專利名稱：抑制cox－2的吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡啶衍生物；制備所述吡啶衍生物的方法；含所述吡啶衍生物的組合物及其在藥物中的用途。
最近發(fā)現(xiàn)酶-環(huán)氧合酶(COX)存在兩個同工型COX-1和COX-2。COX-1與最初發(fā)現(xiàn)的組成酶相同，而COX-2則容易被多種介質迅速誘導，所述介質包括被促分裂元、內毒素、激素、細胞因子和生長因子。由COX作用產(chǎn)生的前列腺素既有生理的又有病理的作用。一般相信COX-1是導致多種重要的生理功能如維持胃腸完整和腎血液流動的主要原因。相反，據(jù)信所述誘導型COX-2是前列腺素的病理作用的主要原因，其中為響應諸如炎性介質、激素、生長因子和細胞因子這類作用物而發(fā)生對所述酶的快速誘導。因此，COX-2的選擇性抑制劑具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛性質，無與抑制COX-1有關的很強的副作用。發(fā)明人現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一組新的化合物，所述化合物是有效的和選擇性的COX-2抑制劑。
因此，本發(fā)明提供下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7環(huán)烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，或未被取代的5元雜芳環(huán)，或被一個R8取代的5元雜芳環(huán)；R3選自C1-5烷基和1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基或一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或多個F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和n為0-4。
術語“鹵素”用于代表氟、氯、溴或碘。
作為基團或基團一部分的術語“烷基”表示直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
術語“飽和雜環(huán)”表示含有至少一個非碳原子的飽和環(huán)。
術語“5元雜芳基”表示選自以下的雜芳基 術語“6元雜芳基”表示選自以下的雜芳基 術語“6元芳基”表示 應該理解，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物及其藥學上可接受衍生物的所有異構體，包括幾何異構體、互變異構體和旋光異構體及其混合物(例如外消旋混合物)。特別是當環(huán)B無對稱平面時，式(I)化合物含有其中用星號*所示的手性中心。另外，本領域技術人員會意識到，當式(I)中的R6和R7不同時，由于存在在此定義的不對稱碳原子，相應的化合物含有至少一個手性中心，而且這樣的化合物以旋光異構體對(即對映體)的形式存在。
應該意識到，在某些情況下，本發(fā)明化合物可包括堿性官能團如作為取代基的氨基?？捎眠@樣的堿性官能團形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中論述的哪些鹽。這樣的鹽可由無機和有機酸形成。其代表性實例包括馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、雙二亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸(glycolic)、對氨基苯甲酸、谷氨酸、牛磺膽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
應該意識到，在某些情況下，本發(fā)明化合物可包括作為取代基的羧基。可用這樣的羧基形成鹽，特別是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中論述的哪些鹽。優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽。
在一方面，本發(fā)明提供下式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、1-5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)；R3選自C1-5烷基和1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基或一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或多個F取代的C1-6烷氧基；NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和n為0-4。
在另一方面，本發(fā)明提供下式(IB)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中所有的取代基與上文對式(I)化合物的定義相同。
在另一方面，本發(fā)明提供下式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中
X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、1-5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7環(huán)烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，或未被取代的5元雜芳環(huán)，或被一個R8取代的5元雜芳環(huán)；R3選自C1-5烷基和1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基；C1-3烷基O2C、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元雜芳基；或未取代的6元芳基；或5元或6元雜芳基；或一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或多個F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和
n為1-4。
在本發(fā)明的另一方面，Y是碳。
在本發(fā)明的另一方面，R1選自C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、C1-2烷基或C1-2烷氧基取代的C5-6環(huán)烷基、C1-3烷基OC1-3烷基和1至5個氟原子取代的C1-2烷基。
R1的代表性實例包括環(huán)己基甲基、環(huán)己基、正丁基、正戊基、環(huán)戊基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基和乙基。
R1的進一步的代表性實例包括1-甲基乙基、1-乙基丙基、環(huán)庚基、順式-4-甲基環(huán)己基、反式-4-甲基環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷甲基和反式-4-(乙氧基)環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一方面，R1選自A(CR6R7)n和B(CR6R7)n。
R1的進一步的代表性實例包括芐基、4-氯芐基、2-呋喃基甲基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基、2-氯苯基、3，5-二氟芐基、3-吡啶基甲基、2-甲基芐基、2-氯芐基、(S)-α-甲基芐基、(R)-α-甲基芐基、6-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基芐基、4-氟芐基、2-(5-甲基呋喃基)甲基、4-甲基芐基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、2-(6-甲基吡啶)甲基、2-苯硫基甲基、4-吡喃基甲基、2-四氫呋喃基甲基、2-(5-甲基吡嗪)甲基和4-乙氧基芐基。
R1的進一步的代表性實例包括1H-咪唑-2-基甲基、1H-吡唑-4-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、(5-甲基-3-異噁唑基)甲基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、2-吡嗪基甲基、(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基、(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基、(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲基-5-異噻唑基)甲基、(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基、(3-甲基-4-異噻唑基)甲基、[1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基、(2-甲基-3-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、1H-咪唑-2-基甲基、4-乙氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、2-甲基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基甲基、2，6-二甲基-3-吡啶基、3，4-二氯芐基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-噠嗪基、3，5-二氯芐基、2-羧基苯基、(5-甲基-2-吡啶基)甲基、4-氯-3-(三氟甲基)芐基、(5-溴-2-吡啶基)甲基、(4-溴-4-吡啶基)甲基、(3-甲基-4-異噁唑基)甲基、5-嘧啶基甲基、(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基和(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R1選自C3-6鏈烯基和C3-6炔基。
R1的進一步的代表性實例包括炔丙基和烯丙基。
在本發(fā)明的另一方面，R2是H或C1-2烷基。
R2的進一步的代表性實例包括H、甲基和乙基。
在本發(fā)明的另一方面，R3是CHF2、CH2F、CF3或C1-4烷基。
R3的代表性實例包括CF3、CH3和乙基。
R3的進一步的代表性實例包括CH2F。
在本發(fā)明的另一方面，R4是C1-6烷基如C1-3烷基。
R4的代表性實例包括CH3。
在本發(fā)明的另一方面，R4是NH2。
R4的進一步的代表性實例包括NH2。
在本發(fā)明的另一方面，R5是氫或C1-3烷基。
R5的代表性實例包括H或CH3。
在本發(fā)明的另一方面，R5是CN、鹵素或CO2Et。
R5的進一步的代表性實例包括CN、F、Cl、CO2Et。
