專利名稱：(s,s)－順式－2－二苯甲基－3－芐基氨基奎寧環(huán)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及標(biāo)題化合物，(S，S)-順式-2-二苯甲基-3-芐基氨基奎寧環(huán)(4)的制備方法，它在光學(xué)活性的奎寧環(huán)類似物的制備中是一種有用的中間體，而所述光學(xué)活性的奎寧環(huán)類似物作為物質(zhì)P的非肽拮抗劑具有實(shí)用性。
發(fā)明背景物質(zhì)P是屬于肽的速激肽家族中的一種天然存在的十一肽，其成員對平滑肌組織產(chǎn)生迅速的刺激作用。物質(zhì)P是一種藥物活性的神經(jīng)肽，它在哺乳動(dòng)物內(nèi)產(chǎn)生且擁有如美國專利No.4680283所述的特征氨基酸序列?？捎蓸?biāo)題化合物制備各種物質(zhì)P的拮抗劑；例如，美國專利No.5162339公開了分子式2的物質(zhì)P的拮抗劑，其中R1是甲氧基和R2獨(dú)立地選自異丙基、叔丁基、甲基、乙基和仲丁基。
可通過使用式R3CHO的合適醛，其中R3定義為其中苯環(huán)用以上所述的R1和R2取代的苯甲醛衍生物，還原胺化順式-2-二苯甲基-3-氨基-奎寧環(huán)1，制備這些物質(zhì)P的拮抗劑 例如，如WO92/21677、WO94/10170、WO94/11368、WO94/26740、WO94/08997、WO97/03984和美國專利Nos.5162339、5721255、5939433和5939434中所述，可采用各種試劑，如氫氣，在合適的金屬催化劑、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、鋅與鹽酸、二甲基硫化硼烷或甲酸存在下，實(shí)現(xiàn)這一還原胺化?？晒┨娲姆桨甘峭ㄟ^用合適的親電子試劑烷化，將1轉(zhuǎn)化為2，正如例如美國專利Nos.5807867和5939433以及WO92/21677中所教導(dǎo)的。將1轉(zhuǎn)化成2的進(jìn)一步可供替代的方案是用活化的羧酸衍生物?；?，接著用諸如氫化鋁鋰之類的試劑還原所得酰胺，如WO92/21677和the Journal of Medicinal Chemistry，35，2591(1992)中所述。
順式-2-二苯甲基-3-氨基-奎寧環(huán)1，它是在2的形成當(dāng)中的一種中間體，由3-芐胺-2-二苯甲基奎寧環(huán)4通過用氫氣和催化劑脫芐基化而獲得。Warawa在the Journal of Medicinal Chemistry，18，587(1975)中描述了制備芐胺4的方法和如流程1所示。該方法起始于3-奎寧環(huán)酮5(通過Clemo等在the Journal of the Chemical Society(倫敦)第1241頁(1939)中的方法來獲得)，將其與苯甲醛縮合，生成烯酮6。烯酮6又與苯基氯化鎂反應(yīng)，形成2-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮3。用芐胺還原烷基化酮3提供4。
流程1 該方法適合于改造成允許獲得芳基和奎寧環(huán)類似物，正如WO92/20676和美國專利No.5162339中所述。已使用甲氧基芐胺來替代芐胺，因?yàn)樗阌谒獬ィ员闾峁┌?以及氫解，正如美國專利No.5807867和5939433中所述。
已提倡使用由芐胺與酮3反應(yīng)形成的9-BBN，進(jìn)行亞胺還原，因?yàn)檫@最大化4的所需順式異構(gòu)體的形成。在the Journal of MedicinalChemistry，35，2591(1992)中描述了該方法。
在所有這些實(shí)例中，物質(zhì)是外消旋的。已通過經(jīng)典的拆分技術(shù)，在化合物1、2或4上進(jìn)行對映體的分離。這通過例如在美國專利No.5138060中描述的方法來說明，其中通過用(-)-扁桃酸從乙酸乙酯中結(jié)晶外消旋體7，隨后從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化該鹽，和通過用堿處理釋放游離胺產(chǎn)物，從而分離甲氧基苯基衍生物7，提供所需的(-)-異構(gòu)體。在所述的工序中，通過使用(1R)-(-)-10-樟腦磺酸，拆分N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-2-(二苯甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，正如WO97/03984中所述。
