專利名稱：瑞香素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到具有消炎、鎮(zhèn)痛功效的瑞香素衍生物。
背景技術(shù)：
瑞香素(也稱為香豆素)是從植物祖師麻中提取的有效成分，具有消炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用；但本品存在著水溶性差、生物利用度低、穩(wěn)定性差等局限，使以該物質(zhì)制成的制劑在臨床的使用時受到局限。疼痛是多種疾病所表現(xiàn)出的一種臨床癥狀，給人類的生存質(zhì)量帶來巨大的影響，在現(xiàn)有的消炎鎮(zhèn)痛類藥物中，有許多化合物都能起到很好的療效，但其又有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)給社會帶有不利的負(fù)面影響，而以植物藥中提取的鎮(zhèn)痛類藥物卻都存在著水溶性差、生物利用度低、臨床療效不能很好的滿足醫(yī)患雙方需求等情況；但從天然植物中提取的有效成分卻存在著不良反應(yīng)小，病人耐受性好等特點；因此，以天然植物中的有效成分為前藥，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，既能起到增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛的協(xié)同作用，又能防止起不良反應(yīng)的發(fā)生，具有廣闊的應(yīng)用前景。經(jīng)過對瑞香素衍生物進(jìn)行的合成試驗，并通過初步的藥理實驗基本達(dá)到了上述目的，故提出對瑞香素化合物專利的申請。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了瑞香素衍生物。瑞香素(Daphnetin)具有如下的結(jié)構(gòu)， 本發(fā)明提供的瑞香素衍生物是在瑞香素7、8位上的羥基與生理上可接受的酸形成的酯或它們的鹽，所形成的酯可以是單酯也可為雙酯。本發(fā)明的瑞香素衍生物包括可增大瑞香素溶解度的衍生物以及形成具協(xié)同作用前藥的瑞香素衍生物。
本發(fā)明的瑞香素衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的能與瑞香素形成酯的酸性藥物，M代表堿金屬或堿土金屬或酸根。
M代表堿金屬或堿土金屬或酸根2.權(quán)利要求1的化合物，其中E選自a.磷酸b.氨基酸c.分子內(nèi)具有兩個或兩個以上羧基的物質(zhì)，其一個羧基與瑞香素成單或雙酯其余的羧基成鹽d.具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的酸性藥物M選自鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、鋅、鐵、鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、硝酸、有機(jī)酸。
本發(fā)明的化合物，可以是以下物質(zhì)瑞香素磷酸酯或其鹽，包括瑞香素一磷酸酯、瑞香素二磷酸酯或其鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、鋅、鐵鹽，瑞香素氨基酸酯或其鹽，氨基酸為酸性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，形成的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽，有機(jī)酸鹽，瑞香素丁二酸酯或其鹽，瑞香素草酸酯或其鹽、瑞香素檸檬酸酯或其鹽、瑞香素富馬酸酯或其鹽，瑞香素的阿司匹林酯或其鹽、雙水楊酸酯酯或其鹽、二氟尼柳酯或其鹽，吲哚美辛酯或其鹽，舒林酸酯或其鹽，甲芬那酸酯或其鹽、甲氯酚那酸酯或其鹽、萘普生酯或其鹽、布洛芬酯或其鹽、酮洛芬酯或其鹽、非諾洛芬酯或其鹽、氟洛芬酯或其鹽、雙氯芬酸酯或其鹽、托美丁酯或其鹽、氯那唑酸酯或其鹽。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選的為以下物質(zhì)化合物1 7，-磷酸-7，8-羥基香豆素鈉(鉀)
化合物2 7，8-二磷酸-7，8-二羥基香豆素鈉(鉀) 化合物3 7-甘氨酰-7，8-二羥基香豆素鹽酸酯鹽 化合物4 7，8-甘氨酰-7，8-二羥基香豆素酯鹽酸鹽 化合物5 7，8-丁二酸單酰-7，8-二羥基香豆素酯鈉 化合物6 7，8-(2-乙酰氧苯甲酰)-7，8-二羥基香豆素酯
化合物7 7，8-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚)-3-乙酰基-7，8-二羥基香豆素酯 化合物8 7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羥基香豆素酯 化合物9 7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羥基香豆素酯 本發(fā)明的化合物更優(yōu)選的為以下物質(zhì)化合物8萘普生瑞香素酯、化合物5丁二酸單酰香豆素酯、化合物9布洛芬香豆素酯本發(fā)明還包括，以本發(fā)明化合物為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優(yōu)選的是膠囊劑、片劑。
本發(fā)明的藥物組合物，其中活性成分占組合物重量的百分比為0.1％-99.9％，其余為藥物可接受的載體和/或其他具有協(xié)同作用的藥物。
