專利名稱：制備螺甾內(nèi)酯化合物的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明還涉及制備通式I的螺甾內(nèi)酯的方法。
通式I的化合物是用于制備通式II的螺甾內(nèi)酯化合物的中間體。
通式II的化合物及其作為治療食欲過(guò)盛、肥胖或糖尿病的NPY5拮抗劑的用途，公開在美國(guó)專利6,335,345中，其全部?jī)?nèi)容在此處引入作為參考，和WO01/14376(在2001年3月2日公開)中。通式II化合物也可用作治療多種與NPY有關(guān)的疾病的藥劑，上述疾病包括，但不局限于，心血管病如高血壓、腎病、心臟病、血管痙攣、動(dòng)脈硬化等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如食欲過(guò)盛、抑郁癥、焦慮、癲癇發(fā)作、癲癇癥、癡呆、疼痛、酒精中毒、藥物戒除等，代謝疾病如肥胖、糖尿病、激素紊亂、血膽甾醇過(guò)多、高脂血癥等，性別和生殖功能紊亂，腸胃病，呼吸道疾病，炎癥或青光眼等等。
美國(guó)專利6,335,345，其全部?jī)?nèi)容在此處引入作為參考，和WO01/14376描述了一種由通式I的螺甾內(nèi)酯制備通式II化合物的方法。
美國(guó)專利6,388,077和USSN60/352,451公開了一種制備通式I化合物的方法。但是，需要大量的合成轉(zhuǎn)化(最長(zhǎng)的線性順序大約7步)，總收率大約15-20％。
本發(fā)明利用較少的化學(xué)試劑以大大減少的化學(xué)步驟，更有效地制備結(jié)構(gòu)式I的化合物。對(duì)于方法A，最長(zhǎng)的線性順序?yàn)?步，總收率約27％。對(duì)于方法B，最長(zhǎng)的線性順序?yàn)?步，總收率約24％。
制備有機(jī)鋰試劑，3-苯甲基吡啶甲酸和3-苯甲基異煙酸的方法，以及內(nèi)酯環(huán)的形成描述在Synthetic Communications，20(17)，pp.2623-2629(1990)中。N-丙烯基苯甲酰胺和N-丙烯基鄰甲苯酰胺的鄰位鋰化方法描述在J.Org.Chem.，vol.57，pp.2700-2705(1992)中。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式I化合物的方法。
該方法包括芳香化合物的陰離子形成如鄰位鋰化，隨后與環(huán)己酮反應(yīng)，被羧酸或羧酸母體例如酯在4-位上取代。羧酸母體轉(zhuǎn)化為羧酸后，內(nèi)酯環(huán)形成，以良好的收率分離所需的通式IC螺甾內(nèi)酯。螺甾內(nèi)酯IC或其鹽重結(jié)晶，分離得到高純度的異構(gòu)體IA和IB。
如方案A所示，螺甾內(nèi)酯I與通式H2NAr1的胺反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式II的螺甾內(nèi)酯酰胺。所分離的通式IA或IB螺甾內(nèi)酯與通式H2NAr1的胺反應(yīng)得到相應(yīng)的螺甾內(nèi)酯酰胺IIA或IIB。
方案A中的步驟順序可以反向進(jìn)行。在方案1(方法A)中，通式IC的螺甾內(nèi)酯通過(guò)被4-羧酸母體取代的環(huán)己酮與鄰位鋰化的芳香族化合物反應(yīng)來(lái)制備，繼而由該酸母體轉(zhuǎn)化成羧酸，隨后內(nèi)酯環(huán)形成。另一方面，在方案2(方法B)中，被4-羧酸母體取代的環(huán)己酮與鄰位鋰化的芳香族化合物反應(yīng)，然后內(nèi)酯環(huán)形成，隨后該羧酸母體轉(zhuǎn)化為羧酸形成通式IA的螺甾內(nèi)酯。
方案A 發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種制備結(jié)構(gòu)式I化合物或其鹽的方法
其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式III化合物 其中R5和R6獨(dú)立地選自(1)氫，(2)低級(jí)烷基，(3)環(huán)烷基，(4)雜環(huán)烷基，(5)芳基，和
(6)雜芳基，在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式IV的環(huán)己酮與步驟(a)的溶液反應(yīng) 其中R1選自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)芳基，(5)酯，(6)被保護(hù)的羧酸，和(7)選自 和 的酮縮醇，其中n是1或2，和R4是低級(jí)烷基；(c)當(dāng)步驟(b)中的環(huán)己酮的R1取代基不是羧酸時(shí)，將該取代基轉(zhuǎn)化為羧酸；和(d)加入一種酸形成螺甾內(nèi)酯；得到化合物I或其鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)的R1取代基選自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)苯基，(5)-CO2R2，其中R2選自
(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(6)-C(O)NHR3，其中R3是低級(jí)烷基，(7)-C(O)N(R3)2，其中R3是低級(jí)烷基，(8)-(CO)NH2NH2，和(9)選自 和 的酮縮醇，其中n是1或2，和R4是低級(jí)烷基。
在該實(shí)施方案的一類中，R1是-CO2R2，其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自
(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離通式I化合物的步驟(e)。
本發(fā)明還提供了一種制備結(jié)構(gòu)式IC化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式A化合物
在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，與步驟(a)的溶液反應(yīng)形成溶液；(c)步驟(b)的溶液與水反應(yīng)形成溶液；和(d)用酸將步驟(c)的溶液的pH值調(diào)整至約0-4，得到化合物IC或其鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)和(b)在約-50℃至-80℃的溫度進(jìn)行。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)在低于約-55℃的溫度下陳化。在該類的小類中，步驟(a)陳化約5分鐘至18小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的強(qiáng)堿選自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的強(qiáng)堿是n-BuLi。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)還包括加入選自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的鹽。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的鹽是LiBr。