在日本專利No.07025874中Murakami等公開了D-酒石酸用于在甲醇中拆分順式-3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)(1)用途。也使用中間體氨基甲酸酯分離非對映異構(gòu)體，獲得1作為單一的對映體，正如在Journalof Medicinal Chemistry，35，2591(1992)中所述。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及(S，S)-順式-2-二苯甲基-3-芐基氨基奎寧環(huán)的制備方法。本發(fā)明的方法包括在有機(jī)溶劑和有效量的有機(jī)羧酸存在下，使含R-和S-異構(gòu)體的混合物且具有下式的化合物 與有效量的手性有機(jī)酸接觸，使R-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成S異構(gòu)體的酸式鹽。根據(jù)本發(fā)明的方法，所使用的有機(jī)溶劑能增溶含R-和S-異構(gòu)體的混合物的化合物，同時(shí)沉淀酸式鹽。此外，本發(fā)明方法中所使用的有機(jī)羧酸不同于所使用的手性有機(jī)酸。
進(jìn)行以上所述的接觸步驟，以便發(fā)生動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。也就是說，使用驅(qū)使反應(yīng)形成S異構(gòu)體的反應(yīng)物和條件進(jìn)行本發(fā)明的接觸步驟。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)使用有效量的有機(jī)羧酸增溶奎寧環(huán)酮和提供酸性環(huán)境，使R異構(gòu)體外消旋化為S異構(gòu)體時(shí)，可獲得這一動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。優(yōu)選有機(jī)羧酸沒有手性。相對于奎寧環(huán)酮，優(yōu)選使用至少1當(dāng)量的有機(jī)羧酸，和更優(yōu)選大于1當(dāng)量。同樣，當(dāng)使用至少1當(dāng)量，優(yōu)選大于1當(dāng)量的有效量的手性有機(jī)酸時(shí)，可獲得動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。
在接觸步驟之后，用有機(jī)堿中和所得酸式鹽，提供下式的手性酮的S-異構(gòu)體 接下來，在路易斯酸存在下，使手性酮與有機(jī)胺反應(yīng)，提供相應(yīng)的亞胺，然后還原該亞胺。根據(jù)本發(fā)明，使用有效量，優(yōu)選至少1當(dāng)量，和更優(yōu)選大于1當(dāng)量的路易斯酸供最佳轉(zhuǎn)化。以下的流程2描述了本發(fā)明的方法。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，起始物質(zhì)是外消旋的2-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(3)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法起始于外消旋的2-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(3)，它是根據(jù)在the Journal of Medicinal Chemistry，18，587(1975)中Warawa的方法所述制備的。當(dāng)用L-酒石酸處理時(shí)，優(yōu)選的手性有機(jī)酸，以85-90％的產(chǎn)率得到以其酒石酸鹽形式結(jié)晶的3的(S)-異構(gòu)體。由于拆分僅僅可得到50％產(chǎn)率的一種異構(gòu)體，其余則為非所需的對映體，因此進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。于是，非所需的(R)-異構(gòu)體在該反應(yīng)條件下被轉(zhuǎn)化成(S)-異構(gòu)體。用于結(jié)晶的溶劑是在有機(jī)羧酸存在下，其中優(yōu)選乙酸存在下，酮3在其中可溶的醇，其中優(yōu)選乙醇。
與在文獻(xiàn)中教導(dǎo)的經(jīng)典拆分方法相比，動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分提供損失的最小化，因?yàn)榉撬璧膶τ丑w不必廢棄。
