專利名稱：西替利嗪二鹽酸鹽多晶型物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及晶形右旋二鹽酸[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[西替利嗪]、制備晶形-1右旋二鹽酸西替利嗪的方法以及含有該晶形的組合物。
本發(fā)明還涉及晶形左旋二鹽酸西替利嗪、制備晶形-1左旋二鹽酸西替利嗪的方法以及含有該晶形的組合物。
本發(fā)明還涉及無定形右旋二鹽酸西替利嗪、制備無定形右旋二鹽酸西替利嗪的方法以及含有無定形右旋二鹽酸西替利嗪的組合物。
本發(fā)明還涉及無定形左旋二鹽酸西替利嗪、制備無定形左旋二鹽酸西替利嗪的方法以及含有無定形左旋二鹽酸西替利嗪的組合物。
背景技術：
西替利嗪及其鹽，包括其二鹽酸鹽，是已知的，并對治療變態(tài)反應有效，所述變態(tài)反應包括但不限于慢性和急性變應性鼻炎、變應性結膜炎、瘙癢、蕁麻疹等。西替利嗪屬于第二代H1組胺受體拮抗藥，并認為，相對于第一代化合物，西替利嗪具有明顯的優(yōu)點。研究表明，西替利嗪安全、有效，并能減輕季節(jié)性變態(tài)反應癥狀。其優(yōu)點包括鎮(zhèn)靜作用較低、抗膽堿能活性較低和作用持續(xù)時間較長。
已知，同一藥物不同多晶型物的某些重要藥學特性可能差別巨大。與晶形藥物相比，其無定形藥物可能具有不同的溶解特性，并且，在某些情況下具有不同的生物利用率模型。參見，例如，Konne T.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)。對于一些治療適應癥而言，一種生物利用率模型可能比另一種生物利用率模型有利。例如，無定形頭孢呋辛酯較之晶形頭孢呋辛酯具有較高的生物利用率。另外，無定形和晶形藥物可能具有不同的處理特性、溶解速率、溶解性和穩(wěn)定性。特別是鑒于這些原因，對于不同的應用，最好能在無定形藥物或晶形藥物之間進行選擇。因此，需要新的二鹽酸西替利嗪固體和新的制備方法。
發(fā)明概述根據一個方面，本發(fā)明提供了新晶形I右旋二鹽酸西替利嗪。優(yōu)選，該晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.9 6±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.39±0.09，18.17±0.09，18.5 9±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。更優(yōu)選，晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖與

圖1基本相同。
根據另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有預防或治療有效量的晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑。優(yōu)選，晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.39±0.09，18.17±0.09，18.5 9±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
根據又一個方面，本發(fā)明提供了制備晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的方法，包括a)提供2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在含酮溶劑中的溶液；b)用鹽酸處理該溶液，其中所存在的鹽酸量足以形成二鹽酸2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，并以固體物質析出；和c)分離出固體物質，得到晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪。還提供了含有由該方法制得的預防或治療有效量的晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
根據又一方面，本發(fā)明提供了新晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪，其X-射線衍射圖包括5個或更多個峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。更優(yōu)選，晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖與圖2基本相同。
根據另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有預防或治療有效量的晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑。優(yōu)選，晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖具有下列峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.41±0.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
根據又一個方面，本發(fā)明提供了制備晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的方法，包括a)提供2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在含酮溶劑中的溶液；b)用鹽酸處理該溶液，其中所存在的鹽酸量足以形成二鹽酸2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，其以固體物質析出；和c)除去溶劑揮發(fā)性成份，進而析出固體；和d)分離出固體物質，得到晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪。還提供了含有由該方法制得的預防或治療有效量的晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
根據另一方面，本發(fā)明提供了無定形右旋二鹽酸西替利嗪。根據另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有預防或治療有效量的無定形右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑，其中所述無定形右旋二鹽酸西替利嗪基本不含晶形右旋二鹽酸西替利嗪。本發(fā)明這方面的藥物組合物可以配制成，例如，用于口服給藥的固體劑型。根據再一方面，本發(fā)明提供了含有固體右旋二鹽酸西替利嗪的組合物，其中，固體右旋二鹽酸西替利嗪至少80％為無定形。