在本發(fā)明的另一方面，R6和R7獨立選自H或甲基。在另一方面，R6和R7均為H。
在本發(fā)明的另一方面，A選自以下
和 其中 表示環(huán)的連接點，和A未被取代或被一個或兩個R8取代。
在本發(fā)明的另一方面，A選自 和 其中 表示環(huán)的連接點。
在本發(fā)明的另一方面，R8選自鹵素、C1-3烷基、1至3個氟原子取代的C1-3烷基(例如CF3)和C1-3烷氧基。
R8的代表性實例包括F、Cl、CH3、甲氧基和乙氧基。
R8的進一步的代表性實例包括乙基、氟甲基、CF3和Br。
B的代表性實例包括 和 在本發(fā)明的另一方面，R9選自C1-6烷基(例如乙基)、苯基和氨基甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R10是H。
在本發(fā)明的另一方面，在式(I)、(IA)和(IB)化合物中，n為0-2(例如1)；或在式(IC)化合物中，n為1或2。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是氧；Y是CH；R1是A(CR6R7)n；R3選自C1-5烷基和1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4是C1-6烷基；R5選自氫、C1-3烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、鹵素和C1-3烷基S；A是未取代的5元或6元雜芳基；或未取代的6元芳基；或5元或6元雜芳基；或一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或多個F取代的C1-6烷氧基；R10選自H和鹵素；和n為0。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是1)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-吡啶胺；2)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；3)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；4)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；5)4-(6-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-乙基-2-吡啶基)苯磺酰胺；6)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
7)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；8)4-{4-甲基-6[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-吡啶基}苯磺酰胺；9)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；10)N-(環(huán)己基甲基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；11)N-環(huán)己基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；12)2-[4-(甲磺?；?苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；13)4-甲基-N-[(3-甲基-4-異噁唑基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；14)6-[4-(甲磺?；?苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；15)N-環(huán)庚基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；16)N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；17)N-(1-乙基丙基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；18)N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；19)N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；20)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；21)N-(環(huán)戊基甲基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；22)N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；23)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶腈；
24)4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；25)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺?；?苯基]-3-吡啶腈；26)4-乙基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺?；?苯基]-3-吡啶腈；27)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶腈；28)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-吡啶腈；29)4-乙基-N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；30)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；31)6-[4-(甲磺?；?苯基]-N-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是N-環(huán)己基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；2-[4-(甲磺?；?苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺。
應該理解，本發(fā)明涵蓋上述本發(fā)明具體方面的所有的組合。
因為本發(fā)明化合物特別是式(I)化合物將用于藥用組合物，應該理解，提供的每種化合物基本上是純化合物，例如至少50％純度，更適合至少75％純度，優(yōu)選至少95％純度(％以wt/wt計)。不純的式(I)化合物制品可用來制備用于藥用組合物中的更純的化合物。盡管本發(fā)明中間體化合物的純度不是非常重要，容易理解優(yōu)選基本上純的形式的式(I)化合物的中間體。只要可能，優(yōu)選本發(fā)明化合物以結晶形式獲得。
當本發(fā)明的某些化合物從有機溶劑中結晶或重結晶時，重結晶的溶劑可在結晶產(chǎn)物中存在。本發(fā)明在其范圍內包括這樣的溶劑化物。同樣，本發(fā)明的某些化合物可從含水的溶劑中結晶或重結晶。在這樣的情況下，可形成水合。本發(fā)明在其范圍內包括化學計量的水合物(stoichiometric hydrates)和含不定量水的化合物，其可由例如凍干方法產(chǎn)生。另外，不同的結晶條件可導致形成不同的多晶型結晶產(chǎn)物。本發(fā)明在其范圍內包括式(I)化合物的所有多晶型。
本發(fā)明化合物是有效的和選擇性的COX-2抑制劑。其活性用其選擇性地抑制COX-2大于抑制COX-1的能力來說明。
由于其選擇性抑制COX-2的活性，本發(fā)明化合物具有用于人和獸藥的重要性，尤其通過選擇性抑制COX-2治療由COX-2介導的多種病癥和疾病的疼痛(急性和慢性)、發(fā)熱和發(fā)炎。在本領域中，這樣的病癥和疾病是眾所周知的，包括風濕熱；與流感或其它病毒感染例如普通感冒相關的癥狀；下背部(lower back)和頸痛；頭痛；牙痛；扭傷和勞損；肌炎；交感神經(jīng)性持續(xù)疼痛；滑膜炎；包括風濕性關節(jié)炎在內的關節(jié)炎；包括骨關節(jié)炎在內的退行性關節(jié)病；痛風和關節(jié)強直性脊椎炎；腱炎；滑囊炎；與皮膚相關的疾病如牛皮癬、濕癥、灼傷和皮炎；損傷例如運動損傷；外科和牙科手術引起的損傷。
本發(fā)明化合物還用于治療神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛綜合征可發(fā)展為以下神經(jīng)元損傷，而且即使初次的損傷愈合后，所造成的疼痛可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。神經(jīng)元損傷可在外周神經(jīng)、脊神經(jīng)后根，脊髓或腦的某些部位發(fā)生。神經(jīng)病性疼痛綜合征傳統(tǒng)上按照疾病或促成(precipitated)所述綜合征的事件分類。神經(jīng)病性疼痛綜合征包括糖尿病性神經(jīng)??；坐骨神經(jīng)痛；非特異性下背部痛；多發(fā)性硬化性疼痛；纖維肌痛(fibromyalgia)；與HIV相關的神經(jīng)?。簧窠?jīng)痛如帶狀皰癥感染后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia)和三叉神經(jīng)痛；以及物理創(chuàng)傷、截肢、癌癥、中毒或慢性炎癥所致的疼痛。這些疾病難以治療，盡管已知有幾種藥物有一定的效能，但很少能完全控制疼痛。不可思議的是神經(jīng)病性疼痛的癥狀是多變的(heterogeneous)，患者經(jīng)常主述其為自發(fā)性閃痛和撕裂性疼痛，或進行性疼痛(ongoing)，或灼燒痛。另外，還有與正常無痛感覺相關的疼痛例如“刺痛和針扎痛”(感覺異常和觸物感痛)；觸痛的敏感性增加(感覺過敏)；無害刺激引起的痛覺(動態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛(allodynia))；有害刺激引起的痛覺增強(熱、冷、機械痛覺過敏)；除去刺激的持續(xù)性痛覺(痛覺過敏)后；或不存在或缺乏選擇性感覺通路(痛覺減退)的持續(xù)性痛覺。
本發(fā)明化合物還可通過選擇性抑制COX-2，用于治療COX-2介導的其它病癥。
例如本發(fā)明化合物抑制細胞和瘤變異(cellular and neoplastictransformation)以及轉移瘤生長，因此可用于治療某些癌癥例如結腸癌和前列腺癌。本發(fā)明化合物還可用于腺瘤性結腸直腸息肉的數(shù)目，因此減少發(fā)生結腸癌的風險。本發(fā)明化合物還可用于治療與過量表達HER-2/neu有關的癌癥，特別是乳腺癌。
本發(fā)明化合物還可通過抑制神經(jīng)原自由基的(由此產(chǎn)生氧化性刺激(oxidative stress))形成預防神經(jīng)元損傷，所以可用于治療中風；癲癇和癲癇發(fā)作(包括癲癇大發(fā)作、癲癇小發(fā)作、肌陣攣性癲癇和部分發(fā)作)。