光學(xué)活性的酮可從該鹽中回收，并在其中S-立體化學(xué)維持在C-2處和S-順式-立體化學(xué)主要控制在C-3處的新的碳氮鍵處的方法中，在采用芐胺還原烷基化中使用。
用芐胺不對稱還原烷基化的方法包括1)在過量的溫和的路易斯酸如三異丙醇鋁或四異丙醇鈦存在下，在有機(jī)溶劑中，通過用芐胺處理S-3，接著在貴金屬催化劑上，用氫氣就地還原該亞胺，從而形成中間體亞胺。毫無限制地，用于反應(yīng)的合適溶劑是四氫呋喃和用于氫化的優(yōu)選催化劑是碳上的Pt。
流程2 詳細(xì)說明對于熟練本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在制備胺1及其類似物的系列外消旋中使用的方法和使用的試劑，是顯而易見的延伸。本發(fā)明包括通過與手性有機(jī)酸形成鹽，動(dòng)態(tài)拆分酮3。此處所使用的手性有機(jī)酸是具有不對稱中心和具有立體異構(gòu)體的有機(jī)羧酸，一些有機(jī)羧酸是彼此的鏡像(對映體)。手性有機(jī)酸也可溶于有機(jī)溶劑中。
使用有效量的手性有機(jī)酸。優(yōu)選地，使用與奎寧環(huán)酮至少接近等摩爾用量的手性有機(jī)酸，但可使用過量的手性有機(jī)酸；然而，優(yōu)選使用接近等摩爾的用量。酒石酸是優(yōu)選的實(shí)例。使用外消旋酮可溶于其內(nèi)，但所得鹽在其內(nèi)沉淀的有機(jī)溶劑。存在足量溶劑增溶奎寧環(huán)酮和各種試劑。該有機(jī)溶劑優(yōu)選是醇，其中乙醇是優(yōu)選的醇，和變性酒精是乙醇的優(yōu)選形式。
添加弱有機(jī)羧酸輔助成鹽。有機(jī)羧酸可以是單羧酸或多羧酸，然而，優(yōu)選它是單羧酸或二羧酸。特別優(yōu)選它是單羧酸。羧酸包括，但不限于乙酸、丙酸和丁酸。優(yōu)選的酸是乙酸。
如上所述，所使用的有機(jī)羧酸的存在量足以影響成鹽和促進(jìn)鹽的沉淀。優(yōu)選地，相對于奎寧環(huán)酮，使用至少1當(dāng)量的有機(jī)羧酸。
當(dāng)涉及酸時(shí)，此處所使用的術(shù)語“當(dāng)量”，是指以重量或摩爾為單位計(jì)的用量，它分別含有1原子重量或摩爾的酸性氫，即在中和過程中與堿反應(yīng)的氫。例如，若酸是單羧酸，如乙酸，則1摩爾乙酸產(chǎn)生1摩爾(當(dāng)量)的酸。然而，若羧酸是二羧酸，例如草酸和琥珀酸等，則1摩爾二羧酸產(chǎn)生2當(dāng)量的酸。
因此，若有機(jī)酸是單羧酸，則相對于奎寧環(huán)酮，優(yōu)選使用至少接近等摩爾用量的單羧酸，而若羧酸是二羧酸，則以摩爾為基礎(chǔ)，相對于二羧酸，優(yōu)選使用至少約2倍的奎寧環(huán)酮。然而，優(yōu)選使用過量有機(jī)羧酸。
優(yōu)選奎寧環(huán)酮、手性有機(jī)酸和有機(jī)羧酸一起在接近環(huán)境溫度下混合，但它們可在低至0℃到溶劑的回流溫度的溫度下混合。允許反應(yīng)進(jìn)行直到(S)-鹽異構(gòu)體的沉淀終止，即不再觀察到沉淀。
在不希望受到束縛的情況下，認(rèn)為手性有機(jī)酸與奎寧環(huán)酮和有機(jī)羧酸的結(jié)合促進(jìn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。更特別地，在反應(yīng)條件下，不僅沉淀的S-異構(gòu)體的鹽，而且非所需的R異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化成S-異構(gòu)體的鹽。因此，由于它被轉(zhuǎn)化成S異構(gòu)體，所以在本發(fā)明的反應(yīng)條件下，幾乎沒有R異構(gòu)體被廢棄，如果有的話。
在本發(fā)明的第二步中，通過中和S異構(gòu)體，例如S-酒石酸鹽，由酒石酸鹽獲得手性酮S-3。優(yōu)選在有機(jī)溶劑和水的雙相混合物中進(jìn)行第二步。合適的有機(jī)溶劑包括，但不限于，甲苯、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是甲苯。用于中和反應(yīng)的適量堿包括，但不限于，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽懸浮在雙相溶劑混合物中，并且在冷卻下添加堿的水溶液，以維持低于25℃的溫度，直到達(dá)到約9的pH。從有機(jī)層中以固體形式回收光學(xué)活性的S-3的游離堿。
