專利名稱：生產羥烷基莨菪烷酯的方法
技術領域：
本申請涉及新的用于生產羥烷基茛菪烷酯的化學合成方法。
背景技術：
文獻中報導了許多用于生產羥烷基酯的合成方法。最常見的方法包括直接酯化相應的酸或將酸轉化成酰基鹵(使用例如SOCl2等試劑)后再酯化。其它的酯化方法使用偶聯(lián)劑，例如雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)。至于2-羥基酯，環(huán)氧化物的開環(huán)也是常見的合成方案。我們已經發(fā)現，這些方法對于生產羥烷基茛菪烷酯都不理想，因為產率低、耗費高，而且生成的副產品難以從目標終產物中除去(還有其它困難)。對于2-羥丙基莨菪烷酯和其區(qū)域異構體更是如此。
許多羥烷基莨菪烷酯具有有用的生物學性質，或者可以用作生產具有生物學活性的化合物的中間體。例如，某些羥丙基茛菪烷酯對幾種重要的疾病和障礙有活性(參見，例如美國專利5,376,667；5,559,123和5,663,345，它們中的每一篇都在這里整體引作參考)。苯甲酰芽子堿、芽子堿和芽子定的羥丙基酯特別有用。這種酯的實例包括(但不限于)2-羥丙基芽子定、1-羥基-2-丙基芽子定、2-羥丙基苯甲酰芽子堿、1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿、2-羥丙基芽子堿和1-羥基-2-丙基芽子堿。生產包含這些羥丙基茛菪烷酯的組合物的方法已經記載在美國專利5,376,667中。美國專利5,376,667中所述的優(yōu)選方法利用了下述步驟在50℃，在丙二醇/水溶液(95％丙二醇/5％水w/w)中加熱可卡因堿12天，該時間以后，殘余低于0.1％的可卡因堿原料(見第7欄，3-17行)。通過該方法生產的組合物包含約5％w/w的在丙二醇中的活性組分混合物，其中的活性組分混合物包含約65％苯甲酰芽子堿、2％芽子定和分別5％和6％的苯甲酰芽子堿和芽子定的2-羥丙基衍生物。難以以可接受的產率從該混合物中分離出羥丙基茛菪烷酯。
已經公開了生產簡單醇的莨菪烷酯的具體方法(參見，例如Lewin，A.H.；Gao，Y.；Abraham，P.；Boja，J.W.；Khuar，M.J.；Carroll，F.I.J.Med.Chem.，1992，35(1)，135-140)。還已經報導了生產1，2-丙二醇酯的多種方法。通常，直接酯化1，2-丙二醇一般會產生伯單酯和仲單酯的混合物，伴有不同量的二酯，如下面的流程

圖1所述。另外，已知1，2-丙二醇的仲酯傾向于重排成伯酯(Cohen，T.，Dughi，M.，Notaro，V.A.，Pinkus，G.J.Org.Chem.1962，27，814)。
流程圖1 從手性底物生成的酯會造成每一種區(qū)域異構體具有多種立體異構體的可能性(例如，對于從天然(R)-可卡因生產的芽子定、苯甲酰芽子堿和芽子堿酯，有RR和RS伯酯和RR和RS仲酯)。
在我們的實驗室中，當我們嘗試通過多種已知技術(包括使用DMAP/吡啶、DMAP/DCC或DMAP/CDI，和化學計算量的酸和二醇，以及過量的二醇)合成不同的羥丙基茛菪烷酯時，得到了不令人滿意的結果。將一些失敗的實驗總結如下DMAP/吡啶，1∶1酸/二醇
制備芽子定鹽酸鹽(1g，0.0049mol)、1，2-丙二醇(0.36mL，0.37g，0.0049mol)和DMAP(30m，0.25mmol)于吡啶(10mL)中的溶液的嘗試生成了芽子定沉淀。加入乙腈(5mL)會產生澄清溶液。攪拌24小時后沒有形成產物?；亓鬟^夜沒有生成產物。在N2下加熱濃縮溶液也沒有生成有意義的產物。
DMAP/DCC，1∶1酸/二醇 向芽子定鹽酸鹽(1g，0.0049mol)、1，2-丙二醇(0.36mL，0.37g，0.0049mol)和DMAP(30mg，0.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液逐漸加入DCC(1.11g，0.0054mol)。在N2下攪拌不久產生沉淀。在環(huán)境溫度攪拌過夜，處理混合物，得到1.64g黃褐色的粘膠。柱層析產生0.56g(40％產率)的酯混合物，它被5％DMAP和15％DCU污染。
CDI，1∶1酸/二醇 在環(huán)境溫度、在N2下攪拌芽子定鹽酸鹽(1g，0.0049mol)和CDI(0.80g，0.0049mol)于DMF(20mL)中的溶液2小時，加入1，2-丙二醇(0.36mL，0.37g，0.0049mol)。在N2下在環(huán)境溫度攪拌過夜后，處理混合物，得到0.53g由芽子定和丙二醇的單酯和二酯組成的褐色漿。柱層析產生0.12g(6.5％)純二酯、0.194g純單酯(17％產率)和0.29g單酯和二酯的混合物。