本發(fā)明的制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，如可每日服三次，每次1-20劑，如1-20?；蚱?。
本發(fā)明還包括用本發(fā)明的化合物或組合物制備具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用的藥物。
本發(fā)明的化合物選自如下幾類第一類增大瑞香素溶解度的酯衍生物(所成的酯包括單酯和雙酯)1、瑞香素磷酸酯鹽包括其一磷酸酯、二磷酸酯的鉀、鈉鹽等 2.瑞香素氨基酸酯鹽氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺等所有氨基酸。形成的鹽包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、醋酸等成鹽；所成的酯包括單酯和雙酯。
3.分子內(nèi)具有兩個或兩個以上羧基的化合物，一個羧基與瑞香素成單或雙酯其余的羧基成鹽這樣的瑞香素衍生物如瑞香素丁二酸單酯鹽。具有這樣羧基的化合物包括丁二酸、草酸、檸檬酸、富馬酸等。
第二類形成具協(xié)同作用前藥的瑞香素酯衍生物(所成的酯包括單酯和雙酯) 其中R1＝R2[6] (R1＝R2；R1或R2＝H)3)其他非甾體抗炎藥1、阿司匹林類衍生物能與瑞香素形成此類衍生物的化合物包括阿司匹林(Aspirin)[6]、雙水楊酸酯(Salsalate)、二氟尼柳(Diflunisal)等。
2、吲哚乙酸衍生物類能與瑞香素形成此類衍生物的化合物包括吲哚美辛(Indometacin)[7]、舒林酸(Sulindac)等。
3、鄰氨基苯甲酸衍生物類能與瑞香素形成此類衍生物的化合物包括甲芬那酸(Mefenamic)、甲氯酚那酸(Meclofenmic)等。
4、芳基丙酸類衍生物能與瑞香素形成此類衍生物的化合物包括萘普生(Naproxen)[8]、布洛芬(Ibuprofen)[9]、酮洛芬(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟洛芬(Flurbiprofen)等。
5、苯乙酸類衍生物能與瑞香素形成此類衍生物的化合物包括雙氯芬酸鈉(Diclfenac sodium)、托美丁(Tolmetin)、氯那唑酸(Lonazolac)等。
本發(fā)明的瑞香素衍生物可通過以下方法制備本發(fā)明的酯類化合物的合成可采取DCC縮合，如反應(yīng)式I；對于氨基酸和瑞香素形成的酯可采取路線II合成，即先用Z-保護(hù)的氨基酸與瑞香素縮合，在氫解成鹽得氨基酸瑞香素酯鹽。

如果需要，再和含有堿金屬或堿土金屬的堿性物質(zhì)或鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、硝酸、有機(jī)酸等酸性物質(zhì)進(jìn)一步反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可通過如下方法制備將本發(fā)明的化合物與藥物可接受的載體混合，按常規(guī)制藥技術(shù)制成藥物制劑。
本發(fā)明的瑞香素衍生物具有提高瑞香素的溶解性，提高生物利用度的作用；同時一部分本發(fā)明的瑞香素衍生物可與解熱鎮(zhèn)痛藥形成具有協(xié)同作用的前藥，提高其解熱鎮(zhèn)痛作用，減小毒副反應(yīng)。
以下通過實驗說明本發(fā)明的有益效果。
一、藥理試驗1、對右旋糖酐所致大鼠足腫脹的影響。
在形成了新化合物后，與在布洛芬、瑞香素進(jìn)行對抗右旋糖酐引起的炎癥藥理試驗表明，新化合物有較強(qiáng)的抗炎藥理作用，詳見下表。
表1 新化合物與生理鹽水、陽性對照藥物對大鼠足跖腫脹的影響(X±s)


**新化合物組與其它組比較，P＜0.01經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計表明，新化合物組與陰性對照組、陽性藥物對照組相比較，其P＜0.01，有顯著性差異。
2、對大鼠炎性組織中PGE2含量的影響。
表2新化合物對大鼠炎性組織中PEG2含量的影響組別劑量(ml/kg或mg/mg) 給藥途徑 PGE2含量生理鹽水組5po 4.56±0.63消炎痛組 20 po 2.86±0.43**化合物1 5po 1.96±0.33##化合物2 5po 1.98±0.35##化合物3 5po 1.86±0.27##化合物4 5po 1.98±0.33##化合物5 5po 1.89±0.32##化合物6 5po 1.96±0.35##化合物7 5po 1.91±0.32##化合物8 5po 1.90±0.31##
化合物9 5 po 1.93±0.32##**、##新化合物與陰性對照組、陽性對照組比較，P＜0.01經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計表明，消炎痛組與陰性對照組比較，P＜0.01，有顯著性差異，而新化合物組與陰性對照組、陽性對照組比較，P＜0.01，均有顯著性差異。
3、對小鼠鎮(zhèn)痛作用的觀察。