根據另一方面，本發(fā)明提供了制備無定形右旋二鹽酸西替利嗪的方法。在本發(fā)明這方面的一個實施方案中，該方法包括使用鹽酸將西替利嗪鹽或游離堿溶解在與水不混溶溶劑的含水混合物中，并加入與水不混溶的脂族烴溶劑進一步進行分離。還提供了含有由該方法制得的預防或治療有效量的無定形右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
根據另一方面，本發(fā)明提供了制備無定形左旋二鹽酸西替利嗪。根據另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有預防或治療有效量的無定形左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑，其中所述無定形左旋二鹽酸西替利嗪基本不含晶形左旋二鹽酸西替利嗪。本發(fā)明這方面的藥物組合物可以配制成，例如，用于口服給藥的固體劑型。根據再一方面，本發(fā)明提供了含有固體左旋二鹽酸西替利嗪的組合物，其中，固體左旋二鹽酸西替利嗪至少80％為無定形。
根據另一方面，本發(fā)明提供了制備無定形左旋二鹽酸西替利嗪的方法。在本發(fā)明這方面的一個實施方案中，該方法包括使用鹽酸將西替利嗪鹽或游離堿溶解在與水不混溶溶劑的含水混合物中，并加入與水不混溶的脂族烴溶劑進一步進行分離。還提供了含有由該方法制得的預防或治療有效量的無定形左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
相信，本發(fā)明描述的方法簡單、對環(huán)境友好且成本低。本發(fā)明藥物組合物可以配制成，例如，用于口服給藥的固體劑型。
附圖簡述圖1是晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。
圖2是晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。
圖3是無定形右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。
圖4是無定形左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。
圖5是晶形-I二鹽酸西替利嗪的差示掃描量熱法熱分析圖。
圖6是晶形-I二鹽酸西替利嗪的紅外光譜。
發(fā)明詳述除非另有定義，本發(fā)明使用的全部技術和科學術語的含義與本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常所理解的含義相同。盡管在本發(fā)明的實踐或試驗中可以使用與本發(fā)明描述類似或等同的任何方法和物質，但本發(fā)明對優(yōu)選的方法和物質進行了描述。
除非有相反說明，諸如“包括”、“含有”、“包含”、“具有”之類的措辭是指“包括，但不限于”，不能解釋為將其緊跟的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或類似條款或物質。除非上下文有相反說明，所有示范值被規(guī)定為假定值，與實際實體無關，并僅僅用于說明。上述大部分可供選擇的實施方案不相互排斥，而是可以采用各種組合方式來實施。由于在不背離權利要求所定義的本發(fā)明的情況下，可以使用上述特征的各種變化和組合方案，因此，上文對實施方案的描述應當是用于說明，而不是為了限制由所附權利要求定義的本發(fā)明。
對本發(fā)明而言，下述術語定義如下本發(fā)明中稱作“晶形I右旋二鹽酸西替利嗪”和“晶形I左旋二鹽酸西替利嗪”的結晶化合物是新的二鹽酸西替利嗪多晶型物，其不同于已知多晶型物。二者都可用X-射線粉末衍射表征，并進一步描述如下。
“可藥用”表示可用于制備通常無毒且符合生物學需要的藥物組合物，所述藥物組合物包括適合獸用和/或人類藥用的藥物組合物。
術語“組合物”包括，但不限于，溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、乳劑和/或其混合物。術語組合物規(guī)定為包括含有特定量的特定組分的產品以及通過特定量的特定組分的混合直接或間接得到的任何產品。
“組合物”可含有單一化合物或含有化合物的混合物?！盎衔铩笔侵负邢嗤Y構分子的化學物質。
術語“藥物組合物”規(guī)定為包括含有活性組分、用于配制載體的可藥用賦形劑的產品以及通過任意兩種或多種組分的混合、絡合或集合直接或間接得到的任何產品或通過一種或多種組分的解離直接或間接得到的任何產品或通過一種或多種組分的其它類型的反應或相互作用直接或間接得到的任何產品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將本發(fā)明描述的二鹽酸西替利嗪之一、其它活性組分和可藥用賦形劑混合得到的任何組合物。
術語“賦形劑”表示藥物產品中的非活性成分的組分，例如，填料、稀釋劑、載體等。一般優(yōu)選，用于制備藥物組合物的賦形劑安全、無毒、在生物學和其它方面都符合要求，并適合獸用和人類藥用。本說明書和權利要求書中使用的“可藥用賦形劑”包括一種或多種所述賦形劑。
“治療有效量”是指在治療或預防疾病時，所施用的足以對所述疾病的治療或預防起作用的化合物量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕衔?、疾病及其嚴重程度以及將治療患者的年齡、體重等變化。
當涉及化學反應時，本發(fā)明交替使用術語“處理”、“接觸”和“反應”，這些術語是指在適當條件下，加入或混合兩種或多種試劑，制得所標明的和/或所需的產物。應當認識到，生成所標明的和/或所需的產物的反應未必是由最初加入的兩種試劑的混合直接引起，即，可能存在一種或多種中間體，它們在最終導致形成所標明的和/或所需的產物的混合物中產生。
本發(fā)明使用的術語“基本上不含”與組合物有關，是指用本領域技術人員已知的方法不能檢測出從組合物中分離的物質。當認為組合物“基本上不含”某種物質時，表示在所述組合物中所述物質存在的量太低，以致于在所述組合物中不能檢測出該物質，或表示所述組合物不含所述物質。
二鹽酸西替利嗪是下式化合物 R對映異構體稱作左旋西替利嗪，S對映異構體稱作右旋西替利嗪。本發(fā)明使用的“西替利嗪”是類屬術語，其表示R和S對映異構體(就星號標記的不對稱中心而言)的外消旋混合物以及各個獨立的對映異構體。因此，本發(fā)明使用的術語“基本上不含晶形二鹽酸西替利嗪”表示用本領域技術人員已知的方法不能檢測出晶形二鹽酸西替利嗪。