DMAP/DCC，1∶3酸/二醇 向冰冷卻的芽子堿鹽酸鹽(1g，0.0045mol)、1，2-丙二醇(0.99mL，00135mol)和DMAP(30mg，0.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液逐漸加入DCC(1.02g，0.0050mol)。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，處理混合物，得到1.15g灰白色固體。1H NMR證實了產物的存在，它被DCU和DMAP嚴重污染。重復的純化嘗試不能將這些雜質除去，且造成分解(例如，減少了芽子定產物的生成)。
這些以及其它報導的合成不能充分滿足對容易地和低廉地生產單獨的羥烷基茛菪烷酯且具有好純度和高產率的方便方法的需要。因此，在發(fā)現本發(fā)明的方法之前，仍然需要改進生產羥烷基莨菪烷酯的方法。

發(fā)明內容
這里描述的本發(fā)明滿足了上述需要。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備羥烷基莨菪烷酯的方法，它包括(a)將茛菪烷與1，1′-羰基二咪唑接觸，以生成活化的莨菪烷酯；(b)將活化的莨菪烷酯與過量的烷二醇接觸，以形成反應混合物；和(c)將反應混合物維持在使活化的莨菪烷酯與烷二醇反應的溫度和足夠的時間，以形成相應的羥烷基茛菪烷酯。
在下面的說明書中闡明了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)?？梢詮恼f明書和所附的權利要求中明白本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點。
具體實施例方式
如這里所使用的術語“烷基”(無論是單獨使用還是與其它術語組合使用)是指飽和的直鏈或支鏈的伯、仲或叔烴基。在本發(fā)明的一個實施方案中，烷基是C1-C18烷基，在另一個實施方案中是C1-C10烷基，在另一個實施方案中是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、戊基(amyl)和叔戊基。為了本發(fā)明的目的，烷基片段中的任何碳都可以被氧(O)、硫(S)或氮(N)取代。而且，烷基片段可以任選地被一個或多個常用的烷基取代基取代，例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫、氧代、鹵素、?；?、硝基、羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳基氧、芳基硫、芳基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基氧、碳環(huán)基硫、碳環(huán)基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫等。未取代的烷基作為本發(fā)明的一個實施方案予以包括。丙基包括在本發(fā)明的另外一個實施方案中。
術語“烷二醇”是指包含位于烷基鏈上的任意位置的兩個羥基的烷基基團。在一個實施方案中，烷二醇是1，2-丙二醇。應當指出，在某些情況下，在烷基鏈上可以存在超過兩個的羥基。
術語“苯甲酰甲基芽子堿”或“BME”是指化合物3-苯甲酰氧-2-碳甲氧基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。BME可以存在四種非對映形(可卡因，假可卡因，別可卡因和別擬可卡因)，并且每一種非對映異構體具有兩種光學對映體。本發(fā)明包括這些化合物中的任意一種或這些化合物中的多種的任意組合。BME典型地是根據已知方法制備成鹽(例如可卡因鹽酸鹽)或還原的堿(例如可卡因生物堿)。
術語“CDI”是指1，1′-羰基二咪唑。
術語“DCC”是指雙環(huán)己基碳二酰亞胺。
術語“DCU”是指雙環(huán)己基脲。
術語“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
如這里所使用的術語“2-羥丙基酯”、“2-羥丙基酯衍生物”、“2-HP衍生物”和其它類似術語是指莨菪烷酸的2-羥丙基酯衍生物，例如苯甲酰芽子堿、芽子堿和/或芽子定。當這些術語在這里概括使用時，它們是指這些2-羥丙基酯衍生物中的任意一種。