表3新化合物對小鼠的鎮(zhèn)痛影響(扭體法)組別 動物數(shù)(n) 劑量(g/kg) 扭體反應(yīng)數(shù)(只) 鎮(zhèn)痛率(％)生理鹽水 20 10ml 20 0鹽酸嗎啡 20 0.01 0*** 100***化合物120 0.01 1 99***化合物220 0.01 2 98***化合物320 0.01 1 99***化合物420 0.01 1 99***化合物520 0.01 2 98***化合物620 0.01 1 99***化合物720 0.01 1 99***化合物820 0.01 3 97***化合物920 0.01 2 98******新化合物組與生理鹽水組比較，P＜0.001經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計表明，與陰性對照，新化合物有顯著性差異，與陽性藥物對照，無顯著性差異。
4、新化合物對傷寒副傷寒疫苗所致家兔的發(fā)熱模型的影響。
表4對家兔體溫的影響觀察組別 劑量 體溫(℃)正常 致熱后 給藥時間(min)306090生理鹽水 0.5 38.8±0.2 40.8±0.2 40.9±0.2 41.3±0.2 40.2±0.2
化合物1 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.8±0.2*37.2±0.1**化合物2 0.5 38.5±0.1 40.9±0.4 39.8±0.3 38.2±0.2*36.9±0.1**化合物3 0.5 38.7±0.2 40.6±0.2 39.6±0.2 37.8±0.2*36.7±0.1**化合物4 0.5 38.6±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.3±0.2*37.2±0.1**化合物5 0.5 38.6±0.2 40.7±0.3 39.7±0.3 37.9±0.2*37.0±0.1**化合物6 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.8±0.2*36.9±0.1**化合物7 0.5 38.6±0.2 40.9±0.4 39.6±0.2 37.8±0.2*37.0±0.1**化合物8 0.5 38.5±0.1 40.9±0.3 39.7±0.3 38.3±0.2*37.2±0.1**化合物9 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.9±0.2*37.1±0.1***新化合物組與生理鹽水組比較P＜0.01，有顯著性差異。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明實施例1.萘普生瑞香素酯的制備 萘普生9.2g(40mmol)，瑞香素3.6g(20mmol)，DCC9.0g(44mmol)加入無水四氫呋喃100ml，DMAP 0.2g，室溫攪拌24小時后，濾去沉淀；蒸去四氫呋喃，有淡黃色沉淀析出，過濾，甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶9.9，mp80-83℃，收率80％
H1NMR(DMSO-D6)(δppm)Ha1.33(d，3H)Ha’1.44(d，3H)Hb3.51(m，1H)Hb3.81(m，1H)Hc3.85(s，3H)Hc’3.88(s，3H)Hd6.51(d，1H)δ7.1798-8.10為萘環(huán)與瑞香素上其余的不飽和氫*H1NMR譜上的氫數(shù)目與分子式中的一致C13NMR(DMSO-D6)(δppm)Ca18.0 Ca’18.7 Cb43.9 Cb’44.2 Cc55.3 Cc’55.4 Cd105.9 105.9(d)δ116.0-171.5為萘環(huán)與瑞香素上其余的不飽和碳實施例2.丁二酸單酰香豆素酯 瑞香素3.6g(20mmol)，丁二酸酐4.0g(40mmol)，加入二氯甲烷100ml，無水吡啶10ml，室溫攪拌24小時后，蒸除二氯甲烷，將反應(yīng)液傾入3N鹽酸水溶液中，有淡黃色沉淀析出，過濾，甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶6.8，mp94～97℃。
H1NMR(DMSO-D6)(δppm)2.50(m，8H，CH2)，6.45(m，1H，H3)，7.00(m，1H，H6)，7.41(m，1H，H5)，7.80(m，1H，H4)，11.0(s，2H，COOH)13CNMR(DMSO-D6)(δppm)28.6(C2’)，30.1(C3’)，117.0～145.2(9C，芳環(huán)碳)，169.0(C1’)，175.2(C4’)實施例3.布洛芬香豆素酯
布洛芬8.2g(40mmol)，瑞香素3.6g(20mmol)，DCC9.0g(44mmol)加入無水四氫呋喃100ml，DMAP 0.2g，室溫攪拌24小時后，濾去沉淀；蒸去四氫呋喃，有淡黃色沉淀析出，過濾，甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶8.7，mp94-95℃H1NMR(DMSO-D6)(δppm)1.01(d，12H，CH3″)，1.47(d，6H，CH3′)，2.22(m，2H，CH″)，2.51(d，4H，CH2)，3.78(t，2H，CH′)，6.48(m，1H，H3)，7.01(m，1H，H6)，7.09(d，8H，苯環(huán)氫)，7.42(m，1H，H5)，7.805(m，1H，H4)，13CNMR(DMSO-D6)(δppm)17.3(CH3″)，21.9(CH3′)，30.1(CH)，41.8(CH)，44.9(CH2)，117.0～162.0(25C，芳環(huán)碳)MS-FAB(m/s)M+1 555.8(cal.mol.wet 554.7)實施例4萘普生瑞香素酯片劑的制備處方
萘普生瑞香素酯50g微晶纖維素200g羧甲基纖維素鈉2.5g 硬脂酸鎂 10g制法
