專(zhuān)利名稱(chēng)：用作嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的2－吡啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的2-吡啶酮衍生物、其制備方法、包括這些化合物的藥物組合物以及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
彈性蛋白酶可能為體內(nèi)最具破壞性的酶，具有降解幾乎所有結(jié)締組織成分的能力。不受控制的彈性蛋白酶的蛋白酶解分解參與許多病理性狀況。人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(hNE)，為絲氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成員，是一種儲(chǔ)存在嗜中性白細(xì)胞嗜天青顆粒中的33-KDa酶。在嗜中性白細(xì)胞中，NE的濃度超過(guò)5mM，并且據(jù)估計(jì)其細(xì)胞總量高達(dá)3pg。一旦激活，NE快速?gòu)念w粒中釋放到細(xì)胞外空間，一部分結(jié)合至嗜中性白細(xì)胞漿膜上(參見(jiàn)Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要細(xì)胞內(nèi)生理功能是降解由嗜中性白細(xì)胞吞噬的外源性有機(jī)分子，其中細(xì)胞外彈性蛋白酶的主要靶標(biāo)為彈性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。與其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE獨(dú)特之處在于其具有降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)和關(guān)鍵的胞漿蛋白的能力(參見(jiàn)Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如彈性蛋白、3型和4型膠原層粘連蛋白、纖維連接蛋白、細(xì)胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，ExpertOpin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是見(jiàn)于慢性肺病包括上皮損傷中的許多病理變化的主要共有介質(zhì)(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
由于Laurell和Eriksson報(bào)道了慢性氣流阻塞和肺氣腫與血清α1-抗胰蛋白酶有關(guān)(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在幾乎在40年以前就已經(jīng)確立NE的破壞性作用。隨后證實(shí)了α1-抗胰蛋白酶是最重要的內(nèi)源性人NE抑制劑。據(jù)信人NE和內(nèi)源性抗性蛋白酶之間的不平衡引起肺組織中的過(guò)量的人NE，這被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。過(guò)量的人NE顯示出顯著的破壞性，并積極地參與破壞正常的肺結(jié)構(gòu)，然后導(dǎo)致呼吸空間的不可逆增大，正如在肺氣腫中主要見(jiàn)到的。在α1-蛋白酶抑制劑-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白細(xì)胞的增加，這與增加的肺彈性蛋白酶負(fù)荷和肺氣腫相關(guān)(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支氣管肺泡灌洗液中具有較高水平NE-α1蛋白酶抑制劑復(fù)合物的個(gè)體與較低水平的那些個(gè)體相比，顯示出顯著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通過(guò)導(dǎo)管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白細(xì)胞聚集以及慢性期的肺氣腫變化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已經(jīng)表明侖鼠中NE引起的急性期的肺氣腫以及肺出血可通過(guò)用NE抑制劑的預(yù)處理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白細(xì)胞-主導(dǎo)的氣道炎癥和氣道粘液阻塞為COPD包括囊性纖維化以及慢性支氣管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的產(chǎn)生，引起氣道的粘液阻塞。據(jù)報(bào)道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表達(dá)(Fischer，B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。對(duì)豚鼠經(jīng)氣霧劑施用NE在接觸20分鐘之內(nèi)產(chǎn)生廣泛的上皮損傷(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE減輕體外人呼吸上皮細(xì)胞的纖毛鞭打頻率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，這與見(jiàn)于COPD病人中的下降的粘液纖毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。將NE滴注入氣道導(dǎo)致倉(cāng)鼠中粘液腺體增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也見(jiàn)于哮喘中的粘液分泌過(guò)多。在過(guò)敏原增敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制劑防止杯狀細(xì)胞脫粒以及粘液分泌過(guò)多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
也已經(jīng)表明NE在肺纖維化的致病機(jī)理中發(fā)揮作用。NEα1-蛋白酶抑制劑復(fù)合物在肺纖維化病人的血清中水平上升，這與這些病人的臨床參數(shù)相關(guān)(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纖維化的鼠科模型中，NE抑制劑降低博來(lái)霉素-誘導(dǎo)的肺纖維化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠對(duì)博來(lái)霉素-誘導(dǎo)的肺纖維化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。發(fā)現(xiàn)在發(fā)展為ARDS的病人中，血漿NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病機(jī)理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌癥區(qū)域可見(jiàn)增加的抗性蛋白酶以與抗性蛋白酶復(fù)合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性與肺癌癥的發(fā)展有關(guān)(Taniguchi等，2002，Clin.癌癥Res.，8，1115-1120.
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中由內(nèi)毒素引起的急性肺損傷與NE的水平升高有關(guān)(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中經(jīng)氣管內(nèi)注射脂多糖引起的急性肺炎的支氣管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制劑顯著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在離體的灌注兔肺中，NE也在由腫瘤壞死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)誘導(dǎo)的急性肺損傷中觀(guān)察到的嗜中性白細(xì)胞-誘導(dǎo)的肺微血管的滲透性的增加中發(fā)揮重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
研究暗示NE也在monocrotoline-誘導(dǎo)的肺血管壁增厚以及心臟肥大中發(fā)揮作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑逆轉(zhuǎn)野百合堿-誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓以及大鼠肺動(dòng)脈的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已經(jīng)表明絲氨酸彈性蛋白酶，即，NE或血管彈性蛋白酶對(duì)豚鼠中由吸煙誘導(dǎo)的小肺動(dòng)脈的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
在實(shí)驗(yàn)性腦缺血損傷(Shimakura等，2000，Brain Research，858，55-60)、缺血-再灌注肺損傷(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心臟的心肌缺血中，NE發(fā)揮重要作用(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)。在炎性腸病，例如，節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎中，血漿中人NE水平顯著高于正常水平(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外，也已認(rèn)為NE參與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的致病機(jī)理(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)展可被NE抑制劑抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，已經(jīng)公知人NE為最具破壞性絲氨酸蛋白酶之一并參與多種炎性疾病。重要的內(nèi)源性人NE抑制劑為α1-抗胰蛋白酶。據(jù)信人NE和抗性蛋白酶之間的不平衡引起過(guò)量的人NE，從而導(dǎo)致不受控制的組織破壞。蛋白酶/抗性蛋白酶平衡可被不足的α1-抗胰蛋白酶破壞，或者通過(guò)氧化劑如吸煙引起的失活或遺傳失能導(dǎo)致不能產(chǎn)生足量的血清水平。人NE參與促進(jìn)或惡化許多疾病如肺氣腫、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、缺血再灌注損傷、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺動(dòng)脈高壓。
WO 02/053543公開(kāi)了對(duì)大麻素2-型受體具有親和力的吡啶酮衍生物。
本發(fā)明公開(kāi)了新穎的2-吡啶酮衍生物，其為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(human neutrophil elastase)以及同源性絲氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰腺?gòu)椥缘鞍酌傅囊种苿?，并因此可用于治療?br> 發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中X表示O或S；Y1表示N或CR2；并且當(dāng)R1表示OH的時(shí)候，Y1也可，在互變異構(gòu)體形式中，表示NR6；Y2表示CR3；并且當(dāng)Y1表示CR2的時(shí)候，然后Y2也可表示N；R1表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CN、CHO、OR7、NR8R9、S(O)mR10和SO2NR11R12的取代基取代；并且，當(dāng)Y1表示N的時(shí)候，R1也可表示OH；R7表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基取代；R2表示H、鹵素或C1-6烷基；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)；或G1表示5-或6-員飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)；或G1表示5-或6-員飽和的或部分不飽和的包含一個(gè)獨(dú)立地選自的雜原子O、S和NR13的雜環(huán)，其中R13表示H或C1-6烷基；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被一或多個(gè)F原子取代；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3的時(shí)候，各R5基團(tuán)獨(dú)立地進(jìn)行選擇；R4和R6獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L連接一起以使基團(tuán)-NR4L表示任選包含另外一個(gè)選自O(shè)、S和NR16的雜原子的5～7員氮雜環(huán)；L表示化學(xué)鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任選包含選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述的烷基任選進(jìn)一步被OH或OMe取代；G2表示單環(huán)體系，選自i)苯基或苯氧基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基；或G2表示二環(huán)體系，其中兩個(gè)環(huán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基；并且所述的兩個(gè)環(huán)稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基分離，所述的單環(huán)或二環(huán)體系任選進(jìn)一步被1～3個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基和被SO2R39或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示化學(xué)鍵的時(shí)候，G2也可表示H；m、p、q、s和t獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；R8和R9獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲?；駽2-6烷?；?；所述的烷基任選進(jìn)一步被苯基取代，所述的苯基任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或SO2R30取代；或基團(tuán)NR8R9一起表示5～7員氮雜環(huán)，任選包含另外一個(gè)選自O(shè)、S和NR28的雜原子；R18和R19獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲?；?、C2-6烷?；(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任選進(jìn)一步被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR43的雜原子的C4～7飽和的雜環(huán)以及苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述的芳香環(huán)任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR47和NHCOCH3；R26和R27獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲?；駽2-6烷?；籖32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R38表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R10、R11、R12、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；以及其可藥用鹽，條件是下述化合物排除在外N-芐基-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-(2-苯乙基)-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺；
4-[2-[[[1，2-二氫-1-(4-甲基環(huán)己基)-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；以及4-[2-[[(1-環(huán)己基-1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸。
式(I)化合物可以對(duì)映體的形式存在。應(yīng)該理解為所有的對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(I)化合物也可以互變異構(gòu)體的形式存在。因此，例如，式(I)化合物其中R1表示OH且Y1表示N，為其中R6表示H的式(Ia)的化合物的互變體。
所有可能的互變體形式以及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(Ia)的化合物其中R6表示H或任選取代的C1-6烷基因此具體地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除非另有說(shuō)明，這里所指的術(shù)語(yǔ)″C1-6烷基″表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基以及己基。術(shù)語(yǔ)″C1-3烷基″和″C1-4烷基″可作類(lèi)似的解釋。
“被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基”的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有說(shuō)明，這里的術(shù)語(yǔ)″C1-6烷氧基″表示鍵連氧取代基的具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基。術(shù)語(yǔ)″C1-3烷氧基″和″C1-4烷氧基″可作類(lèi)似的解釋。
“被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基”的實(shí)例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有說(shuō)明，這里的術(shù)語(yǔ)″C2-6烷?；灞硎就ㄟ^(guò)羰基鍵連至分子的具有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；⒈；托挛祯；?。
除非另有說(shuō)明，這里的術(shù)語(yǔ)″鹵素″表示氟、氯、溴和碘。
包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)實(shí)例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁二唑、異噁唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有說(shuō)明，這里的術(shù)語(yǔ)“C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基”表示任選包含一或多個(gè)雙鍵的3～6員非芳香碳環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。術(shù)語(yǔ)“5-或6-員飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)”可作類(lèi)似的解釋。
除非另有說(shuō)明，這里的術(shù)語(yǔ)“包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)”表示4～7員非芳香的雜環(huán)，任選包含一或多個(gè)雙鍵并任選包含羰基。實(shí)例包括四氫呋喃、硫代環(huán)戊烷1，1-二氧化物、四氫吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧環(huán)戊烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、全氫氮雜庚因、吡咯烷酮和哌啶酮。術(shù)語(yǔ)“飽和的或部分不飽和的包含一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR13的雜原子的5-或6-員雜環(huán)”可作類(lèi)似的解釋。
“任選包含另外一個(gè)選自O(shè)、S和NR16的雜原子的5～7員氮雜環(huán)”的實(shí)例包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和哌嗪。
在L的定義中，“C1-6烷基；所述的烷基任選包含選自O(shè)、S和NR16的雜原子”包括1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈排列，其中任何兩個(gè)碳原子任選被O、S或NR16分開(kāi)。因此該定義包括，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、六亞甲基、乙基亞乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中兩個(gè)環(huán)或者稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基分離的二環(huán)體系的實(shí)例包括聯(lián)苯基、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異喹啉基、色滿(mǎn)基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、quinuclidyl、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、嗎啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧環(huán)己烯基以及3，4-二氫-異色烯基。
其中兩個(gè)環(huán)被連接基S(O)q分離的二環(huán)體系的實(shí)例包括4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基、4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基、4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基、4-(4-吡啶基磺?；?苯基、4-(苯基磺?；?苯基、4-(噻唑基磺?；?苯基、4-(嘧啶-2-基磺?；?苯基、4-(咪唑基磺?；?苯基、4-(三唑基磺?；?苯基和4-(噁唑基磺?；?苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示鹵素、CH3、CN、OCH3或CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，n表示整數(shù)1或2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n表示整數(shù)1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示鹵素、CN或CF3；n表示整數(shù)1；并且G1表示苯基。
一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示任選取代的C1-6烷基；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任選取代的單環(huán)體系，選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任選取代的單環(huán)體系，選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，
iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示N或NR6且R1表示OH或互變異構(gòu)體；Y2表示CR3；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任選取代的單環(huán)體系，選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或吡啶基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任選取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中X表示O；Y1表示CR2；Y2表示CR3；R1表示C1-6烷基；R2和R3各自表示H；G1表示苯基或吡啶基；R4表示H；L表示亞甲基；并且G2表示任選取代的苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的X表示O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，其中Y1表示CR2且Y2表示CR3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，其中Y1表示CR2且Y2表示CR3且R2和R3各自表示H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1表示N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示為互變異構(gòu)體的形式中的OH且Y1表示NR6。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示任選取代的C1-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示C1-6烷基，尤其是甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的G1表示苯基或吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的G1表示苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的G1表示苯基且(R5)n表示在3-位的CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，L表示C1-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L表-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L表示NR29且R29表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示任選取代的單環(huán)體系，選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示任選取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19取代的苯基(其中R18和R19中至少一個(gè)表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基。
另一方面，本發(fā)明具體地提供了一或多個(gè)如在實(shí)施例中記載的化合物，或其非鹽形式或其可藥用鹽。
具體的化合物包括N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(4-嗎啉-4-基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-芐基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-乙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-溴苯基)-N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-溴苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
N-(4-氯芐基)-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺?；?芐基]-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-芐基-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯4-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸1-(3-氰基苯基)-N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-芐基-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-溴苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(4-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2-乙氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(2-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺?；?芐基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{2-[4-(氨基磺?；?苯基]乙基}-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(4-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-乙氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(2-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯-4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，5-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{2-[4-(氨基磺?；?苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮N-[2-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-環(huán)戊基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-羥基環(huán)己基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-1H-1，2，4-三唑-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺3-{[3-(3，4-二氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-羥基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺4-[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙基酯N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸N-(4-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺?；?芐基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-4′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1-(2，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-芐基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2-氯芐基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-乙基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-6-丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-(羥基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(氨基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-[4-(二甲基氨基)芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-乙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-甲氧基芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(2-氯-4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3，4-二氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺4-{[({1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-氯芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺4-[({[3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，4-二氯芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
