專利名稱：3－(環(huán)戊烯－1－基)－芐基－或3－(環(huán)戊烯－1－基)－雜芳基甲基胺－衍生物及其作為 ...的制作方法
精神分裂癥是影響全世界超過5千萬人的嚴(yán)重和致人殘疾的精神病(Sciences 2002，296(5598)，692-5)。成為精神分裂精神病基礎(chǔ)的機(jī)理復(fù)雜。然而確定的是多巴胺能傳遞中的功能障礙涉及它們的癥狀學(xué)(Nature 1998，336，783-87，Pharmacol.Rev.2001，53(1)，119-33)。實(shí)際上，中樞多巴胺受體，特別地D2亞型受體的拮抗劑(如氟哌啶醇，氯丙嗪等)構(gòu)成對精神分裂癥精神病，特別地所謂陽性或生產(chǎn)性癥狀治療的常規(guī)和臨床有效方案(Nature 1976，261，717-19)。具有這樣作用機(jī)制的化合物另外誘導(dǎo)不與治療作用有關(guān)的副作用，如帕金森類型綜合征(Pharmacotherapy 1996，16，160)，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，內(nèi)分泌紊亂等(DrugMetab.Dispos.1997，25(6)，675-84)。
更近來引入另～類所謂的非典型抗精神病藥物(ID 2002，3(7)，1073-80)。在治療優(yōu)點(diǎn)方面，與常規(guī)藥物相比這些新穎藥劑的優(yōu)點(diǎn)在于-引起神經(jīng)學(xué)級副作用，特別地錐體束外效果的更低傾向(J.Clin.Psychiatry 2000，61(S3)，10-5)；-增加的抗缺陷活性(CNS Drugs 2002，16(4)，249-61)-在精神分裂癥某些頑固性形式中的更大效率(CNS Drugs 2002，16(7)，473-84)。
這些非典型化合物(如氯扎平，利培酮，奧氮平等)一般用作多巴胺能和血清素源性拮抗劑，特別地在5-HT2類型受體的水平下(Psychopharmacol.Bull.1989，25，390-92；Psychopharmacology 1993，112，S40-S54)。盡管這些藥物的每一種不僅僅在多巴胺能和血清素源性受體亞型水平下，而且在毒蕈堿，腎上腺素能和組胺受體水平下具有不同的親合力情況。因此，“非典型”狀態(tài)的親合力情況特性并不顯現(xiàn)。
然而，從幾個臨床研究(Br.Med.J.2000，321，1360-61和1371-76)顯然的是一般情況下-非典型藥劑不比所謂的常規(guī)藥劑更有效，至少從陽性(或生產(chǎn)性)癥狀的觀點(diǎn)來看；對缺陷(或陰性)綜合征的沖擊更難以在人類臨床藥物中客觀化；-非典型藥劑比常規(guī)藥劑顯示好的神經(jīng)學(xué)耐受性，但另外誘導(dǎo)對它們特異的副作用(如重量增量，糖尿病，性功能障礙，血液和/或心臟毒性等)；這些副作用的一些和有時與采用常規(guī)藥劑的治療相關(guān)的錐體束外效果一樣嚴(yán)重(Br.Med.J.2000，325，243-5)。
總之，用于精神分裂癥精神病治療的現(xiàn)有治療方案不是完全令人滿意的(J.Med.Chem.2001，44(4)，477-501)。非常需要發(fā)現(xiàn)新穎的更有效和更好忍受的治療。
已經(jīng)在動物中顯示5-HT1A拮抗劑尤其能夠?qū)菇┳“Y(J.NeuralTransm.1991，83(1-2)，43-53；J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，265(1)，207-17；Eur.J.Pharmacol.1998，356，189-92)和能夠削弱由D2拮抗劑誘導(dǎo)的催乳素在血漿中水平的增加(J.Pharmacol.Exp.Ther.1989，249，23641)。5-HT1A拮抗劑也具有它們增加多巴胺和乙酰膽堿在額前皮質(zhì)中的釋放(BrainRes.2002，939，34-42)，常規(guī)藥劑不具有和假定有益于所謂“非典型”藥劑抗缺陷活性的性能(J.Psychopharmacol.2001，15(1)37-46)。最后，5-HT1A拮抗劑的抗焦慮和抗抑郁效果構(gòu)成精神分裂癥精神病治療期間的優(yōu)點(diǎn)。在相同的藥物中，D2受體拮抗劑類型和5-HT1A拮抗劑亞型受體拮抗劑類型的結(jié)合因此，在理論上是非常所需的，這是由于它賦予比常規(guī)藥劑和比大多數(shù)非典型藥劑的更廣譜活性(如陽性癥狀，抗缺陷活性，抗抑郁活性等)和更好耐受性(如錐體束外效應(yīng))。給定由D2受體拮抗劑和5-HT1A拮抗劑結(jié)合表示的潛在治療益處，在文獻(xiàn)中描述許多具有這樣情況的化合物(J.Pharmacol.Exp.Ther.2000.295(3)，853-61)。通過例子，可以提及芳基哌嗪衍生物(如Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2345-49；J.Med.Chem.2001，44，486-97；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1679-82；Pharmazie 2001，56，803-07；J.Med.Chem.1998，41，2010-18；Pharmazie，1998，53，438-41；Arzneim-Forsch.1997，47，239-43；Med.Chem.Res.1997，7，76-86；Pharmzie 1997，52，423-8；J.Med.Chem.1994，37，99-104；DE10043659；WO0216354；WO9811068；WO9703067；J.Med.Chem.1992，35，552-58；J.Med.Chem.1995，38，1498-20；WO9955672；US63 10066；J.Med.Chem.Lett.2001，11，2345-49；Drugof the Future 2001，26，128-32；Exp.Opin.Ther.專利1998，8，737-40和EP900792；EP770066；WO9736893；WO971070和J.Med.Chem.1998，41，760-71；WO9818797；WO0168063)；氨基四氫萘衍生物(如Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1593-86；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，7，1263-71和2541-48；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，7，2541-48；J.Med.Chem.1993，36，1053-68)；苯并二噁烷衍生物(如EP707007；WO0172741；WO9840386；WO9829415；WO9723485；WO9507274和J.Med.Chem.1999，42，3342-55；WO9717343；EP669331)；芳氧基乙胺衍生物(如WO0198293；WO9808817；US5958965；WO9951576)。
