專利名稱：制備季n－烷基嗎啡喃生物堿鹽的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及嗎啡喃生物堿的季N-烷基鹽的合成和/或回收方法。
嗎啡喃生物堿如納曲酮((5α)-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮，有時(shí)也稱為N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮noroxymorphone)和納洛酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮，有時(shí)也稱為N-烯丙基-去甲羥嗎啡酮)的N-甲基季衍生物作為μ受體有效的拮抗劑，具有有用的藥理學(xué)特性。它們結(jié)合于主要位于胃腸道外周的受體，起拮抗劑作用，并能有效的緩解某些鴉片劑治療的不想要的副作用如便秘和惡心。然而，由于它們的離子電荷，它們不能穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；因此，鴉片劑的中樞活性引起的疼痛緩解不能被現(xiàn)有的這些季衍生物阻斷。
在Goldberg等人的美國(guó)專利號(hào)4,176,186中公開(kāi)了通過(guò)叔N-取代的嗎啡喃生物堿和甲基化試劑的季銨化作用制備某些嗎啡喃生物堿的季衍生物，所述甲基化試劑例如甲基溴、甲基碘或二甲基硫酸酯。Goldberg等人公開(kāi)了甲基化試劑本身可以作為溶劑，或者可使用另一種溶劑介質(zhì)，如甲醇、乙醇或其他的醇類、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈(acetronitrile)、硝基甲烷或六甲基磷三酰銨。Goldberg等人指明尤其優(yōu)選丙酮，在它們的實(shí)施例5中，它們將N-環(huán)丙基甲基去甲羥嗎啡酮溶解在由50mL的無(wú)水丙酮和0.5mL的二甲基甲酰胺組成的混合物中，然后將獲得的溶液與甲基溴混合。在三周的時(shí)期內(nèi)，在高壓容器中，使用過(guò)量的甲基溴，其量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于游離堿的六倍摩爾量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的多個(gè)方面中的一個(gè)是季嗎啡喃生物堿的改善的制備和/或回收方法。
因此，簡(jiǎn)要地，本發(fā)明是嗎啡喃生物堿的季衍生物的制備方法。該方法包括在無(wú)水溶劑系統(tǒng)中使叔N-取代的嗎啡喃生物堿與鹵代烷反應(yīng)，其中該溶劑系統(tǒng)含有疏質(zhì)子偶極溶劑，該疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少25重量％。
本發(fā)明還涉及分離含有3-烷氧基嗎啡喃生物堿和3-羥基嗎啡喃生物堿的液體混合物的方法。該方法包括使所述混合物與強(qiáng)堿接觸，因而使3-羥基嗎啡喃生物堿轉(zhuǎn)變成鹽，從溶液中沉淀所述鹽而不沉淀3-烷氧基嗎啡喃生物堿，從而將沉淀的鹽與3-烷氧基嗎啡喃生物堿分離。
本發(fā)明的另一些目的和特征將在下文逐步明確和分部分指出。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的多個(gè)方面中的一個(gè)是叔嗎啡喃生物堿堿基(alkaloid bases)的N-烷基化方法。N-烷基化的產(chǎn)物是季嗎啡喃生物堿衍生物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，叔嗎啡喃生物堿堿基用式1表示，產(chǎn)物是式1A表示 式1 式1A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CHA1-或-CA1＝，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，Xθ為陰離子，Y，如果存在，為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，Z為羥基、烷氧基或酰氧基，和在6位和7位、7位和8位、以及8位和14位的碳原子之間的虛線分別代表(i)碳-碳單鍵，(ii)6位和7位、8位和14位之間為碳-碳單鍵，且7位和8位之間為碳-碳雙鍵，或(iii)6位和7位以及8位和14位之間為共軛碳-碳雙鍵，條件是如果在8位和14位之間存在雙鍵，則Y不存在。
在一個(gè)實(shí)施方案中，叔嗎啡喃生物堿堿基用式2表示，且產(chǎn)物用式2A表示 式2 式2A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。
代表性的叔嗎啡喃生物堿包括在式2中，其包括納曲酮((5α)-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮)、羥嗎啡酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、羥考酮((5α)-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、氫嗎啡酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、納洛酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮)、納美芬((5α)-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇)和納布啡((5α)-17-(環(huán)丁基甲基)-4，5-環(huán)氧嗎啡喃-3，6，14-三醇)。包括在式2和2A中的優(yōu)選的叔嗎啡喃生物堿和其季衍生物為相應(yīng)的式2′和2A′的化合物。
式2′ 式2A′其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定義如式2和式2A中的定義，A10為氧、硫或亞甲基；在一個(gè)實(shí)施方案中，A10優(yōu)選為氧或亞甲基。包括在式2′的范圍內(nèi)的叔嗎啡喃生物堿包括納曲酮、羥嗎啡酮、羥考酮、氫嗎啡酮、納洛酮和納美芬。包括在式2和2A范圍內(nèi)的其他優(yōu)選的叔嗎啡喃生物堿和其季衍生物為相應(yīng)的式2″和2A″的化合物。
式2″式2A″其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定義如式2和式2A中的定義，A10為羥基、烷氧基或酰氧基。包括在式2″中的叔嗎啡喃生物堿包括納布啡。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式3表示叔嗎啡喃生物堿堿基，式3A表示產(chǎn)物 式3 式3A