1-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(3-溴芐基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(4-溴芐基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1-丁基-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
N-[4-(甲基磺?；?芐基]-6-[(甲硫基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-6-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺?；?芐基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-(氰基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-異丙基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(乙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-環(huán)丙烷磺?；?芐基酰胺N-[3-甲氧基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[3-溴-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[3-氰基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲硫基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基亞磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(芐基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(丙基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(丁基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(異丁基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(仲-丁基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(環(huán)丙基甲基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-{4-[(四氫呋喃-2-基甲基)磺?；鵠-芐基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-羥基乙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(氰基甲基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(4-氰基芐基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氰基乙基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(3-羥基丙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺3-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺?；鵠丙酸乙基酯
2-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]乙酸乙酯N-{4-[(3-氰基芐基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺3-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]丙酸甲基酯6-甲基-N-(4-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]磺?；鶀芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-{4-[(吡啶-4-基甲基)磺?；鵠芐基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(3-氰基丙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-{[4-(乙酰基氨基)芐基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-({2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸(4-溴-苯氧基)-酰胺6-甲基-2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氨基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫脯氨酸-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[雙(甲基磺酰基)氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[[4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]苯基]甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺
6-甲基-N-{4-[甲基(甲基磺?；?氨基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[[4-[丁基(甲基磺?；?氨基]苯基]甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(1-甲基乙基)(甲基磺?；?-氨基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(2-氰基乙基)(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[乙基(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?丙基氨基]-苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-[[4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(甲基磺酰基)氨基]苯基]-甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺2-丙烷磺酸，4-[[[[1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]苯基酯N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-碘-N-{4-[異丙基(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基]-甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N′-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼N′-(4-溴苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(4-氰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{[3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼6-甲基-2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼6-甲基-2-氧代-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
N-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺2-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3-糠酸甲基酯6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(乙?；被?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N′-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼6-甲基-N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-甲基-4-{[({({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-2-糠酸乙基酯N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁烯-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N′-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N′-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-(3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌啶-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-氯-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(環(huán)丙基磺酰基)芐基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺N-[4-(1，1-二氧化異噻唑烷-2-基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(苯基磺酰基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(1，3-噻唑-2-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-2-氧代-N-[4-(嘧啶-2-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(1H-咪唑-2-基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺6-甲基-N-{[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-氟-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺5-乙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺以及其可藥用鹽。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括那些與有機(jī)以及無(wú)機(jī)酸形成的鹽。所述的酸加成鹽通常為可藥用的，盡管非可藥用鹽可用于制備以及純化要求的化合物。因此，優(yōu)選的鹽包括那些與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、甲磺酸以及苯磺酸形成的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，所述的方法包括將式(II)的化合物 其中R1、R5、Y1、Y2、X、G1和n如式(I)中定義并且L1表示離去基，與式(III)的胺或其鹽反應(yīng) 其中R4、G2和L如式中定義(I)，并且其中需要或必要地將得到的式(I)化合物，或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且其中需要的時(shí)候?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體的形式。
所述的方法在合適的溫度，通常在0℃和溶劑的沸點(diǎn)之間在合適的溶劑如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。所述的方法任選在堿存在和/或偶聯(lián)劑如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的條件下進(jìn)行。合適的離去基L1包括OH和鹵素，尤其是OH。
式(II)的化合物，其中Y1為CR2，Y2為CR3，L1為OH且R2和R3二者都為氫，可通過(guò)下述方法進(jìn)行制備將式(IV)的化合物
其中R1如式中定義(I)，與式(V)的化合物在合適的堿如甲醇鈉存在下，在合適的溶劑如乙醇中，進(jìn)行縮合 其中G1、R5和n如式(I)中定義，然后利用合適的堿如氫氧化鈉進(jìn)行水解。
通常，式(IV)和(V)的化合物是已知的或可利用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員明了的方法進(jìn)行制備。例如，式(IV)的化合物可根據(jù)方法S.M Brombridge等，Synthetic Communications，1993，23，487-494進(jìn)行制備。并且式(V)的化合物可根據(jù)方法Igor V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338進(jìn)行制備。
式(II)的化合物，其中Y1為CR2，Y2為CR3，L1為OH且R1為氫，可利用下述方法進(jìn)行制備將式(VI)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定義，與式(VII)的化合物在合適的溫度如160℃進(jìn)行反應(yīng)
其中R2或R3如式(I)中定義，然后進(jìn)行堿促進(jìn)環(huán)化以及酸水解。式(VII)的化合物可根據(jù)US 3,838,155進(jìn)行制備。
式(II)的化合物，其中Y1為CR2，Y2為CR3，L1為OH，R1為甲基且R2和R3二者都為氫，可通過(guò)下述方法進(jìn)行制備將式(VIII)的化合物與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮在合適的堿，如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，在合適的溫度在合適的溶劑如二乙二醇單甲基醚中進(jìn)行縮合， 其中G1、R5和n如式(I)中定義，然后酸水解。
式(II)的化合物，其中R1為OH，Y1為氮且Y2為CR3，可通過(guò)下述方法進(jìn)行制備將式(IX)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定義，與式(X)的化合物在合適的堿，如乙醇鈉存在的條件下，在合適的溫度在合適的溶劑如乙醇中進(jìn)行縮合。
式(IX)的化合物可通過(guò)用氨水在乙腈中處理從相應(yīng)的異氰酸酯衍生物制備得到。
式(I)化合物的鹽可通過(guò)將游離堿或鹽、對(duì)映體、互變體或其保護(hù)的衍生物，與一或多當(dāng)量的合適的酸反應(yīng)而形成。反應(yīng)可在其中鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或在其中鹽溶的溶劑中進(jìn)行，然后真空去除溶劑或凍干。合適的溶劑包括，例如，水、二噁烷、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或乙醚，或其混合物。反應(yīng)可為置換方法或可在離子交換樹(shù)脂上進(jìn)行。
式(I)化合物和中間體可制備成其自身或?yàn)槠浔Ｗo(hù)形式。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，記載在，例如，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本發(fā)明的化合物以及中間體可從其反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，并且如果必要，進(jìn)一步利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行純化。
式(I)化合物可以對(duì)映體或非對(duì)映體的形式或其混合物的形式存在，所有的這些形式包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。利用常規(guī)的技術(shù)例如分步結(jié)晶或HPLC，分離化合物的消旋混合物分離得到多種光學(xué)異構(gòu)體。或者，單個(gè)的對(duì)映體可通過(guò)適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的起始原料在不引起消旋化的條件下反應(yīng)而制備得到。
中間體化合物也可以對(duì)映體的形式存在，并可以純凈的對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體或其混合物的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用作藥物。
式(I)化合物以及其可藥用鹽由于在動(dòng)物中具有藥理活性，因此有用。式(I)化合物具有作為藥物的活性，尤其作為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶以及同源性絲氨酸蛋白酶如蛋白酶3以及胰腺?gòu)椥缘鞍酌刚{(diào)節(jié)劑的活性，并因此預(yù)期可用于治療。式(I)化合物尤其是可用作人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑。因此其可用于治療或預(yù)防炎性疾病以及病癥。
這些病癥的實(shí)例為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血-再灌注損傷。本發(fā)明的化合物也可用于調(diào)節(jié)內(nèi)源性和/或外源性生物刺激物，后者引起和/或傳播動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、心肌梗塞；肝疾病包括不限于肝硬化、全身性紅斑狼瘡、淋巴系統(tǒng)包括不限于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞炎性疾病；自體免疫性疾病、骨髓；關(guān)節(jié)炎癥(尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))；胃腸道炎癥(尤其是炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎和胃炎)；皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或入侵；與不受控制的細(xì)胞外基質(zhì)分解有關(guān)的疾病如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發(fā)生有關(guān)的疾?。慌c糖尿病有關(guān)的增加的膠原重塑、牙周病(如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾病(如結(jié)腸吻合)和皮膚傷口愈合；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化癥)；年齡相關(guān)的疾病如癡呆，心血管起源的炎性疾?。蝗庋磕[疾病；腎病包括但不限于腎炎和多動(dòng)脈炎；癌癥；肺動(dòng)脈高壓，攝入毒藥，皮膚接觸、螫傷、咬傷；哮喘；鼻炎；HIV疾病進(jìn)展；用于將器官移植包括不限于人器官中的器官排斥減少至最小；以及蛋白酶抑制劑的替代療法。
因此，本發(fā)明另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預(yù)防其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的疾病或病癥；以及一種治療其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的疾病或病癥的方法，或降低患疾病或病癥的方法風(fēng)險(xiǎn)，所述的方法包括對(duì)患所述的疾病或病癥的病人，或處于患所述疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的病人，施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途；以及一種治療炎性疾病或病癥，或降低患炎性疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述的方法包括對(duì)患炎性疾病或病癥的病人，或處于患炎性疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的病人，施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘、鼻炎、缺血-再灌注損傷、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、動(dòng)脈硬化癥和胃粘膜損傷。
預(yù)防特別是有關(guān)下述人群的治療已經(jīng)經(jīng)受所述疾病或病癥的前述發(fā)作，或認(rèn)為處于患所述疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。處于發(fā)展具體的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的人通常包括那些具有所述疾病或病癥家族史的人，或那些通過(guò)遺傳檢測(cè)或篩選已經(jīng)確證易于發(fā)展所述疾病或病癥的人。
用于上述治療用途的時(shí)候，給藥的化合物的劑量將依據(jù)使用的化合物、治療的疾病、給藥方式、病人的年齡、體重和性別而定。這些因素由醫(yī)師確定。但是，通常，但是，下述給藥劑量通?？傻玫綕M(mǎn)意的結(jié)果以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分計(jì)量)的日劑量對(duì)病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身施用，或?yàn)檫m當(dāng)?shù)乃幱弥苿┑男问?，所述的制劑包括本發(fā)明的化合物以及可藥用稀釋劑、佐劑或載體。尤其優(yōu)選是所述的組合物不包含能引起副反應(yīng)例如過(guò)敏反應(yīng)的組合物。選擇的常規(guī)方法和合適的藥用制劑的制備方法記載在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥用制劑包括優(yōu)選地少于95％重量以及更優(yōu)選地少于50％重量的式(I)化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
我們還提供了一種制備所述的藥用制劑的方法，包括混和所述的成分。
化合物可經(jīng)局部的方式例如對(duì)肺和/或氣道進(jìn)行給藥，以溶液、懸浮液、HFA氣霧劑或干粉制劑例如在已知為T(mén)urbuhaler的吸入器裝置中的制劑；或全身給藥，例如，以片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式口服給藥；或經(jīng)腸胃外給藥，例如以無(wú)菌的腸胃外溶液或懸浮液的形式；或經(jīng)直腸給藥，例如，以栓劑的形式。
本發(fā)明的化合物的干粉制劑以及壓力HFA氣霧劑可經(jīng)口或鼻腔吸入給藥。對(duì)于吸入給藥，所述的化合物合適地細(xì)分。細(xì)分的化合物優(yōu)選質(zhì)量中位直徑(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散劑如C8-C20脂肪酸或其鹽(如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖類(lèi)、全氟代或聚乙氧基化的表面活性劑或其他的藥用分散劑懸浮在拋射劑的混合物中。
本發(fā)明的化合物還可借助干粉吸入器進(jìn)行給藥。吸入器可為單或多劑量吸入器，并可為呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉吸入器。
一種可能性是將細(xì)分的化合物與載體物質(zhì)例如單-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羥基化合物進(jìn)行混和。合適的載體為糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，細(xì)分的化合物可用另一種物質(zhì)進(jìn)行包衣。粉末混合物還可分散到硬明膠膠囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一種可能性是將細(xì)分的粉末加工成小球，在吸入的過(guò)程中破裂。這種球形化的(spheronized)粉末可裝填到例如已知為T(mén)urbuhaler多劑量吸入器的藥物容器中，其中給藥元件計(jì)量病人吸入需要的劑量。利用這種體系，活性化合物，有或無(wú)載體物質(zhì)，就遞送給病人。
為了口服給藥，活性化合物可與佐劑或載體，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如，明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸酶，硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等進(jìn)行混和，并且然后壓制成片劑。如果需要包衣片劑，如上制備的片芯，可用濃縮的糖溶液進(jìn)行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等?；蛘?，片劑可用溶解在容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑的合適的聚合物進(jìn)行包衣。
為了制備軟明膠膠囊，化合物可與，例如，植物油或聚乙二醇進(jìn)行混和。硬明膠膠囊可包含利用上述制備片劑的賦形劑制備得到的化合物顆粒。并且藥物的液體或半固體制劑也可填充到硬明膠膠囊中。
口服的液體制劑可為糖漿或懸浮液的形式，例如，包含化合物的溶液，平衡物質(zhì)為糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物。任選地所述的液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧基甲基纖維素或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他賦形劑。
本發(fā)明的化合物也可與用于治療上述疾病的其他化合物組合給藥。
下述實(shí)施例在于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋?zhuān)灰匀魏畏绞较拗票景l(fā)明的范圍。
一般方法1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz儀器上記錄。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞碸-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央峰用作內(nèi)參。低分辨質(zhì)譜在裝配APCI離子化室的Agilent 100 LC-MS系統(tǒng)上記錄。柱層析利用硅膠(0.040-0.063mm，Merck)進(jìn)行。
除非另有說(shuō)明，起始物質(zhì)為市售產(chǎn)品。所有的溶劑以及商業(yè)試劑為實(shí)驗(yàn)級(jí)的并以接受的狀態(tài)使用。除非另有說(shuō)明，有機(jī)溶液利用無(wú)水Na2SO4干燥。
除非另有說(shuō)明，下述方法用于HPLC和LC/MS分析LC/MS-方法A儀器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/分鐘；波長(zhǎng)254nm；溶劑A水+0.1％ TFA；B乙腈+0.1％ TFA；梯度洗脫15-95％/B8分鐘，95％B1分鐘。
LC-方法B儀器Agilent 1100；柱KR100-5C18 150×4.6mm；流速1.0ml/分鐘；波長(zhǎng)220nm；溶劑A水+0.1％ TFA；B乙腈+0.1％ TFA；梯度洗脫20-100％/B 8分鐘，100％B 2分鐘。
使用了下述縮寫(xiě)HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑DIEA N，N-二異丙基乙基胺NMP 1-N-甲基-2-吡咯烷酮THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸實(shí)施例1N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)3-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙基酯標(biāo)題化合物基本上按照I.V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338記載的方法進(jìn)行。
b)1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯將3-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙基酯(1g，4mmol)、4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(0.42g，4.2mmol)和甲醇鈉(0.22g，4.1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻后，蒸除溶劑。將殘留物在硅膠上層析，利用庚烷/乙酸乙酯(1∶1～1∶5)洗脫，得到標(biāo)題化合物(297mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d)；7.49(2H，d)；7.13(2H，d)；6.21(1H，d)；4.34(2H，q)；2.03(3H，s)；1.35(3H，t)。
c)1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸將1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(297mg，1.0mmol)溶解在1M氫氧化鈉溶液(6ml)和THF(5ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后利用5M鹽酸酸化至pH2，并且然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(268mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d)；7.59(2H，d)；7.18(2H，d)；6.53(1H，d)；2.15(3H，s)。
d)N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將1-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(100mg，0.38mmol)、HBTU(59mg，0.42mmol)、HOBT(64mg，0.42mmol)和DIEA(195μl，1.14mmol)在NMP(1ml)中的混合物加入至4-氯芐基胺(108mg，0.76mmol)的NMP(0.5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，蒸除溶劑，并將殘留物利用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(60mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.91(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.53(2H，d)；7.24(4H，s)；7.13(2H，d)；6.42(1H，d)；4.53(2H，d)；2.07(3H，s)。
利用實(shí)施例1中描述的一般方法，制備實(shí)施例1.1～1.27的化合物實(shí)施例1.16-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，t)；8.57(1H，d)；7.85(2H，d)；7.80(1H，d)；7.73(1H，t)；7.50(3H，brd)；7.42(1H，d)；6.46(1H，d)；4.65(2H，d)；3.00(3H，s)；2.07(3H，s)。
實(shí)施例1.26-甲基-N-(4-嗎啉-4-基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(1H，brt)；8.38(1H，d)；7.89-7.87(2H，m)；7.79(1H，t)；7.70(1H，d)；7.15(2H，d)；6.87(2H，d)；6.62(1H，d)；4.36(2H，d)；3.72-3.69(4H，m)3.05-3.03；(4H，m)；2.00(3H，s)。
APCI-MSm/z472[MH+].