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在該實(shí)施方案的一類中，R2是-CH2CH3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)在約0℃至50℃的溫度進(jìn)行。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(c)在約40℃進(jìn)行。在該類的小類中，步驟(c)進(jìn)行約1小時(shí)至4小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(d)的酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(d)的含水酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的pH調(diào)整至約1-3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)在約30℃至70℃的溫度陳化。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(d)在約40℃陳化。在該類的小類中，步驟(d)陳化約30分鐘至4小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離通式IC化合物或其鹽的步驟(e)。
本發(fā)明還提供了一種制備結(jié)構(gòu)式IC化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括在溶劑中用酸將化合物C的溶液的pH調(diào)整至約0-4，
得到化合物IC或其鹽的步驟。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，溶劑選自四氫呋喃和水或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，所述酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在該實(shí)施方案的一類中，所述含水酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，pH調(diào)整至約1-3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述溶液在約30℃至70℃的溫度陳化。在該實(shí)施方案的一類中，所述溶液在約40℃陳化。在該類的小類中，所述溶液陳化約30分鐘至4小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離通式IC化合物或其鹽的步驟。
本發(fā)明還提供了一種制備和分離通式IA螺甾內(nèi)酯或其鹽和通式IB螺甾內(nèi)酯或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；包括如下步驟
(f)向通式IC化合物或其鹽中加入非質(zhì)子溶劑， 形成混合物；和(g)陳化步驟(f)的混合物一段時(shí)間，在有效條件下得到化合物IA或其鹽 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，
(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(f)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(f)還包括向步驟(f)的混合物中加入酸。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(f)的酸選自鹽酸、氫溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。在該類的小類中，步驟(f)的酸是鹽酸。在該實(shí)施方案的另一類中，步驟(f)的酸選自鹽酸、氫溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸、和硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(g)在約40℃至60℃的溫度陳化。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(g)陳化約1小時(shí)至約48小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離通式IA化合物或其鹽的步驟(h)。
本發(fā)明還提供了一種制備結(jié)構(gòu)式IA化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，
(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式A化合物 在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，與步驟(a)的溶液反應(yīng)形成溶液；(c)用酸將步驟(b)的溶液的pH調(diào)整至約0-4形成通式E化合物
(d)步驟(c)中的通式E化合物，其中T、U、V和W中至少一個(gè)是氮，與酸接觸形成化合物E的鹽；和(e)用酸處理化合物E或其鹽形成化合物IA的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)和(b)在約-50℃至-80℃的溫度進(jìn)行。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)在低于約-55℃陳化。在該類的小類中，步驟(a)陳化約5分鐘至18小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)在低于約-55℃的溫度陳化。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(b)陳化約1小時(shí)至12小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的強(qiáng)堿選自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的強(qiáng)堿是n-BuLi。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)還包括加入選自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的鹽。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的鹽是LiBr。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(c)的酸是乙酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)還包括加入選自C1-6醇、四氫呋喃和甲苯的溶劑。在該實(shí)施方案的一類中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在該類的小類中，所述溶劑是乙醇。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)在約20℃至60℃的溫度進(jìn)行。