專(zhuān)利名稱(chēng)：用于合成微管蛋白抑制劑的中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備外消旋并不對(duì)稱(chēng)中間體的新方法，該中間體用于制備用于癌癥臺(tái)療的微管蛋白抑制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)報(bào)道(WO 9932509)通過(guò)將羧酸2與中間體胺3偶合合成有取代基的Hemiasterlin類(lèi)似物。
WO9932509描述了用手性噁唑烷路線以3-甲基-3-苯基丁酸為原料不對(duì)稱(chēng)合成N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸。該路線特別局限于小規(guī)模合成，因?yàn)閠risyl疊氮化物有安全隱患，且其中產(chǎn)生的疊氮化物中間體使該路線不適合大規(guī)模合成。而且，幾步反應(yīng)要求色譜純化且合成最后一步還要求外消旋化，使該路線對(duì)大規(guī)模合成不甚理想。
也有報(bào)道用不對(duì)稱(chēng)Strecker方法(Chakraborty，T.K.等，TetrahedronLetters，1991，32，7597-7600)制備N(xiāo)，N-二(叔丁氧羰基)-(2S)-2-[(苯并噻唑-2-磺?；?甲氨基]-3-甲基-(1-甲基吲哚-3-基)丁酰胺(4，Vedejs，E等，J.Org.Chem.，2001，66，7355-7364)。但是，所述合成方法不能有效用于酸2的大規(guī)模合成，因?yàn)橐褂们杌』a，且中間體必需由柱色譜法純化。
因此，本領(lǐng)域需要一種制備羧酸2的方法，該方法既克服疊氮化物中間體并且也克服需要柱色譜法純化。
還需要合成羧酸2，尤其是(S)構(gòu)型，其用于制備hemiasterlin類(lèi)似物1。
特別需要一種制備(S)酸2的方法，該酸用于制備用于癌癥治療的微管蛋白抑制劑N，β，β-三甲基苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法 式I其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；
R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式腈 用還原劑處理，然后酸水解得到下式醛 b)將醛(步驟a)與堿金屬氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反應(yīng)，得到下式腈 c)將腈(步驟b)用堿金屬氫氧化物水解，得到下式酰胺 d)將酰胺(步驟c)與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯反應(yīng)，得到下式任選孤立封閉的胺 e)將任選獨(dú)立封閉的胺(步驟d)與式O[CO2R4]2(其中各R4獨(dú)立選擇)的有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺
f)將三封閉酰胺(步驟e)用堿金屬堿水解，得到下式外消旋封閉胺 g)將外消旋封閉胺(步驟f)與拆分堿(NH2-拆分堿)反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 h)將拆分的封閉胺鹽(步驟g)用堿金屬氫氧化物水溶液處理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本發(fā)明另外一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備式I化合物的方法 式I其中
R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式腈 用還原劑處理，然后酸水解，得到下式醛 b)將醛(步驟a)與堿金屬氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反應(yīng)，得到下式腈 c)將腈(步驟b)用堿金屬氫氧化物水解，得到下式酰胺 d)將酰胺(步驟c)與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺
e)將三封閉酰胺(步驟d)用堿金屬氫氧化物水解，得到下式外消旋封閉胺 f)將外消旋封閉胺(步驟e)與拆分堿(NH2-拆分堿)反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 和g)將拆分的封閉胺鹽用堿金屬氫氧化物水溶液處理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備式I化合物的方法 式I
其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式外消旋封閉胺 與拆分堿(NH2-拆分堿)反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 和b)將拆分的封閉胺鹽用堿金屬氫氧化物水溶液處理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備式I化合物的方法
其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式取代的胺 用酸解封，得到下式腈 b)將腈(步驟a)在堿金屬氫氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)將酰胺(步驟b)與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯反應(yīng)，得到下式封閉胺 任選孤立并進(jìn)一步與式O[CO2R4]2(其中各R4獨(dú)立選擇)的有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺
和d)將三封閉酰胺(步驟c)用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備式I化合物的方法 式I其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式取代的胺
用酸解封，得到下式腈 b)將腈(步驟a)在堿金屬氫氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)將酰胺(步驟b)與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺 和d)將三封閉酰胺(步驟c)用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式醛的方法
其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括將下式取代的環(huán)氧乙烷 用三(五氟苯基)硼烷重排，得到下式醛 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式羧酸的方法 其中A選自基團(tuán) 和 R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；
該方法包括a)將選自下式的氨基酸 和 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合下式酯 R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；得到下式酯 b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式羧酸的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R5為1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；
該方法包括a)將下式氨基酸 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合下式酯 R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；得到下式酯 b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式羧酸的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；
