專利名稱：硫酸金剛烷胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的藥物硫酸金剛烷胺(I)的制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸金剛烷胺(I)廣泛用于治療甲型流感、帕金森氏癥和博納病病毒所致的抑郁癥。
按常規(guī)，制備硫酸金剛烷胺的方法如下將金剛烷胺(2mol)溶于適當?shù)娜軇?如乙醇)后與硫酸(1mol)成鹽，希望得到所需的硫酸金剛烷胺(I)。合成路線如下 由于硫酸金剛烷胺微溶于水，不溶于乙醇等大部分有機溶劑，因此用上述方法制備所得的硫酸金剛烷胺(I)(1∶2)經(jīng)過元素分析驗證，氮元素的百分含量與計算值的誤差在0.5％以上，分析原因，可能用此方法所得的產(chǎn)品中含有部分1∶1的鹽，即C10H17N·H2SO4。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找一種合成工藝簡單、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的硫酸金剛烷胺(I)的制備方法。
經(jīng)過分析和摸索，我們利用鹽酸金剛烷胺在水中溶解度較好，而硫酸金剛烷胺在水中溶解度較差的特點，直接以鹽酸金剛烷胺為原料，將其溶于水或水與極性有機溶劑的混合溶劑后，滴加硫酸鹽(如硫酸鈉)溶液，最好在攪拌下進行，隨著硫酸鹽溶液的滴加，生成的硫酸金剛烷胺(I)不斷從反應(yīng)液中析出，抽濾，干燥得產(chǎn)品。硫酸鹽以硫酸鈉為例，反應(yīng)式如下
上述硫酸鹽優(yōu)選硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鋰、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁、硫酸銨的一種或幾種。
上述硫酸鹽還可優(yōu)選鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鋁和銨離子中的任意兩種或多種與硫酸形成的復(fù)合鹽。
上述硫酸鹽溶液是由硫酸鹽溶于水或溶于水和極性有機溶劑的混合液所得的溶液。
上述極性有機溶劑優(yōu)選C1～5醇、丙酮、DMF或DMSO。
混合溶劑中水的含量范圍可以是0.1％～100％，較好的是10～100％，更好的是50％～100％。
鹽酸金剛烷胺所用的量與反應(yīng)總?cè)軇┑耐读媳葹?∶2～1∶500g/ml。更優(yōu)選的為1∶5～1∶20g/ml。
滴加硫酸鹽的溫度可以是室溫，優(yōu)選5～80℃，進一步優(yōu)選10～50℃。
滴加硫酸鹽溶液是在攪拌鹽酸金剛烷胺溶液的條件下進行的。
用上述方法制備所得的硫酸金剛烷胺(I)，經(jīng)過元素分析驗證，其C、H和N元素的百分含量與計算值的誤差均在0.3％以內(nèi)，用非水滴定法測得含量大于99.0％，用氣相色譜法測得有關(guān)物質(zhì)小于0.5％，由此可見，用本法制備硫酸金剛烷胺，產(chǎn)品質(zhì)量好，而且具有操作簡單、收率高(一般＞90％)、成本低、對環(huán)境的污染小、更易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
利用上述方法，通過改變上述無機鹽的酸根，可制得金剛烷胺的其它不溶性鹽，如碳酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽等。
利用上述方法，也可將其它水溶性較好的酸加成鹽，通過向其水溶液或水和一些有機溶劑的混合溶液中滴加另一種酸的堿金屬鹽的溶液，轉(zhuǎn)化成其水溶性較差的另一種酸加成鹽。
具體實施例方式
實施例1將鹽酸金剛烷胺84.5g(0.45mol)溶于400ml蒸餾水中，于室溫攪拌下滴加硫酸鈉溶液(32g無水硫酸鈉溶于400ml蒸餾水中)，有大量白色沉淀析出，滴畢，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體(I)85.2g，收率94.5％，mp364.6℃，含量99.80％，有關(guān)物質(zhì)0.007％。
實施例2將鹽酸金剛烷胺84.5g(0.45mol)溶于200ml蒸餾水和200ml乙醇的混合溶劑中，攪拌下滴加硫酸鈉溶液(32g無水硫酸鈉溶于300ml蒸餾水中)，有大量白色沉淀析出，滴畢，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體(I)86.3g，收率95.7％，含量99.56％，有關(guān)物質(zhì)0.012％。
實施例3將鹽酸金剛烷胺37.5g(0.2mol)溶于200ml蒸餾水中，攪拌下滴加硫酸鈉和硫酸鉀的混合溶液(7.1g無水硫酸鈉和8.7g無水硫酸鉀溶于150ml蒸餾水中)，有大量白色沉淀析出，滴畢，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體(I)37.2g，收率92.8％，mp363.8℃，含量99.63％，有關(guān)物質(zhì)0.016％。
