專利名稱：核激素受體化合物、產(chǎn)品以及它們的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型且非顯而易見(jiàn)的化合物，該化合物可單獨(dú)和/或以組合的形式作為核激素受體配體，以用于刺激和/或改善哺乳動(dòng)物皮膚，尤其是人的皮膚。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種或多種產(chǎn)品、消費(fèi)品等等，其包括本文中公開(kāi)的新型核激素受體配體。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物及含有本發(fā)明化合物的產(chǎn)品的使用方法。
背景技術(shù)：
人們持續(xù)地表現(xiàn)出對(duì)于外觀、尤其是面貌的追求，但對(duì)于皮膚和身體外觀的追求也在日益增長(zhǎng)。實(shí)際上，許多人相信，外觀與自尊、配偶的選擇、職業(yè)升遷和總體社會(huì)認(rèn)可之間有著內(nèi)在的聯(lián)系。因此，對(duì)于增進(jìn)外觀的需求由維持原狀變?yōu)椴粩嘣黾樱S多新產(chǎn)品和服務(wù)的出現(xiàn)就證明了這點(diǎn)，每個(gè)新產(chǎn)品和服務(wù)均旨在獲得所需的增進(jìn)外觀的效果。然而，已開(kāi)發(fā)的用于解決該增長(zhǎng)需要的大部分產(chǎn)品和服務(wù)只是用來(lái)遮蓋而不是改善皮膚的外觀。即，該困惑的常規(guī)解決方案通常是設(shè)法用例如僅增強(qiáng)皮膚外觀的不透明化學(xué)物質(zhì)來(lái)掩飾哺乳動(dòng)物皮膚的缺陷。
盡管對(duì)于外觀的困惑提供了準(zhǔn)解決方案，但常規(guī)的皮膚增強(qiáng)產(chǎn)品仍不得不解決不斷增加的與給定皮膚狀態(tài)有關(guān)的生理失調(diào)。實(shí)際上，由于人身上、尤其是正處于高齡的那些人身上的皮膚缺陷變得越發(fā)普遍，所以生理失調(diào)和疾病的發(fā)生也變得越發(fā)普遍。因而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員越來(lái)越多地從事于更復(fù)雜的嘗試，以開(kāi)發(fā)可實(shí)際改善皮膚外觀而不是簡(jiǎn)單遮蓋皮膚缺陷(即esse，quam videsse)的組合物。上述組合物旨在增強(qiáng)皮膚外觀和/或解決真正皮膚病的發(fā)生，如皮膚萎縮(源自皮質(zhì)類固醇的施用)和絕經(jīng)后皮膚薄化。
盡管本領(lǐng)域的技術(shù)人員付出了巨大的努力，但在該皮膚護(hù)理領(lǐng)域卻沒(méi)有取得多少進(jìn)展。這種有限的進(jìn)展主要是由于對(duì)可影響人類皮膚外觀和狀態(tài)的作用缺乏了解。實(shí)際上，本領(lǐng)域中的眾多方法通常是依靠偶然發(fā)現(xiàn)傳說(shuō)中的增強(qiáng)皮膚代用品，而不是運(yùn)用基礎(chǔ)理論和協(xié)合作用來(lái)防止哺乳動(dòng)物皮膚變質(zhì)。實(shí)際改善哺乳動(dòng)物皮膚狀態(tài)的努力已無(wú)法滿足消費(fèi)者具體且多樣化的需要。因此，消費(fèi)者仍舊依靠遮蓋外觀代用品，如有色化妝品的使用和研制。
然而，對(duì)基于哺乳動(dòng)物皮膚、尤其是人類皮膚維護(hù)理論的透徹理解可導(dǎo)致令人驚奇地識(shí)別出實(shí)際具有功效的化合物，這些化合物可向哺乳動(dòng)物皮膚遞送真實(shí)美化和改善的有益效果。具體地講，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，兩類獨(dú)特的化合物適合于美化和增強(qiáng)哺乳動(dòng)物皮膚狀態(tài)，這兩類化合物分別是β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物。不受理論的束縛，本發(fā)明化合物被認(rèn)為是可單獨(dú)和以組合的形式作為刺激并改善哺乳動(dòng)物皮膚的RXR、RAR和/或PPAR核激素受體配體。本發(fā)明化合物適合于促進(jìn)哺乳動(dòng)物的皮膚分化，并可防止過(guò)度的皮膚增生。此外，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)組合施用來(lái)源于上述化合物相同或不同類別的兩種或多種類似物，可達(dá)到顯著的協(xié)合作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提出并解決了與常規(guī)皮膚護(hù)理組合物和產(chǎn)品使用有關(guān)的難題。重申，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以單獨(dú)和以組合的形式使用的特效核激素受體配體，可用于增強(qiáng)和美化哺乳動(dòng)物的皮膚，尤其是人類的皮膚。實(shí)際上，本發(fā)明化合物在皮膚護(hù)理領(lǐng)域產(chǎn)生了實(shí)際可行的改善，尤其是在當(dāng)前護(hù)膚組合物設(shè)法簡(jiǎn)單遮蓋而非改善哺乳動(dòng)物皮膚狀態(tài)的情況下。具體地講，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物可在體外改變細(xì)胞在未分化增生狀態(tài)和分化狀態(tài)之間的分配，用于向人類皮膚遞送眾多的美化有益效果，同時(shí)防止皮膚疾病和過(guò)敏的發(fā)作。
因此，依照本發(fā)明的第一個(gè)方面，公開(kāi)了用于美化和改善哺乳動(dòng)物皮膚狀態(tài)的新型化合物。不受理論的束縛，所述化合物被認(rèn)為是可單獨(dú)和以組合的形式作為核激素受體配體，以用于刺激和/或改善哺乳動(dòng)物的皮膚。在應(yīng)用中，本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受體的配體，以美化和改善哺乳動(dòng)物的皮膚狀態(tài)。具體地講，在施用于哺乳動(dòng)物皮膚后，本文公開(kāi)的化合物適合于促進(jìn)皮膚分化，并防止過(guò)度的皮膚增生。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可使用本發(fā)明化合物的組合來(lái)美化和改善哺乳動(dòng)物的皮膚狀態(tài)。實(shí)際上，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物均可獨(dú)立地在體外顯示具有增強(qiáng)皮膚的活性，在以組合的形式施用時(shí)可遞送協(xié)合作用的有益效果。
依照本發(fā)明的第二個(gè)方面，公開(kāi)了含有本發(fā)明美化化合物的產(chǎn)品、消費(fèi)品等等。上述產(chǎn)品可采用各種形狀和形態(tài)，這取決于產(chǎn)品調(diào)制所需的確切應(yīng)用和配制人員的需要和/或能力。在任一情況下，本發(fā)明產(chǎn)品可通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)皮膚分化并防止其增生，有效地美化和改善哺乳動(dòng)物的皮膚。本發(fā)明的產(chǎn)品也適合于向其所施用的基質(zhì)遞送真實(shí)的皮膚護(hù)理有益效果，而不是像傳統(tǒng)護(hù)膚產(chǎn)品一樣，簡(jiǎn)單地遮蓋皮膚缺陷。
依照本發(fā)明的第三個(gè)方面，公開(kāi)了本發(fā)明皮膚護(hù)理化合物和產(chǎn)品的使用方法。本發(fā)明的方法適合于向哺乳動(dòng)物的皮膚、尤其是人類的皮膚提供增強(qiáng)且持久的美化有益效果。而且，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，公開(kāi)了使用新型且非顯而易見(jiàn)的本發(fā)明化合物的組合來(lái)治療癌癥的方法。將變得顯而易見(jiàn)的是，一些本發(fā)明化合物當(dāng)以單獨(dú)形式使用時(shí)，其顯示具有抗癌活性，當(dāng)以組合的形式施用時(shí)，則提供增強(qiáng)的抗癌協(xié)合作用。實(shí)際上，在傳統(tǒng)抗癌化合物(如蓓薩羅丁[bexarotene])中，已令人驚奇的發(fā)現(xiàn)眾多新型協(xié)合作用，并通過(guò)本公開(kāi)內(nèi)容作為證明文件。本發(fā)明還包括需要使用本文公開(kāi)化合物刺激來(lái)治療含RXR的哺乳動(dòng)物組織的方法。
對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計(jì)。除非另有說(shuō)明，所有溫度的單位都是攝氏度(℃)。所有引用的文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考。此外，盡管已用具體實(shí)施方案來(lái)描述了本主題發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可對(duì)本文公開(kāi)的組合物作出各種變化和修改。
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)的定義和用法本文所用術(shù)語(yǔ)“β-紫羅蘭醇類似物”意指包含至少一個(gè)環(huán)己烯基環(huán)、至少一個(gè)偕二甲基基團(tuán)和一個(gè)包含至少一個(gè)其它非環(huán)上碳原子的側(cè)鏈的化合物。此外，“β-紫羅蘭醇類似物”旨在包括含有第二個(gè)或第三個(gè)環(huán)的化合物，而無(wú)論該環(huán)稠合與否，且無(wú)論是否為芳環(huán)。而且，本文所用術(shù)語(yǔ)“β-紫羅蘭醇類似物”旨在包括具有大于一對(duì)偕二甲基基團(tuán)的化合物，如以具有兩對(duì)偕二甲基基團(tuán)為特征的化合物，如蓓薩羅丁。
本文所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指碳原子的無(wú)環(huán)鏈，包含0至約6個(gè)單元，每個(gè)單元原子可任選地用0至約3個(gè)取代基所取代，每個(gè)取代基可任選地選自下列一組羥基、甲氧基、乙酰氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、取代的芳基、呋喃基、取代的呋喃基和噻吩基、取代的呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、鏈烯基部分、炔基部分、取代的鏈烯基或烷基部分，前提條件是，該分子必須符合所有原子的價(jià)鍵法則。
本文所用術(shù)語(yǔ)“取代的”是指將單元原子的一個(gè)或多個(gè)需用于確?；蟽r(jià)的氫原子移去，并用取代基來(lái)置換，每個(gè)取代基可任選地選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、芳基、呋喃基、呋喃基和噻吩基、呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、鏈烯基部分、炔基部分、取代的鏈烯基或烷基部分，前提條件是，該分子必須符合所有原子的價(jià)鍵法則。取代基自身可被進(jìn)一步取代，只要該分子的總分子量保持在1000以下。
本文所用術(shù)語(yǔ)“久洛尼定類似物”意指包含2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉部分且包含至少其它非環(huán)上碳原子的化合物。此外，“久洛尼定類似物”旨在包括還含有其它環(huán)的化合物，而無(wú)論該環(huán)稠合與否，且無(wú)論是否為芳環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“脂肪酸類似物”旨在包括沿中心碳主鏈具有為約10至約24個(gè)碳原子的化合物。本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物包括不超過(guò)約兩個(gè)官能團(tuán)，不超過(guò)約兩個(gè)支鏈或附加環(huán)，以及總共不超過(guò)約25個(gè)碳原子。本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物化合物可以是飽和或不飽和的(如單重或多重不飽和)。本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物化合物可存在于除酸氧化態(tài)之外的氧化態(tài)中，如醇或醛的氧化態(tài)中，或可作為酯、酰胺和/或醚的一部分來(lái)使用。
本文所用術(shù)語(yǔ)“美化”旨在包括哺乳動(dòng)物皮膚的細(xì)紋、皺紋、萎縮、紋理異常、色素沉著過(guò)度和松垂的減少，以及整體的青春和活力外觀。
本文所用術(shù)語(yǔ)“癌癥”旨在包括以未分化細(xì)胞無(wú)控制增生為特征的所有疾病。具體所想到的是癌癥，如t-細(xì)胞淋巴瘤和其它白血病，以及皮膚癌如黑素瘤。