R5為1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式氨基酸 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合下式酯 R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；得到下式酯 b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式醛的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；
R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式苯乙腈 在強(qiáng)堿存在下用式R3LG(其中R3如上定義，LG為離去基團(tuán))的烷基化劑烷基化，得到下式腈 和b)將步驟a的腈用還原劑還原，得到下式醛 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供一種制備下式化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；
R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；該方法包括a)將下式外消旋封閉胺 與拆分堿(NH2-拆分堿)反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 和b)將拆分的封閉胺鹽用堿金屬氫氧化物水溶液處理并用酸酸化，得到下式化合物 本發(fā)明提供以下化合物1)3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈，2)N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，3)N，β，β-三甲基苯丙氨酸，4)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，5)N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，6)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸，7)(S)-N-(2-甲基-2-苯基-亞丙基)-對(duì)甲苯-亞磺酰胺，8)(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和
9)(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈，10)(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈，11)(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈，12)N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，13)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，14)N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，15)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸與(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)的鹽和16)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-D-苯丙氨酸與(R)-(+)-α-甲基芐胺(RAMBA)的鹽。
下述試驗(yàn)部分目的在于幫助理解本發(fā)明，無(wú)意且不應(yīng)視為以任何方式限定本權(quán)利要求書(shū)闡述的本發(fā)明。
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)和定義本文使用的鹵素指氟、氯、溴、碘。
本文使用的烷基指含1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基。
本文使用的直鏈烷基指含1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基。
本文使用的支鏈烷基指含3或4個(gè)碳原子的支鏈烷基。示例性支鏈烷基包括異丙基和叔丁基。
本文使用的烷氧基指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基。
本文使用的強(qiáng)堿指叔丁氧基堿金屬堿。其他強(qiáng)堿包括氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉和二異丙基氨基化鋰。優(yōu)選的強(qiáng)堿包括叔丁醇鉀(tBuOK)、叔丁醇鈉(tBuONa)或叔丁醇鋰(tBuOLi)，最優(yōu)選叔丁醇鉀(tBuOK)。
本文使用的堿金屬氰化物指堿金屬氰化物鹽。優(yōu)選的堿金屬氰化物為氰化鈉、氰化鉀和氰化鋰，最優(yōu)選氰化鉀。
堿金屬氫氧化物優(yōu)選指氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，最優(yōu)選為氫氧化鋰。
本文使用的還原劑指加氫化物的試劑，并包括氯化錫/鹽酸、氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)。
本文使用的氧化劑指有O-O鍵的試劑，如過(guò)氧化氫。
本文使用的有機(jī)碳酸酯指式O[CO2R4]2化合物，其中R4為如前定義的烷基。優(yōu)選為二碳酸叔丁酯，叔是第三的意思。
本文使用的有機(jī)堿指烷基胺堿，包括三乙胺、N，N-二乙基甲胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二乙基乙二胺或N，N-二異丙基乙胺。有機(jī)堿還包括二甲氨基吡啶(DMAP)和二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
本文使用的拆分堿指手性胺(R或S)，能與外消旋羧酸形成鹽對(duì)(R和S)。鹽對(duì)能通過(guò)結(jié)晶或高壓液相色譜彼此分離。示例性拆分堿包括(S)-(-)-α-甲基芐胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-芐胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黃堿(norephedrin)、(1S，2R)-(+)-去甲麻黃堿和(R)-(+)-α-甲基芐胺。
在流程1和流程2中舉例說(shuō)明了式I化合物的合成。如流程1所示，可買(mǎi)到或可從已知并容易得到的試劑容易制備的苯乙腈5(其中R1和R2如前定義)在強(qiáng)堿存在下用R3LG雙烷基化。優(yōu)選的強(qiáng)堿包括叔丁醇鉀(tBuOK)、叔丁醇鈉(tBuONa)或叔丁醇鋰(tBuOLi)，最優(yōu)選叔丁醇鉀(tBuOK)；烷基化劑R3LG，其中R3如前定義，LG為包括但不限于氯、溴、對(duì)甲苯磺酰基和甲磺?；碾x去基團(tuán)。優(yōu)選的烷基化劑包括碘甲烷或溴甲烷，最優(yōu)選碘甲烷(CH3I)或者在碘化鈉或碘化四丁基銨存在下的溴甲烷，在包括四氫呋喃(THF)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮優(yōu)選THF的溶劑中，得到腈6后，用還原劑還原，再酸水解得到醛7，所述還原劑包括氯化錫/HCl、氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)，優(yōu)選氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)。