本發(fā)明化合物還抑制前列腺素誘發(fā)的平滑肌收縮，因此具有治療痛經(jīng)和早產(chǎn)陣痛的用途。
本發(fā)明化合物還可用于治療肝病，例如肝炎例如慢性病毒性乙型肝炎；慢性病毒性丙型肝炎；酒精性肝損害；原發(fā)性膽汁性肝硬化；自體免疫性肝炎；非酒精性脂肪肝炎以及肝移植排斥反應。
本發(fā)明化合物抑制發(fā)炎過程，因此具有治療以下疾病的用途哮喘、過敏性鼻炎和呼吸窘迫綜合征；胃腸道病癥如炎性腸道疾病、節(jié)段性回腸炎、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結腸炎；以及以下疾病中的炎癥如血管病、偏頭痛、結節(jié)性動脈周炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、sclerodoma、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、sorcoidosis、腎病綜合征、Bechet′s綜合征、多肌炎、齦炎、結膜炎和心肌缺血。
本發(fā)明化合物還可用于治療眼病如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎和對眼組織的急性損傷。
本發(fā)明化合物還可用于治療認知障礙如癡呆，特別是退行性癡呆(包括老年性癡呆、早老性癡呆、皮克病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病和克羅伊茨費爾特-雅各布病)、血管癡呆(包括多梗死性癡呆)、以及與顱內間隙阻塞損害(intracranial space occupying lesions)有關的癡呆、創(chuàng)傷、感染和相關病癥(包括HIV感染)、代謝、毒素、缺氧和維生素缺乏；與老年相關的輕度認知損害，特別是與年齡相關的記憶損害。
本發(fā)明化合物還可用于治療用胃動力促進劑緩解的病癥。用胃動力促進劑緩解的病癥包括腸梗阻，例如手術后腸梗阻和膿毒癥期間的腸梗阻；胃食管返流病(GORD或其同義詞GERD)；胃輕癱如糖尿病性胃輕癱；及其它功能性腸病如非潰瘍性消化不良(NUD)和非心胸痛(non-cardiac chest pain)(NCCP)。
按照本發(fā)明的再一方面，發(fā)明人提供用于人或獸藥的式(I)化合物。
按照本發(fā)明的再一方面，發(fā)明人提供治療患有COX-2介導的病癥的人或動物患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物。
按照本發(fā)明的再一方面，發(fā)明人提供治療患有炎癥的人或動物患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物。
按照本發(fā)明的另一方面，發(fā)明人提供式(I)化合物在制備治療COX-2介導的病癥的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的另一方面，發(fā)明人提供式(I)化合物在制備治療炎癥藥物中的用途。
應該理解，有關治療包括已確診的癥狀治療和預防性治療，另有明確說明的除外。
應該意識到，本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療藥物聯(lián)合使用可能有利。適合輔助治療的藥物的實例包括5HT1激動劑如曲坦(triptan)(例如舒馬曲坦或那拉曲坦)；腺苷Al激動劑；EP配體；NMDA調節(jié)劑例如甘氨酸拮抗劑；鈉通道阻滯劑(例如拉莫三嗪)；P物質拮抗劑(例如NK1拮抗劑)；大麻素；對乙酰氨基酚或非那西丁；5-脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例如甲氨蝶呤)；加巴噴丁和相關化合物；三環(huán)抗抑郁劑(例如阿米替林(amitryptilline))；穩(wěn)定神經(jīng)原的抗癲癇藥(neurone stabilising antiepileptic drug)；單胺能攝取抑制劑(例如文拉法辛)；基質金屬蛋白酶抑制劑；氧化氮合酶(NOS)抑制劑如iNOS或nNOS抑制劑；α腫瘤壞死因子釋放或作用的抑制劑；抗體療法如單克隆抗體療法；抗病毒藥物如核苷抑制劑(例如拉米夫丁)或免疫系統(tǒng)調節(jié)劑(例如干擾素)；阿片類止痛藥；局麻藥；包括咖啡因的興奮劑；H2-拮抗劑(例如雷尼替丁)；質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)；抗酸藥(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂；排氣藥(antiflatulent)(例如西甲硅油)；減充血劑(例如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黃堿)；鎮(zhèn)咳藥(例如可待因、氫可酮、carmiphen、噴托維林或右甲嗎喃)；利尿藥；或鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥。應該理解，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物和一種或多種其它治療藥物聯(lián)合的用途。
式(I)化合物方便以藥用組合物的形式給藥。因此，在本發(fā)明的另一方面，發(fā)明人提供含有適合作人或獸藥的式(I)化合物的藥用組合物。這樣的組合物可方便地以常規(guī)方式與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合提供使用。
正如本領域技術人員意識到的那樣，可用已知的粉碎方法如濕法粉碎得到適合形成片劑和其它類型制劑的粒徑的本發(fā)明化合物。特別是對于哪些生物利用度不佳的化合物，可通過本領域已知的方法制備本發(fā)明化合物的微粒(納米化)制品，例如見國際專利申請?zhí)朩O02/00196(SmithKline Beecham)。
可用任何適合的方式配制用于給藥的式(I)化合物。例如其可配制成局部給藥或吸入給藥；或更優(yōu)選口服、透皮或胃腸外給藥。所述藥用組合物可以是一種可實現(xiàn)控制釋放式(I)化合物的劑型。
對于口服給藥，所述藥用組合物可采用通過常規(guī)方法，用可接受的賦形劑制備劑型例如片劑(包括舌下含片)、膠囊劑、散劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑。
對于透皮給藥，所述藥用組合物可以是透皮貼片劑型如透皮離子導入貼片。
對于胃腸外給藥，所述藥用組合物可以是注射劑或連續(xù)輸注制劑(例如靜脈內、血管內或皮下)給藥。所述組合物可采用這樣的劑型如以油或水為介質的混懸劑、溶液劑或乳劑，并可含有配方劑(formulatory agents)如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。對于注射給藥，這些組合物可采用單位劑量劑型或多劑量劑型，并優(yōu)選加有防腐劑。
另外對于胃腸外給藥，活性成分可以是用適合的介質重新構成(reconstitution)的粉針劑。
本發(fā)明化合物還可配制成貯庫制劑。這樣的長效制劑可經(jīng)植入(例如皮下或肌內)或肌注給藥。因此，例如本發(fā)明化合物可用適當?shù)木酆衔锘蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制；或配制成微溶衍生物例如微溶鹽。
如上所述，本發(fā)明化合物還可與其它治療藥物聯(lián)合使用。因此，在再一個方面，本發(fā)明提供包含和式(I)化合物一起的另一種治療藥物的組合。
以上所稱的組合可方便地以藥物制劑的形式使用，因此包含上述組合和藥學上可接受的載體或賦形劑一起的所述藥物制劑構成本發(fā)明的再一方面。這樣的組合中的各個組分可序貫或同時以分開的藥物制劑或復方藥物制劑給藥。
當式(I)化合物和第二種有效治療相同疾病狀態(tài)的藥物聯(lián)合使用時，各個化合物的劑量與該化合物單獨使用時的劑量可以不同。本領域技術人員容易得知適當?shù)膭┝俊?br> 推薦治療人的式(I)化合物的日劑量為0.01mg/kg至500mg/kg，例如0.05mg/kg至100mg/kg；例如0.1mg/kg至50mg/kg，該劑量可方便地分1至4次給藥。準確的給藥劑量取決于患者的年齡、病癥和給藥的途徑。因此，例如0.25mg/kg至10mg/kg的日劑量可適合全身給藥。
式(I)化合物可按本領域已知的制備類似結構化合物的任何方法制備。
可通過以下方法制備式(I)化合物，所述方法包括使式(II)化合物R1XH或其經(jīng)保護的衍生物與下式(III)化合物反應 其中X定義相同(as defined)，而Z是鹵素例如F、Cl、Br或I；或磺酸根例如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根，其后如果需要，將一種式(I)化合物互變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；和/或將被保護的式(I)化合物的衍生物脫保護。
以下流程1所示的是式(I)化合物的全合成，其中除另有說明外，R1至R3、R5、X和Y與式(I)中的定義相同，R4是C1-6烷基，Z是鹵素如F、Cl、Br或I；或磺酸根例如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根；LDA是二異丙基氨化鋰；THF是四氫呋喃。
根據(jù)流程1，在環(huán)境溫度下，通過在溶劑如乙酸中用氯化劑如N-氯代琥珀酰亞胺處理其中R5＝H的式(I)吡啶，可得到其中R5＝Cl的式(I)吡啶。
根據(jù)流程1，當X＝NR2時，可通過用式(II)的胺處理式(III)化合物制備式(I)化合物。該反應可方便地在溶劑如腈(例如甲腈)中，于高溫(例如約50℃至回流溫度)下進行。可用過量的所述胺代替所述溶劑。
或者，在溶劑如叔胺(例如NMP、N-甲基吡咯烷酮)中于高溫(例如120℃至250℃)下，用微波輻照或不用微波輻照可方便地用式(II)的胺處理式(III)化合物。
或者，可在催化量的鈀鹽如乙酸鈀(II)、膦配體如2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)和堿如碳酸銫或叔丁醇鈉存在下，用式(II)的胺處理式(III)化合物。在溶劑如甲苯或1，4-二噁烷中，于高溫下可方便地進行該反應。
流程1 或者，在堿例如氫化鈉存在下，可用式(II)的胺處理式(III)化合物。反應在溶劑例如THF、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，在環(huán)境溫度和高溫之間(例如在高溫下)，用微波輻照或不用微波輻照下方便地進行。
根據(jù)流程1，當X＝O時，在堿如氫化鈉存在下，可用式(II)的醇處理式(III)化合物制備式(I)化合物。在溶劑如THF中，在環(huán)境溫度和回流溫度之間方便地進行該反應。
或者，當X＝O時，可在堿如碳酸銀存在下，和在溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或正戊烷中，用烷基鹵處理式(IV)的2-吡啶酮制備式(I)化合物。