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(c)陳化30分鐘至2天。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(c)的pH調(diào)整至低于或等于5。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(d)的酸是樟腦磺酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(d)的溫度是約室溫至80℃，以形成鹽。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(d)被加熱至約50℃至80℃，以形成所述鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在該實(shí)施方案中的一類中，R2是-CH2CH3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(e)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該類的小類中，步驟(e)的酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(e)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(e)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在該類的小類中，步驟(e)的含水酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(e)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(e)的pH約0-4。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(e)的pH約2-4。
在該實(shí)施方案的另一類中，步驟(e)的溫度約50℃至100℃。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括步驟(f)用堿處理化合物IA的鹽形成游離酸IA的溶液。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(f)的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、和碳酸氫鈉。在該類的小類中，步驟(f)的堿是氫氧化鈉。在該實(shí)施方案的另一類中，步驟(f)溶液的pH為約2-4。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離化合物IA的步驟(g)。
本發(fā)明還提供了一種制備結(jié)構(gòu)式IA化合物或其鹽的方法，
其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)用酸接觸通式E化合物形成化合物E的鹽 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和
(3)-NO2的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少一個(gè)是氮；和(b)用酸處理化合物E或其鹽形成化合物IA或其鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)還包括加入選自C1-6醇、四氫呋喃和甲苯的溶劑。在該實(shí)施方案的一類中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在該類的小類中，所述溶劑是乙醇。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的酸是樟腦磺酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的溫度是約室溫至80℃以形成鹽。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)被加熱至約50℃至80℃的溫度以形成所述鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在該實(shí)施方案的一類中，R2是-CH2CH3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在該類的小類中，步驟(b)的酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在該類的小類中，步驟(b)的含水酸是硫酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)的酸是選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)的pH約0-4。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(b)的pH約2-4。
在該實(shí)施方案的另一類中，步驟(b)的溫度約50℃至100℃。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法還包括分離化合物IA或其鹽的步驟(c)。
本發(fā)明還提供了一種制備通式IA化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自
(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括如下步驟(a)向通式IC化合物或其鹽中加入非質(zhì)子溶劑， 形成混合物；和(b)陳化步驟(a)的混合物一段時(shí)間，在有效條件下得到化合物IA或其鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和
(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(a)還包括向步驟(a)的混合物中加入酸。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(a)的酸選自鹽酸、氫溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸和硫酸。在該類的小類中，步驟(a)的酸是鹽酸。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)在約40℃至60℃的溫度陳化。在該實(shí)施方案的一類中，步驟(b)陳化約1小時(shí)至約48小時(shí)的時(shí)間。
本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)式C化合物或其鹽， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在該實(shí)施方案的另一類中，提供了結(jié)構(gòu)式1-3的化合物或其鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)式E的化合物或其鹽，
其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；和R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在該實(shí)施方案的一類中，R2是-CH2CH3。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和
