專利名稱：作為ppar激動劑用于治療糖尿病的n－取代－1h－吲哚－5－丙酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作胰島素致敏劑、特別是PPAR激活劑的新型吲哚基衍生物。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是芳氧基，鏈烯氧基，烷氧基或被1-3個鹵原子取代的烷氧基；R4是氫，烷基或環(huán)烷基；其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基和環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；R7是氫，烷基或環(huán)烷基；R8是氫，烷基或環(huán)烷基；其中A和A1中任何一個是氮且另一個是氧或硫；
n為1，2或3。
式I的化合物及其藥用鹽和酯是新的和具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。它們是胰島素致敏劑(sensitizers)，特別是PPAR激活劑。
過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR′s)是核激素受體超家族成員，這些成員是調(diào)節(jié)基因表達的配體-活化性轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些不同的亞型包括PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPARγ。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。盡管PPARγ1在大部分組織中遍在表達，但是幾乎僅在脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)了較長的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達。PPAR′s調(diào)節(jié)各種身體反應(yīng)，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細胞分化、炎癥反應(yīng)和心血管情況。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因為患者已經(jīng)部分喪失了對胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在通常稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的并且折磨著80-90％的發(fā)達國家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，主要為肌肉、肝和脂肪組織的靶器官對胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性且身體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素補償。而在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導(dǎo)致胰島素分泌下降。除此之外，T2D是代謝-心血管疾病綜合征。與T2D相關(guān)的并發(fā)癥(comorbidities)中例如有胰島素抗性、脂血異常(dyslipidemia)、高血壓、內(nèi)皮機能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前對糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及鍛煉。然而，順應(yīng)性是有限的且隨著疾病的進展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經(jīng)引入了使患者對其自身胰島素恢復(fù)敏感的具有前途的一類新藥(胰島素致敏劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常并消除，或至少減少對外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動劑且是在幾個國家被批準(zhǔn)用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見的但卻是嚴重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們增加人的體重。因此，迫切需要用于治療NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激動作用(coagonism)可以產(chǎn)生具有增強的治療潛能、即除了使葡萄糖和胰島素水平正?；?，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學(xué)》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。
本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域中已知的化合物，因為它們可以同時和極為有效地結(jié)合PPARα和PPARγ并激活它們。因此，這些化合物結(jié)合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(＝胰島素致敏)，甘油三酯降低，而HDL膽固醇增加(＝改善的脂質(zhì)分布)。此外，這類化合物還可以降低LDL膽固醇、降血壓并對抗炎性動脈粥樣硬化。由于通過PPARα和PPARγ共激動劑(coagonists)致力于T2D疾病綜合征的多方面，所以它們與本領(lǐng)域中已知的化合物相比具有增強的治療能力。
因此，式I的化合物可以用于預(yù)防和/或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其上述藥用鹽和酯本身，和它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，制備所述化合物、中間體、藥用組合物、包含所述化合物、它們的藥用鹽和酯的藥物，所述化合物、酯和鹽在預(yù)防和/或治療疾病中，特別是在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征中，特別是在預(yù)防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病中的應(yīng)用，和所述化合物、鹽和酯在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防和/或治療疾病，特別是治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”，單獨或者組合，表示含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)戊基，異構(gòu)己基，異構(gòu)庚基和異構(gòu)辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基”，單獨或者組合，表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選含有3-6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語“烷氧基”，單獨或者組合，表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語“烷基”具有以上給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨或者組合，表示具有有2-8個碳原子的含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基基團，優(yōu)選含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基基團，特別優(yōu)選含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基基團。直鏈和支鏈C2-C8鏈烯基的實例有乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，異構(gòu)戊烯基，異構(gòu)己烯基，異構(gòu)庚烯基和異構(gòu)辛烯基。
術(shù)語“鏈烯氧基”，單獨或者組合，表示式鏈烯基-O-的基團，其中術(shù)語鏈烯基如上所定義。實例有乙烯氧基，丙烯氧基，戊烯氧基，優(yōu)選丁烯氧基。
術(shù)語“芳基”，單獨或者組合，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選地攜帶一個或多個取代基，優(yōu)選1-3個取代基的苯基，所述取代基各自獨立地選自例如鹵素，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；瑏喖锥趸?，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基，被1-3個鹵原子取代的烷基，例如三氟甲基；如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，異丙氧基苯基，乙基苯基，異丙基苯基，叔丁基苯基，被三氟甲基取代的苯基，被兩個甲基取代的苯基，被兩個甲氧基取代的苯基，被兩個氟原子取代的苯基，被兩個氯原子取代的苯基，被甲基和氟取代的苯基或被三個甲氧基取代的苯基。
術(shù)語“芳氧基”，單獨或者組合，表示芳基-O-基團，其中術(shù)語芳基如上所定義。優(yōu)選的實例是苯氧基。
術(shù)語“芳烷基”，單獨或者組合，表示如上定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個或多個，優(yōu)選一個氫原子已經(jīng)被如上定義的芳基替代。優(yōu)選芐基，被羥基、烷氧基或鹵素(優(yōu)選氟)取代的芐基。特別優(yōu)選芐基。
術(shù)語“氨基”，單獨或者組合，表示通過氮原子鍵合的伯、仲或叔氨基，攜帶烷基或環(huán)烷基取代基的仲氨基和攜帶兩個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基的叔氨基或兩個氮取代基一起成環(huán)，如，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是伯氨基。
術(shù)語“鹵素”，單獨或者組合，表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴。
術(shù)語“羰基”，單獨或者組合，表示-C(O)-基團。
術(shù)語“氰基”，單獨或者組合，表示基團-CN。
術(shù)語“雜芳基”，單獨或者組合，表示芳族5-至10-元雜環(huán)，其包含一個或多個，優(yōu)選一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，其中優(yōu)選硫。如果需要，它可以在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基和/或三氟甲基所取代。優(yōu)選的雜芳基環(huán)是吡啶基或噻吩-2-基，其任選地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基和三氟甲基的取代基所取代。特別優(yōu)選噻吩-2-基。
術(shù)語“藥用鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物效能的那些鹽，其不是生物學(xué)或其它方面不合需要的。該鹽與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，這些鹽可以由向游離酸中加入無機堿或有機堿而制備。衍生于無機堿的鹽包括但不限于，鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。衍生于無機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I的化合物還可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I的化合物的藥用鹽是鈉鹽。
式I的化合物也可以被溶劑化、例如水合?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理可接受的溶劑化物。
術(shù)語“藥用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。另外的優(yōu)選藥用酯有烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，氨基-烷基，單或二烷基-氨基-烷基，嗎啉代-烷基，吡咯烷子基-烷基，哌啶子基-烷基，哌嗪子基-烷基，烷基-哌嗪子基-烷基和芳烷基酯。
另外，任何類似于代謝上不穩(wěn)定的酯，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的生理上可接受的通式(I)的等價物都屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“脂肪酶抑制劑”是指能夠抑制脂肪酶例如胃和胰脂肪酶作用的化合物。例如美國專利號4,598,089中描述的奧利司他和制胰脂菌素(lipstatin)是有效的脂肪酶抑制劑。制胰脂菌素是一種微生物來源的天然產(chǎn)物，奧利司他是制胰脂菌素的氫化結(jié)果。其它脂肪酶抑制劑包括一類通常稱為panclicins的化合物。Panclicins是奧利司他的類似物。(Mutoh等，1994)。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”還指例如在國際專利申請WO 99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述聚合物結(jié)合的脂肪酶抑制劑。這些聚合物其特征在于它們被一個或多個抑制脂肪酶的基團所取代。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”還包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”優(yōu)選是指奧利司他。
奧利司他是一種已知的用于控制或者預(yù)防肥胖癥和高脂血癥的化合物。參見已于1986年7月1日頒發(fā)的美國專利號4,598,089，其還它公開了制備奧利司他的方法，和美國專利號6,004,996，其公開適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。例如國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中描述了另外的適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。在歐洲專利申請公開號185,359，189,577，443,449和524,495中公開了制備奧利司他的另外方法。
奧利司他優(yōu)選口服用藥，日服藥量60-720mg，分二至三次服用。其中優(yōu)選是180到360mg，最優(yōu)選是一個受試者日服360mg的脂肪酶抑制劑，優(yōu)選將其以分劑量每天兩次或特別是三次給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即一個體重指數(shù)為25或更大的人。通常，優(yōu)選脂酶抑制劑在攝食含脂肪的膳食大約1或2小時內(nèi)給藥。通常，關(guān)于施用以上定義的脂肪酶抑制劑，優(yōu)選向具有強肥胖癥家族史和已經(jīng)獲得25或更大體重指數(shù)的人施用治療。
奧利司他可以以常規(guī)口服組合物方式服用，例如片劑，包衣片劑，硬和軟的明膠膠囊，乳劑或混懸劑?？捎糜谄瑒缕瑒?，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體實例有乳糖，其他糖，糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖糊精或其他的填料；表面活性劑如十二烷基磺酸鈉，Brij 96，或吐溫80；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。對軟明膠膠囊的適當(dāng)載體是，例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。此外，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑和抗氧化劑。它們還可以包含在治療上有價值的物質(zhì)。配方可以方便地以單位劑量形式表示，并且可以通過在制藥工藝中的任何已知的方法來制備。優(yōu)選根據(jù)分別在實施例和美國專利號6,004,996中顯示的的配方來施用奧利司他。
優(yōu)選式I的化合物及其藥用鹽，特別是式I的化合物。