醛7在含水醇中用堿金屬氰化物或任選用氰化(二烷基)鋁或(三烷基)甲硅烷基氰化物和任選為鹽的烷基胺(R5NH2)通過(guò)Strecker反應(yīng)以定量收率轉(zhuǎn)化為腈8。堿金屬氰化物優(yōu)選為氰化鉀(KCN)或氰化鈉(NaCN)；烷基胺(R5NH2)鹽包括鹽酸鹽或氫溴酸鹽；含水醇包括甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇，優(yōu)選為含水甲醇。腈8任選在氧化劑如過(guò)氧化氫(H2O2)存在下，用堿金屬氫氧化物處理，水解得到酰胺9，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉和氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鋰。酰胺9通過(guò)與式O[CO2R4]2(其中R4如前定義，各R4獨(dú)立選擇)的有機(jī)碳酸酯在例如乙腈的溶劑中反應(yīng)，完成胺基的保護(hù)和用于水解的酰胺活化，得到封閉胺10。優(yōu)選用叔丁氧羰基(Boc)進(jìn)行保護(hù)。在如乙腈的溶劑中，在二甲氨基吡啶(DMAP)(約10％摩爾百分比)存在下，任選在其他有機(jī)堿優(yōu)選為二異丙基乙胺(DIEA)存在下，封閉胺10與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯優(yōu)選為二碳酸二叔丁基酯進(jìn)一步反應(yīng)，得到任選孤立的三封閉酰胺11。三封閉酰胺11用堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液水解，得到外消旋的封閉胺12。外消旋的封閉胺12與拆分堿(NH2-拆分堿)13在如醚的溶劑中反應(yīng)，得到拆分的封閉胺鹽14，拆分堿包括但不限于(S)-(-)-α-甲基芐胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-芐胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黃堿和(1S，2R)-(+)-去甲麻黃堿。優(yōu)選拆分堿(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)與N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸反應(yīng)，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸與(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)的鹽14a。拆分的封閉胺鹽14用堿金屬氫氧化物處理，還包括碳酸鈉優(yōu)選氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液，進(jìn)一步與酸反應(yīng)得到式I化合物后，分離出式I產(chǎn)物。通常使用的酸包括鹽酸和硫酸，優(yōu)選檸檬酸。優(yōu)選將N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸與(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)的鹽14a用堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉(NaOH)或碳酸鈉水溶液)處理，然后用檸檬酸酸化至pH6或更低，優(yōu)選至pH為3-6，更優(yōu)選至pH為4-6，最優(yōu)選至pH為5-6，得到式I的N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸。任選采用流程1所述條件，外消旋的封閉胺12與包括(R)-(+)-α-甲基芐胺的拆分堿(NH2-拆分堿)13反應(yīng)，得到(R)拆分的封閉胺鹽，該胺鹽可采用流程1所述條件用堿金屬氫氧化物處理，得到(R)游離羧酸。
流程1
如流程II所述，式I化合物用對(duì)映純亞磺酰亞胺通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Strecker方法制備。取代的苯甲醛15a(其中R1和R2如前定義)采用所述低溫條件(Corey，E.J.等，Tetrahedron Lett.1967，2325)，用二苯基锍異丙基葉立德15處理，轉(zhuǎn)化為取代的環(huán)氧乙烷16。取代的環(huán)氧乙烷16用催化量(5摩爾％)的三(五氟苯基)硼烷[(C6F5)3B]苯溶液處理選擇性重排(＞98％苯基遷移)得到醛7(Yamanoto，H.等，Synlett 1995，721)，然后繼續(xù)用(S)-(+)-對(duì)甲苯亞磺酰胺17和乙醇鈦[Ti(OEt)4]處理，得到(S)-取代的-對(duì)甲苯亞磺酰胺18(Davis等，J.Org.Chem.1999，64，1403)。(S)-取代的-對(duì)甲苯亞磺酰胺18用現(xiàn)制備的衍生自二烷基鋁氰化物優(yōu)選為二乙基氰化鋁(Et2AlCN)的試劑和異丙醇(IPA)氫氰化，得到腈19的非對(duì)映混合物。在醛7為2-甲基-2-苯基丙醛情況下，形成88∶12的(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈19的非對(duì)映混合物(Davis等，J.Org.Chem.1996，61，440)。腈19用氫氧化鉀(KOH)、溴化四丁基銨(TBAB)和R5LG(其中R5如前定義)在如THF的溶劑中氮烷基化(Semko，C.M.等，J.Org.Chem.1993，58，696)，得到取代的胺20。特別在腈19為(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈混合物的情況下，在THF中與堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鉀(KOH)、溴化四丁基銨(TBAB)和優(yōu)選為碘甲烷(CH3I)的R5LG進(jìn)一步反應(yīng)，生成相應(yīng)的C-2位無(wú)可測(cè)差向異構(gòu)化的(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈20。(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈20可通過(guò)快速層析或結(jié)晶容易分離。將取代的胺20在甲醇鹽酸中進(jìn)一步解封除去對(duì)甲苯亞磺?；玫桨?1。胺21任選在如過(guò)氧化氫的氧化劑存在下與堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鋰反應(yīng)，得到酰胺22。酰胺22通過(guò)與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯(其中R4如前定義)在如乙腈的溶劑中反應(yīng)完成其胺基的保護(hù)，得到任選孤立封閉的胺23。優(yōu)選用叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)。在二甲氨基吡啶(DMAP)(約10％摩爾百分比)存在下和任選在包括二異丙基乙胺(DIEA)的有機(jī)堿存在下，封閉胺23在如乙腈的溶劑中與式O[CO2R4]2的有機(jī)碳酸酯優(yōu)選為二碳酸二叔丁酯進(jìn)一步反應(yīng)，得到三封閉酰胺24。三封閉酰胺24用堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉水解，然后用包括鹽酸和硫酸、優(yōu)選為檸檬酸的常用酸酸化至pH為6或更低，優(yōu)選至pH為3-6，更優(yōu)選至pH為4-6，最優(yōu)選至pH為5-6，得到式I化合物。
流程II 如流程III所示，腈8在濃鹽酸中回流水解制備羧酸25。羧酸25在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下與胺26偶合，得到酯28，然后用堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鋰水解，得到羧酸29。
優(yōu)選的偶聯(lián)劑選自N，N-二異丙基乙胺存在下的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺加1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-試劑)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷?；杌?、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸鹽加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。最優(yōu)選的偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻27和有機(jī)堿N，N-二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液。優(yōu)選的有機(jī)堿包括N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和吡啶。