U是氮。
在該實(shí)施方案的一類中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在該實(shí)施方案的另一類中，提供了結(jié)構(gòu)式2-3的化合物或其鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
在該實(shí)施方案的一類中，次甲基未被取代或任選地被鹵素所取代。
此處所使用的“T、U、V和W”指的是氮或次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自鹵素、低級(jí)烷基、羥基、和低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基。
“次甲基未被取代或任選地被選自鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代”指的是未被取代的次甲基或具有一個(gè)取代基的次甲基，該取代基可選自鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基。上述的取代基優(yōu)選包括鹵素等。
“鹵素”或“鹵化物”指的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。上述取代基中的鹵素原子優(yōu)選包括氟原子、氯原子等。
“低級(jí)烷基”指的是直鏈或支鏈的C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。作為上述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基，乙基等。
“低級(jí)烷氧基”指的是直鏈或支鏈的C1-C6烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。上述取代基中的低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括甲氧基、乙氧基等。
“環(huán)烷基”指的是單環(huán)飽和的C3-C6碳環(huán)，其中一個(gè)碳環(huán)碳是結(jié)合點(diǎn)。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“雜環(huán)烷基”指的是含有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的C3-C6單環(huán)飽和環(huán)，其中的結(jié)合點(diǎn)可以是碳或氮?！半s環(huán)烷基”的實(shí)例包括，但不局限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、嗎啉基等。
“芳基”指的是只含有碳原子的單或二環(huán)芳環(huán)。該術(shù)語(yǔ)還包括與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基稠合的芳基，其中的結(jié)合點(diǎn)在芳環(huán)部分。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基等。芳環(huán)可以是未取代的或在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被取代。
“雜芳基”指的是單或二環(huán)芳環(huán)，其中每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)碳，含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。雜芳環(huán)可以是未取代的或在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被取代。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“陰離子”指的是單陰離子或二陰離子。
本發(fā)明方法中的化合物包括立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，或取決于取代方式的互變異構(gòu)體。所述化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以外消旋體、外消旋混合物，以單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、對(duì)映異構(gòu)體混合物或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體，或互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明意思是包括本發(fā)明組合物中的所有上述化合物的異構(gòu)體形式，及其混合物。因此，當(dāng)化合物是手性化合物時(shí)，獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體，和非對(duì)映異構(gòu)體，基本不含另一種，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；還包括對(duì)映異構(gòu)體的所有混合物，和非對(duì)映異構(gòu)體的所有混合物。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有本發(fā)明化合物和中間體的鹽、多晶型物、水合物和溶劑化物。
結(jié)構(gòu)式I和結(jié)構(gòu)式II的化合物包括立體異構(gòu)體，如通式IA和IIA化合物的反式 和通式IB和IIB的順式 反式是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)“4-羧酸取代的環(huán)己酮”定義為在4位上被羧酸取代的1-氧代-環(huán)己酮。術(shù)語(yǔ)“4-羧酸母體取代的環(huán)己酮”定義為在4位上被羧酸母體取代的1-氧代-環(huán)己酮，該母體是例如酸(-CO2H)、腈(-CN)、醇(-CH2OH)、酯、酮縮醇、或被保護(hù)的羧酸，如酰胺(即-C(O)NHR3，其中R3是低級(jí)烷基，或-C(O)N(R3)2，其中R3是低級(jí)烷基)，或酰肼(即-C(O)NH2NH2)等。
例如，4-羧酸母體取代的環(huán)己酮是通式IV的化合物
其中R1選自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)-CO2R2，其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(5)-C(O)NHR3，其中R3是低級(jí)烷基，(6)-C(O)N(R3)2，其中R3是低級(jí)烷基，(7)-C(O)NH2NH2，和(8)選自 和 的酮縮醇，其中n是1或2，R4是低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的羧酸”指的是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的由羧酸保護(hù)基保護(hù)的羧酸(參見，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，(1999))，例如通式-C(O)NHR3或-C(O)N(R3)2的酰胺保護(hù)基，或通式-C(O)NH2NH2的酰肼保護(hù)基等。