在不限制的情況下，此處描述一種應(yīng)用，說明可使用手性酮S-3制備物質(zhì)P的拮抗劑，并且不發(fā)生外消旋化。對于熟練本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員來說，可根據(jù)關(guān)于外消旋化合物的文獻(xiàn)預(yù)見其它醛、用于胺的還原劑和去保護(hù)方法。這一流程的第三步包括用含氮有機(jī)胺，例如烷胺、芳胺或芳烷基胺形成亞胺。優(yōu)選烷基含有1-6個(gè)碳原子，所述烷基可以是直鏈或支鏈。實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基。術(shù)語“芳基”當(dāng)單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是含6、10、14或18個(gè)環(huán)碳原子和總計(jì)最多25個(gè)碳原子的芳族化合物。實(shí)例包括苯基和萘基等。優(yōu)選的胺是芐胺。有機(jī)胺在溫和的路易斯酸存在下就地反應(yīng)，形成亞胺，然后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)，如通過在貴金屬催化劑和氫氣上還原，將亞胺還原成相應(yīng)的胺。該方法避免在S-3轉(zhuǎn)化成S-4的過程中可能的外消旋化。在布朗斯臺(tái)德酸存在下形成亞胺導(dǎo)致在C-2處一定的外消旋化。若使用路易斯酸催化亞胺形成，然后在所得混合物上直接進(jìn)行還原，則看不到差向異構(gòu)化。
適于亞胺形成反應(yīng)的溶劑是任何均相(homogenate)的烴如二氯甲烷、二氯苯、氯苯、二氯乙烷，或其它惰性溶劑如醚溶劑，其中包括，但不限于，THF，和烴類，其中包括，但不限于甲苯。合適的路易斯酸包括三異丙醇鋁和四異丙醇鈦。優(yōu)選的路易斯酸是三異丙醇鋁。路易斯酸以有效地形成亞胺的用量存在。優(yōu)選以與酮S-3至少接近等摩爾的用量存在含氮有機(jī)胺，但可存在過量胺。此外，優(yōu)選至少催化有效量地存在路易斯酸，以輔助酮S-3轉(zhuǎn)化成亞胺。優(yōu)選地，以與酮S-3至少等摩爾的用量存在路易斯酸，特別是如果酮S-3是限制(limiting)試劑的話。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如通過使用貴金屬催化劑和氫氣，還原所得亞胺。貴金屬催化劑包括在各種載體上的鉑和鈀金屬。優(yōu)選的催化劑是碳上的鉑。例如，通過在作為溶劑的四氫呋喃和作為路易斯酸的三異丙醇鋁中，混合S-3和芐胺，進(jìn)行本發(fā)明方法的一個(gè)具體步驟。優(yōu)選在室溫下進(jìn)行3小時(shí)的亞胺形成。添加在四氫呋喃內(nèi)的5％Pt/C的漿料，和在氫氣氛圍下，在75psi的氫氣壓力下攪拌反應(yīng)15小時(shí)。從反應(yīng)中分離光學(xué)活性的S，S-4。
與常規(guī)、經(jīng)典的拆分方法相比，本發(fā)明以上所述的方法實(shí)現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。拆分步驟，即第一接觸步驟的產(chǎn)率大于50％，這是采用典型的拆分可能實(shí)現(xiàn)的最大值。非所需的異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成所需的異構(gòu)體，在反應(yīng)條件下，將所需的異構(gòu)體從混合物中分離。這導(dǎo)致增加的產(chǎn)率和成本節(jié)約。使用奎寧環(huán)酮作為單一的對映體允許通過許多路線不對稱合成光學(xué)純形式的物質(zhì)P的拮抗劑，和減少與后一階段拆分有關(guān)的問題。通過使用路易斯酸催化亞胺形成和就地催化氫化，消除了在還原胺化過程中與外消旋化有關(guān)的問題。
此處所述的方法可用于由奎寧環(huán)酮的R和S異構(gòu)體的混合物制備S，S-順式-2-二苯甲基-3-芐基-氨基奎寧環(huán)酮。R異構(gòu)體可以較大量地存在或者反之亦然。上述方法也可用于由外消旋的2-二苯甲基(benzohydroyl)-3-奎寧環(huán)酮(它是一種常用的起始物質(zhì))形成標(biāo)題化合物。