當提及本發(fā)明的反應時，術語“基本上全部的”是指超過約80％的茛菪烷原料已經反應掉。在一個實施方案中，超過約85％的莨菪烷原料已經反應掉；在另一個實施方案中，超過約90％的茛菪烷原料已經反應掉；在另一個實施方案中，超過約95％的茛菪烷原料已經反應掉。該反應的過程可以通過薄層色譜(TLC)、高壓液相色譜(HPLC)和其它本領域普通技術人員已知的手段來監(jiān)測。
術語“莨菪烷”是指具有茛菪烷環(huán)的化合物，包括但不限于苯甲酰芽子堿、芽子定和芽子堿。
本發(fā)明提供了一種制備羥烷基莨菪烷酯的方法，它包括(a)將莨菪烷與1，1′-羰基二咪唑接觸，以生成活化的莨菪烷酯；(b)將活化的莨菪烷酯與過量的烷二醇接觸，以形成反應混合物；和(c)將反應混合物維持在使活化的茛菪烷酯與烷二醇反應的溫度和足夠的時間，以形成相應的羥烷基莨菪烷酯。
本發(fā)明的方法能方便地高產率地生產羥烷基莨菪烷酯，且不合有會阻止有效地純化最終產物或使其復雜化的雜質。本發(fā)明的第一步反應包含將莨菪烷酸與1，1′-羰基二咪唑反應以生成活化的茛菪烷酯，然后將茛菪烷酯與過量的烷二醇反應以形成反應混合物?？梢约尤胼⑤型樗岬挠坞x酸或鹽，例如酸加成鹽(例如鹽酸鹽)。例如，關于芽子堿和芽子定，它們的鹽酸鹽可以在該反應中用作莨菪烷。在本發(fā)明的一個實施方案中，前兩步可以方便地進行，而不純化活化的莨菪烷酯。在本發(fā)明的一個特定實施方案中，茛菪烷是苯甲酰芽子堿、芽子定或芽子堿的游離酸或其鹽，且烷二醇是1，2-丙二醇。反應可以在任何合適的有機溶劑中進行，包括(但不限于)二氯甲烷和二甲基甲酰胺(DMF)。反應可以任選地在惰性氣體(例如N2)下進行。典型地，將茛菪烷與CDI接觸1分鐘至36小時(該時間以后，會形成懸浮液，并觀察到生成氣泡)以形成步驟(a)的活化的莨菪烷酯。
然后通過將活化的莨菪烷酯與過量的合適的烷二醇接觸以形成反應混合物。在本發(fā)明的一個特定實施方案中，過量是指至少約2、2.5或3當量對1當量的莨菪烷?？梢詳嚢杌驍噭尤芤?，以促進穩(wěn)定的和有效的反應。
應當將反應混合物在某溫度維持足以使活化的莨菪烷酯與烷二醇反應的時間，以形成相應的羥烷基莨菪烷酯。在本發(fā)明的一個實施方案中，反應溫度維持在約0℃至溶液沸點之間。例如，反應可以在環(huán)境溫度下進行?？梢员O(jiān)視反應以確定基本上全部的茛菪烷原料已經反應掉的時間。反應通常進行約1小時至5天。在本發(fā)明的一個特定實施方案中，進行約5小時至2天。在反應進行的過程中可以使用已知技術(例如氣相色譜、高壓液相色譜(HPLC)、薄層色譜(TLC)和/或質譜)監(jiān)視在反應混合物中殘余的茛菪烷原料的量。
在本發(fā)明的另外一個實施方案中，可以從反應混合物中進一步分離或純化羥烷基莨菪烷酯。為了分離終產物(例如，基本上全部的茛菪烷原料已經反應后)，可以過濾反應混合物(如果已經形成固體顆粒)，然后可以提取終產物(包括通過固相提取)或從反應混合物中分離。根據目標產物的性質和反應的其它組分，可以使用的其它分離和純化手段包括(但不限于)結晶和色譜(例如通過TLC或HPLC)。當終產物不是固體(例如油或膠)時，可以方便地形成固體鹽，它然后再結晶。在任何情況下，都可以采用其它的純化步驟來進一步提高終產物的純度。這樣的進一步純化可以包括柱色譜或其它的本領域普通技術人員已知的合適技術。
實施例下面的具體實施例應當理解為僅僅是解釋性的，而不以任何方式限制公開內容。
使用EM Science硅膠60或RP18 TLC板進行薄層色譜；合適時，在紫外線下或碘室中觀察。在Bruker DPX-300或Bruker AMX 500光譜儀上獲得1H NMR光譜。使用Dynamax溶劑輸送系統(tǒng)型號SD-300、Rheodyne 7725I注射器和Dynamax吸光度檢測儀型號UV-1或Sedex型號75蒸發(fā)光散射檢測儀進行HPLC分析。可以從商業(yè)途徑獲得用作本發(fā)明方法中的莨菪烷原料的芽子定、芽子堿和苯甲酰芽子堿酸，或者可選擇地，通過已知方法(例如這里示例的那些)從可卡因生產。
實施例1-芽子定的羥丙基酯的生產1.1.芽子定鹽酸鹽將可卡因鹽酸鹽(15.0g，0.044mol)于濃鹽酸(75mL)中的溶液在圓底燒瓶中回流過夜。冷卻至室溫后，過濾除去沉淀下來的苯甲酸，用Et2O(3×25mL)洗滌濾液。將水相蒸發(fā)至小體積，進一步用活性炭處理和蒸發(fā)。殘余物在丙酮中結晶。再次重結晶后，收集到6.7g(65％)白色晶體熔點245-248℃；[α]D23-67°(c1，H2O)。