然而，大量描述為D2拮抗劑和5-HT1A拮抗劑的化合物，僅一種是臨床可利用的(即萘莫必利RN75272-39-8)和三種物質(zhì)報導(dǎo)為在抑制精神適應(yīng)癥的活躍開發(fā)中(PJB Publications Ltd.2002)即SSR-181507(Sanofi-Synthelabo)，聯(lián)苯洛芬和SLV-313(Solvay)。在侯選物數(shù)目和臨床醫(yī)療中化合物數(shù)目之間的對比尤其說明，從兩種不同系統(tǒng)的伴隨作用通過簡單的化學(xué)個體獲得另外效應(yīng)中的難度。在此方面，申請人發(fā)現(xiàn)衍生自(3-(環(huán)戊烯-1-基)-[芐基-或吡啶-3-基甲基])-(2-芳氧基乙基)胺的幾種化合物，選擇性地與D2/D3亞型的多巴胺胺體和5-HT1A亞型血清素源性受體，在它們分別作為拮抗劑和激動藥的水平下相互作用。作為常規(guī)的藥劑，不象所謂的“非典型”化合物，本發(fā)明的化合物如下優(yōu)點(diǎn)體內(nèi)有效阻斷D2類型受體和因此在精神分裂癥生產(chǎn)性癥狀的治療中是潛在活性的。然而，不象常規(guī)藥劑和某些非典型藥劑，本發(fā)明的化合物在動物中甚至在更高于藥理學(xué)劑量的劑量下不引起僵住癥。動物中僵住癥的誘導(dǎo)已知是錐體束外效應(yīng)的代替，該效應(yīng)自身在動物中表現(xiàn)。本發(fā)明化合物的活性情況因此，在此方面，是相當(dāng)顯著的。同樣地，本發(fā)明的化合物因此潛在用于治療精神分裂癥精神病，對于精神分裂癥精神病需要極大的治療需求。最接近的現(xiàn)有技術(shù)由如下通式的專利JP05255302和JP05125024中描述的化合物表示
其中R1，R2，R5和R6可以是氫原子或簡單烷基；R3和R4尤其表示氫原子或簡單烷基；m是1-5；n是1-4。
討論的化合物要求為是5-HT1A受體的選擇性配體，它用于治療影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥。
專利US6121307和WO9951575要求如下通式的N-[(芳氧基)乙基]吲哚基烷基胺 其中R1可以是氫原子；X和Y可形成呋喃基或二氫呋喃基類型的雜環(huán)；n是2-5；在血清素源性系統(tǒng)的水平下，特別對5-HT1A受體的活性藥劑，它用于治療抑郁癥。
本發(fā)明的化合物因此在如下兩方面不同于現(xiàn)有技術(shù)的衍生物-它們的作用機(jī)理和它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。例如，片段[3-環(huán)戊烯-1-基芐基氨基]僅出現(xiàn)在用作絡(luò)合劑的4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-2-[(二烷基氨基)甲基]苯酚類型衍生物中(Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.Khim.Tekhnol.1980，23(4)，406-11)。在血清素源性和多巴胺體系的水平下，本發(fā)明化合物的主要益處因此在于它們的補(bǔ)充作用，或甚至在一些協(xié)同情況下使用。實(shí)際上，我們體內(nèi)顯示本發(fā)明某些化合物的劑量-效應(yīng)曲線(即由于多巴胺受體活化的刻板的規(guī)格化)在選擇性5-HT1A拮抗劑WAY-100635(RN162760-96-5)的存在下移動到右側(cè)。因此，這些相同的產(chǎn)物在WAY-100635存在下是高度僵硬的。該活性的此協(xié)同作用按照現(xiàn)有技術(shù)的化合物的結(jié)果是意想不到的，該化合物要求相似、混合的作用機(jī)理(Psychopharmaol.1999，144(1)，20-29)在人臨床醫(yī)藥中，在對于其現(xiàn)有藥物不是完全令人滿意的領(lǐng)域中，開啟新穎的治療前景。
更具體地，本發(fā)明的主題是對應(yīng)于通式(1)的[(苯并呋喃基-7-氧基)乙基]-[(環(huán)戊烯-1-基)-{芳基或雜芳基}-甲基]胺類型的衍生物，該衍生物的形式為堿 其中-(a)表示單鍵或雙鍵；-W表示CH、CH2、CHCH3、CCH3或C(CH3)2基團(tuán)、C(CH2)2基團(tuán)(即帶有連接在一起的兩個亞甲基以形成螺-環(huán)丙烷單元的碳原子)或C(CH2)3基團(tuán)(即帶有連接到另一個亞甲基的兩個亞甲基以形成螺-環(huán)丁烷單元的碳原子)，然而其前提條件是，當(dāng)(a)是雙鍵時，則W僅僅表示CH或CCH3基團(tuán)，和當(dāng)(a)是單鍵時，則W僅僅表示CH2、CHCH3、C(CH3)2、C(CH2)2或C(CH2)3基團(tuán)；-X是帶有氫原子的碳原子(CH)或氮原子；-Y是氫原子或氟原子；它們的加成鹽和非必要地加成鹽與藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸的水合物和它們的互變體形式，純對映體和外消旋或非外消旋對映體的混合物。
本發(fā)明的一些化合物在它們的結(jié)構(gòu)中包含不對稱碳原子。因此，它們以對映體的形式存在。本發(fā)明涉及如下兩者每種純對映體，即與小于5％的其它對映體結(jié)合，和它們以任何比例的混合物。本發(fā)明的化合物因此可用作純對映體或外消旋或非外消旋混合物。
本發(fā)明最后涉及通式(1)的衍生物的制備方法。通式(1)的衍生物可以由方案A中描述的方法獲得。
方案A 方案A由如下兩種物質(zhì)之間的常規(guī)還原胺化反應(yīng)制備通式(1)的化合物通式(2)的醛，其中X和Y具有以上相同的意義，和通式(3)的伯胺，其中(a)和W具有以上相同的意義。表述“常規(guī)還原胺化反應(yīng)”表示通式(2)的醛和通式(3)的伯胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)和然后根據(jù)有機(jī)化學(xué)家公知的方法將試劑(2)和(3)的混合物經(jīng)受還原劑。
根據(jù)一種或多種選自結(jié)晶和/或液相色譜技術(shù)的方法精制通式(1)的化合物。如需要，可以通過藥用酸將它們成鹽。
通式(2)的醛的制備依賴于基團(tuán)X和Y的本質(zhì)。因此，在方案B中描述其中X表示帶有氫原子的碳原子(CH)和Y是氫原子的醛(2a)的制備。
方案B 方案B
直接從市購的3-碘苯甲酸乙酯和環(huán)戊烯，通過由三(二芐叉基丙酮)二鈀(RN52409-22-0)催化的Heck反應(yīng)獲得通式(4a)的3-環(huán)戊烯-1-基苯甲酸乙酯。通過氫化物給予劑例如，氫化鋰鋁的通式(4a)化合物酯官能團(tuán)的還原導(dǎo)致通式(5a)的醇。然后通過二氧化錳在氯仿中在熱狀態(tài)下進(jìn)行伯醇官能團(tuán)到通式(2a)的希望醛的氧化。
在方案C中描述其中X表示(CH)基團(tuán)和Y表示氟原子的醛(2b)的制備。
方案C 方案C通過通式(6)的環(huán)氧化物的重排(J.Org.Chem 1996，61(5)，1877-79和Synth.Commun.1990，20(12)，1751-56)獲得通式(7)的3-(2-氧代環(huán)戊基)苯甲酸乙酯，該環(huán)氧化物自身通過有機(jī)過酸，例如間氯過苯甲酸，由中間體(4a，方案B)雙鍵的環(huán)氧化而制備。通式(7)化合物的酮官能團(tuán)到偕二氟官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，隨后在堿性介質(zhì)中HF的脫除(Tetrahedron1990，46(12)，4255-60)得到通式(4b)的衍生物?；衔?4b)的酯官能團(tuán)到伯醇的還原，和然后根據(jù)相似于上述的順序的氧化(參照方案B)，導(dǎo)致希望的通式(2b)的醛。