實(shí)施例1.36-甲基-N-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ12.00(1H，s)；8.66(1H，d)；7.92-7.85(5H，m)；7.79(1H，t)；7.56(1H，s)；7.49(1H，d)；6.55(1H，d)；3.04(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MSm/z451[MH+].
實(shí)施例1.4N-[4-(二甲基氨基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.67(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.78(1H，d)；7.71(1H，t)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d)；7.21(2H，brd)；6.72(2H，brs)；6.43(1H，d)；4.50(2H，d)；2.91(6H，s)；2.05(3H，s)。
實(shí)施例1.5N-[4-(氨基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(1H，brs)；8.37(1H，d)；7.91(1H，s)；7.89(1H，d)；7.80(1H，t)；7.75(2H，d)；7.72(1H，d)；7.45(2H，d)；7.27(2H，s)；6.62(1H，d)；4.54(2H，s)；2.02(3H，s)。
實(shí)施例1.6N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.72(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，t)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d)；7.24(2H，d)；6.82(2H，d)；6.44(1H，d)；4.52(2H，d)；3.76(3H，s)；2.05(3H，s)。
實(shí)施例1.7N-芐基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，brs)；8.62(1H，d)；7.81(1H，d)；7.74(1H，t)；7.52(1H，s)；7.44(1H，d)；7.36-7.21(5H，m)；6.47(1H，d)；4.61(2H，d)；2.08(3H，s)。
實(shí)施例1.8N-(4-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.30(4H，s)；7.25(1H，t)；7.19(1H，dd)；6.62(1H，d)；4.56(2H，q)；2.39(3H，s)；2.13(3H，s)。
實(shí)施例1.9N-(3-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.33-7.32(1H，m)；7.29-7.22(4H，m)；7.20(1H，dd)；6.62(1H，d)；4.57(2H，q)；2.39(3H，s)；2.13(3H，s)。
實(shí)施例1.101-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.48(1H，d)；7.40-7.36(1H，m)；7.27-7.21(3H，m)；7.02(1H，dd)；6.86(2H，d)；6.62(1H，d)；4.50(2H，q)；3.75(3H，s)；2.39(3H，s)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z381[MH+].
實(shí)施例1.11N-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.45(1H，t)；7.23(2H，d)；7.04-7.01(1H，m)；6.80(2H，d)；6.78-6.75(1H，m)；6.70(1H，t)；6.39(1H，d)；4.51(2H，d)；3.82(3H，s)；3.76(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z379[MH+].
實(shí)施例1.12N-(3-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.47(1H，t)；7.30(1H，brs)；7.19(3H，brs)；7.05-7.01(1H，m)；6.80-6.75(1H，m)；6.72(1H，t)；6.41(1H，d)；4.55(2H，d)；3.83(3H，s)；2.11(3H，s)。
實(shí)施例1.13N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.48(1H，t)；7.28(4H，s)；7.07-7.03(1H，m)；6.81-6.77(1H，m)；6.73(1H，t)；6.41(1H，d)；4.56(2H，d)；3.85(3H，s)；2.12(3H，s)。
實(shí)施例1.14N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.99(1H，t)；8.55(1H，d)；7.84(2H，d)；7.53-7.49(2H，m)；7.46(1H，d)；7.25-7.24(1H，m)；7.14-7.10(1H，m)；6.44(1H，d)；4.72(2H，brs)；4.64(2H，d)；2.10(3H，s)。
實(shí)施例1.15N-(4-氯芐基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.93(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.44(1H，d)；7.28(4H，s)；7.24(1H，d)；7.03(1H，dd)；6.43(1H，d)；4.56(2H，d)；2.46(3H，s)；2.12(3H，s)。
實(shí)施例1.161-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.40(1H，d)；7.23(2H，d)；7.20(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.81(2H，d)；6.39(1H，d)；4.51(2H，d)；3.76(3H，s)；2.43(3H，s)；2.09(3H，s)。
實(shí)施例1.17N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1H NMR(CDCl3)δ10.04(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.31-7.24(6H，m)；6.96-6.94(1H，m)；6.45(1H，d)；4.63-4.50(2H，m)；2.38(3H，s)；2.03(3H，s)；1.95(3H，s)。
實(shí)施例1.18N-(4-氯芐基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.38-7.32(2H，m)；7.27(4H，s)；7.15-7.11(1H，m)；6.45(1H，d)；4.57(2H，d)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z405.1，407[MH+].
實(shí)施例1.191-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.72(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.39-7.31(2H，m)；7.26(2H，d)；7.14-7.10(1H，m)；6.84(2H，d)；6.43(1H，d)；4.54(2H，d)；3.79(3H，s)；2.11(3H，s)。
實(shí)施例1.20N-(4-氯芐基)-1-(3-乙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.03(1H，brs)；8.56(1H，d)；7.49(1H，t)；7.36(1H，d)；7.28(4H，s)；7.02(2H，d)；6.42(1H，d)；4.61-4.50(2H，m)；2.75(2H，q)；2.09(3H，s)；1.29(3H，t)。
實(shí)施例1.211-(3-溴苯基)-N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.67-7.64(1H，m)；7.45(1H，t)；7.39(1H，t)；7.25(4H，s)；7.17-7.15(1H，m)；6.42(1H，d)；4.54(2H，d)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z431.1，433[MH+].
實(shí)施例1.221-(3-溴苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
1H NMR(CDCl3)δ9.74(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.65-7.63(1H，m)；7.44(1H，t)；7.38(1H，t)；7.23(2H，d)；7.16-7.14(1H，m)；6.81(2H，d)；6.40(1H，d)；4.52(2H，d)；3.76(3H，s)；2.07(3H，s)。
實(shí)施例1.23N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.70(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.79(1H，d)；7.73(1H，t)；7.50(1H，s)；7.43(1H，d)；7.17(1H，s)；7.05(1H，d)；6.69(1H，d)；6.44(1H，d)；4.56-4.50(4H，m)；3.16(2H，t)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z429[MH+].
實(shí)施例1.246-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.55(1H，brs)；8.55(1H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.45(1H，d)；3.44-3.33(6H，m)；2.38(2H，t)；2.05-1.98(2H，m)；2.08(3H，s)；1.86-1.79(2H，m)。
APCI-MS m/z422[MH+].
實(shí)施例1.25N-(4-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，brs)；8.58(1H，d)；7.81(1H，d)；7.73(1H，t)；7.51(1H，s)；7.43(1H，d)；7.41(2H，d)；7.20(2H，d)；6.46(1H，d)；4.59-4.49(2H，m)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z465.1，467[MH+].
實(shí)施例1.26N-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+].
實(shí)施例1.276-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z297[MH+].
實(shí)施例2N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-腈將氰基N-乙酰苯胺(0.80g，5mmol)、4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(1g，10mmol)和1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(0.55g，5mmol)在二乙二醇單甲基醚的混合物在125℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(100ml)和2M鹽酸(100ml)之間分配。分離出有機(jī)層，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上純化，利用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(660mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d)；7.52(3H，m)；7.17(2H，dd)；6.22(1H，d)；2.06(3H，s)。
b)6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸將6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-腈(300mg，1.4mmol)溶解在2.5M硫酸(10ml)中。將混合物在100℃加熱16小時(shí)。冷卻后，將溶液傾入到水中，并用5M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)堿性。將水相用二氯甲烷洗滌，然后利用2M鹽酸酸化至pH2-3。將酸化的水相用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。(300mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ13.96(1H，s)；8.50(1H，d)；7.59(3H，m)；7.23(2H，dd)；6.53(1H，d)；2.13(3H，s)。
c)N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例1步驟(d)中記載的類(lèi)似的方法，標(biāo)題化合物從6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和4-甲氧基芐基胺制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(1H，brs)；8.56(1H，brd)；7.52(3H，m)；7.23(2H，d)；7.18(2H，d)；6.79(2H，d)；6.40(1H，d)；4.51(2H，d)；3.75(3H，s)；2.04(3H，s)。
利用在實(shí)施例1或2中記載的類(lèi)似方法，制備實(shí)施例2.1～2.174的化合物。
實(shí)施例2.1N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，s)；8.54(1H，d)；7.54(3H，m)；7.23(4H，s)；7.18(2H，d)；6.41(1H，d)；4.54(2H，d)；2.06(3H，s)。
實(shí)施例2.2N-(4-氯芐基)-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，brs)；8.52(1H，d)；7.23(4H，s)；7.11(1H，s)；6.78(2H，s)；6.38(1H，d)；4.53(2H，d)；2.36(6H，s)；2.07(3H，s)。
實(shí)施例2.3N-[4-(氨基磺?；?芐基]-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，brs)；8.51(1H，d)；7.82(2H，d)；7.45(2H，d)；7.12(1H，s)；6.79(2H，s)；6.41(1H，d)；4.72(2H，s)；4.62(2H，d)；2.36(6H，s)；2.09(3H，s)。
實(shí)施例2.41-(3，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，brs)；8.54(1H，d)；7.24(2H，s)；7.11(1H，s)；6.81(2H，d)；6.79(2H，s)；6.38(1H，d)；4.52(2H，d)；3.77(3H，s)；2.37(6H，s)；2.07(3H，s)。
實(shí)施例2.5N-芐基-1-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brs)；8.57(1H，d)；7.36-7.19(5H，m)；7.13(1H，s)；6.82(2H，s)；6.41(1H，d)；4.61(2H，d)；2.39(6H，s)；2.10(3H，s)。
實(shí)施例2.6N-(4-氯芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.46(1H，d)；7.47(1H，t)；7.36(1H，d)；7.30(4H，s)；7.10(1H，s)；7.06(1H，d)；6.60(1H，d)；4.56(2H，s)；2.42(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
實(shí)施例2.7N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.45(1H，d)；7.44(1H，t)；7.33(1H，d)；7.22(2H，d)；7.07(1H，s)；7.03(1H，d)；6.84(2H，d)；6.58(1H，d)；4.49(2H，s)；3.74(3H，s)；2.41(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
實(shí)施例2.8N-(3-氯芐基)-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CD3OD)δ8.46(1H，d)；7.46(1H，t)；7.35(1H，d)；7.32-7.21(4H，m)；7.10(1H，s)；7.06(1H，d)；6.60(1H，d)；4.56(2H，s)；2.42(3H，s)；2.09(3H，s)。
實(shí)施例2.9N-(4-氯芐基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(1H，t)；8.35(1H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39-7.29(5H，m)；6.60(1H，d)；4.46(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z387.1，389[MH+].