本文所用術(shù)語(yǔ)“皮膚病“旨在包括隨年齡或光損傷而造成的皮膚功能的喪失，以及以機(jī)能紊亂性皮膚或功能失調(diào)性皮膚為特征的具體狀態(tài)。具體所設(shè)想的是濕疹性皮炎、過(guò)敏性或接觸性皮炎、光毒性皮炎、植物光毒性皮膚炎、放射性皮炎、郁滯性皮炎、潰瘍和糜爛、燒傷、割傷、外傷所形成的傷口、水泡性魚鱗癬樣紅皮癥、感染、局部缺血、魚鱗癬、銀屑病和皮膚萎縮、甾體化合物誘導(dǎo)的或未知的病因。
本文所用術(shù)語(yǔ)“RXR配體”和“核激素受體配體”意指β-紫羅蘭醇類化合物、1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醛類化合物和久洛尼定類化合物，它們可在體外以小于或等于10000微摩爾的量抑制HL-60或B16-F10細(xì)胞系的無(wú)控制增生，或者在以獨(dú)立或與亞麻酸或二高亞麻酸組合的形式局部應(yīng)用后，導(dǎo)致在Skh-1老鼠體中產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)萎縮的逆轉(zhuǎn)；或它們的前藥?！癛XR配體”不旨在意指與一類核激素受體的可測(cè)結(jié)合，該核激素受體種類包括這些化合物的RXR、RAR、PPAR、VDR、TR、ER、AR、FXR和LXR受體，雖然這是這些試劑作用機(jī)理的假設(shè)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“前藥”旨在包括配體的所有氧化態(tài)，如醇是酮或醛的前藥，以及通常所有可用的可生物水解的基團(tuán)，包括但不限于酯、酰胺、縮酮和醛縮醇。前藥可具有多于一個(gè)的前藥部位，并且其自身可以是前藥，如棕櫚酸視黃酯可首先分解為其醇，然后該醇被生物氧化為醛和酸。
第一方面物質(zhì)組成依照本發(fā)明的第一個(gè)方面，公開(kāi)了用于持久美化和改善哺乳動(dòng)物皮膚外觀和/或狀態(tài)的新型且非顯而易見(jiàn)的化合物。實(shí)際上，本發(fā)明化合物適合于在體外改變細(xì)胞在未分化增生狀態(tài)和分化狀態(tài)之間的分配，并因此向人類皮膚遞送眾多的美化有益效果，同時(shí)防止皮膚病的發(fā)作。不受理論的束縛，據(jù)信本發(fā)明化合物促進(jìn)皮膚分化并防止皮膚增生的能力可達(dá)到使有效生產(chǎn)性細(xì)胞數(shù)目最大化、同時(shí)使較少需要的未分化細(xì)胞數(shù)目最小化的基本目的。而本發(fā)明化合物使分化型細(xì)胞數(shù)目最大化的能力又可用于增加施用了本發(fā)明化合物的哺乳動(dòng)物的皮膚厚度。隨著增生(即未分化)皮膚細(xì)胞比例的最小化，施用了本發(fā)明化合物的哺乳動(dòng)物皮膚可更緊密地圍繞哺乳動(dòng)物的肉體貼合，并且作為時(shí)間的函數(shù)來(lái)減輕松垂和褶皺。有效分化皮膚細(xì)胞的最大化可進(jìn)一步改善皮膚的保護(hù)功能，并從而改善其抵抗磨損、切口、傷處和其它與不良皮膚狀態(tài)有關(guān)的生理失調(diào)的能力。無(wú)論是單獨(dú)使用還是以組合的形式使用，本發(fā)明化合物在美化和改善哺乳動(dòng)物皮膚方面顯示具有增強(qiáng)的性能和協(xié)合作用。
β-紫羅蘭醇類似物化合物本發(fā)明的基本目的是確定和使用某類β-紫羅蘭醇類似物化合物，該化合物適合于向其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚遞送實(shí)質(zhì)的美化和改善有益效果。本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物化合物構(gòu)成了本發(fā)明尤其新穎的方面，因?yàn)樗鼈冞m合于實(shí)際改善哺乳動(dòng)物的皮膚，而不是簡(jiǎn)單地遮蓋皮膚缺陷。本發(fā)明化合物和通過(guò)其應(yīng)用所獲得的大量有益效果，通過(guò)使分化細(xì)胞數(shù)目最大化和改善皮膚的保護(hù)功能，可進(jìn)一步達(dá)到防止施用了本發(fā)明化合物的哺乳動(dòng)物皮膚生理失調(diào)和過(guò)敏發(fā)作的基本目的。從而，依照本發(fā)明的第一個(gè)方面，公開(kāi)了如下圖示說(shuō)明的β-紫羅蘭醇類似物化合物的通用結(jié)構(gòu) 其中“X”是連接單鍵或雙鍵的部分，包含0至約12個(gè)取代或未取代的碳原子和0至約2個(gè)雜原子，所述雜原子選自取代和未取代的環(huán)烷基或芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合?！癦”是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在一個(gè)鏈上包含0至約12個(gè)碳原子，可任選地包括環(huán)烷基或芳環(huán)，這兩個(gè)基團(tuán)均可進(jìn)一步被取代?！癥”是(CH2)n，其中“n”是變量，其值為0至約3。如果存在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的話，“R”是可取代在任何環(huán)上的基團(tuán)，并選自多達(dá)三種可獨(dú)立選擇的取代和未取代的烷基、環(huán)烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，上述結(jié)構(gòu)式的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體和對(duì)映體，以及其可藥用的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺，均可作為適宜的皮膚護(hù)理劑包括于本文中。施用于哺乳動(dòng)物皮膚后，所述化合物還顯示具有增強(qiáng)的美化和改善有益效果，同時(shí)可防止生理失調(diào)和過(guò)敏的發(fā)作。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，公開(kāi)了上述通式所包括的且以具有增強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞系、且尤其是HL-60細(xì)胞增生能力為特征的β-紫羅蘭醇類似物化合物。不受理論的束縛，所述化合物抑制腫瘤細(xì)胞系增生的能力可達(dá)到防止未分化細(xì)胞過(guò)度增生的基本目的。所述過(guò)度增生加劇了通常作為衰老的哺乳動(dòng)物皮膚、且尤其是老年人皮膚特征的褶皺和松垂。此外，所述過(guò)度增生可加劇癌細(xì)胞增生的發(fā)作，并可降低慢性癌癥的所述增生的速率。
代表性β-紫羅蘭醇類似物化合物實(shí)際上，存在大量可用于本發(fā)明的化合物，該化合物被包括于涉及本發(fā)明β-紫羅蘭醇類似物化合物的上述通式中。應(yīng)當(dāng)注意和強(qiáng)調(diào)的是，上述β-紫羅蘭醇類似物的通式旨在包括優(yōu)選分化誘導(dǎo)的本發(fā)明化合物顯而易見(jiàn)的改變。下列化合物旨在充當(dāng)尤其期望用于本發(fā)明化合物的代表性結(jié)構(gòu)。其它描述于上面所列通式的化合物和/或構(gòu)成了其顯而易見(jiàn)改變的化合物也可適用于本發(fā)明。
下列非限制性實(shí)施例圖示說(shuō)明了本發(fā)明的化合物、組合物和效用。對(duì)于該公開(kāi)內(nèi)容的目的而言，本文所述的適宜β-紫羅蘭醇類似物化合物的實(shí)施例已被分成下列子集單環(huán)核心化合物、雙環(huán)核心化合物和三環(huán)核心化合物。上述子集不旨在限制本發(fā)明的范疇。相反，提供本子集僅用于闡明上述通用結(jié)構(gòu)的范疇。
表I新型β-紫羅蘭醇類似物的第一子集-單環(huán)核心化合物


表II新型β-紫羅蘭醇類似物的第二子集-雙環(huán)核心化合物


表III新型β-紫羅蘭醇類似物的第三子集-三環(huán)核心化合物

已知的β-紫羅蘭醇化合物存在若干其它已知的化合物，其可用作β-紫羅蘭醇類似物化合物，用于本發(fā)明中。所述化合物可與其它β-紫羅蘭醇類似物化合物或脂肪酸類似物化合物相組合，以向哺乳動(dòng)物皮膚遞送增強(qiáng)的美化有益效果。上述已知的β-紫羅蘭醇化合物的若干實(shí)施例列于下表IV中表IV按CAS號(hào)排列的已知的β-紫羅蘭醇類似物化合物
表IV(未完待續(xù))按CAS號(hào)排列的已知化合物
脂肪酸類似物化合物在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，公開(kāi)了可用于持久美化哺乳動(dòng)物皮膚的脂肪酸類似物化合物。可單獨(dú)使用所述化合物，或與其它β-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物組合使用，以向哺乳動(dòng)物皮膚提供眾多的美化有益效果，同時(shí)防止皮膚病的發(fā)作。重申，本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物化合物，如它們的β-紫羅蘭醇類似物相似物，可達(dá)到促進(jìn)皮膚分化且同時(shí)防止過(guò)度皮膚增生的基本目的。不受理論的束縛，本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物化合物通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并參與與一種或多種核激素受體或其輔助蛋白質(zhì)的復(fù)合交互作用，而發(fā)生作用 這種復(fù)合交互作用致使生產(chǎn)相對(duì)速率的改變，并因此改變了細(xì)胞內(nèi)mRNA的比率。上述改變最終導(dǎo)致形成更多“生產(chǎn)性”細(xì)胞，并因此增加了每平方厘米皮膚的皮膚基質(zhì)-從而向所處理的皮膚提供年輕和健康的外觀。
可用下列通用結(jié)構(gòu)來(lái)圖示說(shuō)明本發(fā)明的脂肪酸類似物化合物
其中
其中“A”選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是變量，其值為約0至約8；此外其中亞甲基為飽和或不飽和的，取代或未取代的，和/或包括雜環(huán)在內(nèi)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組分。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，公開(kāi)了并要求保護(hù)上述結(jié)構(gòu)式的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體和對(duì)映體，以及其可藥用的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。在施用于哺乳動(dòng)物皮膚、且尤其是人類皮膚后，所述化合物還顯示具有增強(qiáng)的美化和改善有益效果。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，尤其期望用于本文的脂肪酸類似物化合物是以飽和度減少為特征的那些。不受理論的束縛，所述化合物限制其旋轉(zhuǎn)的能力可達(dá)到增加活性構(gòu)象中的分子比例基本目的，從而降低目標(biāo)分子熵，并因此使該分子能夠更有效地抵抗可使哺乳動(dòng)物皮膚衰老的催化劑。
適宜脂肪酸類似物化合物的代表性實(shí)施例實(shí)際上，存在過(guò)多的可由上述通式所描述的適宜脂肪酸類似物化合物。下述化合物僅旨在充當(dāng)可用于本發(fā)明的優(yōu)選脂肪酸類似物化合物的代表性結(jié)構(gòu)。本發(fā)明旨在包括其它從上述通式或下列代表性化合物構(gòu)成顯而易見(jiàn)變化而來(lái)的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，二高亞麻酸、α-亞麻酸及其類似化合物代表了可用于本發(fā)明的尤其優(yōu)選的脂肪酸類似物化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，γ-亞麻酸、共軛亞麻酸、花生四烯酸、共軛亞油酸、二高-γ-亞麻基乙醇酰胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亞油酸(linolaidic acid)、硬脂四烯酸(stereodonic acid)及其顯而易見(jiàn)的變化構(gòu)成了本發(fā)明適宜的脂肪酸類似物化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，還可使用二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸及其顯而易見(jiàn)的變化，以作為可用于本文的適宜脂肪酸類似物化合物。重申，本發(fā)明力求包括其它從本文所論述那些構(gòu)成顯而易見(jiàn)變化而來(lái)的化合物，來(lái)作為本發(fā)明適宜的脂肪酸類似物化合物。