或者，當X＝O時，可通過Mitsunobu反應，用式(II)的醇、偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸異丙基酯、三烷基膦或三芳基膦如三丁基膦或三苯基膦將式(IV)的2-吡啶酮轉化為式(I)化合物。反應在溶劑如氯仿或THF中方便地進行。
根據(jù)流程1，在溶劑如乙腈中，在環(huán)境溫度和高溫之間(例如在升高的溫度下)通過氟化劑如SELECTFLUORTM[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙-四氟硼酸鹽(bis-tetrafluoroborate)]處理，可將其中R5＝H的式(IV)的2-吡啶酮轉化為其中R5＝F的式(IV)的2-吡啶酮。
根據(jù)流程1，在溶劑如乙酸中和在環(huán)境溫度下，通過用鹵化劑如N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺處理，可將其中R5＝H的式(IV)的2-吡啶酮轉化為其中R5＝Cl或Br的式(IV)的2-吡啶酮。
根據(jù)流程1，在溶劑例如鹵氧化磷(例如三氯氧化磷)中，在環(huán)境溫度和回流溫度之間(例如在升高的溫度下)，用鹵化磷類(例如五氯化磷(V))可方便地將式(IV)的2-吡啶酮轉化為相應的其中Z是氯或溴的式(III)的吡啶。用標準的互變技術例如在Richard Larock(VCH，1989)所著‘Comprehensive Organic Transformationsa guide to functionalgroup preparations’中論述的哪些技術(通過引用結合到本文中)，可將其中Z是氯或溴的式(III)化合物轉化為其中Z是氟或碘的式(III)化合物。
或者，可在溶劑例如含氮溶劑(例如吡啶)中，用試劑例如磺酰鹵(例如(4-甲基)苯磺酰氯)或磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)可方便地使式(IV)的2-吡啶酮轉化為相應的其中Z是磺酸根的式(III)的吡啶。
流程1所示的氧化反應可用單過硫酸鹽化合物如過氧單過硫酸鉀(被稱為OxoneTM)進行，所述反應在溶劑例如醇的水溶液(例如甲醇水溶液)中，在-78℃和環(huán)境溫度之間進行。
或者，在鎢酸鈉二水合物存在下，用過氧化氫可實現(xiàn)流程1所示的氧化反應。所述反應可在溶劑如乙酸中，在環(huán)境溫度和回流溫度之間(例如50℃)進行。
根據(jù)流程1，按照E.M.Brown，S.Gil，R.Mestres和M.Pavra在Synthesis，2000，2，第273-280頁論述的方法(通過引用結合到本文中)，在-78℃下通過加熱式(VII)的α，β-不飽和酸和兩當量的LDA的THF溶液，隨后加入式(VI)的腈可方便地制備式(V)的吡啶酮。
或者，式(IV)和(V)的吡啶酮可按以下流程2所示制備。
流程2 根據(jù)流程2，通過用氨處理式(XIV)化合物可制備式(V)化合物(R5＝H)。反應可在濃氨水和二噁烷的混合物中，在高溫下和在密閉的容器中進行。
根據(jù)流程2，在堿例如氫化鈉或金屬醇鹽(例如乙醇鈉)存在下，通過用丙二酸二烷基酯(例如丙二酸二乙基酯)處理式(XVII)化合物，可得到式(XIV)化合物。反應在溶劑例如THF或醇(例如乙醇)中方便地進行。
根據(jù)流程2，在堿例如氫化鈉或金屬醇鹽(例如乙醇鈉)存在下，可通過用式(XVI)處理式(XV)化合物制備式(IV)化合物(R5≠H)。反應可在溶劑例如THF或醇(例如乙醇)中方便地進行。
根據(jù)流程2，通過用炔基金屬類如炔基鋰類或炔基格氏(Grignard)試劑處理，可將式(XIX)化合物轉化為式(XVII)化合物。反應在溶劑例如THF中和在-78℃和環(huán)境溫度之間方便地進行。
根據(jù)流程2，在酰胺偶合試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)存在下，在溶劑例如THF中，用嗎啉處理式(XX)化合物可得到式(XIX)化合物。反應也可在堿例如三乙胺或(N，N-二異丙基)乙胺存在下進行。
以下流程3所示的是式(III)中間體的合成，其中R3、R5和Y如同對式(I)化合物的定義，Z是鹵素例如F、Cl、Br或I；或磺酸根如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根，R4是NH2。P代表適合的保護基團。
在流程3中，可按照流程1中所述的類似方式，由式(VII)化合物制備式(IX)化合物?？捎霉璞Ｗo基團例如在標準條件下可引入的2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)完成對芐腈(VIII)的磺酰胺官能團的保護。
在流程3中，在溶劑例如氧鹵化磷(例如氧氯化磷)中，在環(huán)境溫度和高溫之間(如在升高的溫度下)，用鹵化磷類(例如五氯化磷(V))可將式(IX)的2-吡啶酮容易地轉化為相應的其中Z是鹵素的式(III)的吡啶。
流程3 或者，可在溶劑例如含氮溶劑(例如吡啶)中，可用試劑例如磺酰鹵(例如(4-甲基)苯磺酰氯)或磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)方便地將式(IX)的2-吡啶酮轉化為相應的其中Z是磺酸根的式(III)的吡啶。
在所有上述的與流程3有關的將(Ⅸ)轉化為(III)的備選方案中，在適合的有機溶劑如THF中，可在環(huán)境和回流溫度之間用氟源例如氟化四丁基銨(TBAF)除去保護基團。
按流程1所述的方法可將式(III)的中間體轉化為式(I)化合物。在一種變化中，在式(III)中間體轉化為式(I)化合物期間，可保留磺酰胺官能團上的氮保護基團。在某些情形中，用R1XH(II)處理中間體(III)時除去保護基團?；蛘撸捎蒙鲜鰳藴实拿摫Ｗo條件，用(II)處理(III)后可除去保護基團。
在流程1的一種變化中，其中Z是鹵素如F、Cl、Br和I，而Y＝C的式(III)化合物可按照以下流程4合成。除另有說明外，R1至R3、R5和Y定義同式(I)，R4是C1-6烷基，M代表B(OH)2或B(OR)2，和m是0、1或2。
流程4 在流程4中，用鈀源例如四(三苯基膦)合鈀Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，以及配體如三苯基膦或三(叔丁基)膦和堿如碳酸鈉、磷酸鉀或氟化鉀，在溶劑如水/甲苯混合物、水/二甲氧基乙烷混合物或1，4-二噁烷中通過Suzuki偶合反應，可將式(XIII)化合物轉化為式(XI)化合物。
可在氯化的溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，或在氯化的溶劑和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液的混合物中，用3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)進行流程4中所示的氧化反應。在0℃和環(huán)境溫度之間進行所述氧化反應。
或者，流程4所示氧化反應可按兩步法方便地進行，在氯化的溶劑例如二氯甲烷或氯仿；或氯化了的溶劑和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)的混合物中，先用oxone處理式(XI)化合物(m＝0)，然后再用mCPBA處理。在0℃和環(huán)境溫度之間進行所述氧化反應。
在溶劑例如氧鹵化磷(例如氧氯化磷)中，在環(huán)境溫度和高溫之間(如在升高的溫度下)用鹵化磷類(例如五氯化磷(V))處理(X)可方便地將(X)轉變?yōu)橹虚g體(III)。
式(XIII)的吡啶是已知化合物；或當R3是被1至5個氟原子取代的C1-2烷基時，可通過標準轉化由2-氯異煙酸制備。例如當R3是CH2F或CHF2時，通過用硼烷還原2-氯異煙酸，隨后用適合的試劑例如DAST氟化生成的醇，或氧化所述醇，隨后用適合的試劑例如DAST氟化生成的醛，可方便地完成所述轉化。
本領域技術人員會意識到，流程1至4中所述的某些制備式(I)化合物或其中間體的方法可能不適用于某些可能的取代基。
本領域技術人員會進一步意識到，可能必須按與所述不同的次序進行流程1至4中所述的轉化，或修飾一種或多種所述的轉化，以提供所需的式(I)化合物。
本領域技術人員會意識到，利用其它的式(I)化合物作為前體，通過互變可制備式(I)化合物。合適的互變例如烷基化對本領域技術人員來說是眾所周知的，在許多標準有機化學教科書如Jerry March所著′Advanced Organic Chemistry′第四版(Wiley，1992)中對其進行了論述，其通過引用結合到本文中。例如，通過使相應的其中R1是H的式(I)化合物烷基化，可制備其中R1是C1-6烷基、1-5個氟原子取代的C1-2烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n(前提是n不為0)或B(CR6R7)n的式(I)化合物。
為提供其中R4是R9CONH的式(I)化合物，可通過常規(guī)方法例如用常規(guī)的?；瘎┤缭凇銩dvanced Organic Chemistry′第417-424頁中論述的哪些試劑(通過引用結合到本文中)，將其中R4是NH2的式(I)化合物酰化。
正如本領域技術人員所意識的那樣，在合成式(I)化合物的任何階段保護分子中的一個或多個敏感基團，以防止不需要的副反應，可能是必須或合適的。制備式(I)化合物所用的保護基團可按常規(guī)方式使用。見例如在Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts所著′Protective Groups in Organic Synthesis′第三版(Wiley，1999)中論述的哪些方法(通過引用結合到本文中)，該書還論述了除去這樣的基團的方法。
式(II)的胺和醇是已知的化合物，或可按文獻方法例如在RichardLarock 所著′Comprehensive Organic Transformationsa guide tofunctional group preparations′(VCH，1989)中所述的方法制備，其通過引用結合到本文中。
式(VI)的芐腈是已知化合物，或可按文獻方法例如G.Atwell等在Anti-Cancer Drug Design 1996，11，553中(通過引用結合到本文中)所述的方法制備。通過用合適的親核試劑例如甲硫醇鈉處理5-溴-2-吡啶腈，可得到其中Y＝N的式(VI)的腈。
式(VII)的α，β-不飽和酸是已知化合物，或可按文獻方法例如C.Kuroda等在Tetrahedron 2000，56，6441(通過引用結合到本文)中所述的方法制備。
上述的某些中間體是新化合物，而且應該理解，本文中的所有新中間體形成本發(fā)明的進一步的方面。式(III)和(IV)化合物是本發(fā)明的重要中間體，代表本發(fā)明的特別方面。
本發(fā)明化合物經(jīng)過后處理后方便地分離為游離堿的形式?？捎贸Ｒ?guī)方法制備本發(fā)明化合物的藥學上可接受的加成鹽。
在上述方法的其中一個步驟的后處理過程中，可形成本發(fā)明化合物的溶劑化物(例如水合物)。