實(shí)施例2.10N-(3-氯芐基)-1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.36(1H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39-7.32(4H，m)；7.25(1H，d)；6.60(1H，d)；4.48(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z387.1，389[MH+].
實(shí)施例2.111-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.73(1H，t)；8.34(1H，d)；7.56(2H，d)；7.34-7.31(1H，m)；7.19(2H，d)；6.85(2H，d)；6.58(1H，d)；6.60(1H，d)；4.38(2H，d)；3.69(3H，s)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z383[MH+].
實(shí)施例2.124-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t)；8.36(1H，d)；7.91(2H，d)；7.60-7.58(3H，m)；7.41(2H，d)；7.38-7.35(1H，m)；6.60(1H，d)；4.56(2H，d)；3.83(3H，s)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z411[MH+].
實(shí)施例2.134-[({[1-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(1H，brs)；9.91(1H，t)；8.36(1H，d)；7.88(2H，d)；7.59-7.58(3H，m)；7.39(2H，d)；7.38-7.35(1H，m)；6.60(1H，d)；4.55(2H，d)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z397[MH+].
實(shí)施例2.141-(3-氰基苯基)-N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
實(shí)施例2.151-(3-氰基苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z334[MH+].
實(shí)施例2.161-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z345[MH+].
實(shí)施例2.17N-芐基-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z344[MH+].
實(shí)施例2.181-(3-氰基苯基)-N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z370[MH+].
實(shí)施例2.191-(3-氰基苯基)-N-(2-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
實(shí)施例2.201-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z434[MH+].
實(shí)施例2.211-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
實(shí)施例2.221-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
實(shí)施例2.231-(3-氰基苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
實(shí)施例2.24N-(4-氯芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z378[MH+].
實(shí)施例2.251-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
實(shí)施例2.26N-(3-氯芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z378[MH+].
實(shí)施例2.271-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
實(shí)施例2.281-(3-氰基苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z308[MH+].
實(shí)施例2.291-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z374[MH+].
實(shí)施例2.301-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z345[MH+].
實(shí)施例2.311-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例2.321-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
實(shí)施例2.33N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
實(shí)施例2.341-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z359[MH+].
實(shí)施例2.35N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
實(shí)施例2.361-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.37N-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
實(shí)施例2.381-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.391-(3-氰基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
實(shí)施例2.401-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z426[MH+].
實(shí)施例2.411-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
實(shí)施例2.421-(3-氰基苯基)-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
實(shí)施例2.431-(3-氰基苯基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
實(shí)施例2.44N-[2-(4-溴苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z438[MH+].
實(shí)施例2.45N-(3-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
實(shí)施例2.46N-(4-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
實(shí)施例2.47N-(2-溴芐基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z424[MH+].
實(shí)施例2.481-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z350[MH+].
實(shí)施例2.491-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(4-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
實(shí)施例2.501-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z394[MH+].
實(shí)施例2.511-(3-氰基苯基)-N-(2-乙氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.521-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z422[MH+].
實(shí)施例2.531-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
實(shí)施例2.541-(3-氰基苯基)-N-(4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
實(shí)施例2.55N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.561-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412[MH+].
實(shí)施例2.571-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-(2-甲基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
實(shí)施例2.581-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z380[MH+].
實(shí)施例2.591-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412[MH+].
實(shí)施例2.601-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z348[MH+].
實(shí)施例2.611-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z384[MH+].
實(shí)施例2.621-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
實(shí)施例2.631-(3-氰基苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z404[MH+].
實(shí)施例2.641-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z376[MH+].
實(shí)施例2.65N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z392[MH+].
實(shí)施例2.661-(3-氰基苯基)-N-(2，5-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z380[MH+].
實(shí)施例2.671-(3-氰基苯基)-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z386[MH+].
實(shí)施例2.684-[({[1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z402[MH+].
實(shí)施例2.691-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436[MH+].
實(shí)施例2.701-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z370[MH+].
實(shí)施例2.711-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(噻吩-3-基甲基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z350[MH+].
實(shí)施例2.721-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z349[MH+]實(shí)施例2.731-(3-氰基苯基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z362[MH+].
實(shí)施例2.741-(3-氰基苯基)-N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z334[MH+].
實(shí)施例2.751-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z410[MH+].
實(shí)施例2.761-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z426[MH+].
實(shí)施例2.77N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
實(shí)施例2.78N-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
實(shí)施例2.791-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z364[MH+].
實(shí)施例2.801-(3-氰基苯基)-N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z386[MH+].
實(shí)施例2.811-(3-氰基苯基)-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z372[MH+].
實(shí)施例2.82N-{2-[4-(氨基磺?；?苯基]乙基}-1-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z437[MH+].
實(shí)施例2.831-(3-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z358[MH+].
實(shí)施例2.84N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
實(shí)施例2.85N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z377[MH+].
實(shí)施例2.866-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.87N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z413[MH+].
實(shí)施例2.88N-(2-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例2.896-甲基-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z381[MH+].
實(shí)施例2.906-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z477[MH+].
實(shí)施例2.91N-(3-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例2.92N-(2，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
實(shí)施例2.93N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408[MH+].
實(shí)施例2.94N-(2-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
實(shí)施例2.95N-(4-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
實(shí)施例2.96N-(3-氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
實(shí)施例2.976-甲基-2-氧代-N-(噻吩-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
實(shí)施例2.98N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z351[MH+].
實(shí)施例2.99N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例2.1006-甲基-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.101N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z461[MH+].
實(shí)施例2.102N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
實(shí)施例2.1036-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例2.1046-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408[MH+].
實(shí)施例2.1 05N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
實(shí)施例2.1066-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
實(shí)施例2.107N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
實(shí)施例2.108N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
實(shí)施例2.109N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
實(shí)施例2.110N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z419[MH+].
實(shí)施例2.111N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z469[MH+].
實(shí)施例2.112N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419[MH+].
實(shí)施例2.113N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z418[MH+].
實(shí)施例2.114N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例2.115N-[2-(4-溴苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z481[MH+].
實(shí)施例2.1166-甲基-2-氧代-N-[(1 S)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例2.117N-(3-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
實(shí)施例2.118N-(4-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
實(shí)施例2.119N-(2-溴芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467[MH+].
實(shí)施例2.120N-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z393[MH+].
實(shí)施例2.1216-甲基-N-(4-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例2.1226-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z437[MH+].
實(shí)施例2.123N-(2-乙氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
實(shí)施例2.1246-甲基-N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MSm /z401[MH+].
實(shí)施例2.125N-(4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例2.126N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z431[MH+].
實(shí)施例2.127N-(2，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z456[MH+].
實(shí)施例2.1286-甲基-N-(2-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例2.129N-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
實(shí)施例2.130N-(2-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例2.131N-(2-氯-4-氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z439[MH+].
實(shí)施例2.132N-(3，4-二氯芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z456[MH+].
實(shí)施例2.1336-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391[MH+].
實(shí)施例2.1346-甲基-2-氧代-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z427[MH+].
實(shí)施例2.135N-(2，3-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
實(shí)施例2.1 36N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z434[MH+].
實(shí)施例2.137N-(2，5-二氟芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z423[MH+].
實(shí)施例2.1384-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z445[MH+].
實(shí)施例2.1396-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z479[MH+].
實(shí)施例2.140N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z411[MH+].
實(shí)施例2.1416-甲基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z392[MH+].
實(shí)施例2.142N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例2.143N-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z377[MH+].
實(shí)施例2.1446-甲基-2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z453[MH+].
實(shí)施例2.1456-甲基-2-氧代-N-(4-噻吩-2-基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z469[MH+].
實(shí)施例2.146N-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z445[MH+].
實(shí)施例2.1476-甲基-2-氧代-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+].
實(shí)施例2.148N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z457[MH+].
實(shí)施例2.1496-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z415[MH+].
實(shí)施例2.150N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z480[MH+].
實(shí)施例2.1516-甲基-2-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例2.1523-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z472[MH+].
實(shí)施例2.153N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z418[MH+].
實(shí)施例2.1543-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z460[MH+].
實(shí)施例2.155N-[2-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z495[MH+].
實(shí)施例2.156N-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例2.1576-甲基-2-氧代-N-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z413[MH+].
實(shí)施例2.158N-[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z504[MH+].
實(shí)施例2.1596-甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z410[MH+].
實(shí)施例2.160N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435[MH+].
實(shí)施例2.161N-(2-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例2.162N-環(huán)戊基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z365[MH+].
實(shí)施例2.163N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391[MH+].
實(shí)施例2.164N-(3，5-二甲氧基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z447[MH+].
實(shí)施例2.165N-(4-羥基環(huán)己基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z395[MH+].
實(shí)施例2.1666-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402[MH+].
實(shí)施例2.1676-甲基-2-氧代-N-1H-1，2，4-三唑-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z364[MH+].
實(shí)施例2.168N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z383[MH+].
實(shí)施例2.1693-{[3-(3，4-二氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮APCI-MS m/z512[MH+].
實(shí)施例2.1706-甲基-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388[MH+].
實(shí)施例2.171N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z355[MH+].
實(shí)施例2.172N-(2-羥基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z355[MH+].
實(shí)施例2.1734-[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙基酯APCI-MS m/z452[MH+].
實(shí)施例2.174N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405[MH+].
實(shí)施例3N-(4-氯芐基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)[3-乙氧基丙-2-烯基亞基(prop-2-enylidene)]丙二酸二乙基酯用30分鐘，將丙二酸二乙基酯(160g，1.0mole)滴加至攪拌的、回流的1，1，3，3-四乙氧基丙烷(330g，1.5mol)、乙酸酐(306g，2.0moles)和氯化鋅(10g，0.073mole)溶液中。將混合物加熱1小時(shí)，并且在連接Dean-Stark儀器后，蒸除低沸點(diǎn)成分。再加入乙酸酐(150ml)并繼續(xù)回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸餾得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(182g，75％)，b.p.139-143℃/0.8mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d，J＝12.1Hz)；7.04(1H，d，J＝12.2Hz)；6.19(1H，t，J＝12.1Hz)；4.27(2H，q)；4.21(2H，q)；3.96(2H，q)；1.36-1.24(9H，m)。
b){3-[(3-甲基苯基)氨基]丙-2-烯基亞基}丙二酸二乙基酯將[3-乙氧基丙-2-烯基亞基]丙二酸二乙基酯(9.7g，40mmol)和m-甲苯胺(4.3g，40mmol)溶解在乙醇(150ml)中，并在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)去除溶劑。進(jìn)行硅膠柱層析，利用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑得到油狀的標(biāo)題化合物，放置數(shù)天后固化(10g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝12.4Hz)；7.39(2H，brd，J＝7.7Hz)；7.19(1H，t，J＝7.7Hz)；6.85(1H，d，J＝7.7Hz)；6.75(1H，s)；6.73(1H，d，J＝6.5Hz)；6.46(1H，m，J＝12.4，6.5Hz)；4.32(2H，q)；4.25(2H，q)；2.35(3H，s)；1.36(3H，t)1.33(3H，t)。
APCI-MS m/z304[MH+].
c)1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸將{3-[(3-甲基苯基)氨基]丙-2-烯基亞基}丙二酸二乙基酯(10g，33mmol)與2M氫氧化鈉溶液(100ml)混和并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(洗滌)，并將水相用鹽酸酸化至pH3-4。出現(xiàn)橙色的沉淀并過(guò)濾出來(lái)，用水洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(7.3g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ14.08(1H，s)；8.64(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)；7.72(1H，dd，J＝6.7，2.2Hz)；7.47(1H，t，J＝7.7Hz)；7.37(1H，d，J＝7.7Hz)；7.23(1H，s)；7.21(1H，brd)；6.67(1H，t，J＝7.2，6.7Hz)；2.47(3H，s)。
APCI-MS m/z230[MH+].
d)N-(4-氯芐基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(115mg，0.5mmol)、HATU(209mg，0.55mmol)、HOAT(75mg，0.55mmol)和DIEA(275μl，1.6mmol)在二氯甲烷(2.5ml)的混合物中加入4-氯芐基胺(71mg，0.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入更多的二氯甲烷，并將粗產(chǎn)物用碳酸氫鈉水溶液、0.5M檸檬酸水溶液以及水洗滌兩次。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑以幾乎定量產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.58(1H，dd)；7.43(1H，t)；7.33-7.25(5H，m)；7.20-7.14(2H，m)；6.53(1H，t)；4.59(2H，d)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z353[MH+].
實(shí)施例4N-(4-氯芐基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酰胺a){3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]丙-2-烯基亞基}丙二酸二乙基酯將[3-乙氧基丙-2-烯基亞基]丙二酸二乙基酯(1.7g，7mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(1.08g，10mmol)(無(wú)溶劑)在140℃加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物按照在實(shí)施例3(b)中記載的方法進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物。
APCI-MS m/z305[MH+].
b)6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酸利用在實(shí)施例3(c)中記載的方法，標(biāo)題化合物從{3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]丙-2-烯基亞基}丙二酸二乙基酯制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ14.02(1H，brs)；8.65(1H，dd)；8.20(1H，dd)；7.84(1H，t)；7.68(1H，d)；7.33(1H，d)；6.72(1H，t)；2.64(3H，s)。
APCI-MS m/z231[MH+].
c)N-(4-氯芐基)-6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例3(d)中記載的方法，標(biāo)題化合物從6′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酸和4-氯芐基胺制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ10.04(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.95(1H，dd)；7.79(1H，t)；7.55(2H，d)；7.29(5H，brd)；6.58(1H，t)；4.61(2H，d)；2.62(3H，s)。
APCI-MS m/z354[MH+].