另外優(yōu)選式I的化合物，其中R3是烷氧基或被1-3個鹵原子取代的烷氧基；R5是 其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；R6是氫；R7是氫；R8是氫；A是氧或硫；和A1是氮。
另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1是噻吩基或苯基，兩者任選地被1-3個、優(yōu)選1個或2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷氧基、烷基和被1-3個鹵原子取代的烷基。優(yōu)選以上式I的化合物，其中噻吩基是噻吩-2-基。
特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中R1是噻吩基，苯基或被1-3個、優(yōu)選1個或2個取代基所取代的苯基，所述取代基獨立地選自氟、氯、甲氧基、乙氧基；丙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，和三氟甲基。優(yōu)選以上式I的化合物，其中噻吩基是噻吩-2-基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案是式I的化合物，其中R2是氫，甲基或乙基，優(yōu)選氫或甲基。特別優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R2是甲基。
優(yōu)選式I的化合物，其中R3是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，苯氧基或丁烯氧基。
還優(yōu)選式I的化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選的是那些化合物，其中R3是乙氧基。
另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中R4是甲基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是式I的化合物，其中R4是氫。
優(yōu)選式I的化合物，其中R6是 和R5是氫，烷基或環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵，優(yōu)選碳碳單鍵。
特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R5是 和R6是氫，烷基或環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵，優(yōu)選碳碳單鍵。
還優(yōu)選按照式I的化合物，其中R6是氫。
還優(yōu)選按照式I的化合物，其中R7是氫。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面是式I的化合物，其中R7是甲基。
另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中R8是氫。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面是按照式I的化合物，其中R8是甲基。
優(yōu)選式I的化合物，其中n為1，2或3。另外優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中n為1或2。特別優(yōu)選的是其中n為1的那些。
還優(yōu)選式I的化合物，其中A為硫。特別優(yōu)選的式I的化合物是其中A為氧的那些。
優(yōu)選按照式I的化合物，其中A為氮和A1為氧。這些化合物具有下式 其中R1至R8和n如上所定義。
優(yōu)選按照式I的化合物，其中A為氮和A1為硫。這些化合物具有下式 其中R1至R8和n如上所定義。
另外優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中A1是氮和A是氧。這些化合物具有下式
其中R1至R8和n如上所定義。
另外優(yōu)選按照式I的化合物，其中A1是氮和A是硫。這些化合物具有下式 其中R1至R8和n如上所定義。
式I的化合物可以含有數(shù)個不對稱中心并且可以以旋光純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光形式。
術(shù)語“不對稱碳原子”是指具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog-約定，不對稱碳原子可以是“R”或“S”構(gòu)型。
優(yōu)選手性的式(I)的化合物，其中R5和R6中任何一個、優(yōu)選R5是
和另一個是氫，烷基或環(huán)烷基，不對稱碳原子Ca是R構(gòu)型。
特別優(yōu)選的是手性的式(I)化合物，其中R5和R6中任何一個、優(yōu)選R5是 和另一個是氫，烷基或環(huán)烷基，不對稱碳原子Ca是S構(gòu)型。
優(yōu)選按照下式(Ie)的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是烷氧基或被1-3個鹵素原子取代的烷氧基；R4是氫，烷基或環(huán)烷基；A為氧或硫；n為1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵或單鍵。
另外優(yōu)選的式Ie的那些化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵。這些化合物具有式Ia
其中R1至R4，A和n如上所定義。
特別優(yōu)選式Ie的那些化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵。這些化合物具有下式Ib 其中R1至R4，A和n如上所定義。
優(yōu)選手性的式(Ic)的化合物，
其中R1至R4，A和n如上所定義，不對稱碳原子Ca是R構(gòu)型。
特別優(yōu)選手性的式(Id)的化合物， 其中R1至R4，A和n如上所定義，不對稱碳原子Ca是S構(gòu)型。
優(yōu)選的式(I)的化合物的實例有1.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；2.(S)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；3.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；4.(rac)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；5.(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；6.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；7.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；8.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；
9.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；10.(rac)-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；11.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；12.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；13.(R)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；14.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；15.(rac)-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；16.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；17.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；18.(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；19.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；20.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；21.(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；22.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；23.(rac)-3-{1-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；
24.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；25.(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；26.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；27.(rac)-2-乙氧基-3-{1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；28.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；29.(rac)-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；30.rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；31.(rac)-3-{1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；32.(Z)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸；33.(rac)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；34.(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙烯酸；35.(rac)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；36.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；37.rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；38.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；39.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；
40.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；41.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；42.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；43.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；44.rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；45.rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；46.rac-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧基-丙酸；47.rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸；48.rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸；49.rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸；50.rac-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸；51.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸；52.rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸；53.rac-2-異丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；54.rac-2-異丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；
55.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-異丙氧基-丙酸；56.rac-2-異丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；57.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸；58.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；59.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；60.rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；61.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；62.rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；63.rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；64.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；65.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；66.rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；67.rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；68.rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；69.(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙烯酸；
70.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸；71.rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-2-乙氧基-丙酸和72.rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物的實例有(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；和(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物的實例有(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；
rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸；rac-2-異丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；和rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸。
優(yōu)選化合物(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選化合物(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸。
制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的目的。
除非相反指出，用于下列方法描述的取代基和符號具有以上給出的意義。
按照反應(yīng)路線I可以制備通式(I)的化合物，特別是按照式(If)或(Ig)的化合物，其中R1至R8，A，A1和n定義如上。
反應(yīng)路線I 具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，導(dǎo)致通式(I)的化合物，特別是按照式(Ih)或(Ii)的化合物