羧酸保護(hù)基向游離羧酸的轉(zhuǎn)化可根據(jù)上述保護(hù)基的種類，例如，通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的方法來(lái)進(jìn)行(參見，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley &Sons，(1999))。例如，酯向羧酸的轉(zhuǎn)化可通過(guò)如下方法來(lái)進(jìn)行，利用酸如三氟乙酸、蟻酸、鹽酸等，或堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣等進(jìn)行溶劑分解；利用金屬絡(luò)合氫化物等進(jìn)行化學(xué)還原；或利用披鈀活性碳催化劑、阮內(nèi)鎳催化劑等進(jìn)行催化還原。
通常，通式-C(O)NHR3、-C(O)N(R3)2、或-C(O)NH2NH2的酰胺或酰肼向通式-CO2H羧酸的轉(zhuǎn)化可通過(guò)例如酸性水解，或例如通過(guò)文獻(xiàn)[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]中所描述的方法，或例如通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的方法來(lái)進(jìn)行。
通常，芳基例如苯基向羧酸的轉(zhuǎn)化可通過(guò)文獻(xiàn)[Tet.Lett.，p.4729(1967)；Chem.Comm.p.1420(1970)]所描述的用氧化釕氧化來(lái)進(jìn)行。
醇(-CH2OH)向游離羧酸的轉(zhuǎn)化可通過(guò)氧化來(lái)進(jìn)行。腈(-CN)可通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為游離羧酸。例如，醇和腈的轉(zhuǎn)化可通過(guò)文獻(xiàn)[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]所述的方法，或通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員公知的方法來(lái)進(jìn)行。
通式I、IA、IB、和IC化合物的鹽指的是藥學(xué)上可接受的和普通的鹽，例如，當(dāng)該化合物具有羧基時(shí)，為羧基上的堿加成鹽，或當(dāng)該化合物具有氨基或堿性雜環(huán)基時(shí)，為氨基或堿性雜環(huán)基上的酸加成鹽，等等。
堿加成鹽包括與堿金屬(包括，但不局限于鈉、鉀)；堿土金屬(包括，但不局限于鈣、鎂)；銨或有機(jī)胺(包括，但不局限于，三甲胺、三乙胺、二環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普魯卡因、N，N’-二苯甲基乙二胺)等形成的鹽。
酸加成鹽包括與無(wú)機(jī)酸(包括，但不局限于，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸)，有機(jī)酸(包括，但不局限于，馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、三氟乙酸、乙酸)，磺酸(包括，但不局限于，甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸單水合物、對(duì)甲苯磺酸水合物、樟腦磺酸)等形成的鹽。
在下面的方案和實(shí)施例中，各種試劑符號(hào)和縮寫具有下述含意AcOEt或EtOAc 乙酸乙酯n-BuLi或BuLi 正丁基鋰sec-BuLi 仲丁基鋰t-BuLi 叔丁基鋰
CSA樟腦磺酸DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DMAC N，N-二甲基乙酰胺-Et-CH2CH3EtOH乙醇g 克IPAC 乙酸異丙基酯HCl 鹽酸H2SO4 硫酸KHMDS 六甲基二硅基氨基鉀LiBr 溴化鋰LiHMDS六甲基二硅基氨基鋰LiTMP 四甲基哌啶基鋰NaCl 氯化鈉NaHMDS: 六甲基鈉NaOEt 乙醇鈉mL 毫升mmol 毫摩爾mol摩爾/升MTBE 甲基叔丁基醚THF四氫呋喃TsOH 對(duì)甲苯磺酸TsOH·H2O 對(duì)甲苯磺酸一水合物本發(fā)明化合物可使用普通方案中的普通方法來(lái)制備。新方法在方案1和2中例舉，其闡述了結(jié)構(gòu)式I、IA、IB和IC的螺甾內(nèi)酯及其鹽的制備。IA和IB的鹽可分離，分別與胺H2NAr1反應(yīng)。例如，中和、活化和隨后的IA鹽與H2NAr1反應(yīng)得到通式II化合物。
如普通方案、方案1和方案2所示，酰胺取代的苯基、吡啶、吡嗪、和嘧啶原料是可商購(gòu)的，或者由商購(gòu)的原料輕易地獲得。
通式IV的4-R1取代的環(huán)己酮用于本發(fā)明的方法中，其中R1取代基選自酸、腈、醇、酮縮醇、酯、或被保護(hù)的羧酸如酰胺或酰肼。通式IV的4-R1取代的環(huán)己酮，其中R1取代基是酯，特別用于方案1和2中。4-R1取代的環(huán)己酮原料是可商購(gòu)的，如乙基-4-氧代環(huán)己酮羧酸酯，或由可商購(gòu)的原料輕易地獲得。例如，其他的4-取代的酯由乙基-4-氧代環(huán)己烷羧酸酯通過(guò)酯交換輕易地獲得。
在方案1中，4-R1取代的環(huán)己酮在環(huán)內(nèi)酯化之前轉(zhuǎn)化為羧酸經(jīng)由中間體C形成螺甾內(nèi)酯IC，然后分離為IA和IB?；衔颕C用酸處理形成IA鹽和IB鹽的混合物，該混合物可被分離得到單獨(dú)的鹽。另一方面，化合物IC用酸處理只得到IA的鹽，然后再?gòu)腎B游離酸中分離。另外，化合物IC用酸處理只形成IB的鹽，然后可從IA游離酸中分離。
在方案2中，在4-R1取代的環(huán)己酮轉(zhuǎn)化為4-羧酸取代的環(huán)己酮IA和IB之前經(jīng)由中間體D進(jìn)行環(huán)內(nèi)酯化，得到螺甾內(nèi)酯E?；衔顴可用酸處理形成化合物E的鹽(化合物F和G)?；衔颋和G可進(jìn)行分離，分別用酸或含水酸處理由化合物F形成化合物IA，或者由化合物G形成化合物IB。另外，化合物F和G的混合物可用酸或含水酸處理形成化合物IA和IB的混合物。
普通方案

方案1
方案2
實(shí)施例1制備反式-1′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，1-5，(方法A)步驟A制備化合物1-3 在燒瓶中混合異煙酰胺(isonicotinamide)1-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通過(guò)將1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中來(lái)制備)。所得的溶液用氮脫氣并冷卻至-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同時(shí)維持批料溫度低于-55℃。然后所得的溶液在低于-55℃的溫度下陳化1-7小時(shí)得到金屬化的N-酰苯胺混合物。