左旋西替利嗪和其鹽(包括其二鹽酸鹽)的制備方法是已知的。例如，GB2225321A公開了左旋西替利嗪和其二鹽酸鹽的制備方法，包括在水介質、醇介質或含水醇介質中，用酸或堿處理西替利嗪，然后水解并轉化成左旋西替利嗪或其二鹽酸鹽。公開了該制備方法的’321專利和其US同族專利(若有的話)的那部分內容在本發(fā)明中引作參考。Tetrahedron Letters 37(28)，4837-4840(1996)中的一篇文章(其在本發(fā)明中引作參考)公開了左旋二鹽酸西替利嗪的對映選擇性合成和通過離子交換色譜法進一步提純。
相同藥物的不同固體形態(tài)可具有不同性質，包括對其用作藥物產品活性組分具有功能關系的特性。例如，相同藥物的多晶型物在諸如溶解性和生物利用度的重要藥學性質上可以具有顯著差別。同樣，不同的多晶型物可以具有不同加工性能，如吸水性、流動性等，這些加工性能能夠影響其用于商業(yè)生產作為活性藥物的適應性。
根據本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了晶形右旋二鹽酸西替利嗪。由本發(fā)明人得到的這種特定晶形被稱為晶形-I。同樣，本發(fā)明還提供了晶形左旋二鹽酸西替利嗪。例如，通過就地結晶，將某種西替利嗪鹽轉化成二鹽酸鹽，可以制得晶形I右旋二鹽酸西替利嗪。例如，該方法可以包括提供西替利嗪鹽在有機溶劑中的溶液；加入鹽酸的醇溶液；攪拌該溶液直至析出二鹽酸西替利嗪固體；分離并干燥該產物。優(yōu)選使用酯溶劑，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯和其混合物，來溶解原料西替利嗪，同時，優(yōu)選用于鹽酸的溶劑載體是異丙醇。優(yōu)選，將得到的二鹽酸西替利嗪結晶在大約40-約100℃干燥?？梢杂帽绢I域已知的任何方法來進行原料西替利嗪鹽的化學合成。為此，例如，用于使用上文引證的并全文引入本發(fā)明作為參考的US4,525,358中描述的合成方法。
晶形I右旋二鹽酸西替利嗪和晶形I左旋二鹽酸西替利嗪都可以通過X-射線衍射來表征。X-射線衍射圖對不同晶形而言是獨一無二的。每個晶形所表現出的衍射圖樣帶有一組特有的衍射峰，這些衍射峰可以用2θ角、d-間距值和相對峰強度表示。在X-射線粉末衍射圖中，2θ衍射角和相應的d-間距值用于解釋各峰的位置。使用本領域技術人員公知的布拉格方程，通過觀測到的2θ角和銅K(α-1)波長可以計算d-間距值。
然而，根據分析員所使用的具體衍射儀和樣品制備技術，預計所觀測到的2θ角或d-間距值會有輕微差異。相對峰強度預計會有更大差異。由于相對峰強度不太重要，因此，鑒別化合物的精確晶形主要應基于所觀測到的2θ角。
圖1是晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。圖2是晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。兩個X-射線粉末衍射圖都在帶有Cu Kα-1輻射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射線衍射儀上獲得。
本發(fā)明所報道的各個2θ角測定和d-間距存在一些誤差界限。在晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪和晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪的2θ角中，對于各峰的測定，規(guī)定誤差界限為約±0.09?？紤]到所規(guī)定的誤差界限，本發(fā)明的晶形-I右旋二鹽酸西替利嗪可以用包括5個或更多個選自具有下述2θ角的峰的X-射線粉末衍射圖來表征7.05±0.09、7.96±0.09、14.35±0.09、14.81±0.09、17.40±0.09、18.17±0.09、18.59±0.09、18.82±0.09、20.33±0.09、22.33±0.09、23.35±0.09、24.16±0.09、24.33±0.09、24.73±0.09、25.28±0.09、26.51±0.09、26.80±0.09、27.35±0.09和30.57±0.09。本發(fā)明的晶形-I左旋二鹽酸西替利嗪可以用包括5個或更多個選自具有下述2θ角的峰的X-射線粉末衍射圖來表征7.10±0.09、8.02±0.09、14.41±0.09、14.87±0.09、17.48±0.09、18.24±0.09、18.65±0.09、18.86±0.09、22.39±0.09、23.42±0.09、24.21±0.09、24.36±0.09、24.81±0.09、25.31±0.09、26.60±0.09和29.28±0.09。
由于2θ角和d-間距的測定可能存在一些誤差界限，因此，比較X-射線粉末衍射圖以鑒別具體晶形的優(yōu)選方法是將未知晶形的X-射線粉末衍射圖重疊在已知晶形的X-射線粉末衍射圖上。例如，本領域技術人員可以將采用本發(fā)明方法得到的未確認的二鹽酸西替利嗪結晶鹽的X-射線粉末衍射圖重疊在圖1上，并能容易地判定未確認晶形的X-射線衍射圖是否與晶形I的X-射線粉末衍射圖基本相同。如果X-射線粉末衍射圖與圖1基本相同，那么就能容易和正確地鑒定先前未知的晶形為晶形I右旋二鹽酸西替利嗪。
雖然2θ角和d-間距值是鑒定晶形的首要方法，但也可以比較相對峰強度。如上所述，相對峰強度可以隨使用的具體衍射儀和分析員樣品制備技術的不同而改變。所報道的峰強度為相對于最強峰的峰強度。
二鹽酸西替利嗪的晶形也可以用差示掃描量熱法和/或紅外光譜法表征。圖5是本發(fā)明人得到的晶形I二鹽酸西替利嗪的DSC熱分析圖。它是在大約195℃和215℃具有識別峰的明顯內-內(endo-endo)圖樣。在50-250℃范圍內，以5℃/分鐘的加熱速率，在Schimadzu差示掃描量熱計上測定該DSC熱分析圖。圖6是本發(fā)明人得到的晶形I二鹽酸西替利嗪的紅外光譜圖。其在Perkin-Elmer FT-IR儀上通過KBr透射法測定。重要譜帶可以在大約3430.22、2949.03、2375.88、1745.88、1496.74、1496.74、1320.06、1136.79、919.85、758.53、719.86、700.45和534.10cm-1處被識別。
本發(fā)明還提供了無定形右旋二鹽酸西替利嗪和左旋二鹽酸西替利嗪。還提供了無定形二鹽酸西替利嗪的制備方法。連同其它原因一道，由于自由流動的無定形二鹽酸西替利嗪在制藥過程中易于加工，因此，本發(fā)明人斷定，自由流動的無定形二鹽酸西替利嗪可以用于制藥應用。使用無定形二鹽酸西替利嗪的優(yōu)點還包括提高了溶解度。