，其在吲哚6位攜帶 取代基。
醛(1)可以與維悌希鹽[如例如Tetrahedron(1994)，50(25)，7543-56所述]如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)-三苯基-氯化鎓或(1-甲氧基-2-芐氧基-氧代乙基)-三苯基-氯化鎓在溶劑如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中、在堿如碳酸鉀或四甲基胍的存在下優(yōu)選在0℃和溶劑的回流溫度之間反應(yīng)，產(chǎn)生丙烯酸酯(2)，為E和/或Z同分異構(gòu)體。使用雜環(huán)(3)的吲哚(2)的N-烷基化可以在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮中在堿如氫化鈉或叔丁基鉀的存在下，優(yōu)選在0℃和室溫之間完成，接著優(yōu)選用LiOH或NaOH在溶劑混合物如二噁烷/水、四氫呋喃或乙醇/水中優(yōu)選0℃和室溫之間將酯官能團水解，導(dǎo)致丙烯酸(If)。備選地，丙烯酸(If)的原位形成可以通過用雜環(huán)(3)在KOH的存在下在DMSO中在0℃和80℃之間、優(yōu)選在22℃下處理吲哚(2)來完成。
使用披鈀碳將化合物(If)在溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中催化氫化，導(dǎo)致吲哚丙酸(Ig)。
備選地，按照反應(yīng)路線II可以制備通式(Ig)的化合物，其中R1至R8，A，A1和n定義如上。
反應(yīng)路線II 具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，導(dǎo)致通式(I)的化合物，特別是按照式(Ii)的化合物 ，其在吲哚6位攜帶
取代基。
當(dāng)R3，R4，R5，R6，R7和R8固定和R1，R2和A，A1和n變化時和當(dāng)合成純手性化合物時，優(yōu)選可以使用按照反應(yīng)路線II的(Ig)的備選制備，根據(jù)與反應(yīng)路線I所述相同的反應(yīng)類型。另外，化合物(Ig)的原位形成可以通過在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在0℃和室溫之間用過量氫化鈉處理吲哚(4)和雜環(huán)(3)的混合物來進行，直接產(chǎn)生酸(Ig)。通過制備旋光純或旋光富集的中間體(例如通過使用例如脂肪酶將外消旋酯(4)酶法拆分，在分離后將拆分的酸酯化)和將該旋光純或旋光富集的酯(4)進一步轉(zhuǎn)化為旋光純或旋光富集的酸(Ig)可以制備純手性酸(Ig)。備選地，通過本領(lǐng)域已知的方法，如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定結(jié)晶的非對映體鹽來分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法來分離對映體，可以堿外消旋或旋光富集的酸(Ig)分離成它們的對映體。
按照反應(yīng)路線III可以制備通式(I)的化合物，特別是其中R3是不同的化合物
反應(yīng)路線III 具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，導(dǎo)致通式(I)的化合物，特別是按照式(Ii)的化合物
，其在吲哚6位攜帶 取代基。
在吲哚的氮基團上攜帶適當(dāng)保護官能團(Prot.)(例如2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基團或苯磺?；?的甲?；胚?5)可以與烷氧基-，鏈烯氧基或芳氧基-乙酸酯(優(yōu)選在-78℃下在溶劑如四氫呋喃中用堿如二異丙基酰胺制備)的烯醇化物在低溫下反應(yīng)，產(chǎn)生羥醛化合物(6)，為非對映體外消旋物的混合物。根據(jù)所用保護基和R3的性質(zhì)，通過不同合成路線，化合物(6)可以轉(zhuǎn)化為吲哚乙酸(4)。如果R3含有雙鍵和如果將苯磺?；米鬟胚岜Ｗo官能團，那么優(yōu)選使用下列兩步方法i)通過在溶劑如苯中優(yōu)選在回流下用對甲苯磺酸處理來消除水；ii)在甲醇中在回流下與鎂反應(yīng)，同時還原雙鍵和去除保護官能團。如果R3不含有雙鍵，和如果將2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基團用作吲哚保護官能團，那么優(yōu)選使用下列五步方法i)在溶劑如二氯甲烷中用甲磺酰氯處理，接著在溶劑如四氫呋喃中優(yōu)選在升高的溫度下用例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一-7-烯(1，5，5)處理，產(chǎn)生不飽和的酯化合物，為E和/或Z同分異構(gòu)體的混合物；ii)在溶劑如乙醇中用例如碳上鈀氫化雙鍵；iii)使用標(biāo)準(zhǔn)條件皂化酯官能團；iv)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在乙二胺的存在下，在50℃和80℃之間的優(yōu)選溫度范圍內(nèi)用例如氟化四丁基銨(四氫呋喃中的溶液)去除保護官能團；v)在N，N-二甲基甲酰胺中使用例如甲基碘，碳酸氫鈉重新酯化。然后如反應(yīng)路線I和II所述通過與雜環(huán)(3)縮合可以進行化合物(4)向化合物(Ig)的轉(zhuǎn)化。
其中R6表示氫，烷基或環(huán)烷基的5-甲?；胚?1)，或其中R5表示氫，烷基或環(huán)烷基的相應(yīng)的6-甲?；愃莆铮米鞣磻?yīng)路線I中的原材料，是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知方法合成。在反應(yīng)路線IV中描述了所選的5-甲酰基吲哚(1)的合成方法，其也適用于6-甲?；胚岬暮铣伞?br> 反應(yīng)路線IV
R表示烷基；R’表示氫或烷基；鹵代吲哚(7)向甲?；胚?1)的轉(zhuǎn)化可以例如通過用烷基鋰試劑，例如正丁基鋰在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在-78℃下處理相應(yīng)的溴代-或碘代-吲哚，接著用N，N-二甲基甲酰胺處理，或者在高達30-50巴的壓力下在溶劑如甲苯或苯中、在適當(dāng)催化劑(例如鈀催化劑)的存在下在室溫和200℃之間的溫度下用一氧化碳將鹵代吲哚(7)羰基化來完成(比較例如Angew Chem，Int Ed Engl 1989，28(10)，1386)(步驟c)。備選地，通過在喹啉中在200℃和270℃之間的溫度下用氰化酮(I)處理(比較Liebigs Ann.Chem.1975，160-194)，接著優(yōu)選在水、乙酸和吡啶的混合物中在室溫和60℃之間的溫度范圍內(nèi)用次磷酸鈉和阮內(nèi)鎳還原如此形成的腈[比較Helvetica Chimica Acta 51，1616-1628(1968)]，可以由鹵素取代的吲哚(7)或2-羧基鹵代吲哚(8)制備甲?；胚?1)(步驟b或c)。R7＝H的鹵素取代的吲哚(7)可以任選地由2-羧基鹵代吲哚(8)在溶劑如喹啉中在脫羧化催化劑如銅粉的存在下在200℃和270℃之間的溫度下制備(步驟a)。通過反應(yīng)路線IV所示步驟，R7＝H的甲酰基吲哚(1)可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R7＝H的類似物i)在吲哚的氮，例如苯磺酰基上引入保護官能團(例如在甲苯/50％氫氧化鈉水溶液中使用苯磺酰氯，四丁基硫酸氫銨)；ii)例如以二烷基縮醛形式保護醛官能團(步驟d)；iii)通過首先在溶劑如四氫呋喃中在-70℃和室溫之間的溫度下用例如叔丁基鋰處理，接著在-70℃和室溫之間的溫度下與烷基鹵反應(yīng)，引入R7取代基(步驟e)；iv)去除醛保護官能團，接著還原成相應(yīng)的伯醇；v)去除吲哚保護官能團，例如在升高的溫度下在甲醇中用氫氧化鉀去除苯磺酰基團；vi)例如使用Swern條件(二氯甲烷中草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫)，將伯醇重新氧化成醛官能團(步驟f)。
在反應(yīng)路線XII和XIII中描述2-羧基鹵代吲哚(8)的可能合成。
例如按照反應(yīng)路線V可以獲得起始的式(3)的化合物，其中A是氧和A1是氮和n為1或2。
反應(yīng)路線V 醛(1a)是可商購的或已知的。按照在前文獻(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050)它們與二酮基單肟(2a)在強酸(典型地HCl)的存在下，在極性溶劑如AcOH中縮合，產(chǎn)生噁唑-N-氧化物(3a)(步驟a)。隨后在回流下用二氯甲烷中的POCl3處理，提供相應(yīng)的伯氯化物(4a)(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem PharmBull(1971)，19，2050，步驟b)。這些中間體照原樣使用，按照非常確實的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者溴化物或碘化物，或者最終進一步使用NaCN通過SN2-反應(yīng)加工，產(chǎn)生腈5a(步驟c)，徹底水解(步驟d)和還原(步驟e)，例如使用四氫呋喃中的硼烷，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元(7a)。最后，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物，醇(7a)可以轉(zhuǎn)化為式(3)的化合物。
R2等于氫的4-氯甲基-2-芳基或2-雜芳基-噁唑(4a)優(yōu)選如例如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，由相應(yīng)的芳基或雜芳基氨甲酰和1，3-二氯丙酮制備。
例如按照反應(yīng)路線VI可以獲得式(3)的起始化合物，其中A是氧和A1是氮和n為3反應(yīng)路線VI
N-酰基-甘氨酸酯(1b)可商購或已知，或者可以通過N-?；臉?biāo)準(zhǔn)操作制備。通過用強酸、非親核堿如LiHMDS在質(zhì)子惰性溶劑如THF中、典型地在-78℃下將(1b)雙脫質(zhì)子化，接著用烯丙基溴處理選擇性地產(chǎn)生C-烷基化的產(chǎn)物(2b)(步驟a)，可以容易地獲得單烯丙基化的酯(2b)。標(biāo)準(zhǔn)的水解產(chǎn)生中間體酸(3b)(步驟b)，根據(jù)非常確實的現(xiàn)有文獻(J.Med.Chem.(1996)，39，3897)，其然后轉(zhuǎn)化為化合物(4b)(步驟c)。使用三氟乙酸和三氟乙酸酐作為試劑將環(huán)閉合為噁唑，產(chǎn)生關(guān)鍵中間體(5b)(步驟d)，其最終通過硼氫化加工為目標(biāo)醇(6b)，例如使用THF中的9-BBN和隨后用H2O2和NaOH氧化加工(步驟e)。最后，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物，醇(6b)可以轉(zhuǎn)化為式(3)的化合物。
例如按照反應(yīng)路線VII可以獲得式(3)的起始化合物，其中A為硫和A1是氮和n為1
反應(yīng)路線VII 硫代酰胺(1c)是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知方法制備，例如通過用五硫化二磷或用Lawesson′s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷丁環(huán)(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶劑如甲苯中，在優(yōu)選60℃和溶劑回流溫度之間的溫度下處理相應(yīng)的氨甲酰。硫代酰胺(1c)可以與1，3-二氯丙酮在溶劑如丙酮或乙腈中在室溫和溶劑的回流溫度之間濃縮，接著用強酸例如濃硫酸優(yōu)選在環(huán)境溫度下處理，由此產(chǎn)生氯甲基化合物(3c)(步驟a)。備選地，硫代酰胺(1c)與α-溴代或α-氯代酮(4c)在溶劑如乙醇中，優(yōu)選在回流溫度下縮合，產(chǎn)生在4位攜帶甲基官能團的芳基-噻唑(5c)(步驟b)[EP 207453 A2]。通過在溶劑如乙腈中、優(yōu)選在回流溫度下用N-氯代琥珀酰亞胺處理這些芳基-噻唑(5c)，獲得氯甲基化合物(6c)(步驟c)[比較WO 0119805 A1]。
例如按照反應(yīng)路線VIII可以獲得式(3)的起始化合物，其中A是硫和A1是氮和n為2或3反應(yīng)路線VIII 硫代酰胺(1d)與適當(dāng)?shù)碾p-親電子試劑，例如4-溴-或4-氯-3-氧代-鏈烷酸甲酯(2d)優(yōu)選在溶劑如甲苯中在高溫下(例如在回流溫度下)縮合，產(chǎn)生在4位攜帶乙酸酯官能團的噻唑(3d)(步驟a)[比較WO97/31907A1]。4-溴-3-氧代-鏈烷酸酯(2d)是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知方法制備[比較WO 01/79202 A1]。噻唑(3d)然后可以例如用氫化鋁鋰還原成噻唑(4d)(步驟b)。任選地，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法可以進行側(cè)鏈延長，如將醇官能團轉(zhuǎn)化為離去基團，例如甲磺酸酯，隨后用氰化物處理，皂化和還原，提供4為連接有羥基-丙基官能團的噻唑(5d)。最后，使用公知標(biāo)準(zhǔn)方法可以將醇(4d)和(5d)活化成甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
例如按照反應(yīng)路線IX可以獲得起始的式(3)的化合物，其中A1是硫和A是氮和n為1。
反應(yīng)路線IX 硫代酰胺(1e)是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知方法制備，例如通過用五硫化二磷或用Lawesson′s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷丁環(huán)(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶劑如甲苯中，在優(yōu)選60℃和溶劑回流溫度之間的溫度下處理相應(yīng)的氨甲酰。硫代酰胺(1e)可以與2-鹵代乙酰乙酸烷基酯(2e)在溶劑如乙醇中、優(yōu)選在回流溫度下反應(yīng)，產(chǎn)生噻唑-羧酸酯(3e)(步驟a)。酯(3e)的還原，優(yōu)選在溶劑如乙醚或四氫呋喃中使用氫化鋁鋰，優(yōu)選在0℃和室溫之間，產(chǎn)生伯醇(4e)(步驟b)，其可以照這樣使用或者可以例如通過在二氯甲烷中、在2，6-二甲基吡啶的存在下、優(yōu)選在-20℃和二氯甲烷的回流溫度之間用甲磺酰氯處理[比較WO 02/28433]，通過在溶劑如二氯甲烷或氯仿中優(yōu)選在-20℃和+50℃之間的溫度下用亞硫酰二氯處理，或在溶劑如四氫呋喃中在0℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下用四溴甲烷、三苯膦處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物(5e)(步驟c)。
例如按照反應(yīng)路線X可以獲得式(3)的起始化合物，其中A1是氧和A是氮和n為1。
反應(yīng)路線X 如[J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，2335-2336]所述，4-取代的2-芳基噁唑-5-羧酸酯(2f)(R2等于烷基或環(huán)烷基)可以獲自N-芳?；?氨基酸(1f)i)在溶劑如苯、二氯甲烷或四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫下用草酰氯處理N-芳酰基-氨基酸(1f)，接著加入甲苯蒸發(fā)；ii)用三乙胺和醇優(yōu)選在0℃和室溫之間處理如此獲得的粗制中間體(步驟a)。通過公知方法，例如用氫化二異丁基鋁在溶劑如四氫呋喃中還原化合物(2f)中的酯官能團，產(chǎn)生伯醇(3f)(步驟b)。最后，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物，醇(3f)可以轉(zhuǎn)化為式(3)的化合物。
例如按照反應(yīng)路線XI，其中n為2或3的式(3)的起始化合物可以獲自其中n為1或2的式(3)的起始化合物。
反應(yīng)路線XI 通過本領(lǐng)域公知方法(反應(yīng)路線XI)，例如通過將伯醇官能團轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x去基團，例如鹵化物(步驟a)，與氰化物離子反應(yīng)(步驟b)，皂化(步驟c)，接著例如通過使用四氫呋喃中的乙硼烷將形成的酸(化合物4g)還原成伯醇(5g)(步驟d)，鏈長為n個碳原子的芳基-噁唑鏈烷醇或芳基-噻唑鏈烷醇(1g)可以轉(zhuǎn)化為鏈長為n+1個碳原子的類似物。最后，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的式(3)的化合物，醇(5g)可以轉(zhuǎn)化為式(3)的化合物。