通過以上所述的方法形成的產(chǎn)物基本上為對映體純形式，亦即，基本上不含任何其它立體異構(gòu)體，即RR、RS或SR產(chǎn)物。優(yōu)選地，它含有小于10％來自其它立體異構(gòu)體的雜質(zhì)，和更優(yōu)選小于約5％來自其它立體異構(gòu)體的雜質(zhì)，和甚至更優(yōu)選小于約1％的其它立體異構(gòu)體。
如此形成的產(chǎn)物還優(yōu)選基本上是純的，即含有小于10％的雜質(zhì)，和更優(yōu)選含有小于5％的雜質(zhì)。然而，視需要，可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如色譜法，其中包括HPLC制備型色譜法，和其它柱色譜法、重結(jié)晶等，進(jìn)一步純化如此形成的(S，S)-順式-2-二苯甲基-3-芐基氨基奎寧環(huán)。
下述實(shí)施例擬作為本發(fā)明一些優(yōu)選實(shí)施方案的闡述，并不意味著限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(2S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮L-酒石酸鹽在含乙酸(10.4ml，180mmol)的變性酒精(525ml)中溶解外消旋的2-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(52.45g，180mmol)，并添加L-酒石酸(27g，180mmol)。加熱混合物，回流12小時(shí)，然后使之冷卻到室溫，并保持1小時(shí)。收集固體并在40℃下真空干燥12小時(shí)。所需鹽的產(chǎn)率為69.9g，是理論的88％。
實(shí)施例2(2S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(S-3)將來自前一實(shí)施例的L-酒石酸鹽(69.9g，158mmol)懸浮在甲苯(700ml)中，用冰水浴冷卻，同時(shí)逐滴添加碳酸氫鈉的飽和溶液(500ml)并維持25℃的最大溫度。在25℃下攪拌透明的雙相混合物20分鐘，并分離各層。用水(100ml)洗滌有機(jī)層，分離各層并在硫酸鈉上干燥有機(jī)物。過濾有機(jī)物，和真空蒸發(fā)，以無色固體形式提供所需的光學(xué)活性酮，45.66g，產(chǎn)率99％。Mp145-146℃。1HMR(300MHz，CDCl3)δ1.86-2.00(m，4)，2.41-2.43(m，1)，2.54-2.59(m，2)，3.08(t，2)，3.98(d，1)，4.55(d，1)，7.17(m，8)，7.38-7.41(m，2)。
實(shí)施例3(S，S)-2-二苯甲基-3-芐基氨基奎寧環(huán)(S，S-4)采用三異丙醇鋁的情況在氮?dú)庀拢?2S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(0.50g，1.0當(dāng)量，1.72mmol)溶解在無水THF(2ml)內(nèi)。然后，添加芐胺(0.21ml，1.1當(dāng)量，1.89mmol)，接著添加異丙醇鋁(0.42g，1.2當(dāng)量，2.06mmol)在2ml無水THF內(nèi)的溶液。攪拌溶液3小時(shí)。然后向該無色溶液中添加5％Pt/C(0.063g，Degussa F101RA/W，～60％we t)在1ml無水THF內(nèi)的漿料。將反應(yīng)放置在Parr反應(yīng)器內(nèi)，所述Parr反應(yīng)器加壓到75psi H2，并使之在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在15ml的2M鹽酸中，接著過濾，用1M氫氧化鈉堿化，用50ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。用硫酸鎂干燥MTBE層，接著真空除去溶劑，從而得到白色結(jié)晶固體。分析它全部為順式異構(gòu)體(＜2％反式異構(gòu)體)，＞99％ee(沒有觀察到其它異構(gòu)體)。