圖3是無定形右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。圖4是無定形左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖。無定形二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖在帶有Cu Kα-1輻射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射線衍射儀上測定。
本發(fā)明還提供了一種含有右旋二鹽酸西替利嗪的組合物，基于組合物中右旋二鹽酸西替利嗪的總重量，其中至少80％為無定形右旋二鹽酸西替利嗪。組合物中剩余的右旋二鹽酸西替利嗪，即，右旋二鹽酸西替利嗪總重量的20％或更少可以是，例如，結晶二鹽酸西替利嗪。在更優(yōu)選的實施方案中，基于組合物中右旋二鹽酸西替利嗪總重量，該組合物含有至少90％無定形右旋二鹽酸西替利嗪。更優(yōu)選，基于組合物中右旋二鹽酸西替利嗪總重量，該組合物含有至少95％無定形右旋二鹽酸西替利嗪。在最優(yōu)選的實施方案中，該組合物基本上不含晶形二鹽酸西替利嗪。
在一個優(yōu)選的變更方案中，該組合物至少含有少量晶狀二鹽酸西替利嗪，優(yōu)選晶形I右旋二鹽酸西替利嗪。在一個非限制性實施例中，該組合物含有至少80％無定形右旋二鹽酸西替利嗪和至少1％晶狀二鹽酸西替利嗪。在另一個非限制性實例中，該組合物含有至少80％無定形右旋二鹽酸西替利嗪和至少5％晶狀二鹽酸西替利嗪。含有至少80％無定形右旋二鹽酸西替利嗪和至少1％晶狀二鹽酸西替利嗪且增量為0.1％的所有組合物都在考慮范圍內。所有百分數均基于組合物中右旋二鹽酸西替利嗪的總重量。
本發(fā)明還提供了一種含有左旋二鹽酸西替利嗪的組合物，基于組合物中左旋二鹽酸西替利嗪的總重量，至少80％為無定形左旋二鹽酸西替利嗪。該組合物中剩余的左旋二鹽酸西替利嗪，即，左旋二鹽酸西替利嗪總重量的20％或更少可以是，例如，晶形二鹽酸西替利嗪。在更優(yōu)選的實施方案中，基于組合物中左旋二鹽酸西替利嗪的總重量，該組合物含有至少90％無定形左旋二鹽酸西替利嗪。更優(yōu)選，基于組合物中左旋二鹽酸西替利嗪總重量，該組合物含有至少95％無定形左旋二鹽酸西替利嗪。在最優(yōu)選的實施方案中，該組合物基本上不含晶形二鹽酸西替利嗪。
在一個優(yōu)選的變更方案中，該組合物至少含有少量晶狀二鹽酸西替利嗪，優(yōu)選晶形I左旋二鹽酸西替利嗪。在一個非限制性實施例中，該組合物含有至少80％無定形左旋二鹽酸西替利嗪和至少1％晶狀二鹽酸西替利嗪。在另一個非限制性實例中，該組合物含有至少80％無定形左旋二鹽酸西替利嗪和至少5％晶狀二鹽酸西替利嗪。含有至少80％無定形左旋二鹽酸西替利嗪和至少1％晶狀二鹽酸西替利嗪且增量為0.1％的所有組合物都在考慮范圍內。所有百分數均是基于組合物中左旋二鹽酸西替利嗪的總重量。
X-射線衍射提供了一種定量測定結晶物和無定形物的相對含量的方便而可行的方法。X-射線粉末衍射法能提供有關固體樣品中存在的化合物的定性和定量信息。由于混合物中給定化合物的衍射峰強度與該物質在混合物中的量成比例，因此，X-射線衍射適用于定量測定。
根據粉末衍射圖識別化合物晶形是基于用θ角和其相對強度表示的譜線的位置。衍射角2θ由特定的一組面網之間的間距決定。使用布拉格方程，根據已知的輻射源波長和所測定的角度能容易地計算出間隔d。
識別晶形是以經驗為基礎。通過測定衍射線強度并將其與標準品進行對比，可以定量分析結晶混合物。通過測定峰高度，可以將定性信息轉化成定量數據。用于定量分析X-射線衍射的兩種方法是內標法和外標法。內標法是分析粉末體系的優(yōu)選方法。該方法是測定加入未知粉末中的已知量參比粉末。無需預先知道混合物的質量吸收系數。包括無定形(非-晶形)組份在內的混合物中的任何數目的組分可以單獨進行定量。當已知質量吸收系數時，外標法用于分析固體體系。外標法用于量化體系中的一種或多種組分，所述體系中可以含有包括無定形組份。
晶體含量可以用X-射線衍射表征。晶體的X-射線衍射圖所表現出的衍射圖樣帶有一組特征衍射峰，這些衍射峰可以用2θ角、d-間距值和相對峰強度表示。在X-射線粉末衍射圖中，2θ衍射角和相應的d-間距值用于解釋各峰的位置。使用布拉格方程，通過觀測到的2θ角和銅K(α-1)波長可以計算d-間距值。根據分析員所使用的具體衍射儀和樣品制備技術，預計所觀測到的2θ角或d-間距值會有輕微差異。相對峰強度預計會有更大差異。由于相對峰強度不太重要，因此，鑒別化合物晶形主要應基于所觀測到的2θ角。
本發(fā)明無定形右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖與圖(3)基本相同。本發(fā)明無定形左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線粉末衍射圖與圖(4)基本相同。X-射線粉末衍射圖上沒有出現峰并有清楚的暈圈區(qū)，這證明了產物的無定形特性。所有的衍射圖都在帶有Cu Kα-1輻射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射線衍射儀上獲得。下表1是本發(fā)明人測定的晶形二鹽酸西替利嗪及其單一對映異構體的2θ角和強度值表1
可以測定未知組合物中晶狀右旋二鹽酸西替利嗪的百分組成。將未知組合物的X-射線粉末衍射圖與含有純晶狀右旋二鹽酸西替利嗪的已知標準圖相比較，以確定晶形右旋二鹽酸西替利嗪的百分比。將未知組合物的衍射圖的相對峰強度與校正曲線相比較，可進行上述測定，所述校正曲線由結晶右旋二鹽酸西替利嗪純樣品的X-射線衍射圖得到。根據晶狀右旋西替利嗪純樣品的X-射線粉末衍射圖的最強峰，可以校準曲線。所報道的峰強度是相對于最強峰(“100％峰”)的峰強度。同樣，用相同的方法可以確定左旋二鹽酸西替利嗪的百分組成。二鹽酸西替利嗪的100％峰位于2θ～18.64，左旋二鹽酸西替利嗪的100％峰位于～18.85，右旋二鹽酸西替利嗪的100％峰位于～18.81(表1)。
用本領域技術人員已知的方法，可以建立校正曲線。例如，可以按不同的量制備5種或更多種無定形與晶形二鹽酸西替利嗪的人造混合物。在一個非限定性實施例中，所述混合物可以含有2％、5％、7％、8％和10％晶形二鹽酸西替利嗪，而其余是無定形二鹽酸西替利嗪。然后，使用標準X-射線衍射技術，得到各人造混合物的X-射線衍射圖。峰位置的輕微差異(如果有的話)可能是由調節(jié)被測定峰的位置所致。然后，繪制各人工混合物的100％峰強度對晶形鹽的已知重量百分數的關系曲線。得到的曲線是可用于測定未知樣品中晶狀二鹽酸西替利嗪量的校正曲線。對于晶形與無定形二鹽酸西替利嗪的未知混合物，混合物中的100％峰強度(相對于校正混合物中該峰的強度)可以用于測定組合物中晶形物的百分數，同時測得其余為無定形物。