流程III 此外，如流程IV所示，羧酸30代替羧酸25采用流程III所述條件可與胺26反應(yīng)，得到酯31，酯31可用堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鋰水解，得到羧酸32。
流程IV 此外，如流程V所示，羧酸33代替羧酸30采用流程III所述條件可與胺26反應(yīng)，得到酯34，酯34可用堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鋰水解，得到羧酸35。羧酸33可用式I化合物酸水解制備。優(yōu)選的酸為三氟乙酸。
流程V 以下實(shí)施例僅為舉例說(shuō)明目的，并無(wú)意以任何方式限定本發(fā)明范圍。
實(shí)施例12-甲基-2-苯基丙腈于-30℃、N2下，在1小時(shí)內(nèi)向叔丁醇鉀(500g，4.46mol)的四氫呋喃(2500mL)溶液中加入碘甲烷(270mL，5.35mol)和苯乙腈(209g，1.78mol)的四氫呋喃(1000mL)溶液。撤掉冷浴，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。加入水(1000mL)猝滅反應(yīng)，真空除去四氫呋喃。分離有機(jī)層，剩下的水相用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，用Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾，真空濃縮，得到2-甲基-2-苯基丙腈(253g，98％產(chǎn)率，99.4％以HPLC峰面積計(jì))，為油狀物。
實(shí)施例22-甲基-2-苯基丙醛在0℃、N2下，于80分鐘內(nèi)向2-甲基-2-苯基丙腈(290g，2.00mol)的己烷(2000mL)溶液中加入氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)(2600mL，1M己烷溶液)。反應(yīng)混合物在6-14℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，1小時(shí)內(nèi)緩慢加入水(50mL)。然后緩慢加入HCl水溶液(900mL，15％)并保持溫和回流。反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)，分離有機(jī)相。水層用乙酸乙酯(400mL)萃取，合并的有機(jī)層用水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，用Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾、濃縮，得到2-甲基-2-苯基丙醛(275g，92.8％產(chǎn)率，98.2％以HPLC峰面積計(jì))，為油狀物。
實(shí)施例33-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈在30分鐘內(nèi)，向氰化鉀(103g，1.56mol)和鹽酸甲胺(106g，1.56mol)的水(1000mL)溶液中加入2-甲基-2-苯基丙醛(222g，1.50mol)的甲醇(1000mL)溶液。偶爾使用冰水浴以保持反應(yīng)溫度在20-25℃之間?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?5小時(shí)。然后加入水(2000mL)，反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3×800mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾、濃縮，得到3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(274g，95％產(chǎn)率，76.6％以HPLC峰面積比，NMR(＞95％))，為油狀物。HPLC/GC柱上的分解證據(jù)顯著。
實(shí)施例4N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺向用冰水浴冷卻至16℃的3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(78.0g，0.414mol，1eq.)和氫氧化鋰(1N，1660mL，4eq.)混合物中加入H2O2(30％，171mL，4eq.)。所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用冰水浴冷卻至10℃，10分鐘內(nèi)加入Na2SO3(2.5N，662mL，4eq.)水溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾、濃縮，得到期望產(chǎn)物(69.8g，82％)，為白色固體。
實(shí)施例5N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺于環(huán)境溫度下，向N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(2.0g，9.7mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.33g，10.6mmol)的乙腈(6.0mL)溶液。24小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙腈(3mL×2)洗滌，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(1.12g，40％，97.6％以HPLC峰面積計(jì))，為白色固體。
實(shí)施例6N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸向N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(83.0g，0.402mol，80％以HPLC峰面積計(jì))的乙腈(500mL)溶液中加入Boc2O(316g，1.45mol)。攪拌所得溶液48小時(shí)。然后加入N，N-二甲氨基吡啶(4.90g，0.0401mol)和二異丙基乙胺(77.0mL，0.442mol)。混合物攪拌24小時(shí)后，加水(1000mL)?；旌衔镉酶?3×500mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水(3×500mL)和鹽水(500mL)洗滌。有機(jī)萃取液過(guò)濾、真空濃縮，得到N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(202g)。無(wú)需進(jìn)一步純化，N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺溶于四氫呋喃(402mL)中，劇烈攪拌下加入NaOH(5N，402mL)水溶液。攪拌4小時(shí)后，加水(400mL)。固體過(guò)濾，用NaOH(0.5N，3×200mL)洗滌。母液真空濃縮以除去四氫呋喃。所得水溶液用庚烷(3×500mL)萃取，檸檬酸酸化至pH＝5-6?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×500mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾、濃縮，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸(81.0g，82％產(chǎn)率，99.9％以HPLC峰面積計(jì))，為油狀物。