在方案D中描述其中X表示氮原子和Y是氫原子的醛(2c)的制備。
方案D
方案D1，4-雙(溴鎂)丁烷(RN23708-47-6)向5-溴煙酸甲酯(RN 29681-44-5)的加成，它根據(jù)相似于Eur.J.Med.Chem.1991，26，563中描述相似的過程進(jìn)行，導(dǎo)致通式(8)的1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)戊醇。脫水反應(yīng)得到不飽和衍生物(9)，它然后可以通過應(yīng)用相似于Tetrahedron Lett.2002，43，4285-87中描述的方法轉(zhuǎn)化成希望的醛(2c)。
通式(3)的伯胺，其中W和(a)如以上所定義，可以根據(jù)相似于專利US6121307，WO0058282和WO0032557中描述的那些的方法制備(方案E)方案E 因此，通過市購的1-溴-2-氯乙烷，合適取代羥基化衍生物(10)的單烷基化，導(dǎo)致通式(11)的醚。然后通過適當(dāng)?shù)脑噭├绡B氮化鈉或鄰苯二甲酰亞胺鉀，由化合物(11)的氯原子的取代引入氮原子。然后通過還原疊氮基官能團(tuán)或通過鄰苯二甲酰亞氨基官能團(tuán)的肼解釋放伯胺官能團(tuán)，以得到相應(yīng)的伯胺(3)。
通式(10)的羥基化衍生物，它在通式(11)的化合物合成中用作原材料，采用如下方式獲得-其中W是C(CH3)2基團(tuán)和(a)表示單鍵的化合物(10a)可市購(RN1563-38-8)；
-其中W是CHCH3基團(tuán)和(a)表示單鍵的化合物(10b)描述于專利US3547955，WO8700840和WO9630367；-其中W是CH基團(tuán)和(a)表示雙鍵的化合物(10c)根據(jù)專利US6121307制備；-其中W是CCH3基團(tuán)和(a)表示雙鍵的化合物(10d)根據(jù)描述于Tetrahedron 1996，52(28)，9499-9508中所述的方法制備；-其中W是CH2基團(tuán)和(a)表示單鍵的化合物(10e)根據(jù)法國專利申請No.0103877制備；-其中W是C(CH2)2基團(tuán)和(a)表示單鍵的化合物(10f)根據(jù)以下方案F說明的方法制備。
方案F 方案F首先以甲硅烷基化醚的形式保護(hù)通式(12)，EP50957的化合物的羥基(在方案F中，縮寫TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基)。然后可以通過氫化物給予劑將通式(13)的化合物的醚官能團(tuán)還原成伯醇(J.Pharm.Pharmacol.1999，51(4)，427-34)。在轉(zhuǎn)化化合物(14)的羥基成氯原子之后，還原重排反應(yīng)(Tetrahedron Lett.2001，42，923-41)使得可以獲得外亞甲基衍生物(16)。根據(jù)J.Org.Chem.1992，57(19)，5271-76進(jìn)行的環(huán)丙烷化反應(yīng)提供螺-丙烷化合物(17)，化合物(17)然后解保護(hù)以得到希望的化合物(10f)。
本發(fā)明的主題也是包含如下物質(zhì)的藥物組合物作為活性成分的至少一種通式(1)的衍生物或一種它的鹽或它的鹽與一種或多種惰性載體或其它藥用賦形劑結(jié)合的水合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是，通過例子，可以口服、鼻內(nèi)、舌下、直腸或胃腸外給藥的化合物。通過可以口服給藥的組合物的例子，可以提及片劑、明膠膠囊、顆粒、粉末和口服溶液或懸浮液。對于選擇的給藥形式適當(dāng)?shù)闹苿┦且阎暮屠缑枋鲇赗emington，藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，第19版，1995，Mack Publishing Company。
本發(fā)明的化合物的有效劑量根據(jù)許多參數(shù)例如選擇的給藥途徑，體重，年齡，性別，要治療的病理學(xué)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和要治療的個體的敏感性。因此，必須根據(jù)由本領(lǐng)域技術(shù)人員判斷為相關(guān)的參數(shù)確定最優(yōu)劑量。盡管本發(fā)明的化合物的有效劑量可以在大比例內(nèi)變化，每日劑量可以為0.001mg-100mg每kg要治療的個體體重。然而優(yōu)選0.010mg-50mg每kg要治療的個體體重的本發(fā)明化合物每日劑量。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于治療精神分裂癥精神病。
實(shí)施例如下實(shí)施例說明本發(fā)明，然而不限制本發(fā)明的范圍。
在以下實(shí)施例中(i)由薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展和因此反應(yīng)時間僅提及為指導(dǎo)。
(ii)各種晶型可得到不同的熔點(diǎn)，在本申請中報導(dǎo)的熔點(diǎn)是根據(jù)所述方法制備的產(chǎn)物和未校正的那些。
(iii)根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由核磁共振(NMR)和紅外(IR)光譜和百分比分析確認(rèn)，最終產(chǎn)物的純度由TLC檢查。
(iv)在指示的溶劑中記錄NMR光譜?；瘜W(xué)位移(δ)以相對于四甲基硅烷的每百萬分之一份(ppm)表達(dá)。信號的多重性指示如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰，b，寬峰。
(v)單位的各種符號具有它們通常的意義mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(攝氏度)；mmol(毫摩爾)；nmol(納摩爾)；cm(厘米)。
(vi)縮寫具有如下意義m.p.(熔點(diǎn))；b.p.(沸點(diǎn))。
(vii)在本申請中，壓力值以毫巴給出；表述“室溫”理解為表示20℃-25℃的溫度。
實(shí)施例13-環(huán)戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)
將如下物質(zhì)連續(xù)引入圓底燒瓶7g的3-碘苯甲酸乙酯(25mmol)，11.2ml環(huán)戊烯(127mmol)，21ml乙醇，1.16g的Pd2dba3配合物(1.27mmol)，8.8g碳酸鉀(63mol)和8.17g的nBu4NBr(25mmol)。將介質(zhì)在80℃下加熱16小時和然后通過celite過濾黑色混合物。將沉淀物采用乙酸乙酯洗滌。將濾液采用水洗滌和然后采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾和然后在減壓下濃縮。以淡黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物，它由球管到球管蒸餾分離(5.2g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；2.04(m，2H)；2.54(m，2H)；2.73(m，2H)；4.34(q，J＝7.1Hz，2H)；6.27(s，1H)；7.35(t，J＝7.7Hz，1H)；7.61(d，J＝7.8Hz，1H)；7.88(d，J＝7.8Hz，1H)；8.06(s，1H).