本發(fā)明還提供了無定形二鹽酸西替利嗪的制備方法。用于制備無定形二鹽酸西替利嗪的原料可以是西替利嗪游離堿或其鹽，二鹽酸鹽除外。既然這樣，將原料懸浮或溶解在溶劑載體中，加入適量鹽酸，將原料轉化成二鹽酸鹽。如果原料是二鹽酸西替利嗪(例如，晶狀物或油狀物)，則可以不必加入鹽酸。溶劑載體可以是水與有機溶劑的混合物。如果原料是西替利嗪游離堿，則可以將其懸浮在水基溶劑載體中并在加入鹽酸形成二鹽酸鹽時溶解。然后，通過，例如，真空蒸發(fā)或其它方法除去溶劑，得到二鹽酸鹽殘余物，然后用烴溶劑研磨。
例如，在一個具體實施方案中，無定形二鹽酸西替利嗪可通過下述步驟制備(i)提供在溶劑載體中的西替利嗪游離堿或其鹽；(ii)用鹽酸處理所述載體中的西替利嗪；(iii)除去溶劑載體得到殘余物；
(iv)加入與水不混溶的芳香烴或脂族烴或脂環(huán)烴溶劑，例如，甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或庚烷，優(yōu)選向所述殘余物中加入環(huán)己烷，從而析出無定形二鹽酸西替利嗪固體物料；(v)過濾該化合物；(vi)干燥該化合物，分離出所需的無定形二鹽酸西替利嗪。
溶劑載體的實例包括，但不限于，水；酮溶劑，如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮或其混合物；水和可與水混溶溶劑，如C1-C5直鏈或支鏈醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇、正丁醇、正戊醇或2-戊醇)的混合物；腈溶劑，如乙腈或丙腈；與水不混溶的芳香烴或脂族烴或脂環(huán)烴溶劑，例如，甲苯、環(huán)己烷或庚烷。優(yōu)選丙酮、異丙醇、乙腈和甲苯。
本發(fā)明描述的無定形和晶形二鹽酸西替利嗪是熱穩(wěn)定的，并可用作藥物制劑中的活性組份。本發(fā)明的藥物組合物可以含有無定形或晶形二鹽酸西替利嗪活性組份以及一種或多種可藥用賦型劑。合適的可藥用賦型劑包括淀粉，糖，纖維素，如微晶纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。
含有二鹽酸西替利嗪的無定形組合物的水分含量為0.3-12.0％(用KF法測定)。一般，組合物的水分含量為約1.5-7.5％(用KF法測定)。使用卡爾·費歇爾試劑，在Mettler DL-35儀上測定本發(fā)明物質中的水分含量。
一般，將活性組份與液體或固體載體均勻混合，然后將產品加工成所需形狀，可以制得本發(fā)明的藥物組合物。所述藥物組合物可以是懸浮液、溶液、酏劑、氣霧劑或固體劑型。由于易于給藥，片劑和膠囊是最有利的口服劑型，其中使用了固體可藥用載體。US6,245,353和5,698,558中公開了適用于本發(fā)明無定形二鹽酸西替利嗪的制劑實例，其全文引入本發(fā)明作為參考。
更優(yōu)選的口服固體制劑是片劑。用本領域技術人員已知的方法，將無定形二鹽酸西替利嗪與載體和其它賦型劑一起直接壓制、濕制?；蛩苄停梢灾频闷瑒?。在合適的機器中，將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動的活性組分(如粉狀活性組分或粒狀活性組分)壓縮，可以制得壓縮片。模制片劑可以在合適的機器上制得，用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物是合適的口服固體劑型(例如，粉劑、膠囊和片劑)。如果需要，可以用標準技術將片劑包衣。可以將本發(fā)明描述的無定形二鹽酸西替利嗪配制成典型的崩解片劑或控制或緩釋劑型。在US3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719中公開了合適的控釋劑載體實例，其全文引入本發(fā)明作為參考。在全文引入本發(fā)明作為參考的US5,698,558中公開了使用基本不含(+)立體異構體的西替利嗪或其可藥用鹽的方法。
優(yōu)選，每片劑含有約2-約10mg無定形二鹽酸西替利嗪，每扁囊劑或膠囊含有約2-約10mg無定形二鹽酸西替利嗪。最優(yōu)選，對于口服給藥，每片劑含有約2mg、約5mg或約10mg無定形二鹽酸西替利嗪。
無定形二鹽酸西替利嗪的預防或治療劑量將隨所治療疾病的嚴重程度和給藥途徑而改變。劑量和也許是給藥頻率還將隨各患者的年齡、體重和響應而變化。一般，對于晶形或無定形二鹽酸西替利嗪，總日劑量為約1.0-約25mg。優(yōu)選，日劑量應當為大約2.0-約20mg單次劑量或均分劑量；更優(yōu)選，劑量為大約每天5-約10mg。已知，兒童和老年患者以及那些腎或肝功能損害患者至少最初應當接收低劑量。
術語“預防或治劑有效量”是指上述劑量和給藥頻率時間表?？梢允褂萌魏魏线m的給藥途徑。例如，經口、直腸、腸胃外(皮下、肌內、靜脈內)和經皮等給藥方式是合適的。優(yōu)選口服給藥。
因此，本發(fā)明提供了晶形和無定形二鹽酸西替利嗪。本發(fā)明描述的方法簡單、對環(huán)境友好并可在工業(yè)上使用。
實施例參照下述實施例來進一步詳細說明本發(fā)明，這些實施例詳細描述了本發(fā)明化合物和組合物的制備方法及其用途。顯然，不背離本發(fā)明的目的和精神，本領域技術人員可以對原料和方法進行多種改進。
參照實施例粗左旋西替利嗪的制備將左旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(55g)溶解在二甲基甲酰胺(165ml)中并冷卻至0-5℃。向反應混合物中加入氫氧化鉀(28.0g)，并保溫90分鐘。然后加入一氯乙酸鈉(29.0g)，并進一步在0-5℃保溫90分鐘。將反應混合物升至30-35℃，保溫直至反應基本完成。向反應混合物中加入水(605ml)，使反應混合物升至40-50℃。然后用甲苯(4×110ml)洗滌反應混合物。用鹽酸調節(jié)水層pH至4-4.5，并用二氯甲烷(2×165ml)萃取。將萃取的有機層先用10％氯化鈉溶液(2×165ml)洗滌，然后用水(2×165ml)洗滌。將碳(2.7g)加入到已洗滌的有機層中，并加熱至回流溫度。過濾反應混合物并用二氯甲烷(55ml)洗滌分層。真空蒸發(fā)反應溶液的溶劑，得到粗左旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(重量60.6g)。