實(shí)施例7N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸和(S)-(α)-甲基芐胺(SAMBA)的鹽N2下，向N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸(47.4g，0.154mol)的無(wú)水醚(225mL)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基芐胺(10.9mL，0.0849mol)。所得溶液攪拌15分鐘，然后用(S)-(-)-α-甲基芐胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸的鹽晶種結(jié)晶。攪拌22小時(shí)后，加入庚烷(110mL)?；旌衔锶缓笤谑覝?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃，再攪拌1小時(shí)。沉淀物過(guò)濾，用庚烷(3×50mL)洗滌，真空干燥，得到所需產(chǎn)物(23.0g，70％，97.5％ee)，為白色固體。
用實(shí)施例7的條件制備以下化合物
實(shí)施例8N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸將N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸與(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)(37.9g，88.5mmol)的鹽溶于0.5N NaOH(265mL，133mmol)中。所得溶液攪拌10分鐘。澄清溶液用庚烷(4×200mL)萃取，用檸檬酸中和至pH＝5-6。所得渾濁溶液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用Na2SO4干燥。有機(jī)萃取液過(guò)濾、真空濃縮，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸(24.5g，90％產(chǎn)率，99.6％以HPLC峰面積計(jì)，97.4％ee)，為白色固體。
實(shí)施例9(S)-N-(2-甲基-2-苯基亞丙基)-對(duì)甲苯亞磺酰胺向攪拌下的2.5g 2，2-二甲基-3-苯基環(huán)氧乙烷(16mmol)的85mL無(wú)水苯溶液中加入0.415g(0.362mmol，5mol％)的三(五氟苯基)硼烷。在25℃攪拌該淡黃色溶液19小時(shí)。然后將含2-甲基-2-苯基丙醛的反應(yīng)混合物用(S)-對(duì)甲苯亞磺酰胺(2.3g，15mmol)處理，然后用16mL(73mmol)乙醇鈦的155mL苯溶液處理。25℃攪拌該黃色溶液24小時(shí)，然后冷卻至5-10℃并用245mL水猝滅。混合物用硅藻土過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(4×50mL)洗滌。水層用二氯甲烷(1×25mL)洗滌。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物3.74g(81％)，為白色固體。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
實(shí)施例10(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈向攪拌、冰冷卻下的6.8mL 1M氰化二乙基鋁甲苯溶液(Aldrich，6.8mmol)的70mL四氫呋喃中溶液中滴加入0.94mL(12.3mmol)2-丙醇。10分鐘后，將該溶液滴加入預(yù)冷卻至-78℃的(S)-N-(2-甲基-2-苯基亞丙基)-對(duì)甲苯亞磺酰胺(3.4g，11.7mmol)的70mL THF溶液中。反應(yīng)混合物在-78℃保持20分鐘，然后溫?zé)嶂?5℃，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物再冷凍至-78℃，用飽和氯化銨(86mL)猝滅。所得混合物用乙酸乙酯(120mL)稀釋?zhuān)柙逋吝^(guò)濾。濾餅用乙酸乙酯(40mL)洗滌，有機(jī)層干燥(MgSO4)、減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物(3.9g，105％)，為褐色油狀物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。1H NMR分析顯示SS，S∶SS，R的非對(duì)映異構(gòu)體比例為88∶12。
實(shí)施例11(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈向冰冷卻、攪拌下的0.12g KOH(85％，0.10g，1.8mmol)、0.11g(0.35mmol)溴化四丁基銨和THF(8mL)的懸浮液中加入0.5g(1.6mmol)(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈以及碘甲烷(0.50mL，8.0mmol)的THF(4mL)溶液。反應(yīng)混合物在0-5℃保持50分鐘，然后轉(zhuǎn)移至含乙醚(80mL)和水(8mL)的分液漏斗中。有機(jī)層用水(2×8mL)和鹽水(1×4mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到0.45g黃色油狀物。該粗產(chǎn)物通過(guò)快速層析(FlashEluteTM40M柱，78∶22己烷乙酸乙酯，60×8mL份)純化，得到所需產(chǎn)物91mg(18％)(＞95％非對(duì)映體過(guò)量(de)，基于1H NMR)，為白色固體。二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物，為透明的長(zhǎng)棒狀結(jié)晶，該產(chǎn)物通過(guò)1H NMR確定為純度＞99％的非對(duì)映異構(gòu)體。其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)x-射線晶體學(xué)方法證實(shí)。
實(shí)施例12(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈將(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈(0.956g，2.89mmol)加入1N HCl的甲醇溶液(通過(guò)將13.6mL乙酰氯加至195mL甲醇中制得)中。反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，然后濃縮，得到1.06g白色固體。將固體用40mL醚打漿20分鐘，過(guò)濾，用醚(80mL)洗滌。鹽酸鹽的產(chǎn)量是638mg(97％)。該鹽懸浮于醚(30mL)中，加入0.4mL(2.9mmol)三乙胺?；旌衔飻嚢?0分鐘，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到所需產(chǎn)物0.48g(90％)，為無(wú)色油狀物。
實(shí)施例13N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺、N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸向攪拌下的(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(0.48g，2.5mmol)在10mL 1N氫氧化鋰中的懸浮液中加入1.0mL 30％H2O2。將反應(yīng)混合物在25℃劇烈攪拌40小時(shí)，然后用4mL 2.5N Na2SO3猝滅。所得混合物攪拌3小時(shí)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺0.47g(89％)，為無(wú)色固體。