其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為H、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。
包括在式3中的有代表性的叔嗎啡喃生物堿包括嗎啡((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)和14-羥基-可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式4表示叔嗎啡喃生物堿堿基，式4A表示產(chǎn)物 式4式4A其中A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。
式4中的有代表性的叔嗎啡喃生物堿及其季衍生物包括蒂巴因((5α)-6，7，8，14-四脫氫-4，5-環(huán)氧-3，6-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃)。
在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，其中叔嗎啡喃生物堿堿基被烷基化形成相應(yīng)的式1A、2A、2A′、2A″、3A或4A表示的N-烷基季生物堿鹽，Z優(yōu)選為羥基、烷氧基或酰氧基，更優(yōu)選地為羥基或甲氧基。例如，在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，Z可以選自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每個(gè)R獨(dú)立地為烴基，優(yōu)選為低級(jí)烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs。在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，Y，如果存在，優(yōu)選為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，更優(yōu)選為氫或羥基。例如，在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，Y，如果存在，可以選自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每個(gè)R獨(dú)立地為烴基，優(yōu)選為低級(jí)烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs和-OMs。在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，R1優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或炔丙基。在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，R2優(yōu)選為烷基、烯基或烷芳基，更優(yōu)選地為低級(jí)烷基、典型地為甲基。在每一個(gè)這些實(shí)施方案中，Xθ優(yōu)選為鹵離子或陰離子比如碘離子、氯離子、用硝基、硫酸根或磷酸根代替鹵離子。如果Xθ為鹵素，優(yōu)選為溴化物。
通常，叔生物堿堿基的N-烷基季衍生物是在無(wú)水溶劑系統(tǒng)中由烷基鹵與堿接觸制備的。優(yōu)選相對(duì)濃縮的溶劑。即反應(yīng)混合物優(yōu)選含有相對(duì)于每當(dāng)量的叔生物堿堿基而言不超過(guò)約2當(dāng)量的溶劑。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有相對(duì)于每當(dāng)量的叔生物堿堿基而言不超過(guò)約1.75當(dāng)量的溶劑。在另一些實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有相對(duì)于每當(dāng)量的叔生物堿堿基而言不超過(guò)約1.5當(dāng)量的溶劑。
在本發(fā)明的方法中，可使用大量的烷基化試劑。通常，烷基化試劑含有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選任選地取代的或任選地非取代的。因此，例如烷基化試劑可以是甲基、乙基、丙基、烯丙基、環(huán)丙基或芐基鹵。雖然烷基氯和烷基碘也可以使用，但通常優(yōu)選的烷基鹵是烷基溴。在某些條件下，相對(duì)于相應(yīng)的烷基溴，使用烷基氯的烷基化反應(yīng)進(jìn)行緩慢，而烷基碘易于導(dǎo)致叔生物堿底物的過(guò)烷基化。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，烷基化試劑可以為甲基、乙基、丙基、烯丙基、環(huán)丙基或芐基溴。優(yōu)選地為甲基溴。
N-烷基化的溶劑系統(tǒng)含有疏質(zhì)子偶極溶劑，并且是無(wú)水的。也就是，溶劑系統(tǒng)含有少于約0.5重量％的水，典型地少于約0.2重量％的水，還更典型地少于約0.1重量％的水，在某些實(shí)施方案中，含有少于0.05重量％的水。此外，優(yōu)選疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的重要部分；例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少約25重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少約50重量％。在再一個(gè)實(shí)施方案中，疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少約75重量％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少約90重量％。示例性的疏質(zhì)子偶極溶劑包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺(″HMPA″)及它們的混合物。典型地優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)，單獨(dú)使用或與其他的疏質(zhì)子偶極溶劑混合。除了疏質(zhì)子偶極溶劑(或疏質(zhì)子偶極溶劑的混合物)外，溶劑系統(tǒng)另外還可含有其他溶劑如丙酮、乙醚、烴、甲苯、苯和鹵苯。