β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物的組合在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，還可以組合的形式使用本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物，以美化和改善其所施用的哺乳動(dòng)物的皮膚狀態(tài)。實(shí)際上，恰當(dāng)?shù)念愃莆锘衔锖退鼈兊慕M合用量將取決于那些設(shè)法運(yùn)用本發(fā)明的人員的具體需要和/或能力。然而，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，脂肪酸類與β-紫羅蘭醇類的用摩爾表示的物質(zhì)量比率應(yīng)對(duì)應(yīng)于它們獨(dú)立誘導(dǎo)增生的能力，并且在任何情況下，對(duì)最佳活性而言，按摩爾計(jì)，其物質(zhì)量比率不應(yīng)小于約1∶100，也不應(yīng)大于約100∶1。通過(guò)組合使用本發(fā)明的β-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物化合物所獲得的協(xié)合作用，不僅可被用于美化和改善哺乳動(dòng)物的皮膚，而且可進(jìn)一步遞送抗癌有益效果。
應(yīng)當(dāng)注意和強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明的基本目的是公開(kāi)本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的各種組合。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可以組合的方式使用來(lái)自本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物類的兩種或多種化合物，以使哺乳動(dòng)物皮膚獲得各種美化和抗癌有益效果。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可以組合的方式使用來(lái)自本文所公開(kāi)的脂肪酸類似物類的兩種或多種化合物，以美化哺乳動(dòng)物的皮膚，并防止皮膚病的發(fā)作。實(shí)際上，在哺乳動(dòng)物皮膚的處理中，少許上述組合已令人驚奇地顯示具有極好的協(xié)合作用。下列組合僅旨在充當(dāng)本發(fā)明的代表性方面?？深A(yù)見(jiàn)，本發(fā)明化合物的其它組合也將在美化哺乳動(dòng)物皮膚以及抗癌治療方面顯示具有協(xié)合作用。
表VIβ-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物化合物的代表性組合
第二方面-含有本發(fā)明化合物的產(chǎn)品和制劑本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的產(chǎn)品和制劑，以及上述產(chǎn)品和制劑的組合。實(shí)際上，包含本發(fā)明化合物的產(chǎn)品和制劑的組合和系統(tǒng)使用可用于美化和改善其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚、尤其是人類皮膚的狀態(tài)。依照本發(fā)明的這一方面，所述產(chǎn)品和制劑可采用各種形狀和形態(tài)，這取決于本發(fā)明專業(yè)人員的具體需要和/或能力以及其應(yīng)用所追求的目的。在任一情況下，使用化合物和含有依照本發(fā)明化合物的產(chǎn)品可導(dǎo)致細(xì)紋和皺紋的顯著減少，以及哺乳動(dòng)物皮膚、尤其是人類皮膚總體外觀的改善。
而且，摻入到本發(fā)明產(chǎn)品和制劑中的β-紫羅蘭醇和/或脂肪酸類似物的量將取決于目標(biāo)產(chǎn)品和/或制劑的所需使用目的。然而，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的產(chǎn)品和制劑將包括約0.0001％至約10％、優(yōu)選0.05％至約10％、更優(yōu)選約0.1％至約5％、最優(yōu)選約0.5％至約3％的β-紫羅蘭醇類似物化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的產(chǎn)品和制劑將包括為約0.5％至約20％、優(yōu)選約1％至約10％、更優(yōu)選約3％至約5％的脂肪酸類似物化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的產(chǎn)品和制劑還將包括脂肪酸類似物化合物和β-紫羅蘭醇類似物化合物的組合。在上述情況中，本發(fā)明的產(chǎn)品和制劑包括約0.05％至20％、優(yōu)選約0.1％至約3％的脂肪酸類似物化合物，和約0.01％至約5％、優(yōu)選約0.05％至約1％的β-紫羅蘭醇類似物化合物。
個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品從而，依照本發(fā)明的第一個(gè)方面，公開(kāi)了包含本發(fā)明β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品。適宜但非限制性的產(chǎn)品形式包括乳液、凝膠、露劑、霜膏、油膏劑、摩絲、噴劑、合劑、棒狀物、粉末，以及它們的組合。包含本發(fā)明化合物的適宜的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品包括但肯定不限于洗手皂、消毒殺菌洗手劑、沐浴液、漱口水、牙膏、沐浴凝膠、洗發(fā)劑、護(hù)發(fā)劑、潤(rùn)手乳液和/或爽身水、護(hù)顏乳液、面霜、粉底、唇膏、胭脂、除臭劑，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品還可采用擦拭物產(chǎn)品形式，尤其適用于涂搽或干燥哺乳動(dòng)物的部分皮膚。在上述情況中，優(yōu)選將本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物放入或浸漬到所述擦拭物產(chǎn)品中。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品還可采用薄紙或手巾形式，同樣適用于涂搽或干燥哺乳動(dòng)物的部分皮膚。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品可采用急救殺菌劑形式，以用于受刺激、受傷或感染痤瘡的皮膚和/或術(shù)前或術(shù)后的使用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品可采用繃帶、襯墊、面膜或貼劑(吸留性、半吸留性或不吸留性)形式。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品還可采用尿布形式。尤其優(yōu)選的用于和本發(fā)明化合物相結(jié)合的尿布是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的那些。
家庭護(hù)理產(chǎn)品在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可將本發(fā)明化合物摻入到一種或多種家庭護(hù)理產(chǎn)品中。實(shí)際上，適用于本發(fā)明目的的家庭護(hù)理產(chǎn)品包括，但不限于硬質(zhì)表面清潔劑、脫臭劑、織物護(hù)理組合物、織物清潔組合物、手用盤碟洗滌劑、自動(dòng)盤碟洗滌劑、地板護(hù)理組合物、廚房清潔劑或消毒劑、浴室清潔劑或消毒劑，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，家庭護(hù)理產(chǎn)品可采用擦拭物或手巾形式，適用于家庭清潔和/或護(hù)理。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的家庭護(hù)理產(chǎn)品還包括某些輔助成分。所述輔助劑包括，但一定不限于去污酶、助洗劑、漂白劑、漂白活化劑、過(guò)渡金屬漂白催化劑、氧轉(zhuǎn)移劑和前體、去污劑、粘土污垢去除劑和/或抗再沉淀劑、聚合分散劑、增白劑、聚合染料轉(zhuǎn)移抑制劑、螯合劑、消泡劑、烷氧基化聚羧酸酯、織物軟化劑、香料、載體、水溶助長(zhǎng)劑、加工助劑、染料或顏料、液體制劑的溶劑、固體填充劑、去污表面活性劑，以及它們的組合。
護(hù)膚產(chǎn)品在本發(fā)明尤其優(yōu)選的一個(gè)方面中，可單獨(dú)或以組合的形式(如上所述)，將本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物摻入到護(hù)膚產(chǎn)品中。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，護(hù)膚產(chǎn)品包含皮膚病學(xué)可接受的載體，以便于將本發(fā)明化合物安全遞送到所需的哺乳動(dòng)物皮膚區(qū)域上。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的護(hù)膚產(chǎn)品包括某些輔助成分。所述輔助劑包括，但一定不限于抗微生物和抗真菌活性物質(zhì)、表面活性劑、脫屑活性物質(zhì)、抗痤瘡活性物質(zhì)、抗皺紋活性物質(zhì)、抗萎縮活性物質(zhì)、抗氧化劑、自由基清除劑、螯合劑、類黃酮、抗炎劑、抗蜂窩炎劑、局部麻醉劑、曬黑活性物質(zhì)、防曬活性物質(zhì)、調(diào)理劑、增稠劑、防粘劑、氣味控制劑、皮膚增感劑、止汗劑，以及它們的混合物。實(shí)際上，每種上述輔助成分的完整描述和實(shí)施例闡述于轉(zhuǎn)讓給位于俄亥俄州Cincinnati市的Procterand Gamble Company的美國(guó)專利6,294,186中，并且該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
實(shí)際上，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可將本文所公開(kāi)的化合物摻入到護(hù)膚產(chǎn)品的紡織或無(wú)紡擦拭物形式中，尤其是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的上述產(chǎn)品。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，還可將本文所公開(kāi)的化合物摻入到局部用護(hù)膚產(chǎn)品中，包括但不限于，露劑、霜膏、凝膠和油膏劑，尤其是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的那些產(chǎn)品。實(shí)際上，用于和本發(fā)明分化誘導(dǎo)化合物相組合的適宜護(hù)膚產(chǎn)品的確切形式將取決于所述產(chǎn)品配制人員的需要和能力。
重申，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，包含本文所公開(kāi)的化合物的局部用組合物還包含皮膚病學(xué)可接受的載體。本文所用短語(yǔ)“皮膚病學(xué)可接受的載體”意指該載體適合局部應(yīng)用于角質(zhì)組織，具有良好的美學(xué)性質(zhì)，與本發(fā)明的活性物質(zhì)以及任何其它組分相容，并且不引起任何不適當(dāng)?shù)陌踩蚨拘詥?wèn)題。載體的安全有效量占所述組合物重量的約50％至約99.99％、優(yōu)選約80％至約99.9％、更優(yōu)選約90％至約98％、且甚至更優(yōu)選約90％至約95％。載體可呈多種形式。例如，乳液載體可用于本發(fā)明，所述乳液載體包括，但不限于，水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳液。依照本發(fā)明的乳液一般含有如上所述的溶液和脂質(zhì)或油。脂質(zhì)和油可得自動(dòng)物、植物、或石油，并且可以是天然或合成的(即人工制得的)。優(yōu)選的乳液還包含濕潤(rùn)劑，例如甘油。以所述載體的重量計(jì)，乳液優(yōu)選還含有約0.01％至約10％、更優(yōu)選約0.1％至約5％的乳化劑。乳化劑可以是非離子性、陰離子性或陽(yáng)離子性的。適宜的乳化劑公開(kāi)于，例如1973年8月28日公布的Dickert等人的美國(guó)專利3,755,560；1983年12月20日公布的Dixon等人的美國(guó)專利4,421,769；和McCutcheon的“Detergents and Emulsifiers”，North American Edition，第317-324頁(yè)(1986)。乳液還可以包含消泡劑以在施用到角質(zhì)組織上時(shí)將泡沫減至最少。消泡劑包括高分子量的硅氧烷和本領(lǐng)域熟知的用于上述使用的其它物質(zhì)。
