專利名稱：醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法
(技術(shù)領(lǐng)域)本發(fā)明涉及一種作為醫(yī)藥中間體的化合物2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法。
(背景技術(shù))2，3，4-三甲氧基苯甲醛為白色結(jié)晶性粉末，化學(xué)式為C10H12O4，分子量為196.2，熔點(diǎn)為38-40℃，是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于新型藥物Ca2+通道阻滯劑的合成。該藥可選擇性用于腦動(dòng)脈，減少頭痛發(fā)生率，在歐美市場(chǎng)有一定的需求量。2，3，4-三甲氧基苯甲醛該產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。
(發(fā)明內(nèi)容)本發(fā)明的目的是提供一種以沒(méi)食子酸衍生物為原料制備2，3，4-三甲氧基苯甲醛的方法，可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，為市場(chǎng)提供高純度的產(chǎn)品，獲得較高的經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明制備2，3，4-三甲氧基苯甲醛的方法是以沒(méi)食子酸衍生物2，3，4-三羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉(zhuǎn)移(PTC)催化劑季胺鹽及氫氧化鈉的存在下，通過(guò)O-烷化方法進(jìn)行甲基化反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)式如下 控制反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)后物料靜置分層，取上層油狀物經(jīng)水洗至中性，減壓蒸餾，精制得白色結(jié)晶粉末即為產(chǎn)品；烷化劑硫酸二甲酯、催化劑季胺鹽及氫氧化鈉分次投料，使甲基化反應(yīng)分為多階段完成；各物料的重量投料比如下2，3，4-三羥基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化劑＝1∶3～4∶0.08～0.1。
所說(shuō)的催化劑季胺鹽是三辛基甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨和四丁基硫酸氫銨中的至少一種。
上述化學(xué)反應(yīng)中，由于原料2，3，4-三羥基苯甲醛和硫酸二甲酯是不相溶的二相物質(zhì)，二者反應(yīng)困難，所需反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。為此，本發(fā)明采用了相轉(zhuǎn)移催化劑季胺鹽，促使固體溶于液相中，使二者充分接觸，加快化學(xué)反應(yīng)進(jìn)程。此外，本發(fā)明方法采用梯度投料，多次甲基化工藝也有利于進(jìn)一步完善和加快化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行。由于本發(fā)明采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)及梯度投料方案，使2，3，4-三甲氧基苯甲醛產(chǎn)物收率達(dá)88％；采用新型相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和、純度達(dá)99％以上，高純度產(chǎn)品可確保本產(chǎn)品作為醫(yī)藥生產(chǎn)的中間體的可靠性。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備投入少，工藝條件易于控制，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了方便。本發(fā)明的原料沒(méi)食子酸衍生物2，3，4-三羥基苯甲醛可采用天然林產(chǎn)物五倍子為最初原料制得，我國(guó)的天然林產(chǎn)資源豐富，成本大降低。以五倍子提取沒(méi)食子酸，經(jīng)合成方法得到本發(fā)明制備的產(chǎn)品，其市場(chǎng)價(jià)格提高10倍以上，能取得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
(具體實(shí)施方式
)實(shí)施例1在帶有溫度計(jì)、攪拌器和加熱套的反應(yīng)器中加入原料2，3，4-三羥基苯甲醛150g、水適量，加熱溶解后，攪拌下將下列物料分三次投入濃度為35％(重量)的NaOH液600mL，硫酸二甲酯600g，催化劑三辛基甲基氯化銨、四丁基溴化銨共12g。
反應(yīng)器內(nèi)保持50～70℃，攪拌下進(jìn)行甲基化反應(yīng)。甲基化反應(yīng)完成后，物料靜置分層，上層為黃色油狀物，下層為母液層，冷卻后，除去母液，對(duì)油層水洗至中性，減壓蒸餾收集餾出物，冷卻得白色結(jié)晶165g。經(jīng)高效液相色譜分析，產(chǎn)品純度99.3％。
實(shí)施例2制備裝置同實(shí)施例1。反應(yīng)器中投入2，3，4-三羥基苯甲醛150g，50℃下溶解，分兩次加入25％NaOH水溶液700mL、硫酸二甲酯600g、相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨和四丁基硫酸氫銨各6g，甲基化完成后粗產(chǎn)物分層、水洗、蒸餾得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征是以沒(méi)食子酸衍生物2，3，4-三羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑季胺鹽及氫氧化鈉的存在下，通過(guò)O-烷化方法進(jìn)行甲基化反應(yīng)，各物料投料重量比是2，3，4-三羥基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化劑＝1∶3～4∶0.08～0.1，氫氧化鈉適量，控制反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)后物料靜置分層，取上層油狀物經(jīng)水洗至中性，減壓蒸餾，餾出物冷卻得結(jié)晶產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征是烷化劑硫酸二甲酯、催化劑季胺鹽及氫氧化鈉分次投料，使甲基化反應(yīng)分為多階段完成；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征是所說(shuō)的催化劑季胺鹽選自三辛基甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨和四丁基硫酸氫銨中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，3，4－三甲氧基苯甲醛的制備方法，以沒(méi)食子酸衍生物2，3，4－三羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑季胺鹽及氫氧化鈉的存在下，通過(guò)O－烷化方法進(jìn)行甲基化反應(yīng)，各物料投料重量比是2，3，4－三羥基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化劑＝1∶3～4∶0.08～0.1，氫氧化鈉適量，控制反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)后物料靜置分層，取上層油狀物經(jīng)水洗至中性，減壓蒸餾，餾出物冷卻得結(jié)晶產(chǎn)品。本發(fā)明采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)及梯度投料方案，使2，3，4－三甲氧基苯甲醛產(chǎn)物收率達(dá)88％；采用新型相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和、純度達(dá)99％以上。
文檔編號(hào)C07C47/52GK1556086SQ20031011281
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者張宗和, 黃嘉玲, 徐浩, 李丙菊, 秦清, 仲崇茂 申請(qǐng)人:南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S