該反應(yīng)可以在較廣的溫度范圍和壓力下進(jìn)行。然而，出人意料的是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲基溴氣體溶解在無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮中時(shí)，在不需要使用相對(duì)昂貴的高壓容器的相對(duì)適度提高的壓力下(例如≤2大氣壓，≤1.5大氣壓，≤1.25大氣壓)或甚至在大氣壓下，所述甲基溴主要保存在85℃下。在該實(shí)施方案中，反應(yīng)可以在室溫(約25℃)至約90℃的溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選約55℃至約85℃。有利地是，與于125-140℃(＞10atm)在丙酮中進(jìn)行超過(guò)24小時(shí)的反應(yīng)相比，于較低的反應(yīng)溫度(＜70℃)在無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮中，納曲酮堿轉(zhuǎn)化成N-甲基化產(chǎn)物的反應(yīng)速率、轉(zhuǎn)化產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化濃度都會(huì)顯著地增加。
反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)至室溫，可獲得產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，加入較低極性的疏質(zhì)子溶劑至反應(yīng)混合物中以增加“流動(dòng)性”和促進(jìn)沉淀，其中產(chǎn)物在該疏質(zhì)子溶劑中不溶。優(yōu)選將獲得的混合物攪拌、真空過(guò)濾并干燥以獲得粗產(chǎn)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用的低極性的疏質(zhì)子溶劑選自丙酮、乙醚、或烴如苯或甲苯。
通常不考慮合成路徑，含有3-羥基部分的嗎啡喃底物的N-烷基化可產(chǎn)生不想要的3-烷氧基嗎啡喃。含有3-羥基和3-烷氧基嗎啡喃的粗產(chǎn)物混合物可通過(guò)下面方法純化加入強(qiáng)堿如甲醇鈉、NaOH或KOH的甲醇/水溶液，加熱混合物以將3-羥基嗎啡喃轉(zhuǎn)化成它的鹽(例如鈉鹽)，加入另外的甲醇，冷卻沉淀的鹽，過(guò)濾并干燥。有利地，3-烷氧基嗎啡喃保留在溶液中，并且它不與所述鹽一起沉淀；結(jié)果所述鹽和3-烷氧基嗎啡喃可很容易的分離。
想要的N-烷基嗎啡喃可通過(guò)下面方法由所述鹽獲得再生溶解該鹽(例如，在甲醇/水溶液中)，調(diào)整溶液至低的pH(例如，采用45％的氫溴酸調(diào)整pH至0.5-1)，以在3-位上重新生成羥基，并沉淀產(chǎn)物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，沉淀的產(chǎn)物通過(guò)真空過(guò)濾，用另外的甲醇洗滌并在75℃干燥來(lái)回收。
當(dāng)烷基化試劑為烷基鹵時(shí)，N-烷基嗎啡喃生物堿將含有鹵素陰離子。在通過(guò)用白蛋白酸處理N-烷基嗎啡喃生物堿的過(guò)程中，該陰離子可以以多種狀態(tài)互換，因此，將陰離子例如，碘化物離子、氯化物離子、硝酸根離子、硫酸根離子或磷酸根離子轉(zhuǎn)化成鹵素陰離子。
如在實(shí)施例中更詳細(xì)的描述，采用HPLC純化上述合成的粗產(chǎn)物可獲得相對(duì)于分析標(biāo)準(zhǔn)而言99.5％純度的N-烷基化產(chǎn)物。
定義如本文中使用的″Ac″指乙?；錌n″指芐基，″Bs″指bresyl，″Bz″指苯甲?；?，″Ms″指甲磺?；?，″THP″指四氫吡喃基，″Ts″指甲苯磺?；?。
如本文中使用的術(shù)語(yǔ)無(wú)水溶劑指含有以重量計(jì)少于0.5％的水的溶劑，在反應(yīng)過(guò)程中優(yōu)選在氮?dú)獗Ｗo(hù)下保存和處理。
如本文中使用的術(shù)語(yǔ)″烴″和“烴基”指只含有碳元素和氫元素的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括被其它的脂肪族或環(huán)烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，所述脂肪族或環(huán)烴基如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說(shuō)明，這些部分優(yōu)選含有1到20個(gè)碳原子。
如本文中描述的“取代的烴基”部分指被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，其包括其中碳鏈原子被雜原子取代的部分，所述雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或鹵原子。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、叔胺基、酰氨基、硝基、氰基、酮縮醇、乙縮醛、酯基和醚基。
除非另有說(shuō)明，本文中描述的烷基優(yōu)選為主鏈上含有一個(gè)到八個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、芐基、己基等。
除非另有說(shuō)明，本文中描述的烯基優(yōu)選為主鏈上含有兩個(gè)到八個(gè)碳原子、最多為20個(gè)碳原子的低級(jí)烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀，其包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
除非另有說(shuō)明，本文中描述的炔基優(yōu)選為主鏈上含有兩個(gè)到八個(gè)碳原子、最多為20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以是直鏈或支鏈，其包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
如本文中單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)″?；逯笍挠袡C(jī)羧酸的-COOH上除去羥基形成的部分，例如RC(O)-，其中R為R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1為烴基、雜取代的烴基或雜環(huán)，R2為氫、烴或取代的烴基。