例如按照反應(yīng)路線XII或反應(yīng)路線XIII可以獲得式(8)的起始化合物在反應(yīng)路線XII中描述通過Fischer吲哚合成反應(yīng)制備2-羧基鹵代吲哚(8)，其中R6表示氫，烷基或環(huán)烷基；該反應(yīng)路線描述了5-鹵代吲哚的合成，但同樣適用于6-鹵代吲哚，其中R5表示氫，烷基或環(huán)烷基反應(yīng)路線XII(部分a) R表示烷基；
反應(yīng)路線XII(部分b) R表示烷基；通過在水性酸中在約0℃的溫度下用例如亞硝酸鈉將鹵代-苯胺(1h)重氮化，接著與Meldrum’s酸(2h)在溶劑混合物如乙醇/水中、優(yōu)選在接近中性pH下和在0℃和60℃之間的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，鹵代-苯胺(1h)可以轉(zhuǎn)化為重氮Meldrum’s酸(3h)(比較Organic Process Research&Development(1998)，2，214-220)(步驟a)。用醇化物，優(yōu)選乙酸鈉，在相應(yīng)的鏈烷醇中，優(yōu)選在室溫下處理化合物(3h)，產(chǎn)生腙(6h)(比較OrganicProcess Research&Development(1998)，2，214-220)(步驟b)。備選地，例如通過用亞硝酸鈉在鹽酸中優(yōu)選在-10℃和室溫之間的溫度下處理，接著優(yōu)選在類似的溫度范圍內(nèi)隨后還原與例如thin(II)-氯化物形成的重氮鹽，鹵代-苯胺(1h)可以轉(zhuǎn)化為肼(4h)(步驟c)。然后可以在溶劑如二氯甲烷或甲苯中優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)用丙酮酸衍生物(5h)處理肼(4h)，任選地用分子篩或通過使用迪安斯達克榻分水器去除形成的水，產(chǎn)生腙(6h)(步驟d)。然后可以通過用例如強酸如硫酸水溶液或用對甲苯磺酸在溶劑如甲苯或二甲苯中、優(yōu)選在可達溶劑回流溫度的高溫下處理腙(6h)，或者以多磷酸作為試劑和溶劑優(yōu)選在150℃和200℃之間的溫度下處理腙(6h)(比較J.Chem.Soc.1955，3499-3503)，完成吲哚形成(步驟e)。從不對稱的鹵代-苯胺(1h)開始，形成吲哚同分異構(gòu)體7h和7’h。通過本領(lǐng)域已知方法，例如通過色譜法或結(jié)晶法可以分離兩種同分異構(gòu)體。同分異構(gòu)體7h和同分異構(gòu)體7’h可以用作制備所需2-羧基鹵代吲哚(8)的中間體，通過例如在二噁烷和水的混合物中在室溫和80℃的溫度范圍內(nèi)用氫氧化鋰皂化吲哚酯(7h或7’h)獲得所需2-羧基鹵代吲哚(8)(步驟f)。
在反應(yīng)路線XIII中描述了從鄰硝基苯甲醛衍生物開始、其中R6表示氫、烷基或環(huán)烷基的2-羧基鹵代吲哚(8)的制備；該反應(yīng)路線描述了5-鹵代吲哚的合成，但同樣適用于6-鹵代吲哚，其中R5表示氫，烷基或環(huán)烷基反應(yīng)路線XIII R表示烷基；(8，R4＝H)
鄰硝基苯甲醛衍生物(1i)可以與維悌希鹽如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)-三苯基-氯化鎓在溶劑如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中、在堿如碳酸鉀或四甲基胍的存在下優(yōu)選在0℃和溶劑的回流溫度之間反應(yīng)，產(chǎn)生硝基苯基丙烯酸酯(2i)，為E和/或Z同分異構(gòu)體(步驟a)。例如用鐵粉在溶劑如乙酸中優(yōu)選在60℃和100℃之間還原硝基-苯基丙烯酸酯(2i)，產(chǎn)生氨基-苯基丙烯酸酯(3i)(步驟b)。氨基-苯基丙烯酸酯(3i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如0℃和室溫下二氯甲烷中的乙酰氯，三乙胺)的酰基化(步驟c)，產(chǎn)生化合物(4i)，其在溶劑如甲苯中、優(yōu)選在溶劑回流溫度下用強酸如對甲苯磺酸處理后進行吲哚形成(步驟d)。吲哚酯(5i)的皂化，例如在二噁烷和水的混合物中在室溫和80℃之間的溫度范圍內(nèi)使用氫氧化鋰，然后產(chǎn)生2-羧基鹵代吲哚(8，R4＝H)(步驟e)。
通過用無機酸，例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚碓摶衔铮梢赃M行式I的化合物向藥用鹽的轉(zhuǎn)化。通過用生理上相容的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或叔胺如三乙胺處理，也可以從式I的化合物制備相應(yīng)的羧酸鹽。
例如通過用羧酸如乙酸，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)處理分子中存在的適當(dāng)氨基或羥基以產(chǎn)生羧酸酯或羧酸酰胺，可以進行式I的化合物向藥用酯或酰胺的轉(zhuǎn)化。
優(yōu)選地，例如按照本領(lǐng)域眾所周知的方法，通過在縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)的存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中用相應(yīng)的醇處理式(I)的化合物可進行式I的化合物向藥用酯的轉(zhuǎn)化。
優(yōu)選用于制備按照式I的化合物的方法，包含下列反應(yīng)之一a)在按照下式的化合物的存在下
反應(yīng)按照下式的化合物 b)在按照下式的化合物的存在下 將按照下式的化合物反應(yīng) c)氫化按照下式的化合物
其中R3是烷氧基或被1-3個鹵原子取代的烷氧基；R5是 其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；R6是氫；R7是氫；R8是氫；A是氧或硫；A1是氮；X是鹵素或CH3SO3和R是烷基，芳基或芳烷基。
另外優(yōu)選制備按照式I的化合物的方法，包含下列反應(yīng)之一a)在按照下式的化合物的存在下 反應(yīng)按照下式的化合物
其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基和環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；X是鹵素或CH3SO3；R是烷基，芳基或芳烷基；R1至R4，R7，R8，A，A1和n定義如上。優(yōu)選以上反應(yīng)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮中、在堿如例如氫化鈉或叔丁基鉀的存在下，優(yōu)選在0℃和室溫之間，接著優(yōu)選在0℃和室溫之間、在溶劑混合物如二噁烷/水、四氫呋喃或乙醇/水中使用LiOH或NaOH將酯官能團水解。更優(yōu)選以上反應(yīng)在KOH存在下在DMSO中0℃和80℃之間，優(yōu)選22℃。
b)氫化按照下式的化合物 其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基和環(huán)烷基；其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵；R1至R4，R7，R8，A，A1和n定義如上。優(yōu)選以上氫化在披鈀碳的存在下在溶劑如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中。
優(yōu)選的中間體有(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯；rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯；(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸芐酯；rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯；rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯；rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯；rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯；rac-2-丁-3-烯基氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯；rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯。
如上所述，本發(fā)明式(I)的化合物可以用作治療和/或預(yù)防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這些疾病的實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病(如例如crown疾病，炎性腸病，結(jié)腸炎(collitis)，胰腺炎，膽汁郁積/肝纖維化，和具有炎癥成分的疾病如例如早老性癡呆或受損/可改進的認知功能)和增殖性疾病(癌癥如例如脂肉瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。優(yōu)選作為治療和/或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一個目的是用作治療活性物質(zhì)的上述式I的化合物。優(yōu)選作為預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病、代謝綜合征和特別優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個目的是上述用于制備預(yù)防和/或治療受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物的化合物，優(yōu)選用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征和特別優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病的治療活性物質(zhì)的藥物。
同樣，本發(fā)明的一個目的是包含上述式I的化合物和在治療學(xué)上惰性的載體的藥物組合物。本發(fā)明另一個目的是另外包含治療有效量的脂肪酶抑制劑的上述藥物組合物，特別是其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明還有一個目的是上述化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物特別是用于治療和/或預(yù)防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病，優(yōu)選糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征和特別優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
本發(fā)明另一個目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防也正接受脂肪酶抑制劑治療的患者中受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。優(yōu)選以上應(yīng)用，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。特別優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防疾病的以上應(yīng)用，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征和特別優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
本發(fā)明另一個目的包含按照所述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明另一個目的是治療和/或預(yù)防疾病的方法，所述疾病受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)，優(yōu)選糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征和特別優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病，其中施用有效量的式I的化合物。本發(fā)明另一個目的是以上方法，其另外包含向人施用治療有效量的脂肪酶抑制劑，特別是其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。同時、分開或順序給藥的以上方法也是本發(fā)明的目的。
測定方法可以使用下列試驗以便測定式I化合物的活性。
可以在下列文獻中找到有關(guān)進行的試驗的背景信息Nichols JS等“對過氧化物酶體增殖物激活性受體γ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的閃爍親近測定法的開發(fā)”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化學(xué)年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。
通過RT-PCR分別從人脂肪細胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARα和小鼠PPARγ的全長cDNA克隆，將它們克隆入質(zhì)粒載體并通過DNA測序驗證。構(gòu)建細菌和哺乳動物表達載體以產(chǎn)生與PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了完成該步驟，通過PCR由全長克隆擴增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質(zhì)粒載體。通過DNA序列分析驗證最終的克隆。
通過標(biāo)準(zhǔn)方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達和純化(參考文獻《最新分子生物學(xué)方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合試驗在TKE10(10mM三s-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARα受體的結(jié)合情況。對96孔的各孔而言，在RT下將2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配體、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul體積中保溫2小時。通過固相分離、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建議從未結(jié)合的配體中除去結(jié)合的配體。
在TKE50(50mM三s-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARγ受體的結(jié)合情況。對96孔的各孔而言，通過振搖使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體(recptor)包被的珠的半干性沉淀。為進行放射性配體結(jié)合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反體系在RT下保溫1小時并進行閃爍親近計數(shù)。所有結(jié)合試驗均在96孔平板上進行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測定非特異性結(jié)合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報道基因試驗使幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)生長在37℃下和95％ O25％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中。以105個細胞/孔的密度將細胞接種在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達質(zhì)粒+pFR-luc報道質(zhì)粒(Stratagene)和編碼作為標(biāo)準(zhǔn)化對照品的堿性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表達質(zhì)粒進行批量轉(zhuǎn)染。按照提示的方案使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)完成轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后6小時通過胰蛋白酶消化收集細胞并以104個細胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細胞粘著24小時后，除去培養(yǎng)基并用100ul不含酚紅而含有測試物質(zhì)或?qū)φ张潴w(終濃度0.1％DMSO)的培養(yǎng)基替換。在將細胞淤物質(zhì)一起保溫24小時后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche MolecularBiochemicals)。棄去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，隨后加入一個體積的熒光素酶Constant-Light試劑(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞并引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。用Packard TopCount測定SEAP和熒光素酶的發(fā)光。將熒光素酶活性對SEAP對照品校準(zhǔn)并將有測試物質(zhì)存在情況下的轉(zhuǎn)錄活化表示為在沒有所述物質(zhì)存在情況下保溫的細胞中的活化倍數(shù)(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