參照實施例粗右旋西替利嗪的制備將右旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(105g)溶解在二甲基甲酰胺(357ml)中，并冷卻至0-5℃。向反應混合物中加入氫氧化鉀(53.3g)，并保持90分鐘。然后加入一氯乙酸鈉(55.5g)，并進一步在0-5℃保持90分鐘。將反應混合物升至30-35℃，保溫直至反應基本完成。向反應混合物中加入水(1155ml)。用鹽酸調節(jié)水層pH至9.5直至雙層混合物分層，進一步分離雙層混合物，并用乙酸乙酯(280×1+245×2ml)洗滌。用鹽酸調節(jié)水層pH至4-4.5，并用二氯甲烷(385×1+2×245ml)萃取。將萃取的有機層先用10％氯化鈉溶液(1×200ml)洗滌，然后用水(200ml)洗滌。真空蒸發(fā)反應溶液的溶劑，得到粗右旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(重量123.0g)。
實施例1晶形I右旋二鹽酸西替利嗪的制備在40-50℃，將粗左旋[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(56.6g)溶解在丙酮(825ml)中。向反應混合物中加入鹽酸(32.0ml)，攪拌反溶液至析出固體。濾出固體，用丙酮(55ml)洗滌，并在55-60℃干燥，得到旋光性[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的右旋二鹽酸鹽粗產物(42.0g)。然后，將該粗產物(40.0g)用丙酮水溶液洗滌，接著干燥至恒重，得到旋光性[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-1右旋二鹽酸鹽(重量33.9g，旋光度＝(+)12.5°，C＝1％水溶液(365nm處))。
實施例2晶形I左旋二鹽酸西替利嗪的制備在25-35℃，將右旋[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(110g)溶解在丙酮(1100ml)中。向反應混合物中加入碳(5.5g)，并攪拌溶液15-30分鐘。將鹽酸(64ml)加入溶液中，并升溫至45-50℃，攪拌溶液1-2小時。冷卻反應混合物至室溫，攪拌1-2小時析出固體。濾出析出的固體，用丙酮(550ml)洗滌，隨后在55-60℃干燥，得到[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-I左旋二鹽酸鹽(71.4g)。將該粗產物(70.0g)用丙酮水溶液洗滌，得到[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-I左旋二鹽酸鹽(重量58.5g，旋光度＝(-)12.2°，C＝1％水溶液(365nm處))。
實施例3無定形右旋二鹽酸西替利嗪的制備在室溫，將[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形右旋二鹽酸鹽(10g)溶解在水(100ml)和丙酮(40ml)的混合物中。過濾反應混合物，在低于80℃下，真空蒸發(fā)溶劑至干，從而分離出固體。在80-90℃干燥固體至恒重，得到無定形右旋二鹽酸西替利嗪。(重量9.5g，KF法測定的含水量1.5％，旋光度＝(+)12.1°，C＝1％水溶液(365nm))。
實施例4在室溫下，將左旋西替利嗪(10g)溶解在水(40ml)和丙酮(100ml)的混合物中。向反應混合物中加入鹽酸(10ml)，并在30-35℃攪拌10-30分鐘。將反應溶液過濾，在低于80℃下蒸出溶劑至干。向殘余物中加入環(huán)己烷(100ml)，并在30-35℃攪拌30-60分鐘。濾出產物，然后用環(huán)己烷(50ml)洗滌。將得到的產物在80-85℃干燥至恒重，得到無定形右旋二鹽酸西替利嗪(重量9.9g)。
實施例5無定形左旋二鹽酸西替利嗪的制備將晶形左旋二鹽酸西替利嗪(5.0g)溶解在水(50ml)和丙酮(20ml)的混合物中。在25-35℃攪拌反應混合物直至反應溶液變得澄清。將反應溶液過濾，在50-75℃下減壓蒸發(fā)溶劑至干，得到無定形左旋二鹽酸西替利嗪。將無定形左旋二鹽酸西替利嗪在65-70℃下進一步干燥至恒重，得到新的無定形左旋二鹽酸西替利嗪(重量4.2g；KF法測定的含水量5.8％，旋光度＝(-)11.7°，C＝1水溶液(365nm))。
實施例6在室溫下，將右旋西替利嗪(5g)溶解在水(20ml)和丙酮(50ml)的混合物中。向反應混合物中加入鹽酸(5ml)，并在30-35℃攪拌溶液10-30分鐘。將反應溶液過濾，在低于80℃下蒸發(fā)溶劑至干。向殘余物中加入環(huán)己烷(50ml)，并在30-35℃攪拌溶液30分鐘。濾出產物，用環(huán)己烷(25ml)洗滌并在60-110℃干燥至恒重，得到無定形左旋二鹽酸西替利嗪(重量4.7g；KF法測定的含水量1.7％)。
實施例8含有無定形二鹽酸西替利嗪的可溶粒劑含有無定形二鹽酸西替利嗪的可溶粒劑可具有下述組成
實施例9含有二鹽酸西替利嗪的可分散片劑含有無定形二鹽酸西替利嗪的可分散片劑可具有下述組成
除非有相反說明，諸如“包括”、“含有”、“包含”、“具有”之類的措辭是指“包括，但不限于”，不能解釋為將其緊跟的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或類似條款或物質。除非上下文有相反說明，所有示范值被規(guī)定為假定值，與實際實體無關，并僅僅用于說明。上述大部分可供選擇的實施方案不相互排斥，而是可以采用各種組合方式來實施。由于在不背離權利要求所定義的本發(fā)明的情況下，可以使用上述特征的各種變化和組合方案，因此，上文對實施方案的描述應當是用于說明，而不是為了限制由所附權利要求定義的本發(fā)明。
權利要求
1.[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形右旋二鹽酸鹽(右旋二鹽酸西替利嗪)。
2.具有與圖1基本相同的X-射線衍射圖的晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
3.一種晶形右旋二鹽酸西替利嗪，其X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，其中，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
4.根據權利要求1的晶形右旋二鹽酸西替利嗪，其示差掃描量熱法熱分析圖中具有內-內圖樣，并帶有大約195℃和215℃識別峰。
5.根據權利要求1的晶形右旋二鹽酸西替利嗪，其紅外光譜在大約3430、2949、2376、1746、1497、1320、1137、920、759、720、700和534cm-1處具有可識別峰。