護(hù)膚活性物質(zhì)本發(fā)明組合物可任選地包含一種或多種附加護(hù)膚活性物質(zhì)或護(hù)膚活性物質(zhì)的組合。護(hù)膚活性物質(zhì)可作為基本純的物質(zhì)，或作為通過(guò)適宜物理和/或化學(xué)方法從天然源(例如植物)中分離獲得的提取物，被包括于本發(fā)明組合物中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)組合物將與人的角質(zhì)組織接觸時(shí)，附加護(hù)膚活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)適用于角質(zhì)組織，即，當(dāng)將附加護(hù)膚活性物質(zhì)摻入到組合物中時(shí)，它們應(yīng)當(dāng)適用于與人的角質(zhì)組織接觸，并且不會(huì)產(chǎn)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、變應(yīng)性反應(yīng)等?！癈TFA Cosmetic Ingredient Handbook”，第二版(1992)，描述了各種通常用于護(hù)膚工業(yè)中的化妝品和醫(yī)藥成分，它們適合用于本發(fā)明的組合物中。這類成分的實(shí)施例包括研磨劑、吸收劑、美容組分例如香料、色素、染料/著色劑、精油、皮膚增感劑、收斂劑等(例如丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹(shù)油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金縷梅餾出液)、抗痤瘡劑、抗結(jié)塊劑、止泡劑、抗微生物劑(例如丁基氨基甲酸碘丙酯)、抗氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩沖劑、增量劑、螯合劑、化學(xué)添加劑、著色劑、化妝收斂劑、化妝殺蟲(chóng)劑、變性劑、藥物收斂劑、外用鎮(zhèn)痛劑、成膜劑或物質(zhì)例如有助于組合物成膜性和直接性染色的聚合物(例如二十碳烯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、不透明劑、pH調(diào)節(jié)劑、推進(jìn)劑、還原劑、多價(jià)螯合劑、皮膚漂白和增亮劑(例如氫醌、曲酸、抗壞血酸、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖胺)、皮膚調(diào)理劑(例如保濕劑，包括各種性質(zhì)的和吸留性的)、皮膚撫慰劑和/或愈合劑(例如泛醇和衍生物(例如乙基泛醇)、蘆薈、泛酸及其衍生物、尿囊素、紅沒(méi)藥醇和甘草酸二鉀)、皮膚治療劑、增稠劑和維生素及其衍生物。
抗皺紋活性物質(zhì)/抗萎縮活性物質(zhì)本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的一種或多種抗皺紋活性物質(zhì)或抗萎縮活性物質(zhì)。適用于本發(fā)明組合物的示例性抗皺紋活性物質(zhì)/抗萎縮活性物質(zhì)包括含硫的D-和L-氨基酸及其衍生物和鹽，尤其是N-?；苌铮渲袃?yōu)選實(shí)施例為N-乙?；?L-半胱氨酸；硫醇，如乙硫醇；羥酸(例如α-羥酸如乳酸和乙醇酸，或β-羥酸如水楊酸和水楊酸衍生物，如辛?；苌?、植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸和皮膚剝落劑(如苯酚等)，它們能增強(qiáng)本發(fā)明角質(zhì)組織外觀的有益效果，特別是在調(diào)節(jié)角質(zhì)組織狀況方面，如皮膚調(diào)理方面。
氧化劑/自由基清除劑本發(fā)明的組合物可包括安全有效量的抗氧化劑/自由基清除劑，其含量?jī)?yōu)選占組合物的約0.1％至約10％、更優(yōu)選約1％至約5％。抗氧化劑/自由基清除劑尤其可用于提供抗紫外線輻射的保護(hù)作用(紫外線輻射可引起脫皮加重或角質(zhì)層中結(jié)構(gòu)發(fā)生改變)和抗可引起皮膚損傷的其它環(huán)境劑的保護(hù)作用?？墒褂每寡趸瘎?自由基清除劑如抗壞血酸(維生素C)及其鹽、脂肪酸的抗壞血酸酯、抗壞血酸衍生物(例如，抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、山梨酸抗壞血酸酯)、生育酚(維生素E)、生育酚乙酸酯、生育酚其它酯、丁基化羥基苯甲酸及其鹽、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(市售商品名Trolox)、沒(méi)食子酸及其烷基酯，尤其是沒(méi)食子酸丙酯、尿酸及其鹽和烷基酯、山梨酸及其鹽、硫辛酸、胺(例如N，N-二乙基羥基胺、氨基-胍)、巰基化合物(例如谷胱甘肽)、二羥基富馬酸及其鹽、氧哺氨酸甜菜鹼、精氨酸氧哺氨酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、生物類黃酮、姜黃色素、賴氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、過(guò)氧化物岐化酶、西利馬林、綠茶提取物、葡萄皮/種子提取物、黑色素和迷迭香提取物。優(yōu)選的抗氧化劑/自由基清除劑選自生育酚乙酸酯、生育酚的其它酯及其混合物。生育酚乙酸酯是特別優(yōu)選的。
螯合劑本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的螯合劑或螯合試劑。本文所用的“螯合劑”或“螯合試劑”是指能通過(guò)形成絡(luò)合物從體系中移除金屬離子的活化劑，這樣金屬離子不能容易地參加或催化化學(xué)反應(yīng)?？蓪踩行Я康尿蟿┘拥奖局黝}發(fā)明的組合物中，其含量?jī)?yōu)選為占組合物的約0.1％至約10％，更優(yōu)選約1％至約5％?？捎糜诒景l(fā)明的示例螯合劑公開(kāi)在1996年1月30日授予Bissett等人的美國(guó)專利5,487,884中；公布于1995年10月31日Bush等人的國(guó)際出版物91/16035；和公布于1995年10月31日Bush等人的國(guó)際出版物91/16034?？捎糜诒局黝}發(fā)明組合物中的優(yōu)選的螯合劑是糠偶酰二肟、糠偶酰一肟，及其衍生物。
類黃酮本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的類黃酮化合物。美國(guó)專利5,686,082和5,686,367中充分地公開(kāi)了類黃酮，這兩篇文獻(xiàn)均引入本發(fā)明以供參考。適用于本發(fā)明的類黃酮選自未取代的黃烷酮、單取代的黃烷酮及其混合物的黃烷酮；選自未取代的查耳酮、單取代的查耳酮、二取代的查耳酮、三取代的查耳酮及其混合物的查耳酮；選自未取代的黃酮、單取代的黃酮、二取代的黃酮及其混合物的黃酮；一種或多種的異黃酮；選自未取代的香豆素、單取代的香豆素、二取代的香豆素及其混合物的香豆素；選自未取代的色酮、單取代的色酮、二取代的色酮及其混合物的色酮；一種或多種的雙香豆素；一種或多種的苯并二氫吡喃-4-酮；一種或多種的苯并二氫吡喃醇；其異構(gòu)體(例如，順式/反式異構(gòu)體)；及其混合物。本文所用術(shù)語(yǔ)“取代的”是指這樣的類黃酮，其中類黃酮上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已獨(dú)立地被下列基團(tuán)所取代羥基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O-葡萄糖苷等，或這些取代基的混合物。
抗炎劑可將安全有效量的抗炎劑加到本發(fā)明組合物中，其含量?jī)?yōu)選占組合物重量的約0.1％至約10％、更優(yōu)選約0.5％至約5％?？墒褂苗揞惪寡讋ǖ幌抻谄べ|(zhì)類固醇，例如氫化可的松、羥基氟羥潑尼松龍、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、乙酸脫氧皮質(zhì)、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、氟氫縮松、氟氯奈德、氟氫可的松、新戊酸氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁丁基酯、氟可龍、氟潑尼定(氟強(qiáng)的松)乙酸酯、氟羥可舒松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、曲安奈德、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氫可的松、二乙酸二氟松、氟氫縮松、氟氫可的松、diflurosone二乙酸酯、丙酮縮氟氫羥龍、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松及其余量的酯、氯潑尼松、乙酸氯潑尼松、氯可托龍、地西龍、二氯松、醋丁二氟龍、氟氯奈德、氟尼縮松、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、環(huán)戊基丙酸氫化可的松、氫可他酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、二丙酸倍氯米松、去炎松和它們的混合物。
可用于本組合物中的第二類抗炎劑包括非甾類抗炎劑。屬于非甾類抗炎劑的多種化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。非甾族抗炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成、副反應(yīng)等的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容可參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)書籍，包括“Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs”，K.D.Rainsford，第I-III卷，CRC Press，Boca Raton，(1985)和“Anti-inflammatoryAgents，Chemistry and Pharmacology”，1，R.A.Scherrer等人，Academic Press，New York(1974)。還可以使用這些非甾類抗炎劑的混合物，以及這些試劑的皮膚病學(xué)可接受鹽和酯。
最后，所謂的“天然”抗炎劑也可用于本發(fā)明方法中。此類試劑適于從合適的天然資源(如植物、真菌、微生物副產(chǎn)物)通過(guò)物理和/或化學(xué)分離作為萃取物獲得，或可以合成制備。可用于本發(fā)明的其它抗炎劑包括甘草(光果甘草屬/種植物)類化合物，包括甘草次酸、甘草酸和它們的衍生物(例如鹽和酯)。上述化合物的合適的鹽包括金屬鹽和銨鹽。合適的酯包括C2-C24、優(yōu)選C12-C24、更優(yōu)選C16-C24酸的飽和或不飽和酯。
抗蜂窩炎劑本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的抗蜂窩炎劑。合適的抗蜂窩炎劑包括但不限于黃嘌呤化合物(例如咖啡因、茶堿、可可堿和氨茶堿)。
局部麻醉劑本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的局部麻醉劑。局部麻醉劑藥物的實(shí)施例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、二丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、己卡因、普魯卡因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因、苯酚和它們的可藥用鹽。
曬黑活性物質(zhì)本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的曬黑活性物質(zhì)，優(yōu)選作為人工曬黑活性物質(zhì)的二羥基丙酮的含量為約0.1％至約20％。
亮膚劑本發(fā)明的組合物可包含亮膚劑。當(dāng)使用亮膚劑時(shí)，組合物優(yōu)選包含以所述組合物重量計(jì)約0.1％至約10％、更優(yōu)選約0.2％至約5％、還優(yōu)選約0.5％至約2％的亮膚劑。合適的亮膚劑包括本領(lǐng)域中已知的那些物質(zhì)，包括曲酸、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物(例如抗壞血酸磷酸鎂或抗壞血酸磷酸鈉)和提取物(例如桑樹(shù)提取物、胎盤提取物)?？捎糜诒景l(fā)明的亮膚劑還包括描述在PCT出版物95/34280中的那些，以Hillebrand的名義，對(duì)應(yīng)PCT申請(qǐng)US95/07432，提交于1995年6月12日；和共同未決的美國(guó)申請(qǐng)08/390,152，以Kvalnes，Mitchell A.DeLong，Barton J.Bradbury，Curtis B.Motley和John D.Carter的名義提交，對(duì)應(yīng)PCT出版物95/23780，公開(kāi)于1995年9月8日。
皮膚撫慰和皮膚愈合活性物質(zhì)安全有效量的皮膚撫慰或皮膚愈合活性物質(zhì)可以加入到本組合物中，按形成的組合物的重量計(jì)，其含量?jī)?yōu)選為約0.1％至約30％、更優(yōu)選約0.5％至約20％、還更優(yōu)選約0.5％至約10％。適用于本文的皮膚撫慰或皮膚愈合活性物質(zhì)包括泛酸衍生物(包括泛醇、右旋泛醇、乙基泛醇)、蘆薈、尿囊素、紅沒(méi)藥醇和甘草酸二鉀鹽。