如本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)″酰氧基″指上述描述的酰基結(jié)合氧鍵(-O-)的基團(tuán)，例如RC(O)O-，其中R與術(shù)語(yǔ)“?；敝卸x的相同。
如本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″或″芳″指環(huán)部分中含有6到12個(gè)碳原子的任選取代的同素環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
如本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)″鹵素″或″鹵代″指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語(yǔ)“鹵離子”指氟、氯、溴或碘離子。
如本文中使用的術(shù)語(yǔ)″麻醉藥″指當(dāng)以適當(dāng)劑量使用時(shí)能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)并緩解疼痛的藥物。
如本文中使用的術(shù)語(yǔ)″阿片樣物質(zhì)″指非阿片衍生的(合成的或天然生成的)麻醉藥，其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以減弱疼痛的感覺(jué)。
下述實(shí)施例用以闡述本發(fā)明。
實(shí)施例11-甲基-2-吡咯烷酮中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成給3-頸500-mL燒瓶裝上附加漏斗(addition funnel)、溫差電偶、冷凝器和機(jī)械攪拌器。在通入干燥氮?dú)庀聦?00mL的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到燒瓶中，并加熱至55℃。用藥粉漏斗(powder funnel)代替附加漏斗，在攪拌下加入100gm的納曲酮無(wú)水堿，用25mL的1-甲基-2-吡咯烷酮“沖洗“漏斗，調(diào)節(jié)溫度至55-58℃。重新將附加漏斗裝在3-頸燒瓶中。分別地，在有刻度的量筒中冷卻25mL的無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮。在細(xì)壓縮氣瓶(lecture bottle)中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出25mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。將所述冷的甲基溴液體和1-甲基-2-吡咯烷酮合并并混合。將甲基溴溶液傾入到附加漏斗中，然后在緩慢通入干燥氮?dú)庀轮鸬渭尤氲郊{曲酮堿中。將反應(yīng)溫度升高至61-65℃。繪制平滑的放熱曲線。
約一小時(shí)后，可觀察到N-納曲酮甲基溴的細(xì)微白色懸浮液，其在8小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)不斷增加。然后冷卻混合物至20-55℃。將丙酮傾入到懸浮液中以使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度，攪拌1到2小時(shí)。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用75mL另外的丙酮沖洗。將產(chǎn)物在對(duì)流烤箱中干燥至恒定重量，粗重產(chǎn)率為80到85g，用HPLC檢測(cè)為90-93％面積％純度。
實(shí)施例2自N-烷基化N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物的產(chǎn)物純化方法首先通過(guò)使用強(qiáng)堿例如40mL的25％甲醇鈉的甲醇/水(220mL/120mL)溶液將粗N-納曲酮甲基溴中的O-烷基雜質(zhì)轉(zhuǎn)化成它的醇鈉鹽而除去不想要的酚(O-烷基)副產(chǎn)物。將溶液與另外的500mL的甲醇加熱至50-65℃。將溶液于20-25℃下冷卻60-90分鐘。在攪拌下結(jié)晶鈉鹽，真空過(guò)濾回收。在氮?dú)庀掠?0℃干燥，鈉鹽稱重為53-55g。
通過(guò)用25g的45％氫溴酸調(diào)節(jié)甲醇/水(100mL，比率5∶7.5)的鈉鹽溶液的pH至0.5-1再生產(chǎn)物。過(guò)濾溶液，加入150mL甲醇，調(diào)節(jié)溫度至50-55℃，最后再冷卻至冰浴溫度。真空過(guò)濾回收白色沉淀產(chǎn)物，用75mL甲醇沖洗。在干燥至75℃后，純品稱重為約45g。產(chǎn)物用HPLC檢測(cè)，其相對(duì)于分析標(biāo)準(zhǔn)為99.5％的純度。
上述的方法適用于其它的N-烷基化。
實(shí)施例3N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在緩慢加熱下，將納曲酮堿(40.0克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL Mallinckrodt，AR)中，然后用干燥的家用氮?dú)?house nitrogen)凈化。度量冷卻至冰浴溫度的甲基溴(5mL，Aldrich)加入至冷的(約5℃)10mL有刻度的量筒中，并快速加入到反應(yīng)燒瓶中。在起泡器留在原處時(shí)，將玻璃燒瓶于65℃加熱10小時(shí)。在短暫回流后，通過(guò)用丙酮(75mL，MallinckrodtAR)沉淀來(lái)從DMF中回收粗產(chǎn)物。真空過(guò)濾分離白色固體，用丙酮(Mallinckrodt AR)沖洗。將粗產(chǎn)物(22.7g)溶于甲醇(Mallinckrodt AR)/去離子水(110mL，80/20)中，活性炭處理(0.5g，DARCO KB-B，Ba#M-1014)，然后使其結(jié)晶。再次從溶于甲醇/去離子水(90mL)中重結(jié)晶鹽類產(chǎn)物(17.2g)。產(chǎn)物納曲酮甲基溴在真空烤箱中干燥過(guò)夜后，稱重為12.3克。HPLC分析表明沒(méi)有殘留O-甲基化產(chǎn)物。起始?jí)A為唯一的殘留雜質(zhì)，濃度為0.64wt./wt。產(chǎn)物分析為99.36wt./wt.％。