實(shí)施例2(3-環(huán)戊烯-1-基苯基)甲醇(5a)在0℃下將3-環(huán)戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)(2.5g，12mmol)在醚(25ml)中的溶液滴加到LiAlH4(0.57g，15mmol)在乙醚(30ml)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻到0℃和然后滴加4.1ml的10％氫氧化鈉水溶液。在真空下過濾形成的白色沉淀物，將固體采用醚洗滌和然后在減壓下濃縮濾液。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10)精制。以無色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.35g)。
1H RMN(CDCl3)δ2.02(m，2H)；2.53(m，2H)；2.72(m，2H)；3.74(s，1H)；4.68(d，J＝6.0Hz，2H)；6.21(s，1H)；7.20(d，J＝7.4Hz，1H)；7.29(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38d，J＝7.7Hz，1H)；7.44(s，1H).
實(shí)施例33-環(huán)戊烯-1-基苯甲醛(2a)將1.35g(8mmol)的(3-環(huán)戊烯-1-基苯基)甲醇(5a)和80ml氯仿引入圓底燒瓶。然后加入6.8g的MnO2和將懸浮液在60℃下加熱2小時。將混合物在熱狀態(tài)下過濾，將沉淀物采用氯仿洗滌和然后在減壓下濃縮濾液。以黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.05g)，該標(biāo)題產(chǎn)物用于下一步驟而沒有進(jìn)一步的精制。
1H RMN(CDCl3)δ2.06(m，2H)；2.57(m，2H)；2.72(m，2H)；6.30(s，1H)；7.49(t，J＝7.6Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.91(s，1H)；10.02(s，1H).
實(shí)施例43-(6-氧代雙環(huán)[3.1.0]己-1-基)苯甲酸乙酯(6)將5g(23mmol)的3-環(huán)戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)和100ml二氯甲烷引入圓底燒瓶。將溶液冷卻到0℃和分部分加入9g(28mmol)間氯過苯甲酸。將混合物在0℃下攪拌30分鐘和然后在室溫下攪拌4小時。過濾混合物。將濾液采用飽和硫代硫酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和然后采用氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌。將有機(jī)相通過Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)精制。以無色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(4.8g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；1.62(m，1H)；1.78(m，2H)；2.13(m，1H)；2.24(m，2H)；3.57(s，1H)；4.38(q，J＝7.2Hz，2H)；7.41(t，J＝7.7Hz，1H)；7.56(d，J＝7.7Hz，1H)；7.96(d，J＝7.7Hz，1H)；8.06(s，1H).
實(shí)施例53-(2-氧代環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(7)將4g(17.2mmol)的3-(6-氧代雙環(huán)[3.1.0]己-1-基)苯甲酸乙酯(6)和50ml二氯甲烷引入圓底燒瓶。將混合物冷卻到0℃和然后滴加2.2ml(17.2mmol)的BF3.Et2O。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時和然后加入25ml飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物通過沉淀分離和采用二氯甲烷萃取水相。將結(jié)合的有機(jī)相通過MgSO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)精制。以淡黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(3.4g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；1.98(m，1H)；2,17(m，2H)；2.31(m，1H)；2.51(m，2H)；3.38(dd，J＝11.2；8.6Hz，1H)；4.36(q，J＝7.2Hz，2H)；7.39(m，2H)；7.86(s，1H)；7.93(m，1H).
實(shí)施例63-(2-氟環(huán)戊烯-1-基)苯甲酸烷基酯(4b)將4g的3-(2-氧代環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(7)(17.2mmol)和8ml甲苯加入到圓底燒瓶中。然后滴加8ml的DAST(69mmol)和將混合物在60℃下加熱16小時。將溶液傾入冰/碳酸氫鈉混合物和然后將混合物采用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相采用水，采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾和然后在減壓下濃縮。由在硅膠上的過濾(環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10)精制殘余物。將獲得的棕色油(2.9g)在四氫呋喃(50ml)中吸收和將溶液冷卻到-15℃。緩慢加入34ml叔丁醇鉀(在四氫呋喃中的1M，34mmol)和將混合物在-15℃下攪拌3小時。將混合物傾入水中，采用醚萃取和然后采用將結(jié)合的有機(jī)相采和飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過MgSO4干燥和在減壓下濃縮。獲得棕色油(2.5g)，它用于下一步驟而沒有進(jìn)一步的精制。
實(shí)施例73-(2-氟環(huán)戊烯-1-基)甲醇(5b)將衍生物(4b)(2g，9mmol)在乙醚中的溶液滴加到保持在0℃下在醚(20ml)中的LiAlH4(0.8g，21mmol)的懸浮液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫和然后攪拌16小時。然后在0℃下加熱10％氫氧化鈉水溶液(4ml)。將形成的白色沉淀物在真空下過濾，采用醚洗滌和然后在減壓下濃縮濾液。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)精制。以淡黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.62g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.58(s，1H)；2.02(m，2H)；2.70(m，4H)；4.70(s，2H)；7.23(m，1H)；7.34(t，J＝7.7Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.45(m，1H).