抗微生物和抗真菌活性物質(zhì)本發(fā)明的組合物可包含抗微生物或抗真菌活性物質(zhì)?？蓪踩行Я康目刮⑸锘蚩拐婢钚晕镔|(zhì)加入到本發(fā)明組合物中，其含量?jī)?yōu)選為約0.001％至約10％、更優(yōu)選約0.01％至約5％、且還更優(yōu)選約0.05％至約2％。抗微生物和抗真菌活性物質(zhì)的實(shí)施例包括β-內(nèi)酰胺藥物、喹諾酮藥物、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、四環(huán)素、紅霉素、阿米卡星、2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚、3，4，4′-三氯二苯基脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、強(qiáng)力霉素、卷曲霉素、洗必太、氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、克林霉素、乙胺丁醇、去氧苯比妥羥乙基磺酸鹽、甲硝唑、噴他脒、慶大霉素、卡那霉素、林那霉素、甲烯土霉素、烏洛托品、米諾環(huán)素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、咪康唑、四環(huán)鹽酸鹽、紅霉素、鋅紅霉素、依托紅霉素、紅霉素硬脂酸酯、阿米卡星硫酸鹽、強(qiáng)力霉素鹽酸鹽、卷曲霉素硫酸鹽、洗必太葡糖酸鹽、洗必太鹽酸鹽、氯四環(huán)素鹽酸鹽、氧四環(huán)素鹽酸鹽、克林霉素鹽酸鹽、乙胺丁醇鹽酸鹽、甲硝唑鹽酸鹽、噴他脒鹽酸鹽、慶大霉素硫酸鹽、卡那霉素硫酸鹽、林那霉素鹽酸鹽、甲烯土霉素鹽酸鹽、烏洛托品馬尿酸鹽、烏洛托品扁桃酸鹽、米諾環(huán)素鹽酸鹽、新霉素硫酸鹽、奈替米星硫酸鹽、巴龍霉素硫酸鹽、鏈霉素硫酸鹽、妥布霉素硫酸鹽、咪康唑鹽酸鹽、酮康唑、金剛烷胺鹽酸鹽、金剛烷胺硫酸鹽、羥甲辛吡酮、對(duì)氯間二甲苯酚、制霉菌素、托萘酯、1-氧-2-巰基吡啶鋅和克霉唑。
防曬活性物質(zhì)紫外線的照射可導(dǎo)致過(guò)度脫皮和角質(zhì)層發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。所以，本主題發(fā)明的組合物可包含安全有效量的防曬活性物質(zhì)。本發(fā)明所用的“防曬活性物質(zhì)”包括防曬劑和物理防曬。合適的防曬活性物質(zhì)可以是有機(jī)物或無(wú)機(jī)物。可用于本發(fā)明的無(wú)機(jī)防曬劑包括如下金屬氧化物；平均主要粒徑為約15nm至約100nm的二氧化鈦、平均主要粒徑為約15nm至約150nm的氧化鋅、平均主要粒徑為約15nm至約150nm的氧化鋯、平均主要粒徑為約15nm至約500nm的氧化鐵，及其混合物。當(dāng)在本發(fā)明中使用無(wú)機(jī)防曬劑時(shí)，其含量以所述組合物的重量計(jì)為約0.1％至約20％、優(yōu)選約0.5％至約10％、更優(yōu)選約1％至約5％。各種各樣的常規(guī)有機(jī)防曬活性物質(zhì)都適用于本文。Sagarin等人在“Cosmetics Science and Technology”(1972)的第VIII章，從189頁(yè)開(kāi)始至以后的部分中公開(kāi)了多種合適的活性物質(zhì)。具體合適的防曬活性物質(zhì)包括例如對(duì)氨基苯甲酸及其鹽和衍生物(乙基、異丁基、甘油基酯；對(duì)二甲基氨基苯甲酸)；鄰氨基苯甲酸酯(例如鄰氨基苯甲酸鹽；甲基、薄荷基、苯基、苯乙基、里哪基、萜品基和環(huán)己烯基酯)；水楊酸酯(戊基、苯基、辛基、卞基、薄荷基、甘油基和二-丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和卞基酯、a-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(傘形酮、甲基傘形酮、甲基乙?；鶄阈瓮?；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、二羥香豆素和葡糖苷、七葉靈和瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯、二苯乙烯)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽)；二-羥基萘酸及其鹽；間和對(duì)羥基二苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑、各種芳基苯并噻吩)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、油酸鹽和丹寧酸鹽；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉鹽)；羥基-或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；丹寧酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡比醇)(6-丙基胡椒基)醚；對(duì)苯二酚；二苯甲酮(羥苯、磺異苯酮、二羥苯宗、苯并間苯二酚、2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、奧他苯酮)；4-異丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；氰雙苯丙烯酸辛酯；[3-(4′-甲基亞卞基莰基-2-酮)、對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸和4-異丙基-二-苯甲酰基甲烷。
還特別適用于本發(fā)明組合物的是例如在下述文獻(xiàn)中公開(kāi)的防曬活性劑在1990年6月26日公布的授予Sabatelli的美國(guó)專利4,937,370和在1991年3月12日公布的授予Sabatelli & Spirnak的美國(guó)專利4,999,186。在這些文獻(xiàn)中公開(kāi)的防曬劑在一個(gè)分子中具有兩個(gè)不同的發(fā)色團(tuán)部分，所述發(fā)色團(tuán)部分表現(xiàn)出不同的紫外線吸收光譜。其中一個(gè)發(fā)色團(tuán)部分主要在UVB輻射范圍內(nèi)有吸收，而另一個(gè)發(fā)色團(tuán)部分在UVA輻射范圍內(nèi)有強(qiáng)烈吸收。使用安全有效量的有機(jī)防曬活性物質(zhì)，其含量以所述組合物的重量計(jì)典型地為約1％至約20％，更典型約2％至約10％。精確含量取決于所選擇的防曬劑和所需的防曬因子(SPF)。
顆粒物質(zhì)本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的顆粒物質(zhì)，優(yōu)選金屬氧化物。這些顆粒可以是包衣的或未包衣的，帶電的或不帶電的。帶電顆粒物質(zhì)公開(kāi)在授予Ha等人的美國(guó)專利5,997,887中，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。本發(fā)明使用的顆粒物質(zhì)包括氯氧化鉍、氧化鐵、云母、經(jīng)硫酸鋇和TiO2處理的云母、二氧化硅、尼龍、聚乙烯、滑石、苯乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯酸共聚物、二氧化鈦、氧化鐵、氯氧化鉍、絹云母、氧化鋁、硅氧烷樹(shù)脂、硫酸鋇、碳酸鈣、乙酸纖維素、聚甲基甲丙烯酸酯及其混合物。
調(diào)理劑本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的調(diào)理劑，其選自濕潤(rùn)劑、潤(rùn)濕劑或皮膚調(diào)理劑。多種這類物質(zhì)可以應(yīng)用，每種物質(zhì)可以按所述組合物重量計(jì)為約0.01％至約20％、更優(yōu)選約0.1％至約10％、且還更優(yōu)選約0.5％至約7％的含量存在。這些物質(zhì)包括但不限于胍；脲；乙醇酸和甘醇酸鹽(例如銨和四烷基銨)；水楊酸；乳酸和乳酸鹽(例如銨和四烷基銨)；任何形式的蘆薈(例如蘆薈凝膠)；多羥基醇如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖(例如蜜二糖)和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖、巖藻糖)；透明質(zhì)酸；乳酰胺一乙醇胺；乙酰胺一乙醇胺；泛醇；尿囊素；及其混合物。還可用于本發(fā)明的丙氧基化甘油描述于1990年12月11日公布的授予Orr等人的美國(guó)專利4,976,953。還有用的是各種糖類和相關(guān)物質(zhì)的C1-C30單酯和多酯。
增稠劑(包括增稠劑和膠凝劑)本發(fā)明的組合物可包含安全有效量的一種或多種增稠劑，其含量以所述組合物重量計(jì)優(yōu)選為約0.1％至約5％、更優(yōu)選約0.1％至約4％、且還更優(yōu)選約0.25％至約3％。適用于本發(fā)明的增稠劑類包括，但一定不限于下列物質(zhì)羧酸聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、多糖、樹(shù)膠，以及它們的組合。
包含本發(fā)明化合物的局部用制劑在本發(fā)明的另一個(gè)高度優(yōu)選的方面，還可將本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物配制到可局部施用在哺乳動(dòng)物皮膚、尤其是人類皮膚上的組合物中。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本文所公開(kāi)的局部用制劑包括安全有效量的分化誘導(dǎo)劑和其它適合于增強(qiáng)其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚外觀的成分。
“安全有效量”意指化合物或組合物的摻入量足夠高，以致可顯著改善皮膚外觀，但又足夠低，以致可阻止可實(shí)際降低皮膚外觀和美感的副作用。實(shí)際上，用于本發(fā)明化合物和/或組合物中的試劑的安全有效量將根據(jù)下列一種或多種因素變化要求治療的皮膚特性、要求治療的皮膚年齡和物理狀態(tài)、任何存在的皮膚狀態(tài)的嚴(yán)重程度、意欲治療的持續(xù)時(shí)間、任何協(xié)同治療的存在和特性、打算使用的具體試劑、所用的具體賦形劑、以及本發(fā)明化合物和組合物的配制人員的需要和/或能力。然而，通過(guò)用動(dòng)物模型進(jìn)行的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，可確定將摻入到本發(fā)明組合物中的該試劑的適宜量，其中該試劑優(yōu)選為本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物。實(shí)際上，上述的一種模型包括，但一定不限于，無(wú)損傷且年老的鼠類哺乳動(dòng)物的皮膚模型，尤其是人類的皮膚模型。
可系統(tǒng)施用本發(fā)明促進(jìn)分化的化合物，如口服和/或非腸道使用，包括皮下或靜脈注射，和/或鼻內(nèi)使用，但尤其是透皮使用。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可將本文所公開(kāi)的促進(jìn)分化的化合物以單位劑型直接施用到需要治療的哺乳動(dòng)物皮膚上。如在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的“制劑”部分所論述的，摻入到單位劑型中的本發(fā)明化合物的確切量將取決于上文所公開(kāi)的一種或多種因素，且尤其是本發(fā)明組合物配制人員的需要和/或能力，以及需要治療的哺乳動(dòng)物皮膚特性。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，供本發(fā)明化合物和組合物使用的劑型還包括鼻內(nèi)使用、透皮使用、直腸使用、舌下使用、口服，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可使用適用于本發(fā)明中的一種或多種載體，以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物和組合物的遞送，且尤其是用于注射或外科植入。所述載體包括，但一定不限于水凝膠、可控或持續(xù)釋放的裝置、聚乳酸、膠原基體，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可用本文所公開(kāi)的促進(jìn)分化的化合物和/或制劑來(lái)涂敷植入裝置。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，將本文所公開(kāi)的促進(jìn)分化的化合物和/或制劑溶于緩沖劑中，并和膠原混合，用于涂敷在植入裝置的多孔末端上。