利用類(lèi)似于實(shí)施例4的方法，制備得到實(shí)施例4.1～4.18的化合物。
實(shí)施例4.1N-(4-甲氧基芐基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brt)；8.68(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.42(1H，t)；7.32-7.25(3H，m)；7.18-7.13(2H，m)；6.84(2H，d)；6.52(1H，t)；4.56(2H，d)；3.79(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z349[MH+].
實(shí)施例4.24-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.98(2H，d)；7.59(1H，dd)；7.46-7.40(3H，m)；7.32(1H，d)；7.20-7.16(2H，m)；6.54(1H，t)；4.69(2H，d)；3.92(3H，s)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z377[MH+].
實(shí)施例4.34-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸將4-[({[1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯(120mg，0.32mmol)和2M氫氧化鈉溶液(0.5ml)在甲醇(20ml)以及水(10ml)中的懸浮液在40℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)去除甲醇，并將水溶液用1M鹽酸(1ml)酸化。過(guò)濾出淺褐色的沉淀，用水洗滌兩次并干燥得到標(biāo)題化合物(110mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(1H，s)；10.05(1H，t)；8.45(1H，dd)；7.99(1H，dd)；7.88(2H，d)；7.43-7.38(3H，m)；7.30(1H，d)；7.27(1H，s)；7.24(1H，d)；6.61(1H，t)；4.57(2H，d)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
實(shí)施例4.4N-(4-氯芐基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.51(1H，dd)；7.31-7.26(5H，m)；7.21-7.15(2H，m)；6.56(1H，t)；4.59(2H，brs)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z371[MH+].
實(shí)施例4.51-(2-氟-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.49(1H，dd)；7.30-7.25(3H，m)；7.20-7.14(2H，m)；6.84(2H，d)；6.54(1H，t)；4.56(2H，brd)；3.79(3H，s)；2.39(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
實(shí)施例4.6N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.78(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.47(1H，dd)；7.27(1H，dd)；7.22(2H，d)；7.19-7.13(2H，m)；6.68(2H，d)；6.53(1H，t)；4.53(2H，brd)；2.92(6H，s)；2.39(3H，s)。
APCI-MS m/z380[MH+].
實(shí)施例4.7N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCCl3)δ10.11(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.86(2H，d)；7.54(1H，dd)；7.48(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.20(2H，d)；7.17(2H，brd)；6.58(1H，t)；4.68(2H，brd)；2.41(3H，s)。
APCI-MS m/z416[MH+].
實(shí)施例4.8N-(4-氯芐基)-4′-甲基-2-氧代-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，brt)；8.68(1H，dd)；8.48(1H，d)；7.94(1H，dd)；7.58(1H，s)；7.30-7.28(4H，m)；7.23(1H，d)；6.58(1H，t)；4.61(2H，d)；2.48(3H，s)。
APCI-MS m/z354[MH+].
實(shí)施例4.9N-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.11(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.47(1H，dd)；7.29-7.20(6H，m)；7.02(1H，s)；6.54(1H，t)；4.59(2H，m)；2.38(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z367[MH+].
實(shí)施例4.101-(2，5-二甲基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.67(1H，dd)；7.43(1H，dd)；7.27-7.16(4H，m)；6.99(1H，s)；6.81(2H，d)；6.50(1H，t)；4.53(2H，m)；3.77(3H，s)；2.35(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z363[MH+].
實(shí)施例4.11N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.91(1H，brt)；8.69(1H，dd)；7.43(1H，dd)；7.26-7.19(4H，m)；7.01(1H，s)；6.68(2H，d)；6.52(1H，t)；4.52(2H，m)；2.92(6H，s)；2.37(3H，s)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z376[MH+].
實(shí)施例4.12N-(4-氯芐基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，brt)；8.72(1H，dd)；7.69(1H，dd)；7.53(1H，d)；7.50(1H，s)；7.46(1H，dd)；7.28(4H，s)；6.60(1H，t)；4.59(2H，m)；2.23(3H，s)。
APCI-MS m/z421[MH+].
實(shí)施例4.13N-(4-甲氧基芐基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，brt)；8.71(1H，dd)；7.65(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.47(1H，s)；7.42(1H，dd)；7.27-7.24(4H，m)；6.82(2H，d)；6.56(1H，t)；4.54(2H，m)；3.76(3H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z417[MH+].
實(shí)施例4.14N-[4-(二甲基氨基)芐基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，brt)；8.73(1H，dd)；7.67(1H，dd)；7.52(1H，d)；7.49(1H，s)；7.42(1H，dd)；7.23(2H，d)；6.69(2H，d)；6.57(1H，t)；4.53(2H，m)；2.92(6H，s)；2.21(3H，s)。
APCI-MS m/z430[MH+].
實(shí)施例4.15N-芐基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z387[MH+].
實(shí)施例4.16N-(2-氯芐基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421[MH+].
實(shí)施例4.175-甲基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z401[MH+].
實(shí)施例4.18N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z407[MH+]實(shí)施例56-乙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-乙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸利用在實(shí)施例1步驟(a)和(b)中記載的方法，標(biāo)題化合物從3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯和1-甲氧基戊-1-烯-3-酮制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ13.75(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.87(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，s)；7.49(1H，d)；6.61(1H，d)；2.37(2H，q)；1.20(3H，t)。
APCI-MS m/z312[MH+].
b)6-乙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例3(d)中記載的方法，標(biāo)題化合物從6-乙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽制備得到。
1H NMR(CDCCl3)δ10.00(1H，brt)；8.64(1H，d)；7.88(2H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.53(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.51(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.31(2H，q)；1.17(3H，t)。
APCI-MS m/z479[MH+].
利用類(lèi)似于實(shí)施例5中記載的方法，制備得到實(shí)施例5.1和5.2的化合物。
實(shí)施例5.1N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-6-丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt)；8.62(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.75(1H，t)；7.53(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.26(2H，t)；1.55(2H，sxt)；0.87(3H，t)。
APCI-MS m/z493[MH+].
實(shí)施例5.26-丁基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt)；8.62(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.75(1H，t)；7.54(2H，d)；7.52(1H，s)；7.45(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.29(2H，t)；1.49(2H，qv)；1.24(2H，sxt)；0.80(3H，t)。
APCI-MS m/z507[MH+].
實(shí)施例66-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸標(biāo)題化合物通過(guò)在四氯化碳/氯仿(2∶1，5ml)中將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(297mg，1mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(240mg，1.3mmol)和2，2’-偶氮雙-2-甲基丙腈(AIBN)(15mg)回流過(guò)夜而進(jìn)行制備。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。
APCI-MS m/z376/378[MH+].
b)6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸標(biāo)題化合物通過(guò)將粗制的6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸與過(guò)量的甲醇鈉在甲醇中在40℃加熱15分鐘而進(jìn)行制備。去除有機(jī)溶劑，加入水，并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌。將水相用鹽酸酸化至pH3-4。過(guò)濾出出現(xiàn)的微黃色沉淀，洗滌(水以及水/甲醇，1∶1)并干燥得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ13.66(1H，brs)；8.63(1H，d)；7.87(1H，d)；7.77(1H，t)；7.58(1H，s)；7.50(1H，d)；6.84(1H，d)；3.96(2H，d)；3.27(3H，s)。
APCI-MS m/z328[MH+].
c)6-(甲氧基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例3(d)中記載的方法，標(biāo)題化合物從6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，brt)；8.67(1H，d)；7.87(2H，d)；7.82(1H，d)；7.73(1H，t)；7.53(3H，m)；7.47(1H，d)；6.72(1H，d)；4.67(2H，m)；3.92(2H，d)；3.23(3H，s)；3.01(3H，s)。
APCI-MS m/z495[MH+].
實(shí)施例76-(羥基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-(羥基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和稀釋氫氧化鈉在甲醇中加熱數(shù)分鐘而得到制備。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌。將水相用鹽酸酸化。將出現(xiàn)的沉淀從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶數(shù)次得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，brs)；8.53(1H，d)；8.00(1H，s)；7.94(1H，d)；7.83(1H，t)；7.81(1H，d)；6.94(1H，d)；5.85(1H，t)；3.99(2H，d)。
APCI-MS m/z314[MH+].
b)6-(羥基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例3(d)中記載的方法，標(biāo)題化合物從6-(羥基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽制備得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，brt)；8.49(1H，d)；7.92-7.81(4H，m)；7.78(1H，t)；7.71(1H，d)；7.53(2H，d)；6.78(1H，d)；5.71(1H，t)；4.57(2H，brd)；3.95(2H，brd)；3.16(3H，s)。
APCI-MS m/z481[MH+].
實(shí)施例8N-[4-(氨基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
a)2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸將3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(3.52g，22mmol)快速加入至劇烈攪拌的冰冷卻的氨水(10ml，33％)的乙腈(40ml)溶液中。將混合物在40℃加熱10分鐘并且然后蒸發(fā)溶劑。將形成的脲溶解在干燥的乙醇(15ml)中，并加入乙氧基亞甲基-丙二酸二乙基酯(5ml，24.7mmol)并最后加入乙醇鈉溶液(50mmol的乙醇溶液)，并將混合物回流2小時(shí)。加入水(10ml)，并將混合物冷卻，然后用乙酸乙酯洗滌，用濃鹽酸酸化至pH～3并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)得到固體物質(zhì)。從庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.5g，7％)。
1H NMR(CDCl3)δ.12.41(1H，brd，J＝6.4Hz)；8.15(1H，d，J＝6.4Hz)；7.46(1H，d，J＝7.6Hz)；7.40(1H，t，J＝7.6Hz)；7.30(brs，1H)；7.22(1H，d，J＝7.6Hz)。
APCI-MS m/z300[MH+].
b)N-[4-(氨基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺利用在實(shí)施例1(d)中記載的方法，標(biāo)題化合物從2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸和N-[4-(氨基磺酰基)-芐基胺鹽酸鹽制備得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(1H，brd)；9.11(1H，t)；8.29(1H，s)；7.81(2H，d)；7.77-7.70(3H，m)；7.65(1H，d)；7.44(1H，d)；7.28(2H，s)；4.46(2H，d)。
利用實(shí)施例8中記載的一般方法，制備得到實(shí)施例8.1～8.8的化合物。
實(shí)施例8.1N-[4-(二甲基氨基)芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺三氟乙酸鹽1H NMR(CD3CN)δ.9.73(1H，brd)；8.96(1H，brt)；8.35(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，t)；7.63(1H，s)；7.55(1H，d)；7.36(2H，d)；7.23(2H，d)；4.49(2H，d)；3.04(6H，s)。
實(shí)施例8.2N-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
1H NMR(CD3CN)δ9.65(1H，brd)；8.96(1H，brt)；8.39(1H，d)；7.80(1H，d)；7.72(1H，t)；7.63(1H，s)；7.56(1H，d)；7.33(2H，d)；7.25(2H，d)；4.49(2H，d)。
實(shí)施例8.3N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d)；7.76(1H，m)；7.67(1H，m)；7.53(1H，m)；7.44(1H，m)，7.13(1H，m)；7.04(1H，m)；6.68(1H，d)；5.28(2H，d)；4.57(2H，t)；3.19(2H，t)。
APCI-MS m/z432[MH+].
實(shí)施例8.4N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.05(1H，m)；8.52(1H，d)；8.40(1H，m)；7.88(2H，d)；7.75(1H，d)；7.66(1H，t)；7.53(1H，m)；7.49(2H，d)；7.44(1H，d)；4.65(2H，d)；3.01(3H，s)。
APCI-MS m/z468[MH+].
實(shí)施例8.5N-(4-溴芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，m)；8.50(1H，d)；8.32(1H，m)；7.74(1H，d)；7.65(1H，m)；7.52(1H，m)；7.42(3H，m)；7.16(2H，d)；4.50(2H，d)。
APCI-MS m/z467[MH+].
實(shí)施例8.6N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.86(1H，m)；8.62-8.53(2H，m)；7.77(1H，m)；7.69(1H，m)；7.55(1H，m)，7.47(1H，m)，7.24(2H，m)；6.86(1H，m)；4.52(2H，d)；3.80(3H，s)。
APCI-MS m/z420[MH+].
實(shí)施例8.7N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.93(1H，m)；8.71(1H，m)；8.54(1H，t)；7.76(1H，d)；7.68(1H，t)；7.54(1H，m)；7.46(1H，d)；7.27(1H，s)；6.85(1H，d)；6.76(1H，d)；5.95(2H，d)；4.56(1H，d)；4.48(1H，d)。
APCI-MS m/z434[MH+].
實(shí)施例8.8N-(3-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.07(1H，d)；9.11(1H，t)；8.54(1H，d)；7.78(1H，d)；7.69(1H，t)；7.55(1H，m)；7.47(1H，d)；7.29(1H，m)；7.26(2H，m)；7.19(1H，m)；4.58(2H，d)。
APCI-MS m/z424[MH+].