6.一種藥物組合物，含有預防或治療有效量的權利要求1的晶形右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦型劑。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中，所述晶形右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
8.一種制備晶形右旋二鹽酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)提供右旋二鹽酸西替利嗪在含酮溶劑中的溶液；b)冷卻溶液，從而析出固體；和c)分離出固體物質，得到所述的晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
9.根據權利要求8的方法，其中所述含酮溶劑包含水和酮，所述酮選自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
10.根據權利要求9的方法，其中所述含酮溶劑含有水和丙酮。
11.根據權利要求9的方法，其還包括將所述的分離出的固體物質在約40-約100℃下干燥。
12.根據權利要求11的制備方法，其中所述的分離出的物料在約55-約65℃下干燥。
13.根據權利要求8的方法制備的晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
14.根據權利要求13的晶形右旋二鹽酸西替利嗪，其X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有衍射線彎曲石墨單色儀和使用銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
15.一種藥物組合物，含有a)通過權利要求8的方法制備的預防或治療有效量的晶形右旋二鹽酸西替利嗪，和b)一種或多種可藥用賦型劑。
16.一種藥物組合物，含有a)通過權利要求8的方法制備的預防或治療有效量的晶形右旋二鹽酸西替利嗪，所述晶形右旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有衍射線彎曲石墨單色儀和使用銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09，和b)一種或多種可藥用賦型劑。
17.[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形左旋二鹽酸鹽(左旋二鹽酸西替利嗪)。
18.具有與圖2基本相同的X-射線衍射圖的晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
19.一種晶形左旋二鹽酸西替利嗪，其X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，其中，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.41±0.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
20.根據權利要求17的晶形左旋二鹽酸西替利嗪，其示差掃描量熱法熱分析圖中具有內-內圖樣，并帶有大約195℃和215℃識別峰。
21.根據權利要求17的晶形左旋二鹽酸西替利嗪，其紅外光譜在大約3430、2949、2376、1746、1497、1320、1137、920、759、720、700和534cm-1處具有可識別峰。
22.一種藥物組合物，含有預防或治療有效量的權利要求17的晶形左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦型劑。
23.根據權利要求22的藥物組合物，其中所述晶形左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖用2θ角表達，并使用銅K X-輻射源獲得，其中，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或多種選自具有下述2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
24.一種制備晶形左旋二鹽酸西替利嗪的方法，包括a)提供左旋二鹽酸西替利嗪在含酮溶劑中的溶液；b)冷卻所述溶液，從而析出固體；和c)分離出所述固體，得到所述晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
25.根據權利要求24的方法，其中所述含酮溶劑含有水和酮，所述酮選自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
26.根據權利要求25的方法，其中所述含酮溶劑包含有水和丙酮。
27.根據權利要求24的方法，還包括將所述的分離出的固體物質在約40-約100℃干燥。
28.根據權利要求24的方法，其中所述的分離出的物質在約55-約65℃干燥。
29.根據權利要求24的方法制備的晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
30.根據權利要求29的晶形左旋二鹽酸西替利嗪，其X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有衍射線彎曲石墨單色儀和使用銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多個峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
31.一種藥物組合物，含有a)通過權利要求24的方法制備的預防或治療有效量的晶形左旋二鹽酸西替利嗪，和b)一種或多種可藥用賦型劑。
32.一種藥物組合物，含有a)通過權利要求24的方法制備的預防或治療有效量的晶形左旋二鹽酸西替利嗪，所述晶形左旋二鹽酸西替利嗪的X-射線衍射圖用2θ角表達，并在帶有衍射線彎曲石墨單色儀和使用銅K X-輻射源的衍射儀上獲得，所述X-射線粉末衍射圖包括5個或更多峰，所述峰選自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
33.根據權利要求16或23的藥物組合物，其為口服給藥固體劑型。
34.根據權利要求33的藥物組合物，其中所述固體劑型是片劑。
35.一種無定形右旋二鹽酸西替利嗪。
36.一種無定形右旋二鹽酸西替利嗪，其基本上不含晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
37.一種無定形右旋二鹽酸西替利嗪，其通過基本上為圖(3)的X-射線粉末衍射圖表征。
38.一種藥物組合物，含有預防或治療有效量的無定形右旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦型劑。
