專利名稱：一種光學(xué)純反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性化合物的合成和拆分方法，特別涉及一種具有光學(xué)活性的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法。
背景技術(shù)：
手性藥物是新藥研究開發(fā)的發(fā)展方向之一，分離與制備單一對(duì)映異構(gòu)體一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，也是技術(shù)難點(diǎn)。在手性藥物研制的初期，首先需要制備單一對(duì)映體，開展藥效學(xué)研究，以確定其開發(fā)價(jià)值。手性藥物的制備有兩條途徑，即不對(duì)稱合成和手性拆分。而不對(duì)稱合成制備手段一般不是最佳的選擇，其理由有二一為不對(duì)稱合成的方法只能得到一個(gè)異構(gòu)體，無法同時(shí)得到另一個(gè)異構(gòu)體；二為在沒有確定其開發(fā)的地位之前，開發(fā)一條不對(duì)稱合成路線既費(fèi)時(shí)又不經(jīng)濟(jì)。因此，手性拆分制備光學(xué)對(duì)映體是最佳的選擇。
具有光學(xué)活性的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘及反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘是一較為重要的藥物中間體及小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)的模板化合物，同時(shí)也可作為不對(duì)稱催化反應(yīng)的配體而得以廣泛的應(yīng)用。
參考以前文獻(xiàn)(Tetrahedron.Asymmetry 2001，2961-2969)，此種化合物通常按下列路線來合成反式-2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘做成甲磺酸酯，甲磺酸酯與疊氮化鈉反應(yīng)生成反式-2，3-二疊氮化物，再經(jīng)Pd-C加氫還原即得產(chǎn)物反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘。其中第二步據(jù)傳統(tǒng)路線，以DMF加水作反應(yīng)溶劑，收率甚低，為20～40％。
文獻(xiàn)(Tetrahedron.Asymmetry 2001，2961-2969)也稱以四丁基疊氮化胺與反式-2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘的甲磺酸酯反應(yīng)得產(chǎn)物，收率可達(dá)55％，但四丁基疊氮化胺不易得到，且危險(xiǎn)性很大，同時(shí)該工藝操作要求底物濃度極稀，無法放大，不利于大量應(yīng)用。
文獻(xiàn)(Bull.Chem.Soc.Jpn.1973，46，985-990)提出下列合成方法 此路線明顯明顯復(fù)雜化，用到貴重元素碘，且用到異氰酸酯，較危險(xiǎn)。
文獻(xiàn)(Synthesis 2002，16，2373-2378)報(bào)道，以疊氮酸為反應(yīng)物，在三苯基磷和DEAD存在下，由反式-2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘直接反應(yīng)得反式-2，3-二疊氮基-1，2，3，4-四氫化萘，收率可達(dá)74％。疊氮酸毒性極大且非常易爆，此方法無疑不值得提倡。
另有文獻(xiàn)報(bào)道，(S，S)構(gòu)型2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘由對(duì)應(yīng)手性的2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘衍生而來，因?yàn)橹虚g需經(jīng)過三步反應(yīng)，且反應(yīng)收率不高，這樣會(huì)明顯增加成本，并且反應(yīng)過程中構(gòu)型會(huì)有所變化，很難得到高光學(xué)純度的產(chǎn)品。
而且在已有的報(bào)道中，尚未發(fā)現(xiàn)有對(duì)(R，R)-反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法報(bào)道，以及沒有消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘拆分為(S，S)構(gòu)型及(R，R)構(gòu)型的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是改進(jìn)已有的制備反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘合成工藝，解決文獻(xiàn)中使用昂貴的或有毒試劑及工業(yè)化生產(chǎn)等問題；對(duì)于(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘避免使用昂貴的起始原料及合成工藝長，收率低和成本過高等問題。開發(fā)了直接拆分(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，以及未見文獻(xiàn)報(bào)道的光學(xué)純的(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明所涉及的是一種反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的手性拆分方法。以2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘為原料，制得甲磺酸酯，用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)生成2，3-二疊氮化物，再經(jīng)Pd-C加氫還原即得產(chǎn)物消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分劑(誘導(dǎo)劑)，以水，或水與醇的溶液作溶劑，在加熱情況下將制備好的消旋體反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘與手性取代酒石酸作用，形成對(duì)映體鹽。然后，根據(jù)其對(duì)映體鹽溶解度的不同進(jìn)行拆分，分離并制備了兩種構(gòu)型(R，R構(gòu)型)和(S，S構(gòu)型)的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可達(dá)97％以上，收率達(dá)70％。
與本發(fā)明有關(guān)的是在合成消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘過程中，在疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)生成2，3-二疊氮化物過程中，以水或醇加水作溶劑取代現(xiàn)在通用的DMF加水作反應(yīng)溶劑，直接用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)40-60小時(shí)，收率可達(dá)60％。
本發(fā)明整體的技術(shù)工藝如下 在反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘消旋體的合成過程中，我們經(jīng)實(shí)驗(yàn)改進(jìn)，第二步反應(yīng)由二甲磺酸酯制成二疊氮化物中，以水或醇加水作溶劑，直接用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)40-60小時(shí)，收率可達(dá)60％。
