專利名稱：2－氯－5－氟－煙酸的工業(yè)化制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有氯、氟基團(tuán)煙酸類藥物中間體的制備方法，特別涉及一種2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
2-氯-5-氟-煙酸是較為重要的藥物中間體，但是目前為止并沒(méi)有有效的合成方法來(lái)制備這一產(chǎn)品，文獻(xiàn)中曾報(bào)道了兩種制備方法，一種方法是用2，6-二氯-5-氟-煙酸乙酯首先與甲硫醇反應(yīng)，爾后以雷尼鎳為催化劑加氫脫掉甲巰基得到2-氯-5-氟-煙酸乙酯，再水解得到2-氯-5-氟-煙酸(J.Med.Chem.1993，2678-2688)；另一種方法是從2-羥基-煙酸出發(fā)，先硝化再氯代得2-氯-5-硝基-煙酸，其通過(guò)鐵粉還原得到2-氯-5-氨基-煙酸，2-氯-5-氨基-煙酸在氟硼酸中重氮化后所得氟硼酸重氮鹽加熱后得到2-氯-5-氟-煙酸(EP0634413A1)。
文獻(xiàn)合成路線1 文獻(xiàn)合成路線2 在文獻(xiàn)合成路線1中，一是必須用異臭的甲硫醇取代2，6-二氯-5-氟-煙酸乙酯，同時(shí)用雷尼鎳為催化劑加氫選擇性脫掉甲巰基，收率只有30％左右，且該反應(yīng)對(duì)雷尼鎳的型號(hào)要求較高，用一般的雷尼鎳得不到產(chǎn)品；而文獻(xiàn)合成路線2合成工藝過(guò)長(zhǎng)，且最后的氟硼酸重氮鹽加熱氟代反應(yīng)收率過(guò)低，且不易操作。
我們也曾開(kāi)發(fā)了一種如下選擇性脫氯的工藝，并申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專利(申請(qǐng)?zhí)?00310108336.1) 雖然該工藝比文獻(xiàn)已有的工藝要有效的多，并避免使用異臭的甲硫醇；縮短現(xiàn)有合成工藝的路線，提高收率、降低成本。該工藝對(duì)于2-氯-5-氟-煙酸酯合成較為有效，但對(duì)2-氯-5-氟-煙酸合成總體收率過(guò)低，且需用柱層析純化，其只適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模的合成，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是解決了現(xiàn)有2-氯-5-氟-煙酸制備工藝中需要層析純化的問(wèn)題；縮短現(xiàn)有合成工藝的路線，提高總體收率，降低成本，適于規(guī)?；a(chǎn)；避免使用異臭的甲硫醇；提供了一種2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以常規(guī)、易得的2，6-二氯-5-氟-煙酸為原料，通過(guò)催化加氫方法先脫去2，6-二氯-5-氟-煙酸上兩個(gè)氯原子，然后再氮氧化，得到的氮氧化5-氟-煙酸用氯化劑處理后得到2-氯-5-氟-煙酸。
本發(fā)明的具體合成工藝如下 在上述工藝過(guò)程中，我們采用直接催化氫化的方法對(duì)2，6-二氯-5-氟-煙酸脫去雙氯。輔助助劑選用三乙胺。催化劑采用常規(guī)的加氫催化劑，如雷尼鎳、鈀碳等，反應(yīng)用量為反應(yīng)底物的1～10％(W/W)，溶劑為乙醇，甲醇，乙酸乙酯等；反應(yīng)壓力為1-10個(gè)大氣壓，最佳壓力范圍在1～5大氣壓之間；反應(yīng)溫度為常溫至100℃，最佳溫度為20～50℃。
在5-氟-煙酸氮氧化過(guò)程中，我們選用常用、易得的氧化劑，如過(guò)氧化氫，過(guò)氧乙酸，過(guò)氧化間氯苯甲酸等，氮氧化反應(yīng)溶劑為醋酸、二氯甲烷等，溫度為常溫至120℃。
然后，將氮氧化5-氟-煙酸進(jìn)行選擇性氯代反應(yīng)，氯化劑采用三氯氧磷，五氯化磷等試劑，反應(yīng)溫度為50-120℃。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，其采用了易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料-2，6-二氯-5-氟-煙酸經(jīng)脫氯、氮氧化再選擇性的氯代得2-氯-5-氟-煙酸，其總體收率達(dá)到50～60％，且所有中間體都可以通過(guò)重結(jié)晶提純，因此可大規(guī)模進(jìn)行工業(yè)化的生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例12-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3，50℃，12h)第一步；5-氟-煙酸的合成在2，6-二氯-5-氟-煙酸(100g，0.476mol)的無(wú)水乙醇溶液(2.4L)中加入三乙胺(101.0g，1.0mol)及5％鈀碳催化劑(4g)，于3個(gè)大氣壓、室溫下氫化12小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濃縮，得產(chǎn)品(66.2g，0.468mol)，產(chǎn)率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.81(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，142)。