實(shí)際上，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可口服施用本文所公開(kāi)的化合物。在該方面中，適于施用本發(fā)明化合物和制劑的口服形式包括，但一定不限于脂質(zhì)體、類脂乳液、蛋白質(zhì)殼、其它賦形劑，以及它們的組合。本文所用術(shù)語(yǔ)“賦形劑”旨在包括任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的生理惰性、藥理無(wú)活性的物質(zhì)。適用于本發(fā)明的賦形劑可與要使用的促進(jìn)分化的具體成分的物理和化學(xué)特性以及需要施用的哺乳動(dòng)物皮膚基質(zhì)相容。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，適用于本發(fā)明的賦形劑包括，但不限于，聚合物、樹(shù)脂、增塑劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、共溶劑、緩沖劑體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、藥品級(jí)染料、顏料，以及它們的組合。
當(dāng)需要在本發(fā)明組合物中使用調(diào)味劑賦形劑時(shí)，適宜的上述試劑可選自描述于Remington的“Pharmaceutical Sciences”第18版，MackPublishing Company，1990，第1288至1300頁(yè)中的那些，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。適用于本發(fā)明的染料或顏料包括，但不限于，描述于theAmerican Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press出版的“Handbook of Pharmaceutical Excipients”第二版第126至134頁(yè)，1994中的那些，將該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
適用于本發(fā)明的溶劑和共溶劑包括，但不限于，水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，以及它們的組合。適用作本發(fā)明賦形劑的緩沖劑體系包括，但不限于，乙酸鉀、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸、谷氨酸，以及它們的組合。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，適用于本發(fā)明的緩沖劑體系是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸鉀。
適用作本發(fā)明賦形劑的表面活性劑包括，但不限于，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯和羊毛脂酯、羊毛脂醚，以及它們的混合物。此外，適用作本發(fā)明賦形劑的防腐劑包括，但不限于，苯酚、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯代丁醇、芐醇、水楊乙汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基芐基二甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。尤其優(yōu)選苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及它們的組合。
供本文所公開(kāi)的分化誘導(dǎo)化合物使用的適宜甜味劑包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、天冬甜素，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，蔗糖、糖精以及它們的組合是供本發(fā)明化合物使用的尤其優(yōu)選的甜味劑。適宜與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的粘合劑包括，但不限于，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚維酮、金合歡、瓜耳膠、黃原膠、黃蓍膠，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可用于本文的尤其優(yōu)選的粘合劑包括，但不限于，甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉，以及它們的組合。
供本文所公開(kāi)的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物使用的適宜填充劑包括，但不限于，乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素，以及它們的組合。供本發(fā)明化合物使用的適宜增塑劑包括，但不限于，聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、以及蓖麻油、乙?；瘑嗡岣视王?、三放體海綿，以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，適用于本文的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石，以及它們的組合。實(shí)際上，供本發(fā)明化合物使用的適宜崩解劑包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、藻酸、粘土、離子交換樹(shù)脂，以及它們的組合。適用作本發(fā)明賦形劑的聚合物包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸類樹(shù)脂如由Rohm Pharma GmbHWeiderstadt，West Germany制備的EudragitRL30D、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮、市售的膜包衣制劑如由Crompton &Knowles Corp.，Mahwah，NJ制備的Dri-Klear或由Colorcon，WestPoint，PA制備的Opadry，以及它們的組合。應(yīng)當(dāng)重申和強(qiáng)調(diào)，供本發(fā)明化合物使用的確切成分和適宜賦形劑將取決于若干因素，且尤其是配制人員的需要和/或能力，以及需用本發(fā)明化合物治療的皮膚特性。然而，上述論述僅旨在用作對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的指導(dǎo)。當(dāng)然，類似或相似于上面所列那些的化合物也將適用于本發(fā)明化合物。
制品和套盒此外，包含本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物和/或一種或多種上述產(chǎn)品的制品將用于個(gè)人護(hù)理、護(hù)膚和家庭護(hù)理應(yīng)用。本發(fā)明的制品包括一種或多種如上文所述的產(chǎn)品，該制品可被裝入帶有一套消費(fèi)者使用說(shuō)明的容器或分配器中。本發(fā)明的制品典型地包括(a)容器或分配器，(b)產(chǎn)品，和(c)一套使用說(shuō)明，以將所述產(chǎn)品施用到適宜基質(zhì)上，來(lái)向哺乳動(dòng)物皮膚遞送真實(shí)而持久的美化和改善有益效果。適用于本發(fā)明制品的容器和/或分配器包括，但不限于PET瓶和盆、流動(dòng)包裝袋、泡沫分配器、噴霧分配器，以及它們的組合。重申，本發(fā)明的制品還包括一套與容器連在一起的使用說(shuō)明?！芭c...相關(guān)”是指可直接將該使用說(shuō)明本身印刷在容器或分配器上，或者該使用說(shuō)明可以不同的形式呈現(xiàn)，包括，但不限于小冊(cè)子、印刷廣告、電子廣告和/或語(yǔ)言通信，以致可使該制品的消費(fèi)者知道這套使用說(shuō)明。
這套使用說(shuō)明典型地包括與將本發(fā)明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物施用在需要治療的適宜基質(zhì)上有關(guān)的產(chǎn)品使用的說(shuō)明。這套使用說(shuō)明可進(jìn)一步包括將本發(fā)明化合物保留在所處理的基質(zhì)上而不會(huì)將該化合物從所處理的基質(zhì)上漂洗掉或用別的方法去除的說(shuō)明。然而，與本發(fā)明制品包括在一起的準(zhǔn)確的使用說(shuō)明將取決于需包括使用說(shuō)明的具體化合物和產(chǎn)品，以及該產(chǎn)品所意欲施用的基質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，包括于本發(fā)明制品中的使用說(shuō)明與在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容“本發(fā)明化合物和產(chǎn)品的使用方法”部分中所闡述的方法相一致。
第三個(gè)方面-本發(fā)明化合物和產(chǎn)品的使用方法在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面中，還公開(kāi)了本文所述的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的使用方法。本發(fā)明的化合物可用于向哺乳動(dòng)物的皮膚、尤其是人類的皮膚提供真實(shí)而持久的美化和改善有益效果。實(shí)際上，當(dāng)依照本發(fā)明操作時(shí)，本文所公開(kāi)的分化誘導(dǎo)化合物和組合物可用于增加其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚的吸引力，同時(shí)保持其年輕的外觀。更進(jìn)一步且令人注目的是，本發(fā)明的化合物和產(chǎn)品可阻止由現(xiàn)有皮膚狀態(tài)所引起的生理失調(diào)的發(fā)生，并可防止施用了本發(fā)明化合物后對(duì)哺乳動(dòng)物皮膚的剌激。在本發(fā)明的一個(gè)必要方面中，本文所公開(kāi)的化合物、組合物和產(chǎn)品可有效地用于化妝品、霜膏和油劑以及可治療各種皮膚功能失調(diào)和癌癥的組合物方面。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可將本文所公開(kāi)的化合物和/或產(chǎn)品直接施用到需要治療的哺乳動(dòng)物皮膚上。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可將本文所公開(kāi)的化合物和/或產(chǎn)品透皮施用到需要治療的哺乳動(dòng)物皮膚上。分化誘導(dǎo)化合物的確切量和/或產(chǎn)品的特性將取決于配制人員和本發(fā)明方法操作人員的需要和能力。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可每天至少一次地將本發(fā)明的化合物遞送到需要治療的哺乳動(dòng)物皮膚上。施用后，將該組合物在所治療的表面上摩擦一段時(shí)間以確保覆蓋。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，基于藥動(dòng)學(xué)和配方學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，可設(shè)計(jì)透皮劑量并打算獲得最低的血清或血漿含量。下列非限制性實(shí)施例可用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明試劑的用途。
本發(fā)明的抗微生物組合物和產(chǎn)品適用于各種用途。實(shí)際上，本發(fā)明組合物的適宜用途包括，但一定不限于，美化哺乳動(dòng)物的皮膚、減少哺乳動(dòng)物皮膚的細(xì)紋和皺紋以及治療癌癥。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本文所公開(kāi)的方法包括將組合物或包含該組合物的產(chǎn)品局部施用到需治療的哺乳動(dòng)物皮膚、尤其是人類皮膚上的步驟。需要治療的本發(fā)明化合物和組合物可有效作用的區(qū)域和/或表面的實(shí)施例包括，但不限于面部，頸部，一只手或多只手，鼻子，鼻管或鼻孔，衣物，硬質(zhì)表面，受刺激、感染痤瘡或受損的皮膚，手術(shù)前或手術(shù)后的區(qū)域，以及它們的組合。
制備性實(shí)施例新型β-紫羅蘭醇類似物化合物的制備適當(dāng)?shù)厥褂觅|(zhì)子核磁共振光譜和碳核磁共振光譜、元素分析、質(zhì)譜分析、高分辨質(zhì)譜分析和/或紅外光譜分析來(lái)分析化合物。通過(guò)重結(jié)晶或加壓色譜法來(lái)達(dá)到純化。在玻璃硅膠板上使用薄層色譜法，并用紫外(UV)光和/或5％的磷鉬酸乙醇溶液來(lái)觀測(cè)。
實(shí)施例1制備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯(1I)實(shí)施例1制備圖表