以下的中間體和實施例是說明本發(fā)明的，但絕不限制本發(fā)明。所有溫度都用℃。硅膠色譜法是指用Biotage柱色譜萃取柱操作的閃柱色譜法；或用Varian Mega Bond Elut(硅膠)萃取柱(Anachem)在15mmHg下操作的固相萃取(SPE)色譜法。在硅膠板上進行薄層色譜(Tlc)。用Bruker DPX400分光光度計記錄核磁共振(NMR)光譜。分析HPLC在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上進行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨的水溶液(溶劑A)，和0.05％HCO2H5％水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，使用以下洗脫梯度0-0.7分鐘0％B，0.7-4.2分鐘線性梯度至100％B，4.2-5.3分鐘0％B，5.3-5.5分鐘0％B，流速3ml/分鐘。采用正電離電噴霧[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子離子]或負電離電噴霧[(ES-ve得到(M-H)-分子離子)模式，用Waters ZQ質譜儀記錄質譜(MS)。質譜指引下的制備型HPLC在Supelco ABZ+柱(10cm×10mm ID，5μm)上進行，用0.1％HCO2H的水溶液(溶劑A)和0.05％HCO2H/5％水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，按照LC保留時間使用以下10分鐘洗脫梯度1.5-2.2分鐘，0-30％B，2.0-2.8分鐘，5-30％B；2.5-3.0分鐘，15-55％B；2.8-4.0分鐘，30-80％B；3.8-5.5分鐘，50-90％B。用Micromass ZMD質譜儀記錄質譜(MS)，采用正電離電噴霧[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子離子]或負電離電噴霧[(ES-ve得到(M-H)-分子離子]模式。除已定義的哪些基團外，采用以下縮寫Me代表甲基；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；以及THF代表四氫呋喃。
中間體14-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡啶酮 在氮氣氛下，于-78℃向攪拌的二異丙基氨化鋰(50mL，2M的庚烷/THF/乙苯溶液，0.1mol)的THF(50mL)溶液中滴加3-甲基-2-丁烯酸(5g，0.05mol)的THF溶液(50mL)。反應升溫至0℃，持續(xù)30分鐘。冷卻至-78℃后，滴加4-(甲硫基)芐腈(7.45g，0.05mol)的THF溶液(50mL)。加入結束后，反應升溫至室溫，然后攪拌3小時。向反應混合物中加入水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)，過濾生成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標題化合物(4.96g，43％)。LC保留時間2.75分鐘，MS m/z 232(MH+)。
中間體24-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶酮 在0℃下，向攪拌的中間體1(3.7g，16.0mmol)和甲醇的混合物(150mL)中分批加入OxoneTM(29.5g，48.0mmol)的水(100mL)懸浮液。反應升溫至室溫，然后攪拌14小時。真空除去甲醇，使生成的殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)和氯仿(500mL)之間分配，分離。水層再用氯仿萃取(3×200mL)，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物(3.20g，76％)。LC保留時間2.20分鐘，MS m/z264(MH+)。
中間體34-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-三氟甲磺酸酯 在氮氣氛下，于0℃向攪拌的中間體2(3.20g，12.2mmol)的吡啶溶液(150mL)中滴加三氟甲磺酸酸酐(2.46mL，14.6mmol)。在0℃下攪拌1小時后，真空除去吡啶，使殘余物在水(200mL)和二氯甲烷(200mL)之間分配。分離各層，水層再用二氯甲烷萃取(3×100mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(4.27g，89％)。LC保留時間3.48分鐘，MS m/z 396(MH+)。
實施例1N-環(huán)戊基-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺 將攪拌的中間體3(60mg，0.15mmol)和環(huán)戊胺(60μL，0.76mmol)的NMP溶液(2mL)在180℃下加熱14小時。除去溶劑(真空離心)，用硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脫，得到標題化合物(17mg，TLC RF0.45，乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1))MS m/z331(MH+)。
實施例22-芐氧基-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶路線A 向攪拌的中間體2(24mg，0.09mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入碳酸銀(28mg，0.10mmol)，隨后加入芐基溴(13μL，0.11mmol)。在黑暗處，于室溫攪拌反應物14小時，然后用乙醚(5mL)稀釋，過濾，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(30mg，93％)。LC保留時間3.54分鐘，MS m/z 354(MH+)。
路線B在氮氣氛下，于室溫向攪拌的氫化鈉(9mg，0.22mmol)的DMF懸浮液(2mL)中加入苯甲醇(0.02mL，0.19mmol)。攪拌1小時后，將反應混合物加入到中間體3(50mg，0.13mmol)，然后用微波在250℃下輻照加熱反應物。冷卻后，真空除去溶劑，使殘余物在水(5mL)和二氯甲烷(5mL)之間分配。分離各層，水相再用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物TLC RF0.31(乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶3))。LC保留時間3.54分鐘，MS m/z 354(MH+)中間體42-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基吡啶 在氮氣氛下，向2-氯-4-甲基吡啶(3g，23.5mmol)、4-(甲磺?；?苯基硼酸(5.64g，28.2mmol)、磷酸鉀(12.0g，56.4mmol)和DMF(50mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(1.36g，1.18mmol)。在120℃下加熱14小時后，將反應冷卻，真空除去DMF。使殘余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物(4.29g，74％)TLC RF0.19(乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1))。LC保留時間2.36分鐘，MS m/z 248(MH+)
中間體52-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基吡啶-N-氧化物 將中間體4(3g，12.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入回流下的3-氯過苯甲酸(7.35g，57％-86％等級的物料)的二氯甲烷溶液(15mL)中。在此溫度下攪拌3小時后，冷卻反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和亞硫酸鈉水溶液和水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(3.11g，97％)。LC保留時間1.94分鐘，MS m/z 264(MH+)中間體62-氯-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶 將中間體5(3.11g，11.8mmol)和氧氯化磷(10mL)的混合物在100℃下加熱14小時。冷卻后，反應用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，冷卻，用二氯甲烷萃取，合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物(1.91g，58％)TLC RF0.35(乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1))。LC保留時間3.13分鐘，MS m/z 282(MH+)
實施例3N-芐基-N-甲基-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-胺 將中間體6(10mg，0.04mmol)和N-甲基芐胺(20mg，0.18mmol)的NMP溶液(0.5mL)在250℃的微波爐中加熱10分鐘。除去溶劑(真空離心)，然后經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脫，得到標題化合物(5mg)。LC保留時間3.62分鐘，MS m/z367(MH+)。
實施例83N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-胺 將中間體3(1.25g，3.15mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(0.70g，6.30mmol)的NMP溶液(10mL)在180℃下加熱攪拌14小時，冷卻，然后在經(jīng)5甲醇調節(jié)的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上樣。所述萃取柱用甲醇(2×40mL/每次)洗滌，隨后用甲醇/濃氫氧化銨溶液(9∶1)(2×40mL/每次)洗滌。濃縮含氨的(ammoniacal)流分，然后經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脫，得到標題化合物(780mg)。LC保留時間2.32分鐘，MS m/z 357(MF+)；1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，3.09(3H，s)，3.88(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6Hz)，4.68(1H，br)，6.28(1H，s)，6.99(1H，s)，7.36(1H，s)，7.50(1H，s)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz).