上述工藝中，醇為1～4碳的伯、仲、叔醇，醇和水的體積比為10∶0.5～1∶5，溫度為常溫到攝氏100度。疊氮鈉與原料的反應(yīng)當(dāng)量比為1∶1～4∶1。
本發(fā)明所涉及的有關(guān)光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的手性拆分工藝路線如下 在本拆分工藝過程中，以消旋的反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘作為原料，手性酒石酸及其酯衍生物作為拆分劑，水或水和醇的混合物作為溶劑，根據(jù)其鹽溶解度的不同進(jìn)行拆分。拆分時(shí)，先將手性酒石酸或其酯衍生物在加熱下溶解于水、水和脂肪醇的混合液，將原料反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘溶于水，或水和醇的混合液中后，滴入其中，趁熱過濾，涼干，得到某一手性異構(gòu)體的對(duì)映體晶體鹽。然后，經(jīng)堿化，提取，再加入稀鹽酸成鹽，即得目標(biāo)化合物。將前面過濾所得的母液堿化，提取，濃縮后得到富含另一種構(gòu)型的游離胺。然后，按照上述操作方法，加入另一種構(gòu)型的手性酒石酸或其酯衍生物，可得另一種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。如此反復(fù)拆分，即可達(dá)到高產(chǎn)率的效果。
本工藝中，所用拆分試劑為手性酒石酸及其酯衍生物，如甲酰氧基，乙酰氧基，苯酰氧基等取代衍生物；拆分溶劑為水、或醇和水的混合溶劑，醇包括甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等，混合比例為1∶10～10∶1；堿化所用堿性物質(zhì)為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等；拆分溫度為0～100攝氏度。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所述反應(yīng)工藝選擇合理，采用了易得的原料反式-2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘，反式-2，3-二疊氮基-1，2，3，4-四氫化萘的合成中改進(jìn)了反應(yīng)溶劑，收率較文獻(xiàn)有較好提高。開發(fā)了一種直接拆分反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘消旋體的方法，拆分方法簡單，效果良好，有很好的應(yīng)用前景。為手性化合物的分離與制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。改進(jìn)了(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的合成工藝，避免使用昂貴的起始原料及合成工藝的長，收率低和成本過高等問題；合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的光學(xué)純的(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘。是在合成消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘過程中，在疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)生成2，3-二疊氮化物過程中，以水或醇加水作溶劑作此類反應(yīng)未見文獻(xiàn)報(bào)道，此反應(yīng)溶劑易得，反應(yīng)穩(wěn)定，后處理簡單，收率較高，適于工業(yè)放大，有應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11、手性酒石酸對(duì)反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的拆分①消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘的合成方法第一步反式-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯的合成反式-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二醇(95g，0.148mol)溶于吡啶(800mL)中，冰水浴下，緩慢滴加甲磺酰氯(67.8g，0.592mol)，滴畢，常溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入冰水(1L)中，充分?jǐn)嚢?，析出褐色固體，過濾，水洗，干燥后得產(chǎn)品反式-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯(177g，0.55mol，yield95％)。1H NMRCDCl3，7.191-9.213(m，2H)，7.096-7.118(m，2H)，5.061-5.082(t，2H)，3.447-3.500(dd，2H)，3.140-3.203(dd，2H)，3.124(s，6H)；Ms(M++1，321)。
第二步反式-2，3-二疊氮基-1，2，3，4-四氫化萘的合成反式-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯(177g，0.55mol)溶于80％乙醇(1.5L)中，加入NaN3(143g，2.2mol)，回流反應(yīng)48小時(shí)。停止反應(yīng)，蒸去乙醇，加入水(1L)，用石油醚萃取三次，合并石油醚層，干燥，蒸干，得產(chǎn)品反式2，3-二疊氮基-1，2，3，4-四氫化萘(80g，含有10g左右的萘，收率60％)。1H NMRCDCl3，7.177-7.205(m，2H)，7.111-7.119(m，2H)，3.713-3.781(t，2H)，3.226-3.268(dd，2H)，2.850-2.914(dd，2H)；Ms(M++1，215)。
第三步消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘的合成反式-2，3-二疊氮基-1，2，3，4-四氫化萘粗品(80g)溶于無水甲醇(500mL)，加入10％Pd-C(7g)后于30psi下氫化3小時(shí)，濾去Pd-C；蒸去甲醇后，加入300mL無水乙醚，滴加鹽酸甲醇液，直至酸性，析出白色固體，過濾，得反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘的鹽酸鹽(72g)。鹽酸鹽經(jīng)NaOH堿化，二氯甲烷提取，干燥，蒸干后得消旋的反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘(48g，0.296mol，收率90％)。1H NMRCDCl3，7.059-7.154(m，4H)，2.860-3.082(dd，2H)，2.791-2.860(m，2H)，2.599-2.664(dd，2H)，1.500(b，4H)；Ms(M++1，163)。
②D-酒石酸(45g，0.3mol)溶于水(1000mL)中，加熱至沸騰，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘(48.6g，0.3mol)的水(400mL)溶液，滴加過程中析出大量固體，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到的D-酒石酸鹽(32.3g，69％)，將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(15.9g，98mmol)。[α]D＝+127.5°(7.53mg/mL，CH3OH)。測定ee值為97.2％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(23.1g)。[α]D＝+18.4(3mg/mL，MeOH)。1H NMR(400MHz，D2O)7.181-7.7.215(m，4H)，3.867(s，2H)，3.227-3.270(dd，2H)，2.953-2.996(dd，2H)；Ms(M++1，163)。