實(shí)施例83-(2-氟環(huán)戊烯-1-基)苯甲醛(2b)將MnO2(1.6g)和3-(2-氟環(huán)戊烯-1-基)甲醇(5b)(0.64g，3.3mmol)在15ml氯仿中的懸浮液在60℃下加熱5小時。將混合物在熱狀態(tài)下過濾，將沉淀物采用氯仿洗滌和然后在減壓下濃縮濾液。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)精制。以黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.56g)。
1H RMN(CDCl3)δ2.04(m，2H)；2.74(m，4H)；7.51(t，J＝7.7Hz，1H)；7.73(d，J＝7.6Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.79(d，J＝7.7Hz，1H)；10.02(s，1H).
實(shí)施例91-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)戊醇(8)將幾滴1，4-二溴丁烷和25ml四氫呋喃加入到包含2.25g鎂碎片(92.6mmol)和碘晶體的圓底燒瓶中。將混合物在65℃下加熱直到獲得脫色和然后滴加1，4-二溴丁烷(10g，46.3mmol)在50ml四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱4小時和然后冷卻到0℃。然后加入2-溴煙酸乙酯(10g，46.3mmol)在60ml四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫和攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在0℃下緩慢傾入飽和氯化銨水溶液和然后采用乙酸乙酯萃取介質(zhì)。將有機(jī)相采用水和然后采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)精制。以白色固體的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(3.6g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.76(m，2H)；1.87(m，6H)；2.73(m，2H)；3.93(s，1H)；7.15(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(d，J＝5.0Hz，1H)；8.64(s，1H).
實(shí)施例103-溴-5-環(huán)戊烯-1-基吡啶(9)將包含5ml濃鹽酸的1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)戊醇(8)(1.7g，11.3mmol)在50ml甲苯中的溶液在120℃下加熱12小時及連接帶走形成的水。然后將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液和采用乙酸乙酯萃取。將結(jié)合的有機(jī)相采用水和然后采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯60/40)精制。以米色固體的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.65g)。
m.p.＝43℃1H RMN(CDCl3)δ2.05(m，2H)；2.57(m，2H)；2.72(m，2H)；6.31(s，1H)；7.82(m，1H)；8.49(d，J＝2.0Hz，1H)；8.59(d，J＝2.0Hz，1H).
實(shí)施例115-環(huán)戊烯-1-基吡啶-3-甲醛(2c)將3-溴-5-環(huán)戊烯-1-基吡啶(9)(1g，4.5mmol)在25ml醚中的溶液加入到保持在-60℃下的正丁基鋰(在己烷中的1.6M，4.2ml，6.7mmol)在25ml醚中的溶液中。將反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌2h 30min和然后加入1.4ml的4-嗎啉甲醛(13.4mmol)。將反應(yīng)在-60℃下攪拌1小時和然后傾入水中，將有機(jī)相采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)精制。以米色固體的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.38g)。
m.p.＝50℃1H RMN(CDCl3)δ2.10(m，2H)；2.61(m，2H)；2.72(m，2H)；6.49(s，1H)；8.32(s，1H)；8.89(s，1H)；8.93(s，1H)；10.10(s，1H).
實(shí)施例127-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-甲氧基羰基(13)將1.61g叔丁基二甲基硅烷(10.7mmol)和0.73g咪唑(10.7mmol)加入到保持在0℃下，7-羥基苯并呋喃-2-甲氧基羰基(1.96g，10.2mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。然后將混合物傾入水中，采用乙酸乙酯萃取和將結(jié)合的有機(jī)相采用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過MgSO4干燥和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)精制。以淡黃色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(3.1g)。
1H RMN(CDCl3)δ0.27(s，6H)；1.05(s，9H)；3.95(s，3H)；6.92(d，J＝7.7Hz，1H)；7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；7.25(d，J＝7.8Hz，1H)；7.49(s，1H).
實(shí)施例13[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-基]甲醇(14)將LiAlH4(8.4ml，8.4mmol)在乙醚(1.0M)中的溶液滴加到保持在0℃下，7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-甲氧基羰基(13)(2.15g，7mmol)在醚(14ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時和然后冷卻到0℃和由滴加10％氫氧化鈉水溶液(1.6ml)處理。將形成的沉淀物在真空下過濾和采用醚洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到用于下一步驟而沒有進(jìn)一步精制的無色液體(1.8g)。
1H RMN(CDCl3)δ0.24(s，6H)；1.04(s，9H)；1.85(t，J＝6.4Hz，1H)；4.76(d，J＝6.0Hz，2H)；6.64(s，1H)；6.76(d，J＝7.7Hz，1H)；7.04(t，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝7.7Hz，1H).
實(shí)施例14叔丁基二甲基-(2-氯甲基苯并-呋喃-7-基氧基)硅烷(15)將2.5g(9.5mmol)三苯基膦和0.92ml(9.5mmol)四氯化碳加入到保持在0℃下，[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-基]甲醇(14)(1.78g，6.4mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時和然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在30ml環(huán)己烷中吸收和攪拌1小時。將形成的沉淀物過濾和濃縮濾液。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)精制。以淡黃色液體的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(1.5g)。
1H RMN(CDCl3)δ0.25(s，6H)；1.04(s，9H)；4.70(s，2H)；6.70(s，1H)；6.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.07(t，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝7.2Hz，1H).
實(shí)施例15叔丁基二甲基-(2-亞甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(16)將LiAlH4(在四氫呋喃中的1.0M，4.5ml，4.5mmol)滴加到保持在0℃下，CrCl3(1.4g，8.85mmol)在四氫呋喃(10ml)中的懸浮液中和將混合物攪拌15分鐘。然后將溶液采用二甲基甲酰胺(18ml)和異丙醇(1.3ml)稀釋。將在二甲基甲酰胺(15ml)中的叔丁基二甲基-(2-氯甲基苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(15)(1.05g，3.54mmol)加入到保持在0℃下獲得的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時和然后傾入水中和采用戊烷萃取。將有機(jī)相通過Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。獲得無色液體(0.78g)，它用于下一步驟而沒有進(jìn)一步的精制。。
1H RMN(CDCl3)δ0.21(s，6H)；1.00(s，9H)；3.89(s，2H)；4.26(d，J＝2.0Hz，1H)；4.69(d，J＝2.0Hz，1H)；7.72(m，1H)；7.79(m，1H).