本發(fā)明的化合物對PPARα和PPARγ顯示出的IC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM、特別是1-3500nM、更優(yōu)選20-1000nM。這些化合物進一步對PPARα和PPARγ顯示出的EC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM、更優(yōu)選1-3500nM、特別是20-1000nM。
下表顯示對于本發(fā)明一些所選化合物和本領(lǐng)域已經(jīng)已知的化合物(例如羅西格列酮(Rosiglitazone)，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的測量值。
可以將式I的化合物及其藥用鹽和酯類作為藥劑使用，例如，作為腸、非腸道或局部給藥用的藥物制劑形式使用。例如，可以通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過直腸、例如以栓劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過非經(jīng)腸道、例如以注射液或輸液形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；或通過局部、例如以軟膏劑、霜劑或油劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類。
可以按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進行藥物制劑的制備，其通過將所述式I的化合物及其藥用鹽或酯類與適宜的非毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)且如果需要與常用藥物輔劑一起制成蓋侖給藥劑型來實現(xiàn)。
合適的載體物質(zhì)不僅有無機載體物質(zhì)，而且還有有機載體物質(zhì)。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊用的載體物質(zhì)。用于軟膠囊的載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體液體多元醇類(取決于活性組分的性質(zhì)，不過，在軟膠囊的情況中不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適當(dāng)載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。考慮將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、加溶劑、著色劑和遮蓋劑以及抗氧化劑用作藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥方式，且該劑量當(dāng)然應(yīng)適應(yīng)每種特定情況中的個體需要。對成年患者而言，考慮日劑量為約0.1mg-約1000mg，尤其是約0.1mg-約100mg。對于成年患者更優(yōu)選日劑量為約1mg-約1000mg，特別是約1mg-約100mg。隨劑量的不同，適宜分幾個劑量單位給予所述的日劑量。
所述的藥物制劑方便地含有約0.05-500mg、優(yōu)選0.05-100mg的式I的化合物。優(yōu)選藥物制劑包含約0.05-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I的化合物。
下列實施例用于更具體地舉例說明本發(fā)明。然而，這些實施例不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例a)中間體的制備制備1rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯a)(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯向25.73g(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在200ml二氯甲烷中的溶液中在0℃下加入8.0ml四甲基胍，將混合物升溫至22℃。用5.81g 5-甲?；?吲哚處理混合物，攪拌在40℃下持續(xù)16小時。再次用25.73g維悌希鹽和8.0ml四甲基胍處理混合物，攪拌在40℃下持續(xù)24小時，之后轉(zhuǎn)化完成。蒸發(fā)混合物，殘渣在AcOEt和水之間分配。干燥有機層，蒸發(fā)，在硅膠上色譜分離(正己烷/AcOEt，2∶1)殘渣，產(chǎn)生作為油的9.80g標(biāo)題化合物，其在22℃貯存固化，產(chǎn)生淺黃色固體。MS(M)+259.2。
b)rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯將9.7g(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯在100ml EtOH中的懸浮液和1.0g Pd/C(10％)在22℃下氫化2小時，之后停止氫吸收。過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液，在硅膠上色譜分離(正己烷/AcOEt，2∶1)殘渣，產(chǎn)生8.7g標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(M)+261.2。
制備2(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯通過劇烈攪拌用675ml 0.1M氯化鈉，3mM磷酸鈉pH7.0乳化5.00grac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯在170ml叔丁基甲醚中的溶液。加入200mg Chirazyme L-6(商購自Roche Diagnostics)，在劇烈攪拌下通過控制加入0.1N氫氧化鈉溶液保持pH(pH-穩(wěn)定)。在消耗81.6ml(43％轉(zhuǎn)化率；5.7h)后，萃取反應(yīng)混合物(2×500ml二氯甲烷)以產(chǎn)生(R)-富集的乙酯。將水相酸化至pH2.5和萃取(3×500ml二氯甲烷)，產(chǎn)生1.64g(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸，為淡黃色泡沫，ee＝94％(Chiralcel-OJ，25cm×4.6mm；80％庚烷/20％(EtOH+1.5％ TFA).MS(M)+233.1.[α]D＝-30.0℃(EtOH中1.1％)。
用0.6M重氮甲烷的乙醚溶液處理攪拌的0.70g(S)-酸在6ml甲醇和0.6ml水中的溶液，直至氣體逸出停止(15ml)。蒸發(fā)混合物，在RP-18(CH3CN/H2O，1∶1)上色譜分離殘渣，產(chǎn)生0.37g(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯，為棕色油。MS(M+H)+248.2。
將(R)-富集的酯(2.91g，81％ ee)進行第二次類似的酶促水解(100ml叔丁基甲基醚，400ml緩沖液，30mg Chirazyme L-6)。在消耗12.4ml滴定試劑(45h)以后，萃取(3×500ml二氯甲烷)反應(yīng)混合物，產(chǎn)生2.45g(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯，為棕色油，ee＝96％(條件如上)。MS(M+H)+262.1，(M+NH4)+279.1。[α]D＝+10.5°(EtOH中1.1％)。
制備3
(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸芐酯向3.70g(1-甲氧基-2-芐氧基-氧代乙基)三苯基氯化鏻在60ml二氯甲烷中的溶液在0℃下加入1.07ml四甲基胍，將混合物升溫至22℃。用2.25g 5-甲?；?吲哚處理混合物，攪拌在40℃下持續(xù)16小時。再次用3.70g維悌希鹽和1.07ml四甲基胍處理混合物，攪拌在40℃下持續(xù)24小時，之后轉(zhuǎn)化完成。蒸發(fā)混合物，殘渣在AcOEt和水之間分配。干燥有機層，蒸發(fā)，將殘渣在硅膠上色譜分離(正己烷/AcOEt，4∶1)，產(chǎn)生1.67g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。MS(M+H)+308.2。
制備4rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯類似于制備1a)和1b)所述步驟，將3-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(carbaldehyde)[Helv.Chim.Acta(1968)，51(7)，1616-28]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生(Z)-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙基酯，其隨后氫化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M+H)+276.3。
制備5rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯a)2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛將3.9g 2-甲基-1H-吲哚-5-腈[Journal of Organic Chemistry(1994)，9(21)，6372-7]，7.22g次磷酸鈉一水合物和2.60g阮內(nèi)鎳在110ml乙酸(50％)/吡啶1∶1中的混合物在45℃下攪拌75分鐘。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾(dicalite)，然后將濾液倒入冰水和用EtOAc萃取3次。用水洗滌合并的有機相，通過硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。從正庚烷中結(jié)晶殘渣，提供3.19g 2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛，為淡紅色固體。
MS(M)+159.1。
b)rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯類似于制備1a)和1b)所述步驟，將2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生(Z)-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯，其隨后氫化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M+H)+276.3。
制備6rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛向攪拌的5.45g氫化鈉(礦物油中55％)在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中在0-5℃下加入16.8g吲哚-5-甲醛在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，接著加入24.46ml 2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯。然后將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，攪拌持續(xù)16小時。然后將它倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生棕色油，其通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化，產(chǎn)生25.52g 1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛，為淺黃色油。
MS(M)+275.2。
b)3-羥基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)向30mmol二異丙基酰胺鋰在50ml四氫呋喃中的溶液在-78℃下加入溶解在25ml四氫呋喃中的4.39g丙氧基-乙酸乙酯[Journal of theAmerican Chemical Society(1996)，118(41)，9901-9907]；在30分鐘后，在-78℃下攪拌，加入3.31g 1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛在30ml四氫呋喃中的溶液，在另外30分鐘后，用25ml H2O猝滅反應(yīng)混合物，然后升溫至環(huán)境溫度。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌合并的有機相，通過硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)生淺棕色油，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化，產(chǎn)生4.65g 3-羥基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)，為黃色油。
MS(M+NH4)+439.4。
c)2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(Z，E)-丙烯酸乙酯將3.67g 3-羥基-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)溶解在100ml二氯甲烷中并冷卻至0℃；然后用1.40ml三乙胺接著0.67ml甲磺酰氯處理。在0℃下攪拌兩小時后，將反應(yīng)混合物倒入冷的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂干燥和蒸發(fā)后產(chǎn)生3.65g粗制的3-氯-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)。將該粗制中間體溶解在100ml四氫呋喃中，用3.82g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一-7-烯(1，5，5)處理。然后在50℃下攪拌反應(yīng)混合物8小時；隨后倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)產(chǎn)生淺棕色油，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化，產(chǎn)生1.84g 2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(Z，E)-丙烯酸乙酯，為淺黃色油。
MS(M+H)+404.5。
d)rac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯將1.81g 2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(Z，E)-丙烯酸乙酯用0.45g Pd-C 10％在75ml乙醇中氫化；在90分鐘后，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)產(chǎn)生1.67g粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化，產(chǎn)生1.43 grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯，為淡黃色油。