第二步氮氧化-5-氟-煙酸的合成5-氟-煙酸(50g，0.36mol)溶于冰醋酸中(500mL)，加入30％H2O2(74mL，0.72mol)，加熱至100℃，反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸去冰醋酸，水洗，得產(chǎn)品(53g，0.34mol)，產(chǎn)率95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝2.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.68(dd，J＝8.4&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，158)。
第三步2-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3，50℃，12h)氮氧化-5-氟-煙酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，加熱至50℃，攪拌12h，減壓蒸去POCl3，加入碎冰，攪拌，析出淺褐色固體，過(guò)濾，得粗品(11g)，水作溶劑重結(jié)晶，得純品(6.4g，36.5mmol)，產(chǎn)率57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，176，178)。
實(shí)施例22-氯-5-氟-煙酸的合成在2，6-二氯-5-氟-煙酸(50g，0.238mol)的無(wú)水乙醇溶液(1.2L)中加入三乙胺(50.5g，0.5mol)及雷尼鎳催化劑(5g)，于5個(gè)大氣壓、室溫下氫化12小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濃縮，得產(chǎn)品(32.8g，0.232mol)，產(chǎn)率97％。
在制備2-氯-5-氟-煙酸的過(guò)程中，按照上述例1中第二步、第三步所述氮氧化和氯代工藝條件和操作步驟制備出相應(yīng)產(chǎn)物，其測(cè)試數(shù)據(jù)如上述例1所示。
實(shí)施例32-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3+PCl5，70℃，12h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反應(yīng)條件和操作方法，制備出氮氧化-5-氟-煙酸中間體。然后，將氮氧化-5-氟-煙酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(50mL)，冰浴下，加入PCl5，(20g)加熱至50℃，攪拌12h，減壓蒸去POCl3，加入50g碎冰，攪拌，析出淺褐色固體，過(guò)濾，得粗品11g，水重結(jié)晶，得純品(6.7g，38.2mmol)，產(chǎn)率60％。
實(shí)施例42-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3，110℃，5h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反應(yīng)條件和操作方法，制備出氮氧化-5-氟-煙酸中間體。然后，將氮氧化-5-氟-煙酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，攪拌，加熱至回流5h，減壓蒸去POCl3，加入碎冰，攪拌，析出淺褐色固體，過(guò)濾，得粗品(10.5g)，水重結(jié)晶，得純品(6.7g，38.2mmol)，產(chǎn)率60％實(shí)施例52-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3+PCl5，110℃，5h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反應(yīng)條件和操作方法，制備出氮氧化-5-氟-煙酸中間體。然后，將氮氧化-5-氟-煙酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，攪拌溶解，冰浴下分批加入PCl5(15g)，加熱至回流5h，加入碎冰，攪拌，析出淺褐色固體，過(guò)濾，得粗品(11g)，水作溶劑重結(jié)晶，得純品(7.5g，42.7mmol)，產(chǎn)率67％。