實(shí)施例91-丁基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺a)N-丁基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲將1-異氰酰-3-(三氟甲基)苯(0.74ml，5.34mmol)加入至冰冷的正丁基胺(1.06ml，10.68mmol)的乙腈(10ml)溶液中。將混合物攪拌10分鐘并且然后蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.37g，99％)。
APCI-MS m/z261[MH+].
b)1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯在100℃下，向N-丁基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲(1.37g，5.26mmol)和(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.13ml，10.68mmol)在NMP(6ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.10g，0.89mmol)，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯，并將混合物用1M鹽酸、鹽水以及水洗滌。蒸發(fā)溶劑，并將得到的油狀物經(jīng)HPLC純化得到標(biāo)題化合物(667mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(1H，s)；7.70(1H，d)；7.62(1H，t)；7.51(1H，s)；7.41(1H，d)；4.35(2H，q)；3.89(2H，t)；1.81-1.74(2H，m)；1.45-1.33(5H，m)；0.99(3H，t)。
APCI-MS m/z385[MH+].
c)1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸將1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(101mg，0.26mmol)和0.5M氫氧化鈉溶液(700μl，0.35mmol)在THF中的溶液攪拌2小時(shí)。加入水，并將混合物用乙酸乙酯洗滌。酸化水相，用乙酸乙酯萃取并去除溶劑得到標(biāo)題化合物(65mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)；7.79(1H，d)；7.70(1H，t)；7.55(1H，s)；7.46(1H，d)；3.96(2H，t)；1.85-1.75(2H，m)；1.50-1.37(2H，m)；1.00(3H，t)。
APCI-MS m/z357[MH+].
d)1-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺將4-甲基磺酰基芐基胺鹽酸鹽(30mg，0.14mmol)和DIEA(24μl，0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入攪拌的1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸(44mg，0.12mmol)、HATU(52mg，0.14mmol)、HOAT(19mg，0.14mmol)和DIEA(63μl，0.37mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中。將得到的混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物經(jīng)HPLC以及快速層析純化得到標(biāo)題化合物(22mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.14(1H，t)；8.55(1H，s)；7.89(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d)；7.44(1H，d)；4.66(2H，d)；3.93(2H，t)；3.03(3H，s)；1.83-1.75(2H，m)；1.47-1.38(2H，m)；0.99(3H，t)。
APCI-MS m/z524[MH+].
利用實(shí)施例9中記載的一般方法，制備得到實(shí)施例9.1～9.4的化合物實(shí)施例9.11-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.13(1H，t)；8.61(1H，s)；7.90(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.54(1H，s)；7.51(2H，d)；7.45(1H，d)；4.66(2H，d)；4.12(2H，t)；3.68(2H，t)；3.40(3H，s)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z526[MH+].
實(shí)施例9.21-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.10(1H，t)；8.57(1H，s)；7.90(2H，d)；7.76(1H，d)；7.67(1H，t)；7.52(1H，s)；7.50(2H，d)；7.43(1H，d)；4.66(2H，d)；3.61(3H，s)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z482[MH+].
實(shí)施例9.31-乙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.13(1H，t)；8.58(1H，s)；7.90(2H，d)；7.75(1H，d)；7.67(1H，t)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d)；7.44(1H，d)；4.66(2H，d)；4.01(2H，q)；3.03(3H，s)；1.45(3H，t)。
APCI-MS m/z496[MH+].
實(shí)施例9.4N-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.99(1H，t)；8.60(1H，s)；7.74(1H，d)；7.66(1H，t)；7.53(1H，s)；7.44(1H，d)；7.30-7.22(4H，m)；4.54(2H，d)；4.11(2H，t)；3.67(2H，t)；3.40(3H，s)。
APCI-MS m/z482[MH+].
實(shí)施例105-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將N-碘代琥珀酰亞胺(9.7mg，0.043mmol)加入至攪拌的6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(20mg，0.043mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液中。將混合物攪拌10分鐘。加入二氯甲烷(10ml)，并將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液以及水洗滌。將萃取物干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(100％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，brt)；8.86(1H，s，)；7.88(2H，d)；7.82-7.69(3H，m)；7.48(2H，d)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.01(3H，s)；2.28(3H，s)。
利用在實(shí)施例9(c)中記載的方法制備下述中間體1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z359[MH+].
3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z325[MH+].
1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(1H，br s)；8.79(1H，s)；7.39(1H，t)；7.01(1H，dd)；9.91(1H，t)；6.85(1H，d)；3.89(2H，t)；3.74(3H，s)；1.61(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
1-丁基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.55(1H，brs)；8.76(1H，s)；7.84-7.60(4H，m)；3.89(2H，t)；1.63(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸APCI-MS m/z 323[MH+].
1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(1H，brs)；8.74(1H，s)；7.94-7.85(2H，m)；7.75-7.69(2H，m)；3.89(2H，t)；1.63(2H，五重峰)；1.30(2H，六重峰)；0.89(3H，t)。
實(shí)施例11N-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺將1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸(0.016mmol，0.2M的NMP溶液)加入至PS-碳二亞胺樹(shù)脂(60mg)、HOBT(0.032mmol，0.3M的NMP溶液)和NMP(200μl)中。將混合物攪拌15分鐘并加入4-氯芐基胺(0.019mmol，0.3M的NMP溶液)。振蕩過(guò)夜后，利用PS-三胺樹(shù)脂(45mg)去除過(guò)量的HOBT，振蕩2小時(shí)，然后過(guò)濾去除樹(shù)脂試劑。利用制備性HPLC純化后得到標(biāo)題化合物。
APCI-MS m/z482.4[MH+].
利用一般在實(shí)施例11中記載的方法，從1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及合適的胺制備實(shí)施例11.1～11.13實(shí)施例11.1N-(4-甲氧基芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z478.5[MH+]實(shí)施例11.21-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z449.4[MH+].
實(shí)施例11.3N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z522.5[MH+].
實(shí)施例11.41-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.5[MH+].
實(shí)施例11.51-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z462.5[MH+]實(shí)施例11.61-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z526.5[MH+].
實(shí)施例11.7N-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z466.4[MH+].
實(shí)施例11.8N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.5[MH+].
實(shí)施例11.9N-(2-氯-4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z500.4[MH+].
實(shí)施例11.10N-(3，4-二氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z516.4，518.4[MH+].
實(shí)施例11.114-{[({1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z506.5[MH+].
實(shí)施例11.121-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z453.4[MH+].
實(shí)施例11.131-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.5[MH+].
利用在實(shí)施例11中記載的一般方法，從3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及適當(dāng)?shù)陌分苽涞玫綄?shí)施例11.14～11.29實(shí)施例11.14N-(4-氯芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z448.4，450.4[MH+].
實(shí)施例11.153-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z444.4[MH+].
實(shí)施例11.163-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z415.4[MH+].
實(shí)施例11.173-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z488.5[MH+].
實(shí)施例11.183-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z458.5[MH+].
實(shí)施例11.19N-(3-溴芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.4，494.3[MH+].
實(shí)施例11.203-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z428.4[MH+].
實(shí)施例11.213-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z492.4[MH+].
實(shí)施例11.223-(3-氯苯基)-N-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z432.4[MH+].
實(shí)施例11.23N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z458.4[MH+].
實(shí)施例11.243-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z450.3[MH+].
實(shí)施例11.25N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z466.4，468.4[MH+].
實(shí)施例11.263-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z482.3，484.3[MH+].
實(shí)施例11.274-[({[3-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲基酯APCI-MS m/z472.4[MH+].
實(shí)施例11.283-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z419.4[MH+].
實(shí)施例11.293-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.5[MH+].
利用在實(shí)施例11中記載的一般方法，從1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及適當(dāng)?shù)陌?，制備得到?shí)施例11.30～11.38實(shí)施例11.301-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z442.4[MH+].
實(shí)施例11.311-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.3[MH+].
實(shí)施例11.32N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.4，488.4[MH+].
實(shí)施例11.331-丁基-N-(4-氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z426.3[MH+].
實(shí)施例11.34N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.4[MH+].
實(shí)施例11.351-丁基-N-(2，4-二氯芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z476.4，478.4[MH+].
實(shí)施例11.361-丁基-N-(3，4-二氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z444.3[MH+]實(shí)施例11.371-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z460.3[MH+].
實(shí)施例11.381-丁基-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z450.5[MH+].
利用在實(shí)施例11中記載的一般方法，從1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及適當(dāng)?shù)陌?，制備得到?shí)施例11.39～11.58實(shí)施例11.391-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z446.4，448.4[MH+].
實(shí)施例11.401-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z442.4[MH+].
實(shí)施例11.411-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z413.3[MH+].
實(shí)施例11.421-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.4[MH+].
實(shí)施例11.431-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z456.4[MH+].
實(shí)施例11.44N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.3，492.3[MH+].
實(shí)施例11.45N-(4-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.3，492.3[MH+].
實(shí)施例11.461-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z426.4[MH+].
實(shí)施例11.471-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.4[MH+].
實(shí)施例11.481-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z430.4[MH+].
實(shí)施例11.49N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z456.4[MH+].
實(shí)施例11.501-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.3，482.3[MH+].
實(shí)施例11.511-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z448.4[MH+].
實(shí)施例11.521-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z464.4，466.4[MH+].
實(shí)施例11.531-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.3，482.4[MH+].
實(shí)施例11.541-丁基-3-(3-氯苯基)-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z452.4[MH+].
實(shí)施例11.551-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z443.3[MH+].
實(shí)施例11.561-丁基-3-(3-氯苯基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z417.3[MH+].
實(shí)施例11.571-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z478.4[MH+].
實(shí)施例11.581-丁基-3-(3-氯苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
APCI-MS m/z447.3[MH+].
利用在實(shí)施例11中記載的一般方法，從1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及適當(dāng)?shù)陌?，制備得到?shí)施例11.59～11.77制備實(shí)施例11.591-丁基-N-(4-氯芐基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z437.4[MH+].
實(shí)施例11.601-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z433.5[MH+].
實(shí)施例11.611-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z404.3[MH+].
實(shí)施例11.621-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z477.4[MH+].
實(shí)施例11.631-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.3[MH+].
實(shí)施例11.64N-(3-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4，483.4[MH+].
實(shí)施例11.65N-(4-溴芐基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺
APCI-MS m/z481.4，483.4[MH+].
實(shí)施例11.661-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z417.4[MH+].
實(shí)施例11.671-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4[MH+].
實(shí)施例11.681-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z421.3[MH+].
實(shí)施例11.69N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.4[MH+].
實(shí)施例11.701-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z471.4，473.4[MH+].
實(shí)施例11.711-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z439.4[MH+].
實(shí)施例11.721-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z455.4[MH+].
實(shí)施例11.731-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z471.4，473.5[MH+].
實(shí)施例11.741-丁基-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z434.5[MH+].
實(shí)施例11.751-丁基-3-(3-氰基苯基)-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z408.4[MH+].
實(shí)施例11.761-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z469.5[MH+].
實(shí)施例11.771-丁基-3-(3-氰基苯基)-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z438.4[MH+].
利用在實(shí)施例11中記載的一般方法，從1-丁基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸以及適當(dāng)?shù)陌罚苽涞玫綄?shí)施例11.78～11.97實(shí)施例11.781-丁基-N-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z480.4，482.4[MH+].
實(shí)施例11.791-丁基-N-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z476.5[MH+].
實(shí)施例11.801-丁基-2，4-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z447.4[MH+].
實(shí)施例11.811-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z520.4[MH+].
實(shí)施例11.821-丁基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.4[MH+].
實(shí)施例11.83N-(3-溴芐基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.4，526.5[MH+].
實(shí)施例11.84N-(4-溴芐基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.4，526.5[MH+].
實(shí)施例11.851-丁基-N-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z460.4[MH+].
實(shí)施例11.861-丁基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z524.5[MH+].
實(shí)施例11.871-丁基-N-(4-氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z464.4[MH+].
實(shí)施例11.88N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-丁基-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z490.5[MH+].
實(shí)施例11.891-丁基-N-(2，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.4，516.4[MH+].
實(shí)施例11.901-丁基-N-(3，4-二氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z482.5[MH+].
實(shí)施例11.911-丁基-N-(2-氯-4-氟芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z498.4，500.4[MH+].
實(shí)施例11.921-丁基-N-(3，4-二氯芐基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z514.4，516.4[MH+].
實(shí)施例11.931-丁基-N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z486.5[MH+].
實(shí)施例11.941-丁基-N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z477.5[MH+].
實(shí)施例11.951-丁基-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z451.3[MH+].
實(shí)施例11.961-丁基-2，4-二氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z512.5[MH+].
實(shí)施例11.971-丁基-2，4-二氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺APCI-MS m/z481.4[MH+]實(shí)施例126-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(羥基甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(48mg，0.1mmol)和過(guò)量的亞硫酰氯(1ml)在CH2Cl2(10ml)中回流1小時(shí)制備得到。去除溶劑并用乙醚研磨后得到為白色固體的產(chǎn)物(50mg，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，brt)；8.67(1H，d)；7.88(2H，d)；7.86(1H，d)；7.76(1H，t)；7.61(1H，s)；7.54(1H，d)；7.52(2H，d)；6.75(1H，d)；4.68(2H，m)；4.12(2H，s)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z499[MH+].
實(shí)施例13N-[4-(甲基磺?；?芐基]-6-[(甲硫基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(40mg，0.08mmol)與過(guò)量的甲硫醇鈉(28mg，0.4mmol)在NMP(10ml)中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜而制備得到。加入水，并將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用EtOAc/庚烷(4∶1)作為洗脫劑得到15mg(37％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.97(1H，brt)；8.63(1H，d)；7.88(2H，d)；7.81(1H，d)；7.73(1H，t)；7.62(1H，s)；7.53(3H，m)；6.5 1(1H，d)；4.67(2H，m)；3.26(2H，d)；3.02(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z511[MH+].
實(shí)施例14N-[4-(甲基磺?；?芐基]-6-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺與過(guò)量的4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽和DIEA在NMP中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜而制備得到。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化。
APCI-MS m/z648[MH+].
實(shí)施例15N-[4-(甲基磺?；?芐基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺與過(guò)量的嗎啉在THF中在50℃攪拌過(guò)夜而制備得到。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化。
APCI-MS m/z550[MH+].