4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯1-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L)溶液在分液瓶中冷卻至溫度低于-60℃。向該溶液中加入上述金屬化的N-酰苯胺混合物，同時(shí)維持批料溫度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的溫度陳化1小時(shí)，然后小心地用H2O(1L)停止反應(yīng)。所得的混合物升溫至40℃并在40℃陳化1-4小時(shí)。冷卻至室溫后，分出有機(jī)層，水層(1.3L；pH～11)用THF(1L)洗滌得到二酸1-3的水溶液。
選擇的信號(hào)1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，1H).2.58(m，1H)，1.77-1.95(m，8H)。
步驟B制備化合物1-4
向步驟A的二酸1-3水溶液中加入H2O(500mL，5mL/g的N-酰苯胺)和47％的含水硫酸調(diào)節(jié)pH至2～3，維持溫度在30℃以下。所得的白色懸浮液在30℃-70℃陳化1-4小時(shí)。冷卻批料后，加入THF(2500mL)和20％的含水NaCl(600ml)萃取該產(chǎn)物酸1-4。兩層分離后，水層再用THF(1000mL)萃取。合并后的THF萃取液(3500mL)濃縮至1250mL。混合物在蒸餾過(guò)程中變?yōu)楫a(chǎn)物酸1-4的懸浮液。
選擇的信號(hào)1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ12.31(br，1H)，9.10(d，1H)，8.85(m，1H)，7.82(m，1H).2.70(m，0.45H)，2.43(m，0.55H)，1.65-2.25(m，8H)。
步驟C化合物1-4分離為化合物1-5和1-6 在室溫向產(chǎn)物酸1-4的懸浮液中加入3.3M的HCl-AcOEt，該混合物然后在約40℃-60℃的溫度陳化約24-48小時(shí)。批料在室溫過(guò)濾，濾餅用THF(2×100mL)洗滌。合并后的濾液和洗滌液在20℃-60℃減壓濃縮至800ml。加入DMF(80mL，2mL/g進(jìn)行反式酸測(cè)定)和H2O(80mL)，混合物在20℃-60℃通過(guò)真空蒸餾濃縮至160mL(4mL/g用于反式酸測(cè)定)得到微褐色的懸浮液。
向該懸浮液中加入H2O(800mL，20mL/g用于反式酸測(cè)定)，所得的混合物然后在室溫陳化0.5-5小時(shí)。批料過(guò)濾，并用H2O(2×80mL，2mL/g用于反式酸測(cè)定)洗滌，在20℃-60℃干燥得到酸產(chǎn)物1-5。
選擇的信號(hào)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.11(m，6H)，2.68-2.74(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，8.87(d，1H，J＝5.0Hz)，9.06(d，1H，J＝1.0Hz)，12.35(brs，1H)。
實(shí)施例2制備反式-1′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，2-5，(方法B)步驟A制備化合物2-3 在燒瓶中混合異煙酰胺2-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通過(guò)1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中來(lái)制備)。所得的溶液用氮脫氣并冷卻至低于-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同時(shí)維持批料溫度低于-55℃。所得的溶液然后在低于-55℃的溫度下陳化1-12小時(shí)得到金屬化的N-酰苯胺混合物。
4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯2-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L中有89g)溶液在分液瓶中冷卻至溫度低于-60℃。向該溶液中加入上述金屬化的N-酰苯胺混合物，同時(shí)維持批料溫度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的溫度陳化1小時(shí)，然后小心地用乙醇和乙酸(320ml；10∶3.5的乙醇/乙酸)停止反應(yīng)。該溶液然后升溫至40℃并陳化1-6小時(shí)得到螺甾內(nèi)酯2-3的溶液。
選擇的信號(hào)1H NMR(400.13MHz；CDCl3)δ9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，2.79(brm，1H)，2.22-2.10(重疊m，6H)，1.84-1.74(重疊m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
選擇的信號(hào)13C NMR(100.62MHz；CDCl3)174.5，167.9，150.2，147.6，133.2，118.9，86.6，60.5，38.0，33.0，23.6，14.2。
步驟B制備化合物2-4 步驟A的螺甾內(nèi)酯2-3溶液的溶劑通過(guò)蒸餾轉(zhuǎn)換為EtOAc。EtOAc溶液用含水HCl(2×500mL)洗滌，然后用含水碳酸氫鹽(250mL)洗滌。樟腦磺酸(1當(dāng)量)的THF溶液加入到該乙酸乙酯溶液中，攪拌該混合物1-18小時(shí)，然后過(guò)濾得到所需的螺甾內(nèi)酯CSA鹽2-4選擇的信號(hào)1H-NMR(500.13MHz；CDCl3)δ9.26(s，1H)，9.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(d，J＝14.7Hz，1H)，2.99(d，J＝14.7Hz，1H)，2.83(五重峰，J＝4.0Hz，1H)，2.51(ddd，J＝3.9，11.5，15.0Hz，1H)，2.38(dt，J＝3.4，18.5Hz，1H)，2.23-2.29(m，4H)，2.12-2.18(m，2H)，2.11(t，J＝4.4Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.94(d，J＝18.5Hz，1H)，1.93(dt，J＝4.9，10.5Hz，1H)，1.81-1.85(m，2H)，1.44(ddd，J＝3.9，9.4，12.7Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(s，3H)，0.87(s，3H)。
步驟C制備化合物2-5
螺甾內(nèi)酯CSA鹽2-4溶解于含水硫酸中，并升溫至50℃-90℃，維持0.5-12小時(shí)。反應(yīng)冷卻至15℃-30℃，pH用氫氧化鈉調(diào)整至2-4。所得的漿狀物陳化0.5-15小時(shí)，過(guò)濾得到所需的酸2-5。
選擇的信號(hào)1H NMR(400.13MHz；DMSO-d6)δ12.34(br，1H)，9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，2.70(brm，1H)，2.08-1.89(重疊m，6H)，1.82-1.76(重疊m，2H)。