采用四異丙醇鈦的情況將(2S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮(9.00g，30.9mmol)溶解在75ml無水THF中。將該溶液通過端口轉(zhuǎn)移到300ml固定有加氫頭的高壓釜中，同時(shí)維持氮?dú)獾恼蛄鲃?dòng)。通過在氫化器頭上的同一端口上和在300rpm攪拌下，添加芐胺(3.7ml，33.9mmol)，接著添加異丙醇鈦(IV)(10.9ml，36.9mmol)。密閉端口和壓力測試高壓釜(150psi氮?dú)?，同時(shí)在300rpm下攪拌反應(yīng)混合物。在25℃下3.0小時(shí)之后，釋放壓力，并在正向氮?dú)饬飨拢ㄟ^注射器(14-規(guī)格的針)經(jīng)端口添加5％Pt/C(1.13g；59.4％wet)在3mlTHF內(nèi)的漿料。使用額外的THF(2ml)漿化其余的催化劑并添加到反應(yīng)中。密閉端口和用氫氣給高壓釜加壓到75psi，然后緩慢排氣。重復(fù)該步驟三次。調(diào)節(jié)最后的氫氣壓力為75psi，并在維持在600rpm的攪拌下氫化反應(yīng)混合物過夜(12小時(shí))。然后使容器排氣，隨后用氮?dú)?100psi)加壓并排氣。再用氮?dú)饨o反應(yīng)器加壓并排放三次。
在正向氮?dú)饬飨?，緩慢添?2ml冰冷的12.4％鹽酸(28ml水+14ml37％HCl)，在氮?dú)庀?，?5℃和900rpm下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，隨后壓力轉(zhuǎn)移到250ml Erlenmeyer燒瓶中。向氫化器中引入甲苯(50ml)和30ml 10％的鹽酸。在900rpm下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，隨后壓力轉(zhuǎn)移到Erlenmeyer燒瓶中。合并的雙相非均相溶液經(jīng)1cm硅藻土填充物真空過濾，除去Pt/C催化劑。濾餅進(jìn)一步用含水10％鹽酸(100ml)洗滌。透明的濾液相立即分離，除去有機(jī)層并廢棄。在攪拌和冷卻下，添加50ml甲苯，并通過緩慢添加50％氫氧化鈉(30ml)調(diào)節(jié)pH到約13。雙相漿料經(jīng)1cm硅藻土填充物過濾，除去鈦鹽。用甲苯(2×50ml)洗滌濾餅，然后分離各層，在80℃下濃縮甲苯層，直到甲苯體積降低到20ml。然后，添加40ml正庚烷，并在2-3小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻混合物到10℃(在55℃下添加0.5g種子(～5％))。過濾沉淀，用40ml甲苯/正庚烷1/6(v/v)洗滌，并在40℃下真空干燥。無色固體的產(chǎn)率為7.3g，是理論的61％。
權(quán)利要求
1.制備(S，S)-順式-2-二苯甲基-3-芐基氨基奎寧環(huán)的方法，該方法包括下述步驟在有機(jī)溶劑和有效量的有機(jī)羧酸存在下，使含R-和S-異構(gòu)體的混合物且具有下式的化合物 與有效量的手性有機(jī)酸接觸，使所述R-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成所述S異構(gòu)體的酸式鹽，所述有機(jī)溶劑能增溶含所述R-和S-異構(gòu)體的混合物的所述化合物，同時(shí)沉淀所述酸式鹽，并且所述有機(jī)羧酸不同于所述手性有機(jī)酸；用堿中和所述酸式鹽，提供下式的手性酮的S-異構(gòu)體； 和使所述手性酮與有機(jī)胺在路易斯酸存在下反應(yīng)，提供相應(yīng)的亞胺和還原所述亞胺。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物以外消旋混合物形式存在。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸式鹽是(2S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮的酒石酸鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性有機(jī)酸是L-酒石酸。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所使用的所述手性有機(jī)酸的所述有效量為至少1當(dāng)量或更高。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶劑是醇。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述醇是乙醇。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述醇是變性酒精。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)羧酸是乙酸、丙酸或丁酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)羧酸是乙酸。