實(shí)施例166-(氰基甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)將6-(氯甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺與過(guò)量的氰化鈉在THF中在50℃攪拌過(guò)夜而制備得到。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化。
APCI-MS m/z490[MH+]實(shí)施例176-異丙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-異丙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸將3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯(5.5g，20mmol)、1-甲氧基-4-甲基戊-1-烯-3-酮(利用S.M.Bromidge等，Synth.Commun.，23(4)，487-494(1993)方法制備得到(2.7g，21mmol)和甲醇鈉(2g，40mmol)在乙醇(50ml)中的混合物加熱回流5小時(shí)并且然后冷卻。加入水(50ml)和2MNaOH，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除有機(jī)溶劑，并將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。水相用0.5M檸檬酸酸化至pH3-4，過(guò)濾出形成的沉淀，用水洗滌并干燥得到0.4g(6％)的褐色粉末的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ13.74(1H，s)；8.59(1H，d)；7.87(1H，d)；7.78(1H，t)；7.54(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.64(1H，d)；2.54(1H，m)；1.20(6H，t)。
APCI-MS m/z326[MH+].
b)6-異丙基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向6-異丙基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(98mg，0.3mmol)、HATU(126mg，0,33mmol)、HOAT(45mg，0,33mmol)和DIEA(162μl，0.95mmol)在NMP(3ml)中的混合物中加入4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽(69mg，0.31mmol)，用DIEA調(diào)節(jié)pH至約pH8-9。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc，并將有機(jī)相用碳酸氫鈉、0.5M檸檬酸以及水洗滌兩次。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)作為洗脫劑以定量產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H，brt)；8.65(1H，d)；7.87(2H，d)；7.82(1H，d)；7.74(1H，t)；7.51(3H，m)；7.44(1H，d)；6.54(1H，d)；4.67(2H，m)；3.01(3H，s)；2.49(1H，m)；1.17(6H，t)。
APCI-MS m/z493[MH+].
實(shí)施例18N-[4-(乙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基甲酸叔丁基酯向[4-(甲基磺?；?芐基]胺(600mg，2.7mmol)在THF(9ml)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁基酯(590mg，2.7mmol)和DIEA(926μl，5.4mmol)，并將混合物攪拌過(guò)夜。去除溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到小標(biāo)題化合物(650mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d)；7.49(2H，d)；5.00(1H，bs)；4.42(2H，d)；3.05(3H，s)；1.48(9H，s)。
APCI-MS m/z169.1，186.1[MH+].
b)[4-(乙基磺?；?芐基]氨基甲酸叔丁基酯在-72℃下，向[4-(甲基磺?；?芐基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1.4mmol)在THF(5ml)的溶液中，滴加正丁基鋰(1750μl，2.8mmol)同時(shí)保持溫度為-70℃。加畢后，將溫度升至-40℃并加入碘甲烷(105μl，1.7mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)，加入NH4Cl的水溶液并且然后，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)用NH4Cl溶液洗滌并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化得到小標(biāo)題化合物(148mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d)；7.49(2H，d)；4.98(1H，bs)；4.43(2H，bs)；3.11(2H，q)；1.48(9H，s)；1.28(3H，t)。
APCI-MS m/z183.2，200.2[MH+].
c)[4-(乙基磺?；?芐基]胺三氟乙酸鹽將[4-(乙基磺?；?芐基]氨基甲酸叔丁基酯(148mg，0.5mmol)在10％TFA的CH2Cl2溶液中攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(191mg)。
APCI-MS m/z200.1[MH+].
d)N-[4-(乙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用如在實(shí)施例17中記載的類(lèi)似的步驟，標(biāo)題化合物從4-(乙基磺?；?芐基胺三氟乙酸鹽和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸制備得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.98(1H，t)；8.59(1H，d)；7.84-7.81(3H，m)；7.74(1H，t)；7.52-7.50(3H，m)；7.45(1H，d)；6.48(1H，d)；4.74-4.63(2H，m)；3.08(2H，q)；2.09(3H，t)；1.26(3H，t)。
APCI-MS m/z479.3[MH+].
實(shí)施例19N-[3-氯-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛在-5℃，向2-氯茴香硫醚(1.25ml，9.5mmol)在CH2Cl2中的攪拌溶液中，用10分鐘滴加氯化鈦(IV)(2076μl，18.9mmol)并同時(shí)保持溫度低于0℃。加畢后，將混合物攪拌10分鐘，然后滴加α，α-二氯甲基甲基醚(0.94ml，10.4mmol)并保持溫度低于0℃。加畢后，將混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度并傾入到飽和的碳酸氫鈉水溶液(70ml)中。將混合物過(guò)濾濾過(guò)celite塞，用CH2Cl2洗滌，分離各相，并將水相用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并真空去除溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到小標(biāo)題產(chǎn)物(535mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.91(1H，s)；7.84(1H，d)；7.75(1H，dd)；7.27(1H，d)；2.56(3H，s)。
APCI-MS m/z187.1[MH+].
b)[3-氯-4-(甲硫基)苯基]甲醇向3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛(332mg，1.8mmol)在THF(6ml)以及水(0.6ml)的溶液中，加入NaBH4(269mg，7.1mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)用1M HCl水溶液終止并加入EtOAc。分離各相后，將有機(jī)層經(jīng)用水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(350mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d)；7.26(1H，dd)；7.17(1H，d)；4.66(2H，s)；2.49(3H，s)。
APCI-MS m/z170.9[MH+].
c)[3-氯-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇將[3-氯-4-(甲硫基)苯基]甲醇(350mg，1.9mmol)溶解在氫氧化鈉水溶液(0.5M，4.44ml)中，并攪拌20分鐘，加入碳酸氫鈉(1.23g)和丙酮(1.5ml)然后加入Oxone(1.85g，3.0mmol)的EDTA(6.5ml，0.4mM)溶液。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)通過(guò)加入亞硫酸鈉(0.9g)的水溶液而終止。加入EtOAc，并將溶液用2M HCl水溶液酸化。將氯化鈉加入到水溶液中，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并并用水、鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(359mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，d)；7.60(1H，d)；7.44(1H，dd)；4.81(2H，s)；3.27(3H，s)。
d)4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲基磺?；?苯將[3-氯-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇(239mg，1.1mmol)加入到二噁烷中。將淤漿攪拌并加熱至40℃然后加入PBr3(71μl，0.8mmol)。將反應(yīng)在100℃加熱1小時(shí)并且然后冷卻。加入水，并將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)用水洗滌然后鹽水洗滌并干燥，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(310mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d)；7.61(1H，d)；7.49(1H，dd)；4.46(2H，s)；3.28(3H，s)。
e)[3-氯-4-(甲基磺酰基)芐基]胺將4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲基磺?；?苯(160mg，0.56mmol)溶解在甲醇(3ml)中，并加入至等量的氨水(28％)和甲醇(10ml)的混合物中。將反應(yīng)在40℃攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在EtOAc和6M硫酸溶液中。分離水相，利用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH14并用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2相干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(65mg，53％)。
APCI-MS m/z219.9[MH+].
f)N-[3-氯-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例17中記載的方法進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ10.03(1H，t)；8.58(1H，d)；8.07(1H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.52(2H，d)；7.45(1H，d)；7.41(1H，d)；6.49(1H，d)；4.69-4.57(2H，m)；3.23(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z499.0[MH+].
實(shí)施例206-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-環(huán)丙烷磺酰基-芐基酰胺a)4-環(huán)丙烷磺?；?芐基胺將1-環(huán)丙烷磺酰基-4-甲基-苯，按照W.E.Truce，等，J.Org.Chem.，1961，26，1463-1467的方法進(jìn)行制備，(190mg，0.969mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(190mg，1.07mmol)和苯甲酰過(guò)氧化物(benzoyl peroxide)(12mg)在四氯化碳(4ml)中加熱回流24小時(shí)，冷卻，過(guò)濾并濃縮。用10分鐘，將殘留物的甲醇溶液(1ml)分批加入至氫氧化銨(28％，2ml)在甲醇(2ml)中的溶液中。2小時(shí)后，將溶液在EtOAc(10ml)和硫酸(0.4M，10ml)之間分配，利用2M KOH水溶液將水層的pH至14并且然后用二氯甲烷萃取三次，將有機(jī)相干燥并濃縮得到小標(biāo)題化合物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H，bd)；7.35(2H，bd)；2.46(3H，s)；2.46(1H，m)；1.34(2H，m)；1.02(2H，m)。
APCI-MS m/z212[MH+].
也存在相應(yīng)的二芐基胺(12％)。
b)6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-環(huán)丙烷磺?；?芐基酰胺利用類(lèi)似于在實(shí)施例17中記載的方法，標(biāo)題化合物從4-環(huán)丙烷磺酰基-芐基胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸制備得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.93(1H，brt)；8.38(1H，d)；7.89(2H，bd)；7.84-7.80(3H，m)；7.73(1H，bd)；7.53(2H，d)；6.26(1H，d)；4.58(2H，d)；2.80(1H，m)；2.02(3H，s)；1.08(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z491.1[MH+].
實(shí)施例21N-[3-甲氧基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)[3-甲氧基-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇將[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]甲醇，利用Garcia等SupramolecularChemistry，1992，1，31-45中記載的方法制備，(75mg，0.4mmol)溶解在氫氧化鈉水溶液(0.5M，1.22ml)中并攪拌30分鐘。按照在實(shí)施例19(c)繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，用甲苯研磨后，得到為白色晶體的小標(biāo)題化合物(47mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J 8.0Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.08(d，J 8.0Hz，1H)；4.81(d，J 5.4Hz，2H)；4.04(s，3H)；3.32(s，3H)。
APCI-MS m/z217[MH+].
b)4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-(甲基磺酰基)苯在40℃，向[3-甲氧基-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇(69mg，0.32mmol)和甲苯的淤漿中加入PBr3(30μl，0.32mmol)。將反應(yīng)在100℃加熱1小時(shí)，冷卻并加入水。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)盟约胞}水洗滌并干燥。蒸發(fā)得到淺黃色油狀的小標(biāo)題化合物(62mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J 8.0Hz，1H)；7.14(dd，J 8.0，1.4Hz，1H)；7.10(d，J 1.2Hz，1H)；4.50(s，2H)；4.05(s，3H)；3.24(s，3H)。
APCI-MS m/z280[MH+].
c)3-甲氧基-4-(甲基磺?；?芐基胺將4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-(甲基磺?；?苯(62mg，0.22mmol)的甲醇溶液緩慢地加入至等量的氨水(28％)和甲醇混合物中。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)并蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物在EtOAc和6M硫酸水溶液中分配。將水相利用氫氧化鈉調(diào)節(jié)堿性并用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2相干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(36mg，76％)。
APCI-MS m/z216[MH+].
d)N-[3-甲氧基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用類(lèi)似于在實(shí)施例17中記載的方法，標(biāo)題化合物從3-甲氧基-4-(甲基磺?；?芐基胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸制備得到。
1H-NMR(CDCl3)δ10.03(s，1H)；8.60(d，J 7.5Hz，1H)；7.91(d，J 8.1Hz，1H)；7.83(d，J 8.3Hz，1H)；7.76(t，J 7.8Hz，1H)；7.54(d，J 4.7Hz，1H)；7.46(d，J 7.2Hz，1H)；6.50(d，J 7.2Hz，1H)；7.05(td，J 7.9，5.3Hz，2H)；4.64(t，J 6.3Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.19(s，3H)；2.11(s，3H)。
APCI-MS m/z495[MH+].
實(shí)施例22N-[3-溴-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)3-溴-4-(甲硫基)苯甲醛向3-溴-4-氟苯甲醛(0.5g，2.5mmol)的NMP(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(0.68g，4.92mmol)和甲硫醇鈉(0.26g，3.69mmol)。將混合物在70℃加熱7小時(shí)，冷卻并在EtOAc以及水之間分配。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠柱層析純化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(0.25g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H，s)；8.00(1H，d)；7.79(1H，dd)；7.23(1H，d)；2.54(3H，s)。
APCI-MS m/z465.3[MH+].
b)[3-溴-4-(甲硫基)苯基]甲醇向3-溴-4-(甲硫基)苯甲醛(0.25g，1.08mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加入硼氫化鈉(0.2g，5.4mmol)。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，并將混合物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層經(jīng)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到0.24g(95％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d)；7.29(1H，dd)；7.12(1H，d)；4.64(2H，s)；2.48(3H，s)。
c)[3-溴-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇將氫氧化鈉(2.5ml，1.25mmol)和[3-溴-4-(甲硫基)苯基]甲醇(0.24g，1.03mmol)的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，然后加入碳酸氫鈉(0.69g，8.2mmol)和丙酮(1ml)，然后用10分鐘加入Oxone溶液(1.6g，6ml，0.4mMEDTA的溶液)。將懸浮液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc，并將溶液用5M HCl酸化。將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次并且然后干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物0.19g(70％)。
APCI-MS m/z249.1，251[MH+].
d)2-溴-4-(溴甲基)-1-(甲基磺?；?苯將[3-溴-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇(0.19g，0.72mmol)與甲苯(5ml)和三溴化磷(30μl，0.32mmol)在40℃下混和，并將混合物在100℃攪拌20分鐘。將EtOAc(100ml)加入至冷卻的溶液中，并且然后用水洗滌。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到0.23g(97％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(1H，d)；8.02(1H，d)；7.73(1H，dd)；4.76(2H，s)；3.38(3H，s)。
e)[3-溴-4-(甲基磺?；?芐基]胺用30分鐘，將2-溴-4-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)苯(230mg，0.70mmol)在甲醇(3ml)和THF(1ml)中的溶液加入至NH4OH(7ml，28％)中。4小時(shí)后，將溶液用0.5M HCl酸化，用CH2Cl2洗滌兩次并且然后用5M氫氧化鈉堿化至pH14。將水相用CH2Cl2萃取，并將有機(jī)層經(jīng)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到80mg(43％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99(1H，d)；7.89(1H，d)；7.58(1H，dd)；3.79(2H，s)；3.31(3H，s)。
APCI-MS m/z264，266[MH+].
f)N-[3-溴-4-(甲基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用類(lèi)似于在實(shí)施例17中記載的方法，標(biāo)題化合物從[3-溴-4-(甲基磺酰基)芐基]胺和1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸制備得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.94(1H，t)；8.37(1H，d)；8.02(1H，d)；7.93-7.68(5H，m)；7.54(1H，d)；6.61(1H，d)；4.55(2H，d)；3.33(3H，s)。
APCI-MS m/z543.2，545.2[MH+].