選擇的信號(hào)13C NMR(100.62MHz；DMSO-d6)175.9，167.9，150.6，147.5，144.9，133.1，119.1，87.2，38.1，33.1，23.9。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I化合物或其鹽的方法 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式III化合物 其中R5和R6獨(dú)立地選自(1)氫，(2)低級(jí)烷基，(3)環(huán)烷基，(4)雜環(huán)烷基，(5)芳基，和(6)雜芳基，在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式IV的環(huán)己酮與步驟(a)的溶液反應(yīng) 其中R1選自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)芳基，(5)酯，(6)被保護(hù)的羧酸，和(7)選自 的酮縮醇，其中n是1或2，和R4是低級(jí)烷基；(c)當(dāng)步驟(b)中的R1取代基不是羧酸時(shí)，將該R1取代基轉(zhuǎn)化為羧酸；和(d)加入酸形成螺甾內(nèi)酯；得到化合物I或其鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括分離通式I化合物的步驟(e)。
3.權(quán)利要求1步驟(b)的方法，其中R1選自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)苯基，(5)-CO2R2，其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(6)-C(O)NHR3，其中R3是低級(jí)烷基，(7)-C(O)N(R3)2，其中R3是低級(jí)烷基，(8)-(CO)NH2NH2，和(9)選自 的酮縮醇，其中n是1或2，和R4是低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是-CO2R2，其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
5.權(quán)利要求1的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
7.權(quán)利要求1的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
8.一種制備通式IC化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式A化合物 在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，與步驟(a)的溶液反應(yīng)形成溶液；(c)步驟(b)的溶液與水反應(yīng)形成溶液；和(d)用酸將步驟(c)的溶液的pH值調(diào)整至約0-4，得到化合物IC或其鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，還包括分離通式IC化合物或其鹽的步驟(e)。
10.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)和(b)在約-50℃至-80℃的溫度進(jìn)行。
11.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟(a)的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
13.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)的強(qiáng)堿選自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。
14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(a)的強(qiáng)堿是n-BuLi。
15.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)還包括加入選自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(a)的鹽是LiBr。
17.權(quán)利要求8的方法，其中R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R2是-CH2CH3。
19.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(d)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(d)的酸是硫酸。
21.權(quán)利要求8的方法，還包括如下步驟(f)向通式IC化合物或其鹽中加入非質(zhì)子溶劑， 形成混合物；和(g)陳化步驟(f)的混合物一段時(shí)間，在有效條件下得到化合物IA或其鹽
22.權(quán)利要求21的方法，其中步驟(f)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
23.權(quán)利要求21的方法，其中步驟(f)還包括向步驟(f)的混合物中加入酸。
24.權(quán)利要求23的方法，其中步驟(f)的酸選自鹽酸、氫溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。
25.權(quán)利要求24的方法，其中步驟(f)的酸是鹽酸。
26.權(quán)利要求21的方法，其中步驟(g)在約40℃至60℃的溫度陳化。
27.權(quán)利要求21的方法，還包括分離通式IA化合物或其鹽的步驟(h)。
28.權(quán)利要求8的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
29.權(quán)利要求28的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
30.權(quán)利要求8的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
31.一種制備通式IA化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)強(qiáng)堿與通式A化合物 在非質(zhì)子溶劑中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，與步驟(a)的溶液反應(yīng)形成溶液；(c)用酸將步驟(b)的溶液的pH調(diào)整至約0-4形成通式E化合物 (d)步驟(c)中的通式E化合物，其中T、U、V和W中至少一個(gè)是氮，與酸接觸形成化合物E的鹽；和(e)用酸處理化合物E或其鹽形成化合物IA的鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，步驟(a)和(b)在約-50℃至-80℃的溫度進(jìn)行。
33.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(a)的非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中步驟(a)的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