取萘普生瑞香素酯50g，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃干燥，40目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。即得約1000片片劑。
實施例5
布洛芬香豆素酯顆粒劑的制備處方
布洛芬香豆素酯50g微晶纖維素200g羧甲基纖維素鈉2.5g 蔗糖10g制法
取布洛芬香豆素酯50g，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素和蔗糖混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃干燥，40目篩整粒，裝入250袋小包。
實施例6丁二酸單酰香豆素酯膠囊的制備處方
丁二酸單酰香豆素酯50g微晶纖維素200g羧甲基纖維素鈉2.5g制法
取丁二酸單酰香豆素酯50g，加入約20ml水溶解均勻，加入200g微晶纖維素中攪拌均勻；另取2.5g羧甲基纖維素鈉，配置成10％溶液，加入到微晶纖維素混合物中，混勻，過40目篩制粒，60℃干燥，40目篩整粒，填充1#膠囊，即得約1000粒膠囊。
權(quán)利要求
1.一種化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的能與瑞香素形成酯的酸性藥物，M代表堿金屬或堿土金屬或酸根。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中E選自a.磷酸b.氨基酸c.分子內(nèi)具有兩個或兩個以上羧基的物質(zhì)，其一個羧基與瑞香素成單或雙酯其余的羧基成鹽d.具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的酸性藥物M選自鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、鋅、鐵鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、硝酸、有機(jī)酸。
3.權(quán)利要求1的化合物，為以下物質(zhì)瑞香素磷酸酯或其鹽，包括瑞香素一磷酸酯、瑞香素二磷酸酯或其鉀、鈉、鈣、鎂、鋁、鋅、鐵鹽，瑞香素氨基酸酯或其鹽，氨基酸為酸性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，形成的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽，有機(jī)酸鹽，瑞香素丁二酸酯或其鹽，瑞香素草酸酯或其鹽、瑞香素檸檬酸酯或其鹽、瑞香素富馬酸酯或其鹽，瑞香素的阿司匹林酯或其鹽、雙水楊酸酯酯或其鹽、二氟尼柳酯或其鹽，吲哚美辛酯或其鹽，舒林酸酯或其鹽，甲芬那酸酯或其鹽、甲氯酚那酸酯或其鹽、萘普生酯或其鹽、布洛芬酯或其鹽、酮洛芬酯或其鹽、非諾洛芬酯或其鹽、氟洛芬酯或其鹽、雙氯芬酸酯或其鹽、托美丁酯或其鹽、氯那唑酸酯或其鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，為以下物質(zhì)7，-磷酸-7，8-羥基香豆素鈉(鉀)；7，8-二磷酸-7，8-二羥基香豆素鈉(鉀)；7-甘氨酰-7，8-二羥基香豆素鹽酸酯鹽；7，8-甘氨酰-7，8-二羥基香豆素酯鹽酸鹽；7，8-丁二酸單酰-7，8-二羥基香豆素酯鈉；7，8-(2-乙酰氧苯甲酰)-7，8-二羥基香豆素酯；7，8-(4-氯苯甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚)-3-乙酰基-7，8-二羥基香豆素酯；7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羥基香豆素酯；7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羥基香豆素酯。
5.權(quán)利要求1的化合物，為以下物質(zhì)7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羥基香豆素酯；7，8-丁二酸單酰-7，8-二羥基香豆素酯鈉；7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羥基香豆素酯。
6.以權(quán)利要求1化合物為活性成分的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，含有藥物可接受的載體。
8.權(quán)利要求6的組合物是適合藥用的任何劑型。
9.權(quán)利要求8的組合物是片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。
10.用權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求6的組合物制備具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及到具有消炎、鎮(zhèn)痛功效的瑞香素衍生物，本發(fā)明的瑞香素衍生物具有如下結(jié)構(gòu)，其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的能與瑞香素形成酯的酸性藥物，M代表堿金屬或堿土金屬或酸根。
文檔編號C07D311/00GK1544425SQ200310115719
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者李思成 申請人:李思成