1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛 在-78℃下，向1-乙基-1H-1，2，4-三唑(9.9g，0.10mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(15mL)的THF溶液(60mL)中加入正丁基鋰(64mL，1.6M的己烷溶液，0.10mol)。攪拌2小時后，加入DMF(8.7mL，0.11mol)，反應物升溫至室溫，然后攪拌14小時，然后傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)中?；旌衔镉枚燃淄?3×150mL)萃取，合并的有機液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到還含有未反應原料的標題化合物(＞12g)1H-NMR(CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.63(2H，q，7Hz)，8.03(1H，s)，10.04(s，1H).
1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛肟 將1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛粗品(17.7g)、羥胺鹽酸鹽(12.7g，0.182mol)、碳酸氫鈉(15.3g，0.182mol)和乙醇(60mL)的混合物加熱回流3小時。冷卻后，過濾反應物，真空濃縮濾液。使生成的殘余物在乙醇中結晶，得到標題化合物(6.17g)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.41(2H，q，J＝7Hz)， 8.02(1H，s)，8.25(1H，s)，12.70(1H，s)
(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲銨乙酸鹽 在氫氣氛下，將1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛肟(6.17g，44mmol)、10％的載于碳上的氫氧化鈀(2.9g)、乙酸(125mL)和乙醇(125mL)的混合物攪拌14小時。過濾反應混合物，真空濃縮，得到標題化合物(7.7g)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.89(3H，s)，3.89(2H，br)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，7.80(1H，s).
實施例234N-[(1-乙基-1H-1，2.4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-胺 通過將多份(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲銨乙酸鹽的甲醇溶液經(jīng)過用甲醇適當調節(jié)的Varian bond-elut氨基丙基萃取柱過濾，然后濃縮濾液，方便地轉化成游離堿(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲胺。將所述游離堿(50mg，0.40mmol)和中間體3(63mg，0.16mmol)的NMP(5mL)的攪拌溶液在180℃下加熱14小時，冷卻，然后在經(jīng)甲醇調節(jié)的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上樣。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗滌，隨后用甲醇/濃氫氧化銨溶液(9∶1)(2×40mL)洗滌。濃縮含氨的流分，然后經(jīng)質譜指引的制備型HPLC純化，得到標題化合物(5mg)。LC保留時間2.61分鐘，MS m/z 372(MH+)；
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，s)，3.10(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.84(2H，d，J＝6Hz)，5.17(1H，t，J＝6Hz)，6.40(1H，s)，7.00(1H，s)，7.85(1H，s)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.13(2H，d，J＝9Hz).
中間體72-[4-(甲硫基)苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶 在氮氣氛下，向2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(19.9g，0.11mol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(21.9g，0.13mol)，1M碳酸鈉水溶液(180mL)和1，2-二甲氧基乙烷(270mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(3.78g，3.3mmol)，然后將反應在100℃下加熱14小時。冷卻和真空濃縮后，使殘余物在乙酸乙酯(350mL)和水(400mL)之間分配，分離。水層再用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠墊(200g)過濾，用乙酸乙酯的環(huán)己烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物(29.4g)。LC保留時間3.62分鐘，MS m/z 269(MH+)。
中間體82-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶 在0℃下，向攪拌的中間體7(29.4g，0.11mol)的甲醇懸浮液(400mL)中分批加入OxoneTM(134g)的水懸浮液(200mL)。反應升溫至室溫，攪拌14小時。真空除去甲醇，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2L)稀釋，然后用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(32g，0.106mol)。LC保留時間2.90，MS m/z302(MH+)中間體92-氯-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶 在15分鐘內，向中間體8(32g，0.106mol)的二氯甲烷回流溶液(400mL)中分批加入3-氯過苯甲酸(41.7g，57％-86％等級的物料)。攪拌回流14小時后，冷卻反應物，用二氯甲烷(2L)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、含硫酸四正丁銨(4mL)的飽和亞硫酸鈉水溶液和水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶-N-氧化物(37.2g，含微量四正丁銨鹽)。LC保留時間2.34分鐘，MS m/z 318(MH+)。將該粗物質和氧氯化磷(110mL)的混合物在110℃下加熱4小時。冷卻后，真空除去大部分的氧氯化磷，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)中和，冷卻。混合物用氯仿萃取，合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。使殘余物在2-丙醇中重結晶，得到標題化合物(22.0g)。LC保留時間3.23分鐘，MS m/z 336/338(MH+)。
實施例54N-環(huán)己基-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-胺 將中間體9(6g，17.8mmol)和環(huán)己胺(175mL)的混合物在110℃下加熱14小時。冷卻后，反應物用水(1L)稀釋，用2N HCl(750mL)酸化，過濾，得到標題化合物(6.48g)。LC保留時間3.81分鐘，MS m/z399(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.86(8H，m)，2.60-2.16(2H，m)，3.09(3H，s)，3.67-3.78(1H，m)，4.84(1H，d，J＝7Hz)，6.57(1H，s)，7.19(1H，s)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz).
實施例219N-(環(huán)戊烷甲基)-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺 將中間體9(630mg，1.9mmol)和環(huán)戊烷甲胺(373mg，3.8mmol)的NMP(5mL)的攪拌溶液在180℃下加熱14小時。冷卻后，反應物用水(150mL)稀釋，過濾，得到標題產(chǎn)物(582mg)。LC保留時間3.80分鐘，MS m/z 399(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.38(2H，m)，1.52-1.74(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)2.23(1H，hept，J＝7Hz)，3.10(3H，s)，3.33(2H，dd，J＝7Hz & 6Hz)，4.95(1H，t，J＝6Hz)，6.60(1H，s)，7.22(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(2H，d，J＝8Hz).
實施例208N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-胺 將中間體9(618mg，1.84mmol)和2-吡啶基甲胺(406mg，3.68mmol)的NMP溶液(4mL)用微波輻照在250℃下加熱10分鐘。反應物用水(100mL)稀釋，過濾，得到固體，該固體再用硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得到標題化合物(471mg)。LC保留時間2.87分鐘，MS m/z 407(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，4.81(2H，d，J＝5Hz)，6.14(1H，t，J＝5Hz)，6.76(1H，s)，7.24(1H，td，J＝5Hz & 2Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(2H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝5Hz).