1.2.2-羥丙基芽子定和1-羥基-2-丙基芽子定在N2下攪拌從實施例1.1得到的芽子定鹽酸鹽(5g，25mmol)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)(4g，25mmol)于干DMF(50mL)中的溶液。10分鐘后，形成懸浮液，觀察到氣泡生成。用過量的1，2-丙二醇(5.5mL，75mmol)處理反應混合物，繼續(xù)攪拌。2天后，過濾混合物，用CH2Cl2洗滌白色固體。真空濃縮合并的濾液和洗滌液，真空過夜干燥殘余的褐色油。油在CH2Cl2(100mL)和20％NH4OH(50mL)之間分配。有機相用20％NH4OH(50mL)洗滌2次以上，然后經Na2SO4干燥，真空濃縮和干燥(3.30g)。該物質在SiO2(350g)上通過柱色譜純化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脫。共計收集到1.44g(25％)純物質。還回收了另外1.1g(19.6％)不太純的物質。
1.3.HPLC分析如下進行羥丙基芽子定酯的分析柱Waters Xterra MS C18(3.9*150mm，5μm)溶劑A0.1％TFA-H2O，BCH3OH；3％B；0.5mL/分鐘檢測210nm保留時間是Rt(分鐘)(RR)-2-羥丙基-芽子定34.2；(RR)-1-羥丙基芽子定41.8；(SR)-1-羥丙基芽子定32.0；(SR)-2-羥丙基-芽子定32.01.4.NMR四種酯的質子NMR光譜(300MHz，DMSO-d6)的茛菪烷部分不能相互區(qū)分?；瘜W位移δ(ppm)是1.41，1.67(2H，AB，H-6，7)，1.77，1.84(1H，AB，H-4e)，1.98(2H，m，H-6，7)，2.19(3H，s，CH3)，2.509(1H，m，H-4a)，3.10(1H，m，H-5)，3.57(1H，m，H-1)，6.73(次要的)，6.79(主要的)(1H，m，H-3)。
(SR)-2-羥丙基芽子定的羥丙基部分的質子NMR質譜(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)如下1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，CH3)，3.86(1H，m，J＝6.0Hz，CH)，3.91(2H，AB，CH2)。對于(RR)-2-羥丙基芽子定1.07(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，3.84(1H，m，CH)，3.90(2H，m，CH2)。對于(SR)-1-羥基-2-丙基芽子定1.13(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，3.44(2H，AB，CH2)，4.81(1H，m，J＝6.0Hz，CH)。對于(RR)-1-羥基-2-丙基芽子定1.14(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，3.594(2H，AB，J＝6.0Hz，CH2)，4.82(1H，m，J＝6.0Hz，CH)。
實施例2-苯甲酰芽子堿的羥丙基酯的生產2.1.苯甲酰芽子堿用NH4OH游離堿化可卡因鹽酸鹽(17.0g，0.05mol)，在CHCl3中提取。合并的CHCl3層經Na2SO4干燥，濃縮生成白色固體。將該物質溶解到H2O(30mL)和二噁烷(30mL)中。得到的混合物在60℃攪拌7天。減壓下除去H2O/二噁烷，生成12.5g(86％)白色固體熔點198-199℃{點燃(86-92°)195℃；S.Budavari，Merck Index，Rahway，New Jersey，Monograph 1125，p.174(1989)}；[α]D22-57°(c6.1，100％EtOH){點燃-45°(c3，100％EtOH)；如上}。
2.2.2-羥丙基苯甲酰芽子堿和1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿在環(huán)境溫度攪拌24小時后，用1，2-丙二醇(10.2mL，10.6g，138.0mmol)處理苯甲酰芽子堿(6.066g，21.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(3.406g，21.0mmol)于CH2Cl2(100mL)中的無水溶液。繼續(xù)攪拌，通過HPLC監(jiān)視反應進程。當酯的形成變慢時，用CHCl3(100mL)稀釋反應混合物，用3NHCl(4×40mL)提取。將合并的提取液冷至0℃，用NH4OH堿化至pH10，用CHCl3(5×40mL)提取。用H2O洗滌合并的提取液，經Na2SO4干燥，濃縮。在真空下過夜干燥殘余物至清漿(6.8g，94％產率)。