11.權(quán)利要求1的方法，其中相對于所述化合物，所使用的所述有機(jī)羧酸的所述有效量為至少1當(dāng)量。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
13.權(quán)利要求1的方法，其中在冷卻下添加所述堿，以維持低于25℃的溫度，直到達(dá)到約9的pH。
14.權(quán)利要求1的方法，其中在雙相溶劑混合物存在下進(jìn)行所述中和。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述雙相溶劑混合物包括第二有機(jī)溶劑和水。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述第二有機(jī)溶劑是甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述路易斯酸是鋁鹽。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述鋁鹽是三異丙醇鋁。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述路易斯酸是鈦鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述鈦鹽是四異丙醇鈦。
21.權(quán)利要求1的方法，其中相對于所述手性酮的S異構(gòu)體，使用至少1當(dāng)量或更高的所述路易斯酸。
22.權(quán)利要求1的方法，其中通過使亞胺與還原劑在貴金屬催化劑存在下反應(yīng)，還原所述亞胺。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述貴金屬催化劑是承載的鈀或承載的鉑催化劑。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述貴金屬催化劑是在碳上的鈀。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述還原劑是氫氣。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)胺是芳烷基胺。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述芳烷基胺是芐胺。
28.權(quán)利要求1的方法，其中以大于50％的產(chǎn)率生產(chǎn)所述酸式鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述產(chǎn)率為85％-90％。
30.權(quán)利要求1的方法，其中就在形成所述亞胺之后還原它。
31.2(S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮的鹽，所述鹽基本上是對映體純的。
32.權(quán)利要求30的鹽，它是酒石酸鹽。
33.一種基本上對映體純的2(S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮。
34.一種基本上對映體純的2(S)-二苯甲基-3-奎寧環(huán)酮的亞胺。
全文摘要
制備(S，S)－順式－2－二苯甲基－3－芐基氨基奎寧環(huán)的方法。該方法包括下述步驟在有機(jī)溶劑和有效量的有機(jī)羧酸存在下，使含R－和S－異構(gòu)體的混合物且具有式(I)的化合物與有效量的手性有機(jī)酸接觸，使R－異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成S異構(gòu)體的酸式鹽，其中有機(jī)溶劑能增溶含R－和S－異構(gòu)體的混合物的化合物，同時(shí)沉淀該酸式鹽，并且有機(jī)羧酸不同于手性有機(jī)酸；用堿中和該酸式鹽，提供式(II)的手性酮的S－異構(gòu)體；和使該手性酮與有機(jī)胺在路易斯酸存在下反應(yīng)，提供相應(yīng)的亞胺和還原該亞胺。
文檔編號(hào)C07D453/02GK1705664SQ200380101563
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月16日
發(fā)明者T·C·努根特, R·希梅爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司, Dsm醫(yī)藥公司