實(shí)施例16叔丁基二甲基-(2-螺環(huán)丙烷-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(17)將二乙基鋅在甲苯中的溶液(1.1M，6.8ml，7.48mmol)加入到保持在0℃下，叔丁基二甲基-(2-亞甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(16)(0.78g，2.97mmol)在二氯乙烷(15ml)中的溶液中。在加入之后，加入1.1ml氯碘甲烷(15mmol)和將混合物在0℃下攪拌1小時和然后在50℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻到0℃和加入飽和氯化銨水溶液(10ml)。在攪拌15分鐘之后，將混合物采用二氯甲烷稀釋，采用水洗滌和然后采用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相通過Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯98/2)精制。以無色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.75g)。
1H RMN(CDCl3)δ0.15(s，6H)；0.67(s，2H)；0.96(s，9H)；1.16(s，2H)；3.28(s，2H)；6.69(m，2H)；6.77(m，1H)。
實(shí)施例172-螺環(huán)丙烷-2，3-二氫苯并呋喃-7-醇(10f)在0℃下，將氟化四丁基銨(在四氫呋喃中的1.0M，3.1ml，3.1mmol)加入到叔丁基二甲基-(2-螺環(huán)丙烷-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(17)(0.57g，2.06mmol)在10ml四氫呋喃中的溶液中。將溶液攪拌2小時和然后傾入水中和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相采用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)精制。以白色固體的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.3g)。
m.p.＝85-86℃1H RMN(CDCl3)δ0.71(t，J＝6.4Hz，2H)；1.20(t，J＝6.4Hz，2H)；3.34(s，2H)；4.77(s，1H)；6.76(m，3H).
實(shí)施例18[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺(1a) 將1.5g硫酸鎂加入到3-環(huán)戊烯-1-基苯甲醛(2a)(0.56g，3.26mmol)和[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)]乙胺(3a)(0.68g，3.26mmol)在15ml的1，2-二氯乙烷中的溶液中和將混合物在60℃下加熱17小時。將混合物冷卻到室溫，過濾固體和將溶劑在減壓下濃縮。將殘余物采用15ml甲醇稀釋和然后冷卻到0℃。然后引入0.35g硼氫化鉀(6.52mmol)和將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時。然后將混合物傾入冰冷水中，采用乙酸乙酯萃取和采用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將結(jié)合的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物由在硅膠上的快速色譜(二氯甲烷/甲醇/含水氨98/1.5/0.5)精制。以無色油的形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.61g)。
1H RMN(CDCl3)δ1.48(s，6H)；2.00(m，2H)；2.54(m，2H)；2.69(m，2H)；3.01(s，2H)；3.04(t，J＝5.6Hz，2H)；3.85(s，2H)；4.18(t，J＝5.6Hz，2H)；6.18(s，1H)；6.74(m，3H)；7.19(d，J＝7.4Hz，1H)；7.25(t，J＝8.7Hz，1H)；7.32(d，J＝7.6Hz，1H)；7.41(s，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝146℃1H RMN(DMSOd6)δ1.39(s，6H)；1.96(m，2H)；2.51(m，2H)；2.65(m，2H)；2.96(t，J＝5.6Hz，2H)；2.99(s，2H)；3.91(s，2H)；4.11(t，J＝5.6Hz，2H)；6.27(s，1H)；6.56(s，2H)；6.71(m，1H)；6.79(m，2H)；7.31(m，2H)；7.37(d，J＝7.6Hz，1H)；7.50(s，1H)；IR(KBr)ν3060，2967，1719，1463cm-1；C24H29NO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 70.13 H 6.94 N 2.92發(fā)現(xiàn)值 C 69.92 H 6.93 N 2.89實(shí)施例19[2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺(1c)
通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(3c)的2-(苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(CDCl3)δ2.04(m，2H)；2.53(m，2H)；2.70(m，2H)；3.12(t，J＝5.2Hz，2H)；3.90(s，2H)；4.33(t，J＝5.2Hz，2H)；6.19(s，1H)；6.76(s，1H)；6.83(d，J＝7.6Hz，1H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.19(m，2H)；7.29(m，2H)；7.33(d，J＝7.5Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.61(d，J＝2.0Hz，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝126℃1H RMN(DMSOd6)δ1.95(m，2H)；2.49(m，2H)；2.64(m，2H)；3.04(t，J＝5.6Hz，2H)；3.91(s，2H)；4.29(t，J＝5.6Hz，2H)；6.26(s，1H)；6.57(s，2H)；6.93(m，2H)；7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；7.26(m，3H)；7.36(d，J＝7.2Hz，1H)；7.49(s，1H)；7.95(s，1H)；IR(KBr)ν3498，2952，2842，1701，1486cm-1；C22H23NO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 69.47 H 6.05 N 3.12發(fā)現(xiàn)值 C 69.25 H 6.08 N 3.05實(shí)施例20[2-(2-甲基苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺(1d) 通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(3d)的2-(2-甲基苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(CDCl3)δ2.01(m，2H)；2.45(s，3H)；2.53(m，2H)；2.71(m，2H)；3.12(t，J＝5.6Hz，2H)；3.89(s，2H)；4.32(t，J＝5.6Hz，2H)；6.20(s，1H)；6.36(s，1H)；6.76(m，1H)；7.07(m，2H)；7.21(d，J＝7,4Hz，1H)；7.28(m，2H)；7.33(d，J＝7,6Hz，1H)；7.43(s，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝133℃1H RMN(DMSOd6)δ1.96(m，2H)；2.43(s，3H)；2.49(m，2H)；2.67(m，2H)；3.02(t，J＝5.6Hz，2H)；3.89(s，2H)；4.26(t，J＝5.6Hz，2H)；6.26(s，1H)；6.55(s，1H)；6.57(s，2H)；6.84(m，1H)；7.08(m，2H)；7.28(m，2H)；7.35(d，J＝7.3Hz，1H)；7.49(s，1H)；IR(KBr)ν3421，3048，2952，2846，1709，1587cm-1；C23H25NO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 69.96 H 6.31 N 3.02發(fā)現(xiàn)值 C 70.04 H 6.30 N 2.98實(shí)施例21[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺(1e) 通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(3e)的2-(2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(DMSOd6)δ1.95(m，2H)；2.40(m，2H)；2.65(m，2H)；2.81(t，J＝5.6Hz，2H)；3.13(t，J＝8.8Hz，2H)；3.74(s，2H)；4.03(t，J＝5.6Hz，2H)；4.46(t，J＝8.8Hz，2H)；6.25(s，1H)；6.79(m，3H)；7.27(m，3H)；7.42(s，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝118℃
1H RMN(DMSOd6)δ1.92(m，2H)；2.49(m，2H)；2.65(m，2H)；2.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.16(t，J＝8.8Hz，2H)；3.88(s，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)；4.50(t，J＝8.8Hz，2H)；6.27(s，1H)；6.56(s，2H)；6.81(m，3H)；7.24(d，J＝6.9Hz，1H)；730(t，J＝7.4Hz)；7.36(d，J＝7.3Hz，1H)；7.48(s，1H)；IR(KBr)ν3536，3448，2949，2851，1612，1466cm-1；C22H25NO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 69.16 H 6.47 N 3.10發(fā)現(xiàn)值 C 68.99 H 6.55 N 3.32實(shí)施例22[2-(2-螺環(huán)丙基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺(1f) 通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(3f)的2-(2-螺環(huán)丙基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(CDCl3)δ0.69(t，J＝6.4Hz，2H)；1.22(t，J＝6.4Hz，2H)；1.23(s，1H)；2.01(m，2H)；2.51(m，2H)；2.70(m，2H)；3.01(t，J＝5.2Hz，2H)3.31(s，2H)；3.84(s，2H)；4.17(t，J＝5.2Hz，2H)；6.18(s，1H)；6.83(m，3H)；7.18(d，J＝7.4Hz，1H)；7.25(t，J＝7.6Hz，1H)；7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40(s，1H).