實(shí)施例62-氯-5-氟-煙酸的合成(POCl3+PCl5，110℃，5h，large scale)按照上述例1中第一步、第二步所述的反應(yīng)條件和操作方法，制備出氮氧化-5-氟-煙酸中間體。然后，將氮氧化-5-氟-煙酸(500g，3.18mol)溶于POCl3(2000mL)，攪拌溶解，冰浴下分批加入PCl5(700g)，加熱至回流5h，減壓蒸去POCl3，加入碎冰，攪拌，析出淺褐色固體，過(guò)濾，得粗品(545g)，用水重結(jié)晶，得純品(362g，2.06mol)，產(chǎn)率65％。
實(shí)施例72-氯-5-氟-煙酸的合成在2，6-二氯-5-氟-煙酸催化氫化中催化劑為雷尼鎳，用量為8.0克，溶劑選用乙酸乙酯，反應(yīng)壓力為7個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度為60℃；在5-氟-煙酸氮氧化過(guò)程中，氧化劑選用過(guò)氧乙酸，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為60℃；然后，將氮氧化5-氟-煙酸進(jìn)行選擇性氯代反應(yīng)，氯化劑采用五氯化磷，反應(yīng)溫度為80℃，其余與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例82-氯-5-氟-煙酸的合成在2，6-二氯-5-氟-煙酸催化氫化中反應(yīng)溶劑選用甲醇，反應(yīng)壓力為4個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度為40℃；在5-氟-煙酸氮氧化過(guò)程中，氧化劑選用過(guò)氧化間氯苯甲酸，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為80℃；然后，將氮氧化5-氟-煙酸進(jìn)行選擇性氯代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60℃，其余與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，以常規(guī)、易得的2，6-二氯-5-氟-煙酸為原料，通過(guò)催化氫化方法先直接脫去2，6-二氯-5-氟-煙酸上兩個(gè)氯原子，然后經(jīng)氮氧化得到的氮氧化5-氟-煙酸，最后使用氯化劑處理后得到2-氯-5-氟-煙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，上述反應(yīng)的反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，在催化氫化的反應(yīng)中可加入助劑三乙胺；催化劑采用雷尼鎳、鈀碳中的一種，用量為反應(yīng)底物的1～10％(W/W)；溶劑為乙醇，甲醇，乙酸乙酯中的一種；反應(yīng)壓力為1～10個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度為常溫至100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，在催化氫化反應(yīng)中最佳壓力范圍在1-5大氣壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，最佳反應(yīng)溫度為20～50℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，5-氟-煙酸的氮氧化的氧化劑為過(guò)氧化氫，過(guò)氧乙酸，過(guò)氧化間氯苯甲酸中的一種，氮氧化反應(yīng)溶劑為醋酸、二氯甲烷中的一種，溫度為常溫至120℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-5-氟-煙酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，氮氧化5-氟-煙酸選擇性氯取代選用的氯化劑為三氯氧磷，五氯化磷中的一種或兩種，反應(yīng)溫度為50～120℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－氯－5－氟－煙酸的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明以常規(guī)、易得的2，6－二氯－5－氟－煙酸為原料，通過(guò)催化加氫方法先直接脫去2，6－二氯－5－氟－煙酸上兩個(gè)氯原子，然后經(jīng)氮氧化得到的氮氧化5－氟－煙酸，最后使用氯化劑處理后得到2－氯－5－氟－煙酸。其化學(xué)反應(yīng)式如下本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中收率過(guò)低，路線過(guò)長(zhǎng)問(wèn)題，無(wú)需柱層析純化，避免使用異臭的硫醇。
文檔編號(hào)C07D213/80GK1626519SQ200310109199
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者施峰, 施一峰, 馬汝建, 唐蘇翰, 李革 申請(qǐng)人:無(wú)錫藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司