向攪拌下的N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺(0.47g，2.24mmol)的2.8mL乙腈溶液中加入1.75g(8.00mmol)Boc2O。反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)后，加入27mg(0.22mmol)二甲氨基吡啶和0.43mL(2.5mmol)N，N-二異丙基乙胺。24小時(shí)后，加入6mL水，反應(yīng)混合物用庚烷(3×3mL)洗滌。有機(jī)層用水(3×3mL)、鹽水(1×3mL)洗滌，減壓濃縮，得到N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺1.13g，為稠油狀物。將N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺油狀物溶于四氫呋喃(2mL)中，用5N NaOH(2mL)處理。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)后，加水(4mL)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，用庚烷(3×3mL)洗滌，用檸檬酸酸化。用乙酸乙酯萃取后濃縮，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸(0.33g，41％)。
實(shí)施例14N，β，β-三甲基苯丙氨酸將3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(3.31g，4.85mmol)和濃鹽酸(12M，100mL)的混合物加熱回流65小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，水相蒸發(fā)至干。殘?jiān)苡?N NaOH(30mL)中，再次用乙酸乙酯洗滌。水相用濃鹽酸中和至pH＝4-5，然后蒸發(fā)至干。固體用水洗滌、干燥，得到所需產(chǎn)物(2.2g，66％，96.4％以HPLC峰面積計(jì))，為白色固體。
實(shí)施例15N，β，β-三甲基苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺將N，β，β-三甲基苯丙氨酸(0.511g，2.47mmol)懸浮于二氯甲烷(7mL)中，然后加入N，N-二異丙基乙胺(0.87mL；5.00mmol)和(2E，4S)-2，5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-纈氨?；?氨基]己-2-烯酸乙酯(2.63mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液?；旌衔锢鋮s至3.5℃，滴加入偶聯(lián)劑(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻；1.24g；2.39mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。HPLC顯示為N，β，β-三甲基苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺1∶1的SSS和RSS差向異構(gòu)體混合物，并伴有少量的N，β，β-三甲基苯丙氨酸和痕量的(2E，4S)-2，5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-纈氨?；?氨基]己-2-烯酸乙酯。加入庚烷(10mL)，過(guò)濾懸浮液。濾液蒸發(fā)成油，用更多庚烷處理。重復(fù)該庚烷處理-傾析過(guò)程四次。合并所有庚烷萃取液并蒸發(fā)，溶于己烷-乙酸乙酯(3∶1)中，通過(guò)短硅膠墊。蒸發(fā)溶液，得到油狀物(1.02g，82％產(chǎn)率，95.1％以高壓液相(HPLC)峰面積計(jì)，保留時(shí)間(RT)與產(chǎn)物差向異構(gòu)體對(duì)照品一致)。
實(shí)施例16N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺將N，β，β-三甲基苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺(實(shí)施例15)在堿存在下水解，得到該實(shí)施例產(chǎn)物。
實(shí)施例17N，β，β-三甲基-L-苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-異丙基-丁-2-烯基-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺采用實(shí)施例15的條件，用N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸，可得到該實(shí)施例18N，β，β-三甲基-L-苯丙氨?；?N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-異丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-纈氨酰胺采用實(shí)施例16的條件，用實(shí)施例17產(chǎn)物，可得到該實(shí)施例產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 式I其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)用還原劑處理下式腈 然后通過(guò)酸水解得到下式醛 b)將步驟a的醛與堿金屬氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反應(yīng)，得到下式腈 c)將步驟b的腈用堿金屬氫氧化物水解，得到下式酰胺 d)將步驟c的酰胺與其中各R4獨(dú)立選擇的式O[CO2R4]2有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺 e)將步驟d的三封閉酰胺用堿金屬氫氧化物水解，得到下式外消旋的封閉胺 f)將步驟e的外消旋的封閉胺與NH2-拆分堿的拆分堿反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 和g)將拆分的封閉胺鹽用堿金屬氫氧化物水溶液處理，用酸酸化，得到式I化合物 式I。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a中的所述還原劑為氯化錫/鹽酸、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述還原劑為二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b中的所述堿金屬氰化物為氰化鈉、氰化鉀或氰化鋰。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述堿金屬氰化物為氰化鉀。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷基胺為甲胺。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中步驟c中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，所述方法在步驟c中任選包括氧化劑過(guò)氧化氫。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中步驟d中的所述有機(jī)碳酸酯為二碳酸叔丁酯。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，所述方法在步驟d中任選包括有機(jī)堿N，N-二異丙基乙胺。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中步驟e中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟f中的所述拆分堿為(S)-(-)-α-甲基芐胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-芐胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黃堿或(1S，2R)-(+)-去甲麻黃堿。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述拆分堿為(S)-(α)-甲基芐胺或(S)-(-)-甲基-4-硝基-芐胺。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述拆分堿為(S)-(-)α-甲基芐胺。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中步驟g中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或碳酸鈉。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟g中使用鹽酸、硫酸或檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6或6以下。