標(biāo)題化合物的馬來酸鹽m.p.＝180℃1H RMN(DMSOd6)δ0.78(t，J＝6.4Hz，2H)；1.06(t，J＝6.4Hz，2H)；1.98(m，2H)；2.51(m，2H)；2.67(m，2H)；3.32(m，4H)；4.23(m，4H)；6.02(s，2H)；6.32(s，1H)；6.83(m，3H)；7.38(m，2H)；7.51(d，J＝7.6Hz，1H)；7.60(s，1H)；IR(KBr)ν3454，2998，2957，2841，1621，1461cm-1；C24H27NO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 70.42 H 6.54 N 2.93發(fā)現(xiàn)值 C 70.27 H 6.59 N 3.14實(shí)施例23[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-[3-(2-氟環(huán)戊烯-1-基芐基)芐基]胺(1g) 通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(2b)的3-(2-氟環(huán)戊烯-1-基氧基)苯甲醛代替通式(2a)的3-環(huán)戊烯-1-基苯甲醛，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(CDCl3)δ1.48(s，6H)；1.97(s，1H)；2.01(m，2H)；2.68(m，4H)；3.00(s，2H)；3.03(t，J＝5.2Hz，2H)；3.86(s，2H)；4.19(t，J＝5.2Hz，2H)；6.78(m，3H)；7.21(d，J＝7.5Hz，1H)；7.29(t，J＝7.6Hz，1H)；7.41(d，J＝7.6Hz，1H)；7.44(s，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝145℃1H RMN(DMSOd6)δ1.39(s，6H)；1.95(m，2H)；2.67(m，4H)；2.94(t，J＝5.6Hz，2H)；3.03(s，2H)；3.87(s，2H)；4.09(t，J＝5.6Hz，2H)；6.57(s，2H)；6.72(m，1H)；6.79(m，2H)；7.27(d，J＝7.5Hz，1H)；7.34(m，2H)；7.47(s，1H)；IR(KBr)ν3426，2962，1675，1463cm-1；C24H28NFO2.C4H4O4的元素分析理論值％C 67.59 H 6.48 N 2.82發(fā)現(xiàn)值 C 67.44 H 6.59 N 2.88實(shí)施例24[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-[3-(2-氟環(huán)戊烯-1-基吡啶-3-基甲基)胺(1b) 通過進(jìn)行實(shí)施例18中的過程，但使用通式(2c)的5-環(huán)戊烯-1-基吡啶-3-基甲醛代替通式(2a)的3-環(huán)戊烯-1-基苯甲醛，獲得標(biāo)題化合物。
1H RMN(CDCl3)δ1.74(s，6H)；2.06(m，2H)；2.54(m，2H)；2.70(m，2H)；3.01(m，4H)；3.86(s，2H)；4.19(t，J＝5.2Hz，2H)；6.28(s，1H)；6.75(m，3H)；7.71(s，1H)；8.49(s，1H)；8.57(s，1H).
標(biāo)題化合物的富馬酸鹽m.p.＝141℃1H RMN(DMSOd6)δ1.39(s，6H)；1.98(m，2H)；2.51(m，2H)；2.69(m，2H)；2.92(t，J＝5.6Hz，2H)；2.98(s，2H)；3.89(s，2H)；4.08(t，J＝5.6Hz，2H)；6.42(s，1H)；6.59(s，2H)；6,71(m，1H)；6,78(m，2H)；7.84(s，1H)；8.50(s，1H)；8.59(s，1H)；IR(KBr)ν3036，2973，2847，1715，1618，1491cm-1；C23H28N2O2.C4H4O4的元素分析理論值％C 67.48 H 6.71 N 5.83發(fā)現(xiàn)值 C 67.14 H 6.72 N 5.79本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究。
1-本發(fā)明化合物對于D2受體的親合力測量根據(jù)Naunyn-Schimiedeberg’s Arch.Pharmacol.Methods，1985，329，333中描述的方法，通過測量(3H)YM-09151-2(NET-100470-87 Ci/mmol)的位移，確定本發(fā)明化合物對于D2類型受體的體外親合力。以至少3次試驗(yàn)的平均值±SEM的形式給出pKi值，(pKi＝-logKi)。
2-本發(fā)明化合物對于5-HT1A受體的親合力測量通過測量(3H)8-OH-DPAT(TRK850，160-240Ci/mmol)的位移，確定本發(fā)明化合物對于5-HT1A亞型受體的體外親合力。如由Sleight和Peroutka所述進(jìn)行結(jié)合到5-HT1A受體的研究(Naunyn-Schimiedeberg’sArch.Pharmacol.1991，343，106)。
以至少3次試驗(yàn)的平均值±SEM的形式給出pKi值，(pKi＝-logKi)。
3-D2受體體內(nèi)拮抗劑活性的評價展示本發(fā)明化合物體內(nèi)抗多巴胺能活性的試驗(yàn)是基于由苯哌啶醋酸甲酯誘導(dǎo)的，根據(jù)J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，267，181中所述方法在小鼠中測量的行為抑制。
4-本發(fā)明化合物木僵源性效應(yīng)的評價使得可以評價本發(fā)明產(chǎn)物引起錐體束外本質(zhì)的副作用的傾向的試驗(yàn)是基于根據(jù)Eur.J.Pharmacol，1996，313，25中所述方法，在鼠中測量的它們的木僵源性力。
通過例子，下表顯示對D2和5-HT1A受體測量的pKi值，和在動物中由口服途徑的本發(fā)明某些產(chǎn)物給藥之后獲得的有效劑量(ED50)。將本發(fā)明化合物的性能與作為參考物選擇的物質(zhì)的那些比較，該物質(zhì)用于人臨床醫(yī)藥，即萘莫必利(混合化合物D2拮抗劑和5-HT1A激動藥)，利培酮(非典型抗精神病藥物)和氟哌啶醇(常規(guī)抗精神病藥物)。
表