MS(M+H)+406.4。
e)rac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸將1.23 grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸乙酯溶解在40ml二噁烷中，然后用7.6ml氫氧化鋰溶液(水中1摩爾)處理，在環(huán)境溫度下攪拌16小時。用H2O/HCl和二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，接著用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)，產(chǎn)生1.27g粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化，產(chǎn)生0.98g rac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，為淺黃色油。
MS(M-H)-376.3。
f)rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸將0.96 grac-2-丙氧基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入0.94ml乙二胺，接著加入7.63ml氟化四丁基銨溶液(四氫呋喃中1摩爾)；然后向反應(yīng)混合物中加入少量分子篩，將其加熱至80℃。在6小時后，將混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液倒入冰水中和用二氯甲烷萃取3次。用水洗滌有機相，用MgSO4干燥，再次過濾和蒸發(fā)。將粗制的rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸不經(jīng)過純化而用于下一步驟。
g)rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯將粗制的rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸溶解在5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.54g碳酸氫鈉，接著加入0.32ml甲基碘。在室溫下攪拌混合物7小時，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；在用MgSO4干燥和蒸發(fā)后，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/EtOAc的梯度)純化粗制產(chǎn)物，產(chǎn)生0.47 grac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯，為淡黃色油。
MS(M)+261.1制備7rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯類似于制備6b)至6g)所述步驟，由1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛[制備6a)]和苯氧基-乙酸乙酯已經(jīng)獲得標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M+H)+296.2。
制備8rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯類似于制備6b)至6g)所述步驟，由1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-甲醛[制備6a)]和異丙氧基-乙酸乙酯[Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9]獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS(M+H)+262.1。
制備9rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯a)1-苯磺?；?1H-吲哚-5-甲醛將15.8g吲哚-5-甲醛溶解在300ml四氫呋喃中，冷卻至0℃。然后，小份加入5.12g氫化鈉(礦物油中55％)，接著緩慢逐滴加入15.2ml苯磺酰氯。然后將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，攪拌持續(xù)16小時。然后將其倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，其通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生4.09g 1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛，為玫瑰紅固體。
MS(M)+285.1。
b)3-(1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羥基-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)在-78℃下向17.7ml二異丙基酰胺鋰(四氫呋喃中2摩爾)在40ml四氫呋喃中的溶液加入5.61g丁-3-烯氧基-乙酸乙酯[Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9]在30ml四氫呋喃中的溶液。在攪拌30分鐘后，加入4.05g 1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛在30ml四氫呋喃中的溶液，在-78℃下攪拌持續(xù)另外30分鐘。然后，用50ml飽和氯化銨水溶液猝滅，升溫至環(huán)境溫度。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生4.37g 3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羥基-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)，為無色油。
MS(M)+443.2。
c)3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯將3.87g 3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-3-羥基-丙酸乙酯(非對映異構(gòu)體的混合物)溶解在200ml苯中，加入0.16g對甲苯磺酸；然后在80℃下攪拌混合物16小時。在蒸發(fā)溶劑后，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/二氯甲烷的梯度)純化殘渣，產(chǎn)生3.28g 3-(1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙基酯，為淡黃色油。
MS(M+H)+426.1。
d)rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯將2.97g 3-(1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基)-2-丁-3-烯氧基-(Z，E)-丙烯酸乙基酯溶解在100ml甲醇中。然后，加入1.70g鎂(0)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃。在15分鐘后，將其冷卻至環(huán)境溫度，攪拌持續(xù)4小時。然后，蒸發(fā)溶劑，將殘渣倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生1.60g rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯，為淡黃色油。
MS(M+H)+274.2。
制備10rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯a)3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯類似于制備1a)所述步驟，將3-溴-2-甲基-6-硝基-苯甲醛[Eur.Pat.Appl.(1982)，EP 54180 A2]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，為淡黃色油。
MS(M+H)+358.0；360.0。
b)3-(6-氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯將14.25g(39.8mmol)3-(3-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯溶解在150ml乙酸中。小份加入6.67g(119.4mmol)鐵粉，然后攪拌反應(yīng)混合物16小時。為了完成反應(yīng)，將其在80℃下加熱另外2小時，然后冷卻至室溫，倒入碳酸氫鈉水溶液中。加入150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌混合物30分鐘，然后過濾(dicalite)和用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生7.11g 3-(6-氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯，為橙色固體。
MS(M+H)+328.1；330.1。
c)3-(6-乙酰基氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯將6.7g(20.4mmol)3-(6-氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯溶解在100ml二氯甲烷中；然后在攪拌同時加入7.11ml(51.0mmol)三乙胺。隨后將混合物冷卻至5℃，逐滴加入1.61ml(22.5mmol)乙酰氯。然后將其升溫至環(huán)境溫度。在攪拌90分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生7.76g 3-(6-乙?；被?3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯，為淡黃色油。
MS(M-C2H5)+340.0；342.0。
d)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將7.63g(20.6mmol)3-(6-乙酰基氨基-3-溴-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯溶解在300ml甲苯中；然后，加入0.36g(2.06mmol)對甲苯磺酸，在回流下攪拌反應(yīng)混合物18小時。在蒸發(fā)溶劑后，將殘渣溶解在二氯甲烷中，加入水，將pH調(diào)節(jié)至pH8-9。然后，用二氯甲烷萃取混合物3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)生5.43g粗制的5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，為淡黃色油。
MS(M)+281.0；283.0。
e)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸將5.37g(19.0mmol)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶解在150ml二噁烷中；然后加入38.1ml(38.1mmol)氫氧化鋰溶液(水中1摩爾)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物60小時。在蒸發(fā)溶劑后，將殘渣溶解在二氯甲烷中；加入水和將pH調(diào)整至pH2-3；然后，用二氯甲烷萃取混合物3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，產(chǎn)生4.82g粗制的5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸，為灰白色固體。
MS(M-H)-252.0；254.0。
f)4-甲基-1H-吲哚-5-甲腈將4.71g(18.5mmol)5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和5.03g(56.2mmol)氰化亞銅溶解在35ml喹啉中，將溶液在230℃下加熱90分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度和倒在碎冰上。將pH調(diào)節(jié)至pH2-3，隨后用乙醚萃取3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物，通過色譜法(硅膠，洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯的梯度)純化，產(chǎn)生2.36g4-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，為淡棕色固體。
MS(M+H)+157.2。
g)4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛類似于制備5a)所述步驟，將4-甲基-1H-吲哚-5-腈與次磷酸鈉一水合物和阮內(nèi)鎳在乙酸/吡啶中反應(yīng)，產(chǎn)生4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛，為淡黃色固體。
MS(M+H)+160.2。
h)rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯類似于制備1a)和1b)所述步驟，將4-甲基-1H-吲哚-5-甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生(Z，E)-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯，其隨后氫化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
MS(M+NH4)+293.2。
制備11rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯類似于制備1a)和1b)所述步驟，將1H-吲哚-6-甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在二氯甲烷中在四甲基胍的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生(Z，E)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸乙酯，其隨后氫化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(M+H)+262.2。
b)最終化合物的制備吲哚化合物烷基化接著原位水解的一般描述(實施例1-32，34)向1mmol吲哚在7ml DMSO中的溶液中在22℃下加入4mmol粉狀KOH，攪拌持續(xù)15分鐘，接著加入1.7mmol氯化物或甲磺酸酯在1mlDMSO中的溶液，持續(xù)攪拌直至轉(zhuǎn)化完全(過夜)。使用甲酸將暗色的混合物酸化至pH＝3，接著在AcOEt和飽和NH4Cl水溶液之間分配。用AcOEt萃取水層數(shù)次，用水洗滌有機層數(shù)次。干燥合并的有機層，蒸發(fā)并將殘渣分別在硅膠上或在RP-18上使用不同比率的AcOEt/正己烷或CH3CN/H2O色譜分離，產(chǎn)生在下列實施例中表征的化合物。
實施例1rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64％，為淡黃色固體。
MS(M-H)-403.3。
實施例2
(S)-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸由(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64％，為無色油。MS(M-H)-403.3。
實施例3rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸由rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為47％，為黃色固體。
MS(M+H)+423.3。
實施例4rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為31％，為黃色固體。MS(M+H)+439.3。