2.3.HPLC分析如下進行羥丙基苯甲酰芽子堿酯的分析柱Phenomenex Synergi Polar-RP(3*150mm，4μm，80A)溶劑A0.1％TFA-H2O，BCH3OH；30％B；0.6mL/分鐘檢測225nm保留時間是Rt(分鐘)(RR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿10.5；(RR)-1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿12.6；(SR)-1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿12.6；(SR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿17.12.4.NMR四種酯的質子NMR光譜(300MHz，DMSO-d6)的莨菪烷部分非常相似?；瘜W位移δ(ppm)是1.64(2H，AB，H-6，7)，1.72(1H，m，H-4e)，2.10s(2H，m，H-6，7)，2.00(3H，s，CH3)，2.24(1H，t，H-4a)，2.95，2.98，3.03(1H，dd，H-2，分別對于(RR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿和1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿，(SR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿和(SR)-1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿)3.03(1H，m，H-5)，3.54(1H，m，H-1)，5.13(1H，m，J＝6.0Hz，H-3)，7.46(2H，m，o-ArH)，7.57(1H，m，p-ArH)，7.85(2H，m，m-ArH)。
(SR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿的羥丙基部分的質子NMR質譜(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)如下1.07(3H，d J＝6.0Hz，CH3)，3.78(1H，m J＝6.0Hz，CH)，3.97(2H，AB，CH2)。對于(RR)-2-羥丙基苯甲酰芽子堿1.00(3H，d(J＝6.3Hz)，CH3)，3.78(1H，m，CH)，3.86(2H，m，CH2)。對于(SR)-1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿1.06(3H，d(J＝6.3Hz)，CH3)，3.78(2H，AB，CH2)，4.90(1H，m，(J＝6.0Hz)，CH)。對于(RR)-1-羥基-2-丙基苯甲酰芽子堿1.10(3H，d(J＝6.3Hz)，CH3)，3.38(2H，AB(J＝6.0Hz)，CH2)，4.83(1H，m，(J＝6.0Hz)，CH)。
實施例3-芽子堿的羥丙基酯的生成3.1芽子堿鹽酸鹽在2L三頸圓底燒瓶中，將(-)-可卡因鹽酸鹽(25g，0.07mol)溶解到H20(300mL)中，加入濃鹽酸(26mL)。攪拌回流7小時后，在氮氣下，將反應混合物冷至室溫，在氮氣下攪拌過夜。過濾除去沉淀的苯甲酸，蒸發(fā)濾液至黃色糊狀。用Et2O徹底洗滌從MeOH/Et2O中結晶得到的固體，干燥(13.1g，0.06mol，86％)。熔點是246-247℃，{點燃246℃}；[α]D23-44.3°(c.1.52，H2O)點燃-45.2(0.5％，H2O)；M.R.Bell和S.Archer，J.Am Chem.Soc.82，4642-4644(1960)}。
3.22-羥丙基芽子堿和1-羥基-2-丙基芽子堿在N2下攪拌芽子堿鹽酸鹽(4.43g，0.02mol)和羰基二咪唑(3.24g，0.02mol)于無水DMF(50mL)中的溶液。10小時后，形成懸浮液，觀察到氣泡生成。用過量的1，2-丙二醇(14.7mL，0.20mol)處理反應混合物，繼續(xù)攪拌。攪拌過夜后，真空濃縮混合物，殘余的漿在CH2Cl2(100mL)和20％NH4OH(50mL)之間分配。有機相用20％NH4OH(50mL)洗滌2次以上，然后經Na2SO4干燥，真空濃縮和干燥(3.30g)。該物質在SiO2(325g)上通過柱色譜純化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脫。共計收集到0.66g(14％)純物質。還回收了另外0.38g(8％)不太純的物質。