從此研究顯然的是本發(fā)明的化合物對于D2和5-HT1A亞型受體具有高親合力。pKi值的比例，它實(shí)際上對于本發(fā)明的化合物和萘莫必利相同[pKi(D2)/pKi(%-HT1A)≅1.3]]]>，顯示本發(fā)明的化合物和萘莫必利具有可比的親合力情況(D2和5-HT1A)。利培酮和氟哌啶醇對于它們的部分，具有對于D2受體的良好親合力，但僅顯示對于5-HT1A受體的低親合力。
在相對可比的劑量范圍中表達(dá)本發(fā)明產(chǎn)物的體內(nèi)抗多巴胺能活性和參考化合物的那些。根據(jù)刻板規(guī)格化的標(biāo)準(zhǔn)，由5-HT1A活化進(jìn)行的貢獻(xiàn)并不以驚人的方式顯現(xiàn)。然而，我們觀察到在研究的化合物中，對于5-HT1A受體具有高親合力的產(chǎn)物(即1a，1f和萘莫必利)具有引起僵住癥的更低傾向。此傾向由木僵源性劑量(不所需的效應(yīng))和必須規(guī)格化行為的那些(所需的藥理學(xué)活性)的比例的比較清楚地說明；因此，在產(chǎn)物1a，1f和萘莫必利的情況下ED50(僵住癥)/ED50(規(guī)格化)＞1，然而在利培酮和氟哌啶醇的情況下ED50(僵住癥)/ED50(規(guī)格化)＜1。根據(jù)采用萘莫必利獲得的僵住癥的結(jié)果(ED50＝5mg/kg)，令人驚奇的是本發(fā)明的化合物(即1a和1f)的一部分沒有任何木僵源性效應(yīng)，甚至在高劑量(即40mg/kg)中。再次有利的是比較D50(僵住癥)/ED50(規(guī)格化)比例，因此，而此比例在萘莫必利的情況下大約等于3，對于化合物1a和1f它大于30。因此顯然的是-在測試的劑量范圍中體內(nèi)表達(dá)本發(fā)明的抗多巴胺能和血清素源性活性；-討論的活性合作使得它們的結(jié)合對本發(fā)明的化合物，不僅僅關(guān)于其作用機(jī)理是預(yù)先相似的產(chǎn)物(如萘莫必利)而且與非典型抗精神病藥物(如利培酮)和常規(guī)抗精神病藥物(如氟哌啶醇)相關(guān)，賦予顯著的優(yōu)點(diǎn)。
能夠用作有效力和有效多巴胺能拮抗劑，然而不引起多巴胺能拮抗劑的副作用特性(即動物中的僵住癥)，甚至在更高于藥理學(xué)劑量的劑量下的本發(fā)明化合物，因此潛在用于治療其中涉及多巴胺能功能障礙的病癥，特別地精神分裂癥精神病。
本發(fā)明的化合物的給藥可以口服、鼻內(nèi)、舌下、直腸或胃腸外進(jìn)行。通過制劑的非限制性例子，以下給出本發(fā)明化合物的制劑。可以采用其它比例引入成分和藥用的其它物質(zhì)而不改進(jìn)本發(fā)明的范圍。用于以下配制劑實(shí)施例的術(shù)語“活性成分”表示通式(1)的化合物或加成鹽或通式(1)化合物的加成鹽與藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸的水合物。
藥物組合物實(shí)施例每個包含10mg活性成分的1000個片劑的制劑配方活性成分10g乳糖100g小麥淀粉10g硬脂酸鎂3g滑石3g
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物 其中-(a)表示單鍵或雙鍵；-W表示CH、CH2、CHCH3、CCH3或C(CH3)2基團(tuán)、C(CH2)2基團(tuán)(即帶有連接在一起的兩個亞甲基以形成螺-環(huán)丙烷單元的碳原子)或C(CH2)3基團(tuán)(即帶有連接到另一個亞甲基的兩個亞甲基以形成螺-環(huán)丁烷單元的碳原子)，然而其前提條件是，當(dāng)(a)是雙鍵時，則W僅僅表示CH或CCH3基團(tuán)，和當(dāng)(a)是單鍵時，則W僅僅表示CH2、CHCH3、C(CH3)2、C(CH2)2或C(CH2)3基團(tuán)；-X是帶有氫原子的碳原子(CH)或氮原子；-Y是氫原子或氟原子；它們的加成鹽和非必要地加成鹽與藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸的水合物和它們的互變體形式，純對映體和外消旋或非外消旋對映體的混合物。
2.權(quán)利要求1的衍生物，其特征在于它們選自如下的化合物[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺、[2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺、[2-(2-甲基苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺、[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺、[2-(2-螺環(huán)丙基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-環(huán)戊烯-1-基芐基)胺、[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-(2-氟環(huán)戊烯-1-基)芐基)胺、[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(5-環(huán)戊烯-1-基吡啶-3-基甲基)胺；它們的加成鹽和非必要地加成鹽與藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸的水合物和它們的異構(gòu)體和它們的互變體。
3.通式(2)的化合物 其中X和Y具有通式(1)中的相同意義，作為涉及通式(1)的化合物制備的合成中間體。
4.權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)的化合物，作為藥物。
5.一種藥物組合物，其特征在于其包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)的化合物，該化合物與惰性藥物載體或其它藥用賦形劑和非必要地與另一種藥物結(jié)合。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，它用于治療精神分裂癥或用于治療精神分裂癥的進(jìn)展。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物，其中(a)表示單鍵或雙鍵；W表示CH、CH
文檔編號C07D405/12GK1705653SQ200380101676
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月16日
發(fā)明者B·瓦謝, S·屈西特, W·柯克, F·科爾帕特 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司