35.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(a)的強(qiáng)堿選自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。
36.權(quán)利要求35的方法，其中步驟(a)的強(qiáng)堿是n-BuLi。
37.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(a)還包括加入選自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的鹽。
38.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)的鹽是LiBr。
39.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(c)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中步驟(c)的酸是乙酸。
41.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(c)還包括加入選自C1-6醇、四氫呋喃和甲苯的溶劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中步驟(c)的溶劑是乙醇。
43.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(d)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中步驟(d)的酸是樟腦磺酸。
45.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(d)被加熱至約50℃至80℃，形成所述鹽。
46.權(quán)利要求31的方法，其中R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CO2CH(CH3)3。
47.權(quán)利要求46的方法，其中R2是-CH2CH3。
48.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(e)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(e)的酸是硫酸。
50.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(e)的溫度約50℃至100℃。
51.權(quán)利要求31的方法，還包括步驟(f)用堿處理化合物IA的鹽形成游離酸IA的溶液。
52.權(quán)利要求51的方法，其中步驟(f)的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、和碳酸氫鈉。
53.權(quán)利要求52的方法，其中步驟(f)的堿是氫氧化鈉。
54.權(quán)利要求53的方法，還包括分離化合物IA的步驟(g)。
55.權(quán)利要求31的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
56.權(quán)利要求55的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
57.權(quán)利要求31的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代。
58.結(jié)構(gòu)式C的化合物或其鹽， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基。
59.結(jié)構(gòu)式1-3的化合物 或其鹽。
60.結(jié)構(gòu)式E的化合物或其鹽， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；和R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
61.權(quán)利要求58的化合物，其中R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
62.通式2-3的化合物 或其鹽。
63.一種制備通式IC化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括在溶劑中用酸將化合物C的溶液的pH調(diào)整至約0-4， 得到化合物IC或其鹽的步驟。
64.權(quán)利要求63的方法，其中的溶劑選自四氫呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。
65.權(quán)利要求63的方法，其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
66.權(quán)利要求63的方法，還包括分離通式IC化合物或其鹽的步驟。
67.一種制備通式IA化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括以下步驟(a)用酸接觸通式E化合物形成化合物E的鹽 其中R2選自(a)低級(jí)烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被選自(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，和其中T、U、V和W中的至少一個(gè)是氮；和(b)用酸處理化合物E或其鹽形成化合物IA或其鹽。
68.權(quán)利要求67的方法，其中步驟(a)的酸選自樟腦磺酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
69.權(quán)利要求67的方法，其中R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
70.權(quán)利要求67的方法，其中步驟(b)的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
71.權(quán)利要求67的方法，還包括分離化合物IA或其鹽的步驟(c)。
72.一種制備通式IA化合物或其鹽的方法， 其中T、U、V和W各自獨(dú)立地選自(3)氮，和(4)次甲基，其中次甲基未被取代或任選地被選自(e)鹵素，(f)低級(jí)烷基，(g)羥基，和(h)低級(jí)烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少兩個(gè)是次甲基；該方法包括如下步驟(a)向通式IC化合物或其鹽中加入非質(zhì)子溶劑， 形成混合物；和(b)陳化步驟(a)的混合物一段時(shí)間，在有效條件下得到化合物IA或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備與通式I類似的螺甾內(nèi)酯化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D493/10GK1705658SQ200380101547
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者R·P·沃蘭特, D·M·切恩, S·A·維斯曼, M·黑勒曼, T·梅斯, T·伊達(dá), 前田賢二, T·瓦達(dá), H·薩托, 淺川堅(jiān)一 申請(qǐng)人:麥克公司, 萬(wàn)有制藥株式會(huì)社