中間體104-(三氟甲基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡啶酮 在0℃下，向攪拌的二異丙胺(11.5mL，81.8mmol)的THF(75mL)溶液中加入正丁基鋰(51.1mL，1.6M的己烷溶液，81.8mmol)。攪拌15分鐘后，滴加4，4，4-三氟-3-甲基-2-丁烯酸(6.0g，38.9mmol)的THF溶液(10mL)。讓反應升溫至室溫，然后攪拌30分鐘，冷卻至0℃，滴加4-(甲硫基)芐腈(2.91g，19.5mmol)的THF溶液(10mL)處理。加入結束后，加熱回流反應物14小時。冷卻后，加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，生成的殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到標題產(chǎn)物(2.43g)。LC保留時間3.10分鐘，MS m/z 286(MH+)。
中間體114-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶酮 在0℃下，向攪拌的中間體10(2.43g，8.52mmol)的甲醇(100mL)混合物中分批加入OxoneTM(15.7g，25.6mmol)的水懸浮液(60mL)。反應升溫至室溫，然后攪拌14小時。真空除去甲醇，將生成的殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)和氯仿(200mL)之間分配，分離。水層再用氯仿(3×100mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物(1.72g)。LC保留時間2.57分鐘，MS m/z 318(MH+)。
實施例1642-[4-(甲磺?；?苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶 將偶氮二甲酸二異丙基酯(0.93mL，4.7mmol)滴加到中間體11(1g，3.2mmol)、2-吡啶基甲醇(0.38mL，3.9mmol)和三苯基膦(1.24g，4.7mmol)的氯仿溶液(80mL)中。攪拌14小時后，濃縮反應物，殘余物用甲醇稀釋，在經(jīng)甲醇調節(jié)的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上樣。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗滌，隨后用甲醇/2N鹽酸(9∶1)溶液洗滌。濃縮合并的酸性流分，殘余物用甲醇研磨，得到標題化合物，為其鹽酸鹽(348mg)。LC保留時間3.35分鐘，MS m/z 409(MH+)；1H-NMR(d6-DMSO)δ3.28(3H，s)，5.79(2H，s)，7.47(1H，s)，7.64(1H，t，J＝6Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.11(1H，s)，8.17(1H，t，J＝8Hz)，8.38(2H，d，J＝9Hz)，8.75(1H，d，J＝6Hz)中間體124-{[4-(甲硫基)苯基]羰基}嗎啉 向攪拌的4-(甲硫基)苯甲酸(6.76g，40.2mmol)和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.24g，48.2mmol)的THF溶液(100mL)中加入嗎啉(4.2mL，48.2mmol)。攪拌2小時后，真空濃縮反應物，使殘余物在乙酸乙酯(100mL)和2M鹽酸(150mL)之間分配。分離有機相，用1M碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物LC保留時間3.52分鐘，MS m/z 238(MH+)。
中間體131-[4-(甲硫基)苯基]-2-戊炔-1-酮 在-78℃下，向攪拌的1-丁炔(約4g)的THF溶液(50mL)中滴加正丁基鋰(47mL，1.6M的己烷溶液)。加入結束后，讓反應升溫至室溫，再攪拌15分鐘。然后向反應物中加入中間體12(5.97g)的THF溶液(40mL)。攪拌45分鐘后，在0℃下，向反應物中加入乙酸和水(2∶1)(150mL)的混合物。加入乙醚(50mL)，分離有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(5.09g)。LC保留時間3.37分鐘，MS m/z 205(MH+)。
中間體144-乙基-2-氧代-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-吡喃-3-甲酸乙酯 向攪拌的乙醇鈉(0.95g，13.9mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入丙二酸二乙酯(10.7mL，69.4mmol)。攪拌30分鐘后，加入中間體13(2.84g，13.9mmol)的乙醇溶液(50mL)，將反應物加熱回流2小時。冷卻(冰浴)后，用2M鹽酸將反應物酸化至pH～1，然后在乙醚(200mL)和水(50mL)之間分配。水相再用乙醚(2×200mL)萃取，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。生成的粗品經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得到標題化合物(3.33g)。LC保留時間3.47分鐘，MS m/z 319(MH+)。
中間體154-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 將中間體14(3.33g，10.5mmol)、氫氧化銨濃溶液(20mL)和1，4-二噁烷(40mL)的混合物在70℃，于密閉容器中加熱14小時。冷卻后，將反應物濃縮至殘余物，所述殘余物用甲醇研磨，得到標題化合物(2.03g)。LC保留時間2.87分鐘，MS m/z 246(MH+)。
中間體164-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 在0℃下，向攪拌的中間體15(2.0g，8.15mmol)的甲醇(60mL)混合物中分批加入OxoneTM(15.0g，24.5mmol)的水(80mL)懸浮液。使反應物升溫至室溫，攪拌14小時。真空除去甲醇，將生成的殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和氯仿(100mL)之間分配，分離。水層再用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到標題化合物(1.98g)。LC保留時間2.33分鐘，MS m/z 278(MH+)。
中間體174-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-三氟甲磺酸酯 在氮氣氛下，于0℃向攪拌的中間體16(1.98g，7.14mmol)的吡啶溶液(80mL)中滴加三氟甲磺酸酸酐(1.44mL，8.57mmol)，然后讓反應升溫至室溫。攪拌14小時后，真空除去吡啶，使殘余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配。分離各層，水相再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(2.70g)。LC保留時間3.52分鐘，MS m/z 410(MH+)。
實施例894-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺 將中間體17(41mg，0.10mmol)和四氫-2H-吡喃-4-基胺(21mg，0.20mmol)的NMP溶液(1mL)在180℃下攪拌加熱14小時。冷卻后，在經(jīng)甲醇調節(jié)的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上裝填反應物。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗滌，隨后用甲醇/氫氧化銨濃溶液(9∶1)(2×40mL)洗滌。濃縮含氨的流分，然后經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得到標題化合物(29mg)。LC保留時間2.78分鐘，MS m/z 361(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.57(2H，qd，J＝11Hz & 4Hz)，2.11(2H，d，J＝10Hz)，2.62(2H，q，J＝8Hz)，3.08(3H，s)，3.58(2H，t，J＝10Hz)，3.94-4.08(3H，m)，4.50(1H，br s)，6.27(1H，s)，6.96(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)中間體183-氯-4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2(1H)-吡啶酮 向攪拌的中間體16(200mg，0.72mmol)的乙酸溶液(5mL)中加入N-氯代琥珀酰亞胺(96mg，0.72mmol)，將反應物在90℃下加熱4小時。冷卻后，真空濃縮反應物，并在水(25mL)和氯仿/2-丙醇(4∶1)(50mL)之間分配。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題粗的化合物(＞200mg)。LC保留時間2.54分鐘，MS m/z 312/314(MH+)。
實施例2203-氯-4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]吡啶 將偶氮二甲酸二異丙基酯(0.076mL，0.39mmol)滴加到中間體18(80mg，0.26mmol)、2-吡啶基甲醇(0.031mL，0.32mmol)和三苯基膦(101mg，0.39mmol)的氯仿溶液(4mL)中。攪拌14小時后，濃縮反應物，殘余物用甲醇稀釋，在甲醇調節(jié)的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上樣。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗滌，隨后用甲醇/濃氫氧化銨(9∶1)溶液(2×40mL)洗滌。濃縮合并的含氨的流分，經(jīng)質譜指引的制備型HPLC純化，得到標題化合物(41mg)。LC保留時間3.35分鐘，MS m/z 403/405(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.87(2H，q，J＝8Hz)，3.09(3H，s)，5.70(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝7Hz & 5Hz)，7.36(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，7.99(2H，d，J＝8Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，d，J＝5Hz).