實施例4(a)硫酸復(fù)合鹽(如；硫酸鈉鉀)的制備(注硫酸復(fù)合鹽也可用其它方法獲得)隨機取硫酸鈉和硫酸鉀適量，加水溶解后，蒸發(fā)水份，干燥得硫酸鈉鉀復(fù)合鹽。用硫酸鋇沉淀法測得每克上述復(fù)合鹽中含0.6205g硫酸根離子(SO42-)。
(b)將鹽酸金剛烷胺37.5g(0.2mol)溶于200ml蒸餾水中，攪拌下滴加硫酸鈉鉀溶液(15.47g硫酸鈉鉀溶于120ml蒸餾水中)，有大量白色沉淀析出，滴畢，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體(I)36.4g，收率90.8％，含量99.48％，有關(guān)物質(zhì)0.009％。
實施例5將鹽酸金剛烷胺8.45g(0.045mol)溶于200ml蒸餾水和400ml乙醇的混合溶劑中，于室溫攪拌下滴加硫酸鈉溶液(3.2g無水硫酸鈉溶于250ml蒸餾水中)，析出白色沉淀，滴畢，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀固體(I)7.8g，收率86.5％，含量99.68％，有關(guān)物質(zhì)0.006％。
實施例6將鹽酸金剛烷胺18.8g(0.1mol)溶于200ml蒸餾水中，攪拌下滴加碳酸鈉溶液(5.3g碳酸鈉溶于100ml蒸餾水中)，析出沉淀，滴畢，冷卻，抽濾，水洗，干燥得白色粉末狀晶體(碳酸金剛烷胺)17g，收率93.4％。
權(quán)利要求
1.硫酸金剛烷胺(I)的制備方法 將鹽酸金剛烷胺溶于水或水與極性有機溶劑的混合溶劑中，滴加硫酸鹽溶液，生成硫酸金剛烷胺(I)，抽濾，干燥得硫酸金剛烷胺(I)。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的硫酸鹽選自硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鋰、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁、硫酸銨的一種或幾種。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中硫酸鹽是鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鋁和銨離子中的任意兩種或多種與硫酸形成的復(fù)合鹽。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中硫酸鹽溶液是由硫酸鹽溶于水或溶于水和極性有機溶劑的混合液所得的溶液。
5.權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其中極性有機溶劑是C1～5醇、丙酮、DMF或DMSO。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中混合溶劑中水的含量范圍為50％～100％。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中鹽酸金剛烷胺所用的量與反應(yīng)總?cè)軇┑耐读媳葹?∶2～1∶500g/ml。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中鹽酸金剛烷胺與反應(yīng)總?cè)軇┑耐读媳葹?∶5～1∶20g/ml。
9.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中滴加硫酸鹽的溫度范圍為10～50℃。
10.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中滴加硫酸鹽溶液是在攪拌鹽酸金剛烷胺溶液的條件下進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療甲型流感的硫酸金剛烷胺(I)的新的制備方法，以鹽酸金剛烷胺為原料，將其溶于水或水與極性有機溶劑的混合溶劑，攪拌下滴加硫酸鹽的溶液，生成硫酸金剛烷胺沉淀，抽濾，干燥得硫酸金剛烷胺(I)。用本法制備的硫酸金剛烷胺(I)，不僅產(chǎn)品質(zhì)量好，而且具有操作簡單、收率高、成本低、不用有機溶劑、對環(huán)境的污染小、更易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
文檔編號C07C209/68GK1528736SQ20031010604
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者陶一飛, 楊凱東 申請人:常州市東吳醫(yī)藥化工技術(shù)開發(fā)有限公司