20.權(quán)利要求19的方法，其中pH調(diào)節(jié)至3-6。
21權(quán)利要求20的方法，其中pH調(diào)節(jié)至4-6。
22權(quán)利要求21的方法，其中pH用檸檬酸調(diào)節(jié)至5-6。
23.一種制備式I化合物的方法 式I其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)將下式外消旋的封閉胺 與NH2-拆分堿的拆分堿反應(yīng)，得到下式拆分的封閉胺鹽 和b)將拆分的封閉胺鹽用堿金屬氫氧化物水溶液處理并用酸酸化，得到式I化合物 式I。
24.權(quán)利要求23的方法，其中步驟a中的所述拆分堿為(S)-(-)-α-甲基芐胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-芐胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黃堿或(1S，2R)-(+)-去甲麻黃堿。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述拆分堿為(S)-(-)-α-甲基芐胺或(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-芐胺。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述拆分堿為(S)-(-)-α-甲基芐胺。
27.權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或碳酸鈉。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
29.權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟b中用鹽酸、硫酸或檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6或6以下。
30.權(quán)利要求29的方法，其中pH調(diào)節(jié)至3-6。
31.權(quán)利要求30的方法，其中pH調(diào)節(jié)至4-6。
32.權(quán)利要求31的方法，其中pH用檸檬酸調(diào)節(jié)至5-6。
33.一種制備式I化合物的方法 式I其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)用酸解封下式取代的胺 得到下式腈 b)將步驟a的腈在堿金屬氫氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)將步驟b的酰胺與其中R4獨(dú)立選擇的式O[CO2R4]2有機(jī)碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反應(yīng)，得到下式三封閉酰胺 和；d)將步驟c的三封閉酰胺用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I。
34權(quán)利要求33步驟a的方法，其中所述酸為甲醇鹽酸。
35.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的方法，其中步驟b中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
36權(quán)利要求35的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
37.權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括在步驟b中任選加入氧化劑過(guò)氧化氫。
38.權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的方法，其中步驟c中的所述有機(jī)碳酸酯為二碳酸叔丁酯。
39權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的方法，所述方法在步驟c中任選包括有機(jī)堿N，N-二異丙基乙胺。
40.權(quán)利要求33-39中任一項(xiàng)的方法，其中步驟d中的所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
42.權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟d用鹽酸、硫酸或檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6或6以下。
43.權(quán)利要求42的方法，其中pH調(diào)節(jié)至3-6。
44.權(quán)利要求43的方法，其中pH調(diào)節(jié)至4-6。
45.權(quán)利要求44的方法，其中pH用檸檬酸調(diào)節(jié)至5-6。
46.一種制備下式醛的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法通過(guò)下式取代的環(huán)氧乙環(huán)； 與三(五氟苯，基)硼烷反應(yīng)得到下式醛
47.一種制備下式羧酸的方法 其中A選自基團(tuán) 和 R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)將選自下式基團(tuán)的氨基酸 和 與下式酯 R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合，得到下式酯 其中A和R4如上定義；b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自N，N-二異丙基乙胺存下的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺加1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-試劑)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷?；杌铩⒌饣?-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸鹽加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
50.權(quán)利要求47-49中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺。
52.權(quán)利要求47-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基酸為
53.權(quán)利要求47-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基酸為
54.權(quán)利要求47-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基酸為
55.權(quán)利要求47-54中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
57.權(quán)利要求47-56中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b中的所述酸選自硫酸、鹽酸和檸檬酸。
58.一種制備下式羧酸的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)將下式氨基酸 與下式酯 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合，得到下式酯 b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自N，N-二異丙基乙胺存在下的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺加1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-試劑)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸鹽加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