制備2-(4-溴芐氧基)-四氫吡喃(1B)向1A的二氯甲烷溶液中加入1.2當(dāng)量二氫吡喃和催化量的含有1MHCl的乙醚溶液。室溫?cái)嚢柙撐镔|(zhì)，并用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。一小時(shí)后，加入固體碳酸氫鈉，然后加入一部分鹽水。分層，并濃縮有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并用快速色譜法純化，以得到無(wú)色的油，2-(4-溴芐氧基)-四氫吡喃，1B。
鋰化并加入以生成1E在零下78℃下，向1B的無(wú)水THF溶液中滴加2當(dāng)量1.6M的t-BuLi溶液。攪拌一小時(shí)，就地生成化合物1C，不用將其分離，而是立即用于下一步中。向該溶液中，小心地加入市售1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醛1D(International Flavors and Fragrances)，并使該溶液在一小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫。然后將1當(dāng)量含有1M HCl的飽和NH4Cl水溶液與一部分含有1％己烷的乙酸乙酯一起，加入到上述溶液中。分層，并用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。用快速色譜法純化粗物質(zhì)，以得到無(wú)色的油，1E。
制備(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-基)-(4-羥甲基苯基)-甲醇，1F室溫下，將1E的1∶1 HOAc和MeOH溶液攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)的第二天，加入一部分乙酸乙酯和足量的1N NaOH，以中和該酸。分層，并用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。用快速色譜法純化粗物質(zhì)，以得到無(wú)色的油，1F。
制備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲醛，1G向攪拌著的1F的二氯甲烷溶液中加入2.4當(dāng)量的吡啶氯鉻酸鹽(PCC，Aldrich Chemical Company)和一部分硅藻土。攪拌該混合物，并用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。兩小時(shí)后且當(dāng)該反應(yīng)通過(guò)TLC分析宣告結(jié)束時(shí)，將該溶液通過(guò)Fluorosil柱真空過(guò)濾，并濃縮，得到白色固體。用快速色譜法進(jìn)一步純化粗固體，以得到白色固體，1G。
制備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H將叔丁醇、水、2-甲基-2-丁烯和磷酸二氫鈉配成溶液，并攪拌。向該溶液中加入固體NaClO2和醛1G。室溫?cái)嚢柙撊芤阂欢螘r(shí)間，并隨后通過(guò)TLC分析指示該醛消失。當(dāng)該反應(yīng)宣告結(jié)束時(shí)，加入乙酸乙酯，并用鹽水洗滌該反應(yīng)混合物三次。分層，并用硫酸鎂干燥該有機(jī)層，并濃縮。用快速色譜法純化粗物質(zhì)(將1％的甲酸加入到常規(guī)色譜溶劑中)，以得到白色固體4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H。
制備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯，1I向1H的甲醇溶液中加入過(guò)量的TMS-重氮甲烷溶液(AldrichChemical Company)。將該混合物攪拌至少兩小時(shí)，并觀察到有氮?dú)夥懦?。?dāng)TLC分析指示該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并用快速色譜法純化粗物質(zhì)，以得到1H。
實(shí)施例2制備單環(huán)和雙環(huán)β-紫羅蘭醇類似物核心化合物使用與實(shí)施例1中所述那些基本相同的步驟，替代以適宜的原料，制備本發(fā)明的新型單環(huán)核心和雙環(huán)核心β-紫羅蘭醇類似物化合物。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溫度、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)步驟順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)來(lái)阻止副反應(yīng)或提高收率。技術(shù)人員可以使用各種已知的技術(shù)來(lái)主要分離一對(duì)對(duì)映體，或使一個(gè)對(duì)映體的光學(xué)純度大于另一個(gè)。所有上述改變均是有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠輕易實(shí)現(xiàn)的，并從而將這些改變包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過(guò)本文詳述的制備步驟生成的新型單環(huán)和雙環(huán)β-紫羅蘭醇類似物核心化合物的代表性列表存在于本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的表I和表II中。
實(shí)施例3制備E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)β-紫羅蘭醇類似物化合物實(shí)施例3制備圖表 通過(guò)將實(shí)施例1的化合物與鹽酸加熱，可直接合成實(shí)施例3的化合物生成了β-紫羅蘭醇類似物E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)。


圖1久洛尼定合成 實(shí)施例4制備圖表 除非另外說(shuō)明，所有反應(yīng)均在氮?dú)夥障略诨鹧娓稍镞^(guò)的燒瓶中進(jìn)行。溶劑均是無(wú)水的，且可得自于Aldrich。
實(shí)施例4A制備2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉在一個(gè)配備有溫度計(jì)、高架攪拌器和恒壓漏斗的三頸燒瓶中填充4A°分子篩，并配備冷凝器，加入苯胺(1當(dāng)量)、1-溴-3-氯丙烷(15當(dāng)量)和無(wú)水碳酸鈉(4當(dāng)量)，加熱至150℃，反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到水中，并用1N HCl中和，并用CH2Cl2萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法來(lái)達(dá)到純化。
實(shí)施例4B2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲醛用冷水浴將POCl3(1.1當(dāng)量)溶于DMF(1M)中，并攪拌15分鐘。滴加4A的DMF(1M)溶液，并攪拌30分鐘。將溫度升至100℃，反應(yīng)1小時(shí)，然后冷至室溫。將反應(yīng)混合物倒入到水中，用飽和Na2CO3調(diào)節(jié)至pH＝7.0，并用CH2Cl2萃取4次，用鹽水洗滌2次，用H2O洗滌5次以除去DMF，用MgSO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法來(lái)達(dá)到純化。
實(shí)施例4C(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲醇在一個(gè)配有回流冷凝器的燒瓶中，向4B(1.1當(dāng)量)的THF溶液(1M)中滴加久洛尼定-9-甲醛(1當(dāng)量)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入到50mL飽和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使該溶液達(dá)到pH＝7.0。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法來(lái)達(dá)到純化。
實(shí)施例4D(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲酮向久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-羥基(1當(dāng)量)和硅藻土(PCC的質(zhì)量當(dāng)量)的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入吡啶氯鉻酸鹽(PCC 1.1當(dāng)量)。將混合物攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Fluorosil過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法來(lái)達(dá)到純化。
實(shí)施例4E1-(4-氟苯基)-1-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-乙醇在一個(gè)配有回流冷凝器的燒瓶中，向含有甲基鋰(1.1當(dāng)量的1.4M的醚溶液(Aldrich Chemical))的THF(1M)溶液中滴加久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-酮(1當(dāng)量)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入到50mL飽和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使該溶液達(dá)到pH＝7.0。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法來(lái)達(dá)到純化。
實(shí)施例5制備圖表
實(shí)施例5中的所有化合物均可用類似于實(shí)施例4中所用的那些方法來(lái)合成。
實(shí)施例6局部施用β-紫羅蘭醇類似物化合物將β-紫羅蘭醇類似物1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醇直接局部施用到需要美化的一塊人類皮膚上。每日治療，兩周后，所治療的皮膚區(qū)域顯示具有增強(qiáng)的健康和活力。
實(shí)施例7制備包含β-紫羅蘭醇類似物化合物的片劑可用常規(guī)方法，如混合和直接壓片，制備片劑形式的制劑(組合物)，配制如下實(shí)施例7制備表
當(dāng)一天一次口服使用上述片劑時(shí)，其可充分增加其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚的美感。
實(shí)施例8配制包含本發(fā)明化合物的液體組合物可用常規(guī)方法，制備液體形式的組合物，配制如下實(shí)施例8制備表
當(dāng)一天一次使用1.0mL上述組合物時(shí)，其可充分增加其所施用的哺乳動(dòng)物皮膚的美感和健康。
實(shí)施例9制備包含本發(fā)明化合物的護(hù)膚局部用產(chǎn)品通過(guò)將實(shí)施例3的液體組合物配制到上述產(chǎn)品中可制備護(hù)膚局部用產(chǎn)品。實(shí)際上，上述產(chǎn)品的優(yōu)選實(shí)施例是來(lái)自玉蘭油局部護(hù)膚系列中的一種，由Cincinnati，Ohio的The Procter and Gamble Company擁有和銷售。
實(shí)施例10制備包含本發(fā)明化合物的護(hù)膚擦拭物產(chǎn)品通過(guò)將實(shí)施例3的液體組合物浸滲到上述擦拭物中可制備護(hù)膚擦拭物產(chǎn)品。通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知且易于實(shí)現(xiàn)的技術(shù)，來(lái)浸滲上述擦拭物。實(shí)際上，擦拭物產(chǎn)品的優(yōu)選實(shí)施例是玉蘭油面部擦拭物，由位于俄亥俄州Cincinnati市的The Procter and Gamble Company擁有和銷售。
權(quán)利要求
1.一種β-紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物的特征在于包含下式 其中“X”是連接單鍵或雙鍵的部分，其包含0至12個(gè)取代或未取代的碳原子、0至2個(gè)雜原子，所述雜原子選自取代、未取代的環(huán)烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合；“Z”是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在鏈上包含0至12個(gè)碳原子，可任選地包括環(huán)烷基或芳環(huán)，這兩個(gè)基團(tuán)均可進(jìn)一步被取代；“Y”是(CH2)n，其中“n”是變量，其值為0至3；如果存在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的話，“R”是可取代在任何環(huán)上的基團(tuán)，并選自不大于三種可獨(dú)立選擇的取代、未取代的烷基、環(huán)烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合。