上述熱過濾的母液，用稀NaOH調(diào)成堿性后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得游離胺(26.8g，0.165mol)，將其溶于水(300mL)后滴入沸騰的L-酒石酸(24.7g，0.165mol)水溶液(700mL)中，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的L-酒石酸鹽(36.4g，78％)，將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(18g，0.117mol)。[α]D＝-127.5°(7.53mg/mL，CH3OH)。ee98％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(27.4g)。[α]D＝-18.°(3mg/mL，MeOH)。1H NMR(400MHz，D2O)7.181-7.7.215(m，4H)，3.867(s，2H)，3.227-3.270(dd，2H)，2.953-2.996(dd，2H)；Ms(M++1，163)。
再將上述熱過濾的母液，用稀NaOH調(diào)成堿性后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得游離胺(8g，0.049mol)，將其溶于水(100mL)后滴入沸騰的D-酒石酸(7.4g，0.049mol)水溶液(300mL)中，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的D-酒石酸鹽(7g)，ee97.5％。將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(3.45g)。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(5g)。
上述熱過濾的母液，用稀NaOH調(diào)成堿性后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得游離胺(4g，0.025mol)將其溶于水(50mL)后滴入沸騰的L-酒石酸(3.75g，0.025mol)水溶液(150mL)中，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的L-酒石酸鹽(4.6g)，將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(2.28g)，測定ee值為97％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(3g)。
ee值的測定我們采用手性柱(Daicel OD 0.46*15cm)對(duì)雙叔羰基(Boc)保護(hù)的反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的ee值進(jìn)行了測定，色譜條件90-10(正幾烷和異丙醇)。附雙叔羰基(Boc)保護(hù)的反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的合成方法將Boc2O(1.46g，6.7mmol)，Et3N(0.68g，6.7mmol)加入到反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘(1g，6.1mmol)的甲醇溶液(20mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮得產(chǎn)品(1.62g，6.1mol，100％)。1H NMRCDCl3，7.059-7.154(rn，4H)，2.860-3.082(dd，2H)，2.791-2.860(m，2H)，2.599-2.664(dd，2H)，1.500(b，4H)；Ms(M++1，263)。
實(shí)施例22、手性2，3-二乙酰氧基酒石酸對(duì)反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的拆分D-2，3-二乙酰氧基酒石酸(70g，0.3mol)溶于1000mL 30％乙醇(乙醇與水體積比為3∶7)中，加熱至沸騰，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘(48.6g，0.3mol)的30％乙醇(400mL)溶液，滴加過程中析出大量固體，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到的D-2，3-二乙酰氧基酒石酸鹽(43g，73％)，將其溶于稀碳酸鈉溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(17g，105mmol)。測定ee值為91％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(23.5g)。
上述熱過濾的母液，用稀碳酸鈉溶液調(diào)成堿性后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得游離胺(27g，0.165mol)，將其溶于30％乙醇(300mL)后滴入沸騰的L-2，3-二乙酰氧基酒石酸(24.7g，0.165mol)30％乙醇溶液(700mL)中，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的L-2，3-二乙酰氧基酒石酸鹽(48g，80％)，將其溶于稀碳酸鈉溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(17.5g，0.108mol)。測定ee值為94％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(26.4g)。如此反復(fù)拆分可得高產(chǎn)率。
有關(guān)ee值測定方法，以及核磁共振和質(zhì)譜數(shù)據(jù)參見例1。
實(shí)施例33、手性2，3-二苯甲酰氧基酒石酸對(duì)反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的拆分D-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸(107g，0.3mol)溶于1000mL 50％正丙醇(正丙醇與水體積比為1∶1)中，加熱至沸騰，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氫化萘(48.6g，0.3mol)的50％正丙醇(400mL)溶液，滴加過程中析出大量固體，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到的D-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸鹽(62g，80％)，將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(18.5g，114mmol)。ee92％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(25.5g)。