實施例5(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為56％，為淺棕色無定形固體。MS(M-H)-437.2。
實施例6rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為43％，為淺棕色固體。MS(M+H)+419.3。
實施例7rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為56％，為淡黃色固體。
MS(M+H)+435.3。
實施例8(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為66％，為淡黃色固體。
MS(M-H)-433.2。
實施例9rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％，為棕色油。MS(M+H)+463.3。
實施例10rac-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為21％，為黃色固體。MS(M+H)+439.3。
實施例11rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為41％，為黃色固體。MS(M+H)+433.4。
實施例12(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為47％，為無色固體。
MS(M-H)-431.3。
實施例13(R)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從(R)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％，為淡黃色固體。MS(M-H)-431.2。
實施例14rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為48％，為黃色固體。MS(M+H)+447.4。
實施例15rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％。MS(M+H)+461.3。
實施例16rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為39％，為無色固體。MS(M+H)+423.3。
實施例17rac-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為27％，為黃色固體。
MS(M+H)+473.2。
實施例18(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％，為淺黃色固體。
MS(M-H)-471.1。
實施例19rac-3-{1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45％，為淺黃色固體。
MS(M+H)+433.4。
實施例20rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％，為無色固體。
MS(M-H)-463.2。
實施例21(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為43％，為淺紅色固體。
MS(M-H)-463.2。
實施例22rac-3-{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為20％，為棕色油。MS(M+H)+441.3。
實施例23rac-3-{1-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為4％，為淡黃色固體。MS(M+H)+473.1和475.2。
實施例24rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為48％，為無色固體。MS(M+H)+437.3。
實施例25(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基]-丙酸從(S)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為58％，為淡黃色固體。MS(M-H)-435.2。
實施例26rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為31％，為黃色固體。MS(M+H)+411.2。
實施例27rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為3％，為白色固體。MS(M+H)+495.2。
實施例28rac-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％，為棕色油。MS(M+H)+391.1。
實施例29rac-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-氯甲基-2-苯基-噻唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64％，為棕色油。MS(M+H)+407.3。
實施例30rac-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為1％，為黃色油。MS(M+H)+421.2。
實施例31rac-3-{1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸從rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯和4-(氯甲基)-2-(對-氯苯基)噻唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為23％，為棕色油。MS(M+H)+441.3。
實施例32(Z)-2-甲氧基-3-{1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸從(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸芐酯和4-氯甲基-2-苯基-5-甲基-噁唑開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％，為灰白色固體。MS(M+H)+389.2。
實施例33rac-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-丙酸將80mg(Z)-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸在5ml甲醇和2ml二氯甲烷中的懸浮液和30mg Pd/C 10％)在22℃和1巴下氫化直至氫氣吸收停止(3h)。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，通過制備HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)純化殘渣，產(chǎn)生49mg標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(M-H)-389.1。
實施例34(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙烯酸從(Z)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基-丙烯酸芐酯和甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯開始，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為5％，為無色固體。MS(M+H)+403.4。
實施例35rac-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸將9mg(Z)-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙烯酸在2ml甲醇和1ml二氯甲烷中的懸浮液和6mg Pd/C 10％)在22℃和1巴下氫化直至氫吸收停止(2h)。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，通過HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)純化殘渣，產(chǎn)生7mg標(biāo)題化合物，為無色油。MS(M-H)-403.3。
實施例36rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸a)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯將0.28g(1.0mmol)rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備4)和0.30g(1.2mmol)4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑在氬氣下溶解在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入0.048g(1.1mmol)氫化鈉(礦物油中55％)，然后在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物48小時。然后用水稀釋和用乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有機相和蒸發(fā)。通過快速色譜法(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯的梯度)純化形成的殘渣，產(chǎn)生0.32g(67％)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，為無色油。
MS(M+H)+489.5。
b)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸將rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯(310mg，0.63mmol)溶解在5ml二噁烷中；然后在室溫下緩慢加入0.95ml LiOH-溶液(水中1N)。室溫下攪拌獲得的混合物48小時，然后倒在冰上，用HCl(1N)中和至pH4，用二氯甲烷萃取3次。用水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)；通過色譜法(硅膠；洗脫劑二氯甲烷/甲醇的梯度)純化粗制產(chǎn)物，產(chǎn)生210mg(72％)rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為無色固體。
MS(M-H)-459.4。
實施例37rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備4)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M-H)-485.4。
實施例38rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備4)與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(M-H)-451.2。
實施例39rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備4)與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(M-H)-449.3。
實施例40rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M-H)-485.4。
實施例41rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M-H)-459.4。
實施例42rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色油。
MS(M+H)+451.3。
實施例43rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(M-H)-451.2。
實施例44rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸將0.28g(1.0mmol)rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與0.23g(1.1mmol)4-氯甲基-2-苯基-噻唑在5ml N，N-二甲基甲酰胺中在0.09g(2.0mmol)氫化鈉(礦物油中55％)的存在下在室溫下反應(yīng)16小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物和用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的有機相。通過快速色譜法(硅膠；洗脫劑正庚烷和乙酸乙酯的梯度)純化形成的殘渣，產(chǎn)生0.38g(90％)rac-2-乙氧基-3-[2-甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，為淺棕色固體。
MS(M-H)-419.2。
實施例45rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸，為淺棕色固體。
MS(M-H)-459.4。
實施例46rac-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯(制備6)與4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙氧基-丙酸，為淺棕色油。
MS(M-H)-431.3。
實施例47rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯(制備6)與4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS(M-H)-447.3。
實施例48rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酯(制備6)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS(M-H)-485.4。
實施例49rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯(制備7)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸，為無色固體。
MS(M-H)-519.4。
實施例50rac-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯(制備7)與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸，為灰白色固體。
MS(M-H)-493.3。
實施例51rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯(制備7)與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸，為灰白色固體。
MS(M-H)-485.3。
實施例52rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯氧基-丙酸甲酯(制備7)與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基-丙酸，為灰白色固體。
MS(M-H)-483.3。
實施例53rac-2-異丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯(制備8)與4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-異丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，為灰白色固體。
MS(M-H)-431.3。
實施例54rac-2-異丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯(制備8)與4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-異丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為無色固體。
MS(M-H)-447.3。
實施例55rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯(制備8)與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-異丙氧基-丙酸，為淺棕色固體。