2.一種脂肪酸類似物化合物，所述化合物的特征在于包含下式 其中 其中“A”選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是變量，其值為0至8；此外其中亞甲基可為飽和、不飽和、取代、未取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組分，以及它們的組合。
3.一種化合物的混合物，所述混合物的特征在于包含(a)0.001％至99.99％的β紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物具有下式 其中“X”是連接單鍵或雙鍵的部分，其包含0至約12個(gè)取代或未取代的碳原子、0至2個(gè)雜原子，所述雜原子選自取代、未取代的環(huán)烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合；“Z”是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在鏈上包含0至12個(gè)碳原子，可任選地包括環(huán)烷基或芳環(huán)，這兩個(gè)基團(tuán)均可進(jìn)一步被取代；“Y”是(CH2)n，其中“n”是變量，其值為0至3；如果存在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的話，“R”是可取代在任何環(huán)上的基團(tuán)，并選自不大于三種可獨(dú)立選擇的取代、未取代的烷基、環(huán)烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合；(b)99.99％至0.001％的脂肪酸類似物化合物，所述化合物具有下式 其中 其中“A”選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是變量，其值為約0至8；此外其中亞甲基可為飽和、不飽和、取代、未取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組分，以及它們的組合；和(c)優(yōu)選可藥用的載體。
4.一種用于美化哺乳動(dòng)物皮膚的β-紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物的特征在于選自 以及它們的混合物。
5.一種用于美化哺乳動(dòng)物皮膚的脂肪酸類似物化合物，所述化合物的特征在于選自二高亞麻酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、共軛亞麻酸、花生四烯酸、共軛亞油酸、二高-γ-亞麻基乙醇酰胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亞油酸、硬脂四烯酸、二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸，以及它們的組合。
6.一種用于美化哺乳動(dòng)物皮膚的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的混合物，所述混合物的特征在于包含至少一種如權(quán)利要求4所述的化合物和至少一種如權(quán)利要求5所述的化合物。
7.一種用于治療所述皮膚癌癥和皮膚疾病的新型化合物，其中所述化合物的特征在于包含下列結(jié)構(gòu) 其中“X”是雜原子，其選自取代和未取代的O、N和S；其中O、N和S可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當(dāng)所述雜原子為雙鍵相連時(shí)，則沒(méi)有R2；此外其中R1、R2和R3以及R4獨(dú)立地選自H、含有0至6個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈、單環(huán)、雙環(huán)和芳環(huán)，其中R1、R2和R3以及R4是取代或未取代的；需注意，當(dāng)“X”是羥基部分時(shí)，R1或R2都不得為甲基或氫，并且需注意，當(dāng)“X”是烯丙基且R2是低級(jí)烷基、苯基或炔基時(shí)，R1不得為H；優(yōu)選地其中所述化合物的特征在于選自 以及它們的組合。
8.一種用于治療所述哺乳動(dòng)物皮膚癌癥和皮膚病的新型化合物，其中所述化合物的特征在于包含下式結(jié)構(gòu) 其中“X”是H或雜原子，所述雜原子選自N、O、P、S，以及它們的混合物其中N、O、P和S是取代或未取代的，且可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當(dāng)雜原子為雙鍵相連時(shí)，則沒(méi)有R2；此外其中R1和R2獨(dú)立地選自H、含有0至6個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈、單環(huán)、雙環(huán)和芳環(huán)，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，當(dāng)“X”是OH時(shí)，R1和R2不得同時(shí)為H或甲基，并且當(dāng)“X”是O且不存在R2時(shí)，R1是H；此外其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、含有0至6個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈、單環(huán)、雙環(huán)和芳環(huán)，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，R3不是甲基，并且R4和R5不同時(shí)為甲基；優(yōu)選地其中所述化合物的特征在于選自 以及它們的組合。
9.一種用于治療所述皮膚癌癥和皮膚病的新型化合物，所述化合物的特征在于包含下式結(jié)構(gòu) 其中“X”是CH2或雜原子，所述雜原子選自N、O、S，其可以是取代或未取代的，且可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當(dāng)所述雜原子為雙鍵相連時(shí)，則沒(méi)有R2；此外，當(dāng)“X”是酮部分且R3和R4同時(shí)為H時(shí)，則R1不得為H、Me、乙基、CH2CH2Cl、CH2BrMe、OH、CH2NH2、CH2CHPh、(CO)Me或(CO)Ph；當(dāng)“X”是OH且R2、R3和R4同時(shí)為H時(shí)，則R1不得為乙基或(CO)OEt；此外其中R1和R2獨(dú)立地選自H、含有0至6個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈、單環(huán)、雙環(huán)和芳環(huán)，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，R1和R2不得由取代或未取代的苯胺部分組成；需注意，R1和R2不得均為芳環(huán)；需注意，R1和R2不得是、包含、被取代或被包含在含氮的環(huán)中，且不得在環(huán)上通過(guò)酯鍵與“X”連接；還需注意，R1和R2不得包含酸酐部分；此外其中R3和R4獨(dú)立地選自H、含有0至6個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈、單環(huán)和芳環(huán)，其中所述單元原子不得被取代；需注意，當(dāng)“X”為雙鍵相連的O，R1、R3以及R7-R14為H，而R5、R6、R15、R16為Me時(shí)，則R4不得為H、OH、OMe或OCH2Ome；需注意，當(dāng)“X”為雙鍵相連的O，R1、R3以及R5-R16為H時(shí)，則R4不得為H、OH、OMe、OEt、OPh或OAc；且在上述情況下，若R1是Me且R3是OH，則R4不得為Me、CF3、Ph、CH2CH2Ph；此外其中R5-R16獨(dú)立地選自H、含有0至3個(gè)單元原子的低級(jí)烷基鏈；需注意，R5-R16不得代表可生成不穩(wěn)定化合物的部分；需注意，當(dāng)R5-R10以及R13-R16為H時(shí)，則R11和R12不得合并形成酮；此外其中R5-R16的任何偕基不得合并形成環(huán)丙基部分或環(huán)外亞甲基；優(yōu)選地其中所述化合物的特征在于選自 以及它們的組合。
10.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品的特征在于包含如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或混合物。
11.如權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品的特征還在于包括護(hù)膚活性物質(zhì)，其中所述護(hù)膚活性物質(zhì)的特征在于選自研磨劑、吸收劑、芳香劑、顏料、染色劑/著色劑、精油、皮膚增感劑、收斂劑、抗痤瘡劑、抗結(jié)塊劑、消泡劑、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩沖劑、增量劑、螯合劑、化學(xué)添加劑、著色劑、化妝品收斂劑、化妝品殺蟲(chóng)劑、變性劑、藥用收斂劑、外用止痛劑、成膜劑、遮光劑、pH調(diào)節(jié)劑、推進(jìn)劑、還原劑、多價(jià)螯合劑、皮膚漂白劑和增亮劑、皮膚調(diào)理劑、皮膚撫慰劑和/或康復(fù)劑、皮膚護(hù)理劑、增稠劑、維生素，以及它們的衍生物和它們的組合。
12.一種美化哺乳動(dòng)物皮膚的方法，所述方法的特征在于包括局部施用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物的步驟。
13.一種延緩哺乳動(dòng)物皮膚變質(zhì)的方法，所述方法的特征在于包括向需要治療的區(qū)域局部施用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物的步驟。
14.一種降低哺乳動(dòng)物皮膚功能喪失的方法，所述方法的特征在于包括向需要治療的區(qū)域局部施用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物的步驟。
15.一種治療癌癥的方法，所述方法的特征在于包括向需要治療的區(qū)域施用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或混合物的步驟。
16.一種治療接觸性皮炎或過(guò)敏性皮炎的方法，所述方法的特征在于包括向需要治療的區(qū)域遞送如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或混合物的步驟。
17.一種誘導(dǎo)需要刺激的含RXR的哺乳動(dòng)物組織分化和/或增生的方法，所述方法的特征在于包括向需要刺激的含RXR的哺乳動(dòng)物組織區(qū)域遞送如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或混合物的步驟。
18.一種美化哺乳動(dòng)物皮膚的方法，所述方法的特征在于包括向需要美化的哺乳動(dòng)物皮膚區(qū)域遞送如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或混合物的步驟；優(yōu)選地其中美化所指的行為的特征在于選自除去細(xì)紋、除去皺紋、修復(fù)光損傷皮膚、修復(fù)老化皮膚、改善皮膚表面紋理、減少皮膚色素沉著過(guò)度、改善皮膚松垂、修復(fù)由疾病造成的損傷，以及它們的組合；優(yōu)選地其中所述疾病的特征在于選自過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎、淋巴瘤、糖尿病、腸胃疾病，以及它們的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新型且非顯而易見(jiàn)的化合物，該化合物可單獨(dú)和/或以組合的形式作為核激素受體，以用于刺激和/或改善鼠科哺乳動(dòng)物的皮膚。具體地講，據(jù)信，β－紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受體配體來(lái)促進(jìn)皮膚分化，并防止過(guò)度的皮膚增生。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種或多種產(chǎn)品、消費(fèi)品等等，其包括公開(kāi)于本文中的新型核激素受體配體。本發(fā)明還力圖包括本發(fā)明化合物及含有本發(fā)明化合物的產(chǎn)品的使用方法。
文檔編號(hào)C07C49/557GK1705468SQ200380101584
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者M·A·德龍, K·A·比德曼, D·L·畢西特, A·S·博耶, S·L·科恩, C·E·斯奈德 申請(qǐng)人:寶潔公司