上述熱過濾的母液，用稀NaOH調(diào)成堿性后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得游離胺26g(0.16mol)，將其溶于50％正丙醇(300mL)后滴入沸騰的L-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸(57.3g，0.16mol)50％正丙醇溶液(700mL)中，滴畢后，繼續(xù)回流10分鐘，趁熱過濾，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的L-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸鹽(66g，85％)，將其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得游離的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(19g，0.121mol)。ee95％。上述游離胺加入稀鹽酸，冷凍干燥，得產(chǎn)物的鹽酸鹽(28.2g)。如此反復(fù)拆分可得高產(chǎn)率。
有關(guān)ee值測定方法，以及核磁共振和質(zhì)譜數(shù)據(jù)參見例1。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，以2，3-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘為原料，制得甲磺酸酯，用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)生成2，3-二疊氮化物，再經(jīng)Pd-C加氫還原即得產(chǎn)物消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，其特征是以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分劑，以水，或水與醇的溶液作溶劑，在加熱情況下將制備好的消旋體反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘與手性取代酒石酸作用，形成對(duì)映體鹽，然后，根據(jù)其對(duì)映體鹽溶解度的不同進(jìn)行拆分，分離并制備了光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，即R，R構(gòu)型和S，S構(gòu)型的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是特征反應(yīng)式如下 消旋體(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是由二甲磺酸酯制成二疊氮化物中，以水或醇加水作溶劑，直接用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間40-60小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是以乙醇加水作溶劑，直接用疊氮化鈉和甲磺酸酯反應(yīng)兩天，疊氮鈉與甲磺酸酯的反應(yīng)當(dāng)量比為1∶1～4∶1；醇為碳C1～C4的伯、仲、叔脂肪醇，醇和水的體積比為10∶0.5～1∶5；溫度為0-100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是先以D-酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分劑，對(duì)映體鹽的拆分具體為經(jīng)堿性物質(zhì)堿化，提取干燥濃縮得S，S構(gòu)型的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，再加入稀鹽酸成鹽，將前面過濾所得的母液堿化，提取干燥濃縮后得到富含R，R構(gòu)型的游離胺，然后，按照權(quán)1和上述操作方法，加入另一種構(gòu)型的L-酒石酸或其酯衍生物，拆分得R，R構(gòu)型反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘，如此反復(fù)拆分，即可達(dá)到高產(chǎn)率的效果。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是所述的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備特征反應(yīng)式為 上述工藝中，以反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘消旋體為原料，采用拆分試劑為D-酒石酸及其酯衍生物，為甲酰氧基、乙酰氧基、苯酰氧基等取代衍生物中的一種；溶劑為水或醇和水的混合溶劑，醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種，混合比例為1∶10～10∶1；堿性物質(zhì)為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀中的一種；反應(yīng)加熱溫度控制在0～100攝氏度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的一種光學(xué)純反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備方法，其特征是所述的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘的制備特征反應(yīng)式為 上述工藝中，以反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氫化萘消旋體為原料，采用拆分試劑為L-酒石酸及其酯衍生物，為甲酰氧基、乙酰氧基、苯酰氧基等取代衍生物中的一種；溶劑為水或醇和水的混合溶劑，醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種，混合比例為1∶10～10∶1；堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種；反應(yīng)加熱溫度控制在0～100攝氏度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性化合物的合成和拆分方法，特別涉及一種具有光學(xué)活性的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘的制備方法。避免使用昂貴的起始原料及合成工藝的長，收率低和成本過高等問題；以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分劑，以水，或水與醇的溶液作溶劑，在加熱情況下將制備好的消旋體反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘與手性取代酒石酸作用，形成對(duì)映體鹽。然后，根據(jù)其對(duì)映體鹽溶解度的不同進(jìn)行拆分，分離并制備了兩種構(gòu)型(R，R構(gòu)型)和(S，S構(gòu)型)的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可達(dá)97％以上，收率達(dá)70％。主要用于制備具有光學(xué)活性的反式－(S，S)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘及反式－(R，R)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氫化萘的藥物中間體及小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)的模板化合物。
文檔編號(hào)C07C211/00GK1623976SQ200310109060
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月4日
發(fā)明者施峰, 施一峰, 董徑超, 馬汝建, 李革 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司