實(shí)施例41-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成給3-頸250-mL燒瓶裝上溫差電偶、附加漏斗、冷凝器和機(jī)械攪拌器，在通入干燥氮?dú)庀录尤?0mL新鮮無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。將溶液加熱至55℃。用藥粉漏斗代替附加漏斗，并在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(39.5克)，用10mL另外的1-甲基-2-吡咯烷酮“沖洗”漏斗后，調(diào)節(jié)溫度至55-58℃。將附加漏斗裝在燒瓶上。分別地，在有刻度的量筒中冷卻10mL的無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出10mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。合并并混合所述冷的甲基溴液體和1-甲基-2-吡咯烷酮。將甲基溴溶液傾入附加漏斗中，然后在緩慢通入干燥氮?dú)庀轮鸬渭尤氲郊{曲酮堿中。繪制放熱曲線，將溶液溫度升高至66℃。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在62.5℃下九小時(shí)。一小時(shí)后，納曲酮甲基溴化物的細(xì)微白色懸浮物開(kāi)始形成。直到九小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(75mL)傾入到懸浮液中以使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用25mL另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為31.8g。
實(shí)施例5于環(huán)境壓力下在1-甲基-2吡咯烷酮(NMP)中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物還原的溴甲烷的合成給3-頸250-mL燒瓶裝上溫差電偶、附加漏斗、冷凝器和機(jī)械攪拌器，在通入干燥氮?dú)庀录尤?0mL 1-甲基-2-吡咯烷酮。將溶液加熱至55℃。用藥粉漏斗代替附加漏斗，在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(40克)，用10mL的1-甲基-2-吡咯烷酮“沖洗”漏斗后，調(diào)節(jié)溫度至55-58℃。將附加漏斗裝在燒瓶上。分別地，在有刻度的量筒中冷卻10mL的無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出8mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。合并并混合所述冷的甲基溴液體和1-甲基-2-吡咯烷酮。將甲基溴溶液傾入附加漏斗中，然后在緩慢通入干燥氮?dú)庀轮鸬渭尤氲郊{曲酮堿中。將反應(yīng)溫度升高至設(shè)定的62.5℃下九小時(shí)。約兩小時(shí)后，納曲酮甲基溴化物的細(xì)微白色懸浮物開(kāi)始形成。直到九小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(75mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用25mL另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為26.9g。
實(shí)施例6于72.5℃六小時(shí)下在NMP中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入3mL新鮮無(wú)水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(2.0克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出0.5mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在72.5℃下6小時(shí)。直到六小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(15mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為1.77g。
實(shí)施例7于57.5℃十二小時(shí)下在NMP中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入3mL新鮮無(wú)水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(2.0克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出0.5mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在57.5℃下12小時(shí)。直到所述時(shí)間末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(15mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為1.87g。
實(shí)施例8于60℃十二小時(shí)下在NMP中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有連接著起泡器(bubbler)的冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入3mL新鮮無(wú)水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(2.06克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出0.5mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在60℃下12小時(shí)。到所述時(shí)間末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(15mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在真空烤箱中于60℃干燥產(chǎn)物1小時(shí)。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為1.84g。