3.3NMR四種酯的質子NMR光譜(500MHz，DMSO-d6)的莨菪烷部分不能相互區(qū)別?；瘜W位移δ(ppm)為1.51(2H，AB，H-6，7)，1.62(1H，AB，H-4e)，1.85(1H，m，H-4a)，1.90(2H，m，H-6，7)，2.10(3H，s，CH3)，271(1H，m，H-2)，3.05(1H，m，H-5)，3.55(1H，m，H-1)，3.72(1H，m，H-3)。
非對映異構體的羥丙基部分的質子化學位移不能相互區(qū)別。伯酯(2-羥丙基芽子堿)的分配是(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.09(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，3.86(1H，m，J＝6.0Hz，CH)，3.82和3.91(2H，AB，CH2)。對于仲酯(1-羥基-2-丙基芽子堿)，分配為(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.12(3H，d，J＝6.4Hz，CH3)，3.40(2H，m，CH2)，4.84(1H，m，CH)。
其它實施方案已經描述了本發(fā)明的許多實施方案。然而應當理解，可以進行不脫離本發(fā)明的精神和范圍的各種改進。因此，其它實施方案也在下面的權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種制備羥烷基莨菪烷酯的方法，它包括(a)將莨菪烷與1，1′-羰基二咪唑接觸，以生成活化的莨菪烷酯；(b)將活化的莨菪烷酯與過量的烷二醇接觸，以形成反應混合物；和(c)將反應混合物維持在使活化的莨菪烷酯與烷二醇反應的溫度和足夠的時間，以形成相應的羥烷基莨菪烷酯。
2.根據權利要求1的方法，其中所述的烷二醇是1，2-丙二醇。
3.根據權利要求1的方法，其中所述的莨菪烷是芽子定。
4.根據權利要求3的方法，其中步驟(b)的反應是在干DMF中進行。
5.根據權利要求3的方法，其中所述的過量的烷二醇是至少約2當量的烷二醇對1當量的莨菪烷。
6.根據權利要求3的方法，其中步驟(b)的反應是在惰性氣體下進行。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的惰性氣體是氮氣。
8.根據權利要求1的方法，其中所述的莨菪烷是芽子堿。
9.根據權利要求7的方法，其中步驟(b)的反應是在干DMF中進行。
10.根據權利要求7的方法，其中所述的過量的烷二醇是至少約2當量的烷二醇對1當量的莨菪烷。
11.根據權利要求7的方法，其中步驟(b)的反應是在惰性氣體下進行。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的惰性氣體是氮氣。
13.根據權利要求1的方法，其中所述的莨菪烷是苯甲酰芽子堿。
14.根據權利要求13的方法，其中步驟(b)的反應是在二氯甲烷中進行。
15.根據權利要求13的方法，其中所述的過量的烷二醇是至少約2當量的烷二醇對1當量的莨菪烷。
16.根據權利要求1的方法，還包括從反應混合物中分離羥烷基莨菪烷酯的步驟。
17.根據權利要求16的方法，其中所述的分離是通過提取完成的。
18.根據權利要求16的方法，還包括純化分離的羥烷基莨菪烷酯的步驟。
19.根據權利要求18的方法，其中所述的純化是通過柱色譜法完成的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備羥烷基莨菪烷酯的方法，它包括(a)將莨菪烷與1，1′－羰基二咪唑接觸，以生成活化的莨菪烷酯；(b)將活化的莨菪烷酯與過量的烷二醇接觸，以形成反應混合物；和(c)將反應混合物維持在使活化的莨菪烷酯與烷二醇反應的溫度和足夠的時間，以形成相應的羥烷基莨菪烷酯。該方法可以用于生產莨菪烷的羥烷基衍生物，例如苯甲酰芽子堿、芽子堿和芽子定。
文檔編號C07D451/10GK1684961SQ03823321
公開日2005年10月19日 申請日期2003年8月21日 優(yōu)先權日2002年8月21日
發(fā)明者A·H·盧因, J·P·海斯, 鐘德松 申請人:恩卓平股份公司