61.權(quán)利要求58-60中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺。
63.權(quán)利要求58-62中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
65.一種制備下式醛的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)在強(qiáng)堿存在下，將下式苯乙腈 用其中R3如上定義且LG為離去基團(tuán)的式R3LG烷基化劑烷基化，得到下式腈 和b)將步驟a的腈用還原劑還原，得到下式醛
66.權(quán)利要求65的方法，其中權(quán)利要求步驟a的所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀(tBuOK)、叔丁醇鈉(tBuONa)、叔丁醇鋰(tBuOLi)、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉或二異丙基氨基化鋰。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀(tBuOK)。
68.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的方法，其中步驟a使用的所述烷基化劑R3LG為碘甲烷或溴甲烷，或任選在碘化鈉或碘化四丁基銨存在下的溴甲烷。
69.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b使用的所述還原劑為氯化錫/鹽酸、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述還原劑為二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
71.化合物，所述化合物為3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈。
72.化合物，所述化合物為N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
73.化合物，所述化合物為N，β，β-三甲基苯丙氨酸。
74.化合物，所述化合物為N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
75.化合物，所述化合物為N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
76.化合物，所述化合物為N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸。
77.化合物，所述化合物為(S)-N-(2-甲基-2-苯基-亞丙基)-對(duì)甲苯-亞磺酰胺。
78.化合物，所述化合物為(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈。
79.化合物，所述化合物為(SS，2R)-N-(對(duì)甲苯亞磺?；?-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈。
80.化合物，所述化合物為(SS，2S)-N-(對(duì)甲苯亞磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈。
81.化合物，所述化合物為(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈、N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
82.化合物，所述化合物為N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
83.化合物，所述化合物為N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
84.化合物，所述化合物為N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸與(S)-(-)-α-甲基芐胺(SAMBA)的鹽。
85.化合物，所述化合物為N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-D-苯丙氨酸與(R)-(+)-α-甲基芐胺(RAMBA)的鹽。
86.一種制備下式羧酸的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)式I化合物 式I與酸反應(yīng)，得到下式氨基酸 b)步驟a的氨基酸與下式酯 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合，得到下式酯 c)將步驟b)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自N，N-二異丙基乙胺存下的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺加1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-試劑)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸鹽加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
89.權(quán)利要求86-88中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺。
91.權(quán)利要求86-90中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
93.權(quán)利要求86步驟a的方法，其中所述酸為三氟乙酸。
94.一種制備下式羧酸的方法 其中R1和R2獨(dú)立選自H、1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鹵素和1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基和3-4個(gè)碳原子的支鏈烷基；R5為1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；所述方法包括a)將式I化合物 式I與下式酯 在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿存在下偶合，得到下式酯 b)將步驟a)的酯用堿金屬氫氧化物水解并用酸處理，得到下式羧酸
95.權(quán)利要求94的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自N，N-二異丙基乙胺存下的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺加1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-試劑)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸鹽加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
97.權(quán)利要求94-96中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺。
99.權(quán)利要求94-98中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰。
101.權(quán)利要求94步驟b的方法，其中所述酸為三氟乙酸。
全文摘要
本發(fā)明為一種制備式(I)化合物的方法其中R
文檔編號(hào)C07C271/22GK1705639SQ03825189
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者Y·吳, S·梅加蒂, C·格萊特索斯, J·T·肯達(dá)爾, B·K·維爾克, T·帕德馬納坦, P·拉維恩德拉納特 申請(qǐng)人:惠氏控股公司