實(shí)施例9于65℃八小時(shí)下在NMP中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入5mL新鮮無(wú)水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(4.08克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出1mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在65℃下八小時(shí)。一小時(shí)后，白色懸浮液開(kāi)始形成。八小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(15mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為3.9g，用HPLC按面積分析純度為93.5％。從甲醇/水中重結(jié)晶并干燥后獲得3.68g白色鹽。
實(shí)施例10在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入氮?dú)獾臈l件下，向裝有冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入3mL新鮮無(wú)水的N，N-二甲基乙酰胺(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(2.01克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出0.5mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在60℃下8小時(shí)。直到8小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將丙酮(15mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物至恒重。不純的產(chǎn)物的產(chǎn)率為1.63g。
實(shí)施例11DMF中的納洛酮甲基溴化物溴甲烷的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有冷凝器和攪拌棒的25mL燒瓶中加入5mL無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(4.11克)。在細(xì)壓縮氣瓶中用冰浴冷凝甲基溴氣體，度量出0.5mL的液體形式的甲基溴裝入另一個(gè)冷的有刻度的量筒中。在緩慢通入干燥氮?dú)庀聦⒓谆鍍A入到納曲酮堿懸浮液中。反應(yīng)溫度和時(shí)間設(shè)定在60℃下10小時(shí)。直到10小時(shí)末，中止加熱，使混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)周末。將丙酮(10mL)傾入到懸浮液中使得可溶性產(chǎn)物易于沉淀。冷卻漿液至冰浴溫度并攪拌。真空過(guò)濾回收產(chǎn)物，用另外的丙酮沖洗。在設(shè)定為60℃的真空烤箱中干燥產(chǎn)物兩小時(shí)?；厥?.89g的粗產(chǎn)物。從甲醇/水(20mL，8∶2)中重結(jié)晶生產(chǎn)得到2.43g白色結(jié)晶產(chǎn)物。
實(shí)施例12DMF中的N-環(huán)丙基甲基-去甲羥嗎啡酮甲基氯化物甲基氯化物的合成在通入干燥氮?dú)獾臈l件下，向裝有連接著起泡器的冷凝器和攪拌棒的25mL的3-頸燒瓶中加入10mL無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺(Aldrich)。在攪拌下加入無(wú)水納曲酮堿(4.02g)。在溶液中將甲基氯氣體的圓柱形氣瓶(cylinder)與分散管(dispersion tube)相連，中止通入氮?dú)?。?0℃下將甲基氯起泡進(jìn)入溶液中，過(guò)夜。冷卻后沒(méi)有觀察到可檢測(cè)的產(chǎn)物。然而，通過(guò)添加碘或溴鹽例如NaI、NaBr可提高產(chǎn)率，即甲基氯原位轉(zhuǎn)換為甲基碘或甲基溴。
權(quán)利要求
1.制備叔N-取代的嗎啡喃生物堿的季衍生物的方法，該方法包括使叔N-取代的嗎啡喃生物堿底物與烷基化試劑在無(wú)水溶劑系統(tǒng)中接觸，其中所述溶劑系統(tǒng)含有疏質(zhì)子偶極溶劑，該疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少25重量％，所述叔N-取代的嗎啡喃生物堿底物具有式1的結(jié)構(gòu)，所述季衍生物具有式1A的結(jié)構(gòu) 式1 式1A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CHA1-或-CA1＝，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，Xθ為陰離子，Y，如果存在，為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，Z為羥基、烷氧基或酰氧基，和在6位和7位、7位和8位、以及8位和14位的碳原子之間的虛線分別代表(i)碳-碳單鍵，(ii)6位和7位、8位和14位之間為碳-碳單鍵，且7位和8位之間為碳-碳雙鍵，或(iii)6位和7位以及8位和14位之間為共軛碳-碳雙鍵，條件是如果在8位和14位之間存在雙鍵，則Y不存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述叔嗎啡喃生物堿底物用式2表示，所述季衍生物用式2A表示 式2 式2A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述叔嗎啡喃生物堿底物為納曲酮((5α)-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮)、羥嗎啡酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、羥考酮((5α)-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、氫嗎啡酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、納洛酮((5α)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮)、納美芬((5α)-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇)或納布啡((5α)-17-(環(huán)丁基甲基)-4，5-環(huán)氧嗎啡喃-3，6，14-三醇)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中烷基化試劑為甲基溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中烷基化試劑為甲基溴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中烷基化試劑為甲基溴。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