39.根據權利要求38的藥物組合物，其基本不含晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
40.一種含有固體右旋二鹽酸西替利嗪的組合物，其中所述右旋二鹽酸西替利嗪至少80重量％為無定形。
41.根據權利要求40的組合物，其中所述固體右旋二鹽酸西替利嗪至少90％為無定形。
42.根據權利要求40的組合物，其中所述固體右旋二鹽酸西替利嗪至少95％為無定形。
43.根據權利要求40的組合物，其中所述固體右旋二鹽酸西替利嗪至少99％為無定形。
44.根據權利要求40的組合物，其基本上不含有晶形右旋二鹽酸西替利嗪。
45.根據權利要求40的組合物，其中所述固體右旋二鹽酸西替利嗪至多1％為結晶形狀。
46.根據權利要求40的組合物，其中所述固體右旋二鹽酸西替利嗪至多5％為結晶形狀。
47.根據權利要求40的組合物，用KF法測得其水分含量為約0.3％-約12％。
48.根據權利要求40的組合物，用KF法測得其水分含量為約1.5％-約7.5％。
49.一種制備無定形右旋二鹽酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)在約25-約40℃下，將右旋二鹽酸西替利嗪溶解在含酮溶劑中；b)在低于約80℃，減壓蒸餾所述含酮溶劑，得到殘余物；和c)在低于約100℃下干燥所述殘余物，得到無定形右旋二鹽酸西替利嗪。
50.根據權利要求49的方法，其中所述含酮溶劑含有水和酮，所述酮選自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
51.根據權利要求49的方法，其中所述含酮溶劑含有水和丙酮。
52.根據權利要求49的方法，其中所述溶解步驟在約25-約35℃進行。
53.根據權利要求49的方法，其中所述干燥步驟在約40-約100℃進行。
54.根據權利要求53的方法，其中所述干燥步驟在約80-約90℃進行。
55.根據權利要求49的方法，其中步驟a)所述的右旋二鹽酸西替利嗪是晶體。
56.根據權利要求49的方法制備的無定形右旋二鹽酸西替利嗪。
57.一種藥物組合物，含有i)由權利要求49的方法制得的預防或治療有效量的固體右旋二鹽酸西替利嗪，和ii)一種或多種可藥用賦型劑。
58.根據權利要求57的組合物，其中所述藥物組合物是口服給藥固體劑型。
59.根據權利要求58的組合物，其中所述固體劑型是片劑。
60.根據權利要求57的組合物，其中，用KF法測得其水分含量為約0.3％-約12％。
61.根據權利要求57的組合物，其中，用KF法測得其水分含量為約1.5％-約7.5％。
62.一種無定形左旋二鹽酸西替利嗪。
63.一種無定形左旋二鹽酸西替利嗪，其基本上不含有晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
64.一種無定形左旋二鹽酸西替利嗪，其通過基本上為圖(4)的X-射線粉末衍射圖表征。
65.一種藥物組合物，含有預防或治療有效量的無定形左旋二鹽酸西替利嗪和一種或多種可藥用賦型劑。
66.根據權利要求65的藥物組合物，其基本上不含有晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
67.一種含有固體左旋二鹽酸西替利嗪的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至少80重量％為無定形。
68.根據權利要求67的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至少90％為無定形。
69.根據權利要求67的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至少95％為無定形。
70.根據權利要求67的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至少99％為無定形。
71.根據權利要求67的組合物，其基本上不含有晶形左旋二鹽酸西替利嗪。
72.根據權利要求67的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至多1％是晶體。
73.根據權利要求67的組合物，其中所述固體左旋二鹽酸西替利嗪至多5％是晶體。
74.根據權利要求67的組合物，其中用KF法得其水分含量為約0.3％-約12％。
75.根據權利要求67的組合物，其中用KF法測得其水分含量為約1.5％-約7.5％。
76.一種制備無定形左旋二鹽酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)在約25-約40℃將左旋二鹽酸西替利嗪溶解在含酮溶劑中；b)在低于約80℃下減壓蒸餾所述含酮溶劑，得到殘余物；和c)在低于約100℃干燥所述殘余物，得到無定形左旋二鹽酸西替利嗪。
77.根據權利要求76的方法，其中所述含酮溶劑含有水和酮，所述酮選自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
78.根據權利要求76的方法，其中所述含酮溶劑含有水和丙酮。
79.根據權利要求76的方法，其中所述溶解步驟在約25-約35℃進行。
80.根據權利要求76的方法，其中所述干燥步驟在約40-約100℃進行。
81.根據權利要求76的方法，其中所述干燥步驟在約80-約90℃進行。
82.根據權利要求76的方法，其中所述左旋二鹽酸西替利嗪是結晶形狀。
83.根據權利要求76的方法制得的無定形左旋二鹽酸西替利嗪。
84.一種藥物組合物，含有i)由權利要求76的方法制得的預防或治療有效量的固體左旋二鹽酸西替利嗪，和ii)一種或多種可藥用賦型劑。
85.根據權利要求84的組合物，其中所述藥物組合物是口服給藥固體劑型。
86.根據權利要求85的組合物，其中所述固體劑型是片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及晶形和無定形右旋二鹽酸西替利嗪、其制備方法及含有它們的組合物。本發(fā)明還涉及晶形和無定形左旋二鹽酸西替利嗪、其制備方法及含有它們的組合物。晶形和無定形二鹽酸西替利嗪適用于治療變態(tài)反應的藥物用途，所述變態(tài)反應包括疾病，如慢性和急性變應性鼻炎、變應性結膜炎、瘙癢、蕁麻疹等。
文檔編號C07D295/088GK1692105SQ200380100543
公開日2005年11月2日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權日2002年12月4日
發(fā)明者M·S·雷迪, T·R·斯里尼瓦森, V·B·R·厄帕拉, P·R·瓦達蒂, R·喬加 申請人:雷迪實驗室有限公司, 雷迪實驗室公司