中間體191-[4-(甲磺?；?苯基]-2-戊炔-1-酮 在0℃下，向攪拌的中間體13(2.0g，9.79mmol)的乙腈(75mL)混合物分批加入OxoneTM(13.2g，21.5mmol)的水(75mL)懸浮液。反應升溫至室溫，然后攪拌14小時。真空除去甲醇，使生成的殘余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配，分離。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物(2.24g)。LC保留時間2.76分鐘，MS m/z 237(MH+)。
中間體204-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈 向攪拌的乙醇鈉(645mg，9.5mmol)的乙醇溶液(40mL)中加入氰基乙酰胺(1.59g，19.0mmol)。攪拌15分鐘后，加入中間體19(2.24g，9.5mmol)的乙醇溶液(20mL)。再繼續(xù)攪拌5小時，之后用2M鹽酸使反應物變?yōu)樗嵝?。加入?100mL)，過濾懸浮液，得到標題化合物(1.54g)。LC保留時間2.42分鐘，MS m/z 303(MH+)。
實施例2364-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈 將偶氮二甲酸二異丙基酯(0.049mL，0.25mmol)滴加到中間體20(50mg，0.17mmol)、(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(0.023mL，0.21mmol)和三苯基膦(65mg，0.25mmol)的氯仿溶液(2mL)中。攪拌14小時后，反應物用氯仿(10mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物(35mg)。LC保留時間2.81分鐘，MS m/z 408(MH+)；1H-NMR(d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，2.46(3H，s)，2.85(2H，q，J＝8Hz)，3.30(3H，s)，5.64(2H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz & 2Hz)，7.92(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8Hz)，8.45(2H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，d，2Hz).
中間體213-氰基-4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶基三氟甲磺酸酯 在氮氣氛下，于0℃向攪拌的中間體20(845mg，2.79mmol)的吡啶溶液(10mL)中滴加三氟甲磺酸酐(0.71mL，4.19mmol)，然后讓反應升溫至室溫。攪拌14小時后，真空除去吡啶，使殘余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)中分配。分離各層，水相再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，生成的殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得到標題化合物(1.10g)。LC保留時間3.54分鐘，MS m/z 435(MH+)。
實施例2224-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶腈 將中間體21(80mg，0.18mmol)和2-吡啶基甲胺(0.038mL，0.37mmol)的NMP溶液(1mL)在室溫下攪拌14小時。反應物經(jīng)甲醇調節(jié)的5g Varian bond-elut氨基丙基萃取柱過濾，然后在經(jīng)甲醇調節(jié)的5gVarian bond-elut SCX-2萃取柱上樣。SCX-2萃取柱用甲醇(2×20mL)洗滌，隨后用甲醇/氫氧化銨濃溶液(9∶1)(2×20mL)洗滌。濃縮銨向流分，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物(25mg)。LC保留時間2.83分鐘，MS m/z 393(MH+)；1H-NMR(d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝8Hz)，2.76(2H，q，J＝8Hz)，3.24(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，dd，J＝7Hz & 5Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，s)，7.73(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，7.85(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，8.15(2H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，d，J＝5Hz).
實施例4至236●合適時，按照實施例1至3、83、234、54、219、208、164、89、220、236和222中所述的方式制備以下表1至5所示的實施例4至236。
表1
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表2
表3
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表5
生物學數(shù)據(jù)微粒體測定通過對微粒體制劑抑制桿狀病毒感染的SF9細胞的測定評估對微粒體h-COX2的抑制活性。將等份微粒體制劑在冰上緩慢解凍，然后將其加入測定緩沖液(用氬氣脫氣的無菌水，含100mM HEPES(pH7.4)、10mM EDTA(pH7.4)、1mM酚、1mM還原性谷胱甘肽、20mg/ml明膠和0.001mM血色素)中，制成1/40,000稀釋液。稀釋后，將該酶溶液超聲震動5秒種(Branson超聲波儀，設置4，1cm tip)以確保形成均勻的懸浮液。然后向含5μl試驗化合物(40×必需的測試濃度)或含作為對照的5μl DMSO的96孔微量滴定板的各孔中加入155μl酶溶液。然后混合各板，在室溫下培養(yǎng)1小時。培養(yǎng)結束后，向各孔中加入40μl 0.5μM花生四烯酸，得到0.1μM終濃度。然后混合各板，準確培養(yǎng)(室溫下)10分鐘，然后向各孔中加入25μl 1M HCl(鹽酸)以終止反應。向各孔中加入25μl 1M NaOH(氫氧化鈉)中和該溶液，隨后用酶免疫測定(EIA)法測定PGE2水平。
以下實施例抑制COX-2的IC50值為0.5μM或更低，與相應的IC50值比較，選擇抑制COX-2比選擇抑制COX-1至少大100倍。
1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，，57，58，59，60，61，62，63，66，67，68，69，70，72，73，74，75，76，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，98，99，100，101，102，103，104，105，108，109，110，112，113，114，115，116，119，120，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134，135，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，154，157，158，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，173，174，175，177，178，180，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，197，200，201，202，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，228，229，231，232，233，234，235，236.
權利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、被1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7環(huán)烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，或5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)未被取代或被一個R8取代；R3選自C1-5烷基和被1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、被1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基或被一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個或多個F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和n為0-4。
2.一種權利要求1的下式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、被1-5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)；R3選自C1-5烷基和被1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、被1至5個氟原子取代的C1-2烷基、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基或被一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基、被一個或多個F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定所述環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和n為0-4。
3.一種權利要求1的下式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X選自氧或NR2；Y選自CH或氮；R1選自H、C1-6烷基、被1-5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7環(huán)烷基、C4-12橋環(huán)烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2選自H和C1-6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-8元飽和雜環(huán)例如吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，或5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)未被取代或被一個R8取代；R3選自C1-5烷基和被1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4選自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5選自氫、C1-3烷基、1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、鹵素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7獨立選自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基，或被一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一個或多個F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B選自 其中 限定所述環(huán)的連結點；R9選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10選自H和鹵素；和n為1-4。
4.權利要求1的化合物，其中X是氧；Y是CH；R1是A(CR6R7)n；R3選自C1-5烷基和被1至5個氟原子取代的C1-2烷基；R4是C1-6烷基；R5選自氫、C1-3烷基、被1至5個氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、鹵素和C1-3烷基S；A是未取代的5元或6元雜芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元雜芳基或被一個或多個R8取代的6元芳基；R8選自鹵素、C1-6烷基、被一個或一個以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個F取代的C1-6烷氧基；R10選自H和鹵素；和n為0。
5.一種如在實施例1至236中任一實施例所述的式(I)化合物。
6.一種式(I)化合物，所述化合物選自1)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-吡啶胺；2)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；3)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；4)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；5)4-(6-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-乙基-2-吡啶基)苯磺酰胺；6)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；7)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；8)4-{4-甲基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-吡啶基}苯磺酰胺；9)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；10)N-(環(huán)己基甲基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；11)N-環(huán)己基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；12)2-[4-(甲磺?；?苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；13)4-甲基-N-[(3-甲基-4-異噁唑基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；14)6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；15)N-環(huán)庚基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；16)N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；17)N-(1-乙基丙基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；18)N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；19)N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；20)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；21)N-(環(huán)戊基甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；22)N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-吡啶胺；23)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶腈；24)4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺?；?苯基]-3-吡啶腈；25)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；26)4-乙基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺?；?苯基]-3-吡啶腈；27)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶腈；28)4-乙基-6-[4-(甲磺?；?苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-吡啶腈；29)4-乙基-N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；30)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺?；?苯基]-3-吡啶腈；和31)6-[4-(甲磺?；?苯基]-N-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。
7.一種制備權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物R1XH或其被保護的衍生物與下式(III)化合物反應 其中X定義同前，Z是鹵素或磺酸根，其后如果需要，使一種式(I)化合物互變?yōu)榱硪环N式(I)化合物，和/或使被保護的式(I)化合物的衍生物脫保護。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含有與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合的權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物。
9.一種如權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物，它用于人用或獸用藥物。
10.一種治療患有COX-2介導的疾病的人或動物患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物。
11.一種治療患有炎性疾病的人或動物患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物。
12.權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物在制備治療COX-2介導的疾病的藥物中的用途。
13.權利要求1至6中任一項定義的式(I)化合物在制備治療炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽是有效的和選擇性的COX－2抑制劑，因此可用于治療多種病癥和疾病所致的疼痛、發(fā)熱和炎癥。
文檔編號C07D213/64GK1681788SQ03821849
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月12日 優(yōu)先權日2002年9月16日
發(fā)明者保羅·貝斯威克, 桑迪普·莫迪, 尼爾·佩格, 約翰·斯基德莫爾, 馬丁·斯沃布里克 申請人:葛蘭素集團有限公司