23.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
24.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
27.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑為1-甲基-2-吡咯烷酮。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y和Z獨(dú)立地為-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs，其中每個(gè)R獨(dú)立地為烴基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)水溶劑系統(tǒng)含有少于0.2重量％的水，并保存在反應(yīng)容器中不含水的大氣中。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)水溶劑系統(tǒng)含有少于0.1重量％的水。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)水溶劑系統(tǒng)含有少于0.05重量％的水。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述烷基化試劑為甲基化試劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述烷基化試劑為甲基溴。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述烷基化試劑和所述底物分別以1∶1和1.5∶1的摩爾比存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述烷基化試劑和所述底物分別以約1.25∶1的摩爾比存在。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)水疏質(zhì)子溶劑和所述底物以1.5∶1-1.75∶1的體積與重量比存在。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在55-85℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述叔嗎啡喃生物堿底物用式3表示，產(chǎn)物用式3A表示 式3 式3A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中叔嗎啡喃生物堿底物為嗎啡((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)或14-羥基-可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述烷基化試劑為甲基溴。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述烷基化試劑為甲基溴。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
43.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
46.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
47.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
48.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
49.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述嗎啡喃生物堿底物為蒂巴因。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述烷基化試劑為甲基溴。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述方法在低于1.25個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
54.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
55.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述疏質(zhì)子偶極試劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少75重量％。
57.從3-羥基嗎啡喃生物堿中分離3-烷氧基嗎啡喃生物堿的液體混合物的方法，該方法包括使該混合物與強(qiáng)堿接觸，從而將3-羥基嗎啡喃生物堿轉(zhuǎn)化成鹽，從液體中沉淀所得鹽，但不沉淀3-烷氧基嗎啡喃生物堿，和從3-烷氧基嗎啡喃中分離出沉淀的鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述強(qiáng)堿選自甲醇鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
59.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述甲醇/水混合物的體積比為約2∶1。
60.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述pH由氫溴酸調(diào)節(jié)。
61.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述3-烷氧基嗎啡喃為納曲酮或納洛酮的季、3-甲氧基衍生物。
全文摘要
制備嗎啡喃生物堿的季衍生物的方法，該方法包括使叔N－取代的嗎啡喃生物堿與烷基鹵在無(wú)水溶劑系統(tǒng)中接觸，其中該溶劑系統(tǒng)含有疏質(zhì)子偶極溶劑，該疏質(zhì)子偶極溶劑構(gòu)成溶劑系統(tǒng)的至少25重量％。
文檔編號(hào)C07D489/02GK1711270SQ200380102817
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者加里·L·坎特雷爾, 羅伯特·E·霍爾瓦克斯 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司