MS(M-H)-451.2。
實施例56rac-2-異丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-3-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙氧基-丙酸甲酯(制備8)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-異丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為無色固體。
MS(M-H)-485.4。
實施例57rac-2-丁-3-烯氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(制備9)與4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-丁-3-烯氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸，為淺棕色固體。
MS(M-H)-443.3。
實施例58rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(制備9)與4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為淺棕色油。
MS(M-H)-459.3。
實施例59rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(制備9)與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS(M-H)-463.2。
實施例60rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-丁-3-烯氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(制備9)與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-丁-3-烯氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸為淡黃色固體。
MS(M-H)-497.3。
實施例61rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為淡黃色粘性油。
MS(M+H)+433.3。
實施例62rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯(制備5)與甲磺酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酯反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為橙色粘性油。
MS(M-H)-445.3。
實施例63rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備10h)]與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為黃色固體。
MS(M-H)-485.3。
實施例64rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備10h)]與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS(M-H)-459.3。
實施例65rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備10h)]與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸，為黃色固體。
MS(M-H)-449.3。
實施例66rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備10h)]與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸，為黃色固體。
MS(M-H)-451.2。
實施例67rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備10h)]與4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸，為黃色固體。
MS(M-H)-477.2。
實施例68rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸乙酯[制備1]與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS(M-H)-487.3。
實施例69(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙烯酸類似于實施例36a)和36b)所述步驟，將(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙烯酸乙酯[制備1a)]與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生(Z)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，其隨后皂化產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(M+H)+437.2；(M+Na)+459.2。
實施例70rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯(制備11)與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸，為淡黃色粘性油。
MS(M-H)-445.4。
實施例71rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯(制備11)與4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-2-乙氧基-丙酸，為黃色固體。
MS(M-H)-463.3。
實施例72rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸類似于實施例44所述步驟，將rac-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸乙酯(制備11)與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑反應(yīng)，產(chǎn)生rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-丙酸，為黃色粘性油。
MS(M-H)-447.2。
實施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式I的化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.0mg實施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑
組分每粒膠囊式I的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的注射液式I的化合物3.0mg明膠 150.0mg碳酸鈉 獲得最終pH為7苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是芳氧基，鏈烯氧基，烷氧基或被1-3個鹵原子取代的烷氧基R4是氫，烷基或環(huán)烷基；其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基和環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；R7是氫，烷基或環(huán)烷基；R8是氫，烷基或環(huán)烷基；其中A和A1中任何一個是氮且另一個是氧或硫；n為1，2或3。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R3是烷氧基或被1-3個鹵原子取代的烷氧基；R5是 其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；R6是氫；R7是氫；R8是氫；A是氧或硫；和A1是氮。
3.按照權(quán)利要求1或2中任何一項的化合物，其中R1是噻吩基或苯基，兩者任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷氧基、烷基和被1-3個鹵原子取代的烷基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1是噻吩基，苯基或被1-3個取代基所取代的苯基，所述取代基獨立地選自氟、氯、甲氧基、乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，和三氟甲基。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R2是氫，甲基或乙基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R2是甲基。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R3是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，苯氧基或丁烯氧基。
8.按照權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4是氫。
10.按照權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4是甲基。
11.按照權(quán)利要求1-10中任何一項的化合物，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵。
12.按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中R6是氫。
13.按照權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物，其中R7是氫。
14.按照權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物，其中R7是甲基。
15.按照權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中R8是氫。
16.按照權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中R8是甲基。
17.按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物，其中A為氧或硫和A1為氮。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中A為氧。
19.按照權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物，其中n為1。
20.按照權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其選自(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；(S)-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-2-乙氧基-3-{3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸；rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸；rac-2-異丙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；rac-2-丁-3-烯基氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙酸；和rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸。
21.按照權(quán)利要求20的化合物，其中所述化合物是(S)-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-乙氧基-丙酸。
22.制備按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物的方法，該方法包含下列反應(yīng)之一a)在按照下式的化合物的存在下 將按照下式的化合物反應(yīng) 其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基或環(huán)烷基，其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵；X是鹵素或CH3SO3；R是烷基，芳基或芳烷基；R1至R4，R7，R8，A，A1和n如權(quán)利要求1中所定義；b)氫化按照下式的化合物 其中R5和R6中任何一個是 且另一個為氫，烷基或環(huán)烷基；其中碳原子Ca和Cb之間的鍵是碳碳雙鍵；R1至R4，R7，R8，A，A1和n如權(quán)利要求1中所定義。
23.用作治療活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物。
24.用于制備預(yù)防和/或治療受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物的按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物。
25.包含按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物和在治療學(xué)上惰性的載體的藥物組合物。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其另外包含治療有效量的脂肪酶抑制劑。
27.按照權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
28.按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物在制備預(yù)防和/或治療受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
29.按照權(quán)利要求22的方法制備的按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物。
30.治療和/或預(yù)防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含施用有效量的如權(quán)利要求1-21中任何一項定義的化合物。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其另外包含向人施用治療有效量的脂肪酶抑制劑。
32.按照權(quán)利要求31的方法，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
33.用于同時、分開或順序施用的按照權(quán)利要求31或32的方法。
34.按照權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物在制備治療和/或預(yù)防也正接受脂肪酶抑制劑治療的患者中受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
35.按照權(quán)利要求34的應(yīng)用，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
36.按照權(quán)利要求23-35中任何一項的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病或代謝綜合征。
37.權(quán)利要求36的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是非胰島素依賴型糖尿病。
38.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
可以以藥物制劑的形式使用式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號C07D417/06GK1681808SQ03821483
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月12日
發(fā)明者艾弗雷德·賓格尼, 烏偉·格雷斯, 漢斯·黑普特, 羅蘭德·胡姆, 漢斯·艾丁, 伯德·庫茵, 漢斯-皮特·馬克, 馬庫斯·梅爾, 皮特·墨爾, 比特·沃茲 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司