實(shí)施例23N-[3-氰基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)5-甲?；?2-(甲硫基)芐腈小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22a的方法制備，但是在室溫反應(yīng)1小時(shí)代替加熱反應(yīng)混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(1H，s)；8.07(1H，d，J1.7Hz)；8.01(1H，dd，J8.3，1.8Hz)；7.40(1H，d，J8.3Hz)；2.64(3H，s)。
GC-MS m/z177[M+].
b)5-(羥基甲基)-2-(甲硫基)芐腈小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22b的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(1H，s)；7.53(1H，d，J8.3Hz)；7.32(1H，d，J8.3Hz)；4.70(2H，s)；2.57(3H，s)。
c)5-(羥基甲基)-2-(甲基磺?；?芐腈小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22c的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(1H，d，J 8.1Hz)；7.93(1H，s)；7.79(1H，d，J 8.2Hz)；4.88(2H，s)；3.27(3H，s)。
d)5-(溴甲基)-2-(甲基磺?；?芐腈小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22d的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(1H，d，J 8.1Hz)；7.93(1H，d，J 1.7Hz)；7.82(1H，dd，J 8.2，1.6Hz)；4.51(2H，s)；3.29(3H，s)。
e)5-(氨基甲基)-2-(甲基磺?；?芐腈小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22e的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(1H，d，J8.2Hz)；8.04(1H，s)；7.88(1H，d，J8.1Hz)；3.97(2H，s)；3.29(3H，s)APCI-MS m/z211[MH+].
f)N-[3-氰基-4-(甲基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例17的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.19(1H，t，J 5.7Hz)；8.56(1H，d，J 7.4Hz)；8.11(1H，d，J 8.1Hz)；7.85-7.71(4H，m)；7.53(1H，s)；7.46(1H，d，J8.0Hz)；6.51(1H，d，J 7.5Hz)；4.71(1H，dd，J 15.9，6.2Hz)；4.65(1H，dd，J 15.9，6.0Hz)；3.23(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z490[MH+].
實(shí)施例246-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)3-甲基-4-(甲硫基)苯甲醛小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22a的方法制備。
GC-MS m/z166[M+].
b)[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]甲醇小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22b的方法制備。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.09(3H，m)；4.57(2H，s)；2.44(3H，s)；2.32(3H，s)。
c)[3-甲基-4-(甲基磺?；?苯基]甲醇小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22c的方法制備。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(1H，d，J 18.7Hz)；7.35-7.29(2H，m)；4.73(2H，s)；3.05(3H，s)；2.66(3H，s)。
d)4-(溴甲基)-2-甲基-1-(甲基磺?；?苯小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22d的方法制備。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(1H，d，J 8.1Hz)；7.42-7.28(2H，m)；4.46(2H，s)；3.07(3H，s)；2.70(3H，s)。
e)[3-甲基-4-(甲基磺?；?芐基]胺小標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例22e的方法制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J 8.2Hz)；7.35-7.29(2H，m)；3.93(2H，s)；3.06(3H，s)；2.70(3H，s)。
APCI-MS m/z200[MH+].
f)6-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例17的方法制備。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(1H，bt，J 5.7Hz)；8.58(1H，d，J 7.5Hz)；7.95(1H，d，J 8.1Hz)；7.83-7.27(6H，m)；6.47(1H，dd，J 7.5，0.5Hz)；4.68-4.53(2H，m)；3.03(3H，s)；2.66(3H，s)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z479[MH+].
實(shí)施例256-甲基-N-[4-(甲硫基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(1.29g，4.35mmol)和[4-(甲硫基)芐基]胺(0.66g，4.35mmol)溶解在NMP(18ml)中。在室溫加入HBTU(1.81g，4.79mmol)和純凈的DIEA(1.86ml，10.9mmol)，并將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入到EtOAc中。將有機(jī)相用2.5％碳酸鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌三次并干燥。利用快速層析純化(EtOAc∶環(huán)己烷9∶1)得到標(biāo)題化合物(1.3g，69％)。
1H-HMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(1H，t，J 5.8Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.91-7.69(4H，m，)；7.22(4H，m)；6.62(1H，d，J 7.6Hz)；4.42(2H，d，J 5.9Hz)；2.43(3H，s，)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z433.1[MH+].
實(shí)施例266-甲基-N-[4-(甲基亞磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將6-甲基-N-[4-(甲硫基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(1.26g，2.93mmol)溶解在CH2Cl2(12ml)中。將溶液冷卻至-15℃。向攪拌的溶液中，分批加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(672mg，2.93mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。撤去冷浴，并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入CH2Cl2以及稀釋的硫代硫酸鈉溶液。將混合物振蕩并分離水相。將有機(jī)層經(jīng)用飽和的NaHCO3洗滌兩次，用鹽水洗滌依次并最終干燥。利用快速層析純化(EtOAc∶MeOH 9∶1)得到標(biāo)題化合物(1.1g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(1H，t，J 5.9Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.69(4H，m，)；7.62(2H，d，J 8.2Hz)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；6.62(1H，d，J 7.7Hz)；4.54(2H，d，J 6.0Hz)；2.70(3H，s，)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z449.1[MH+].
實(shí)施例27N-[4-(芐基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基亞磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(0.30g，0.67mmol)溶解在干燥的乙腈(3ml)中并加入2，6-二甲基吡啶(0.24ml，2.08mmol)。將溶液冷卻至-20℃并加入三氟乙酸酐(0.28ml，2.0mmol)。將反應(yīng)在-10℃和0℃之間保持1小時(shí)，并且然后恢復(fù)至室溫。在30℃蒸發(fā)所有的揮發(fā)性成分。將粗制的殘留物冷卻至0℃。加入冷卻至0℃的脫氣的干燥的三乙基胺(1.1ml)和甲醇(1.1ml)的1∶1的混合物。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘并且然后蒸發(fā)。將殘留物溶解在甲醇和6M鹽酸的1∶1混合物中，并在50℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑的主要部分。加入乙酸乙酯以及水。分離水相并再次用乙酸乙酯洗滌。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)并以粗產(chǎn)物用于下一步驟。
LC-MS；方法BRT8.19分鐘，APCI-MS m/z419.3[MH+].
b)N-[4-(芐基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺在氬氣充填過(guò)的小瓶中，將N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)溶解在干燥、脫氣的乙醇(0.1ml)中，并冷卻至0℃。加入叔丁醇鉀(7.8mg，0.7mmol)的乙醇(0.2ml)溶液。將反應(yīng)攪拌45分鐘。加入(溴甲基)苯(12μl，0.105mmol)的乙醇(0.1ml)溶液。撤去冰浴，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯和1M NH4Cl水溶液的混合物。將有機(jī)層經(jīng)分離，干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2Cl2(240μl)中，并在冷卻至-15℃下攪拌。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(35mg，0.154mmol)的CH2Cl2(200μl)溶液。除去冷浴，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。加入EtOAc和5％硫代硫酸鈉水溶液。將有機(jī)層分離，用5％碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌并干燥。經(jīng)制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(11mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.81(4H，m)；7.66(2H，d，J 8.4Hz)；7.46(2H，d，J 8.2Hz)；7.31-7.11(5H，m，)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.62(2H，s，)；4.57(2H，d，J 6.1Hz)；2.03(3H，s，)。
APCI-MS m/z541.4[MH+].
按照實(shí)施例27(b)的一般方法，制備實(shí)施例28～33的化合物實(shí)施例286-甲基-2-氧代-N-[4-(丙基磺酰基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴丙烷(10μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率12mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.94-7.70(6H，m)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.22(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.52(2H，q，J 7.6Hz)；0.89(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z493.3[MH+].
實(shí)施例29N-[4-(丁基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴丁烷(11μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率14mg，0.028mmol(39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.93-7.70(6H，m)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.24(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.48(2H，m)；1.31(2H，m)；0.81(3H，t，J 7.3Hz)。
APCI-MS m/z507.3[MH+].
實(shí)施例30N-[4-(異丁基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(11μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率10mg，0.020mmol(28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.16(2H，d，J 6.5Hz)；2.02(3H，s，)；1.96(1H，五重峰，J 6.6Hz)；0.95(6H，d，J 6.7Hz)。
APCI-MS m/z507.3[MH+].
實(shí)施例31N-[4-(仲-丁基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴丁烷(11μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率12mg，0.024mmol(35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.8Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.17(1H，dq，J 13.4，6.7Hz)；2.02(3H，s，)；1.77(1H，m)；1.29(1H，m)；1.11(3H，d，J 6.9Hz)；0.89(3H，t，J 7.5Hz)。
APCI-MS m/z507.4[MH+].
實(shí)施例32N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴丙烷(10μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率11mg，0.022mmol(33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.7Hz)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.36(1H，septet，J 6.2Hz)；2.03(3H，s，)；1.13(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z493.3[MH+].
實(shí)施例336-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(13μl，0.105mmol)制備得到。產(chǎn)率11mg，0.021mmol(31％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.94-7.69(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.5Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.23(2H，m)；2.02(3H，s，)；1.57(1H，septet，J 6.8Hz)；1.39(2H，m)；0.80(6H，d，J 6.6Hz)。
APCI-MS m/z521.4[MH+].
按照實(shí)施例27的一般方法，制備實(shí)施例34～52的化合物實(shí)施例34N-{4-[(環(huán)丙基甲基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和(溴甲基)環(huán)丙烷(10μl，0.105mmol)。產(chǎn)率13mg，0.027mmol(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.2Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.59(2H，d，J 6.1Hz)；3.21(2H，d，J 7.2Hz)；2.02(3H，s，)；0.80(1H，m)；0.43(2H，m)；0.09(2H，m)。
APCI-MS m/z505.3[MH+].
實(shí)施例356-甲基-2-氧代-N-{4-[(四氫呋喃-2-基甲基)磺?；鵠-芐基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-(溴甲基)四氫呋喃(12μl，0.105mmol)。產(chǎn)率8mg，0.015mmol(22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.0Hz)；8.38(1H，d，J 7.5Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.51(2H，d，J 8.2Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；4.05(1H，五重峰，J 6.5Hz)；3.59(1H，q，J 7.4Hz)；3.50(3H，m)；2.02(3H，s，)；1.94(1H，m)；1.75(2H，m)；1.54(1H，m)。
APCI-MS m/z535.4[MH+].
實(shí)施例36N-{4-[(2-羥基乙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙醇(7μl，0.105mmol)。產(chǎn)率12mg，0.025mmol(36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.93-7.70(6H，m，)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.65(2H，t，J 6.4Hz)；3.40(2H，t，J 6.5Hz)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z495.3[MH+].
實(shí)施例37N-{4-[(氰基甲基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和氯代乙腈(7μl，0.105mmol)。產(chǎn)率8mg，0.017mmol(24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，d，J 7.5Hz)；7.95-7.69(6H，m，)；7.62(2H，d，J 8.3Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；5.20(2H，s，)；4.61(2H，d，J 6.2Hz)；2.03(3H，s，)。
APCI-MS m/z490.3[MH+]實(shí)施例38N-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙酰胺(14mg，0.105mmol)。產(chǎn)率15mg，0.029mmol(41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.1Hz)；8.38(1H，d，J 7.4Hz)；7.95-7.46(10H，m，)；6.62(1H，d，J 7.6Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.18(2H，s，)；2.02(3H，s，)。
APCI-MS m/z508.3[MH+].
實(shí)施例39N-{4-[(4-氰基芐基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(溴甲基)芐腈(21mg，0.105mmol)。產(chǎn)率3mg，0.004mmol(6％)。
LC-MS；方法BRT7.80分鐘，APCI-MS m/z566.4[MH+].
實(shí)施例40N-{4-[(2-氰基乙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-氯丙烷腈(8μl，0.105mmol)。產(chǎn)率1mg，0.002mmol(3％)。
LC-MS；方法BRT7.16分鐘，APCI-MS m/z504.3[MH+].
實(shí)施例41N-{4-[(3-羥基丙基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙烷-1-醇(9μl，0.105mmol)。產(chǎn)率6mg，0.012mmol(18％)。
LC-MS；方法BRT6.40分鐘，APCI-MS m/z509.3[MH+].
實(shí)施例42N-(4-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(11μl，0.105mmol)。產(chǎn)率10mg，0.019mmol(27％)。
LC-MS；方法BRT6.61分鐘，APCI-MS m/z536.4[MH+].
實(shí)施例433-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺?；鵠丙酸乙基酯從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙酸乙基酯(13μl，0.105mmol)。產(chǎn)率5mg，0.009mmol(13％)。
LC-MS；方法BRT7.64分鐘，APCI-MS m/z551.4[MH+].
實(shí)施例442-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]乙基乙酸酯從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴乙酸乙酯(12μl，0.105mmol)。產(chǎn)率7mg，0.014mmol(20％)。
LC-MS；方法BRT7.19分鐘，APCI-MS m/z537.3[MH+].
實(shí)施例45N-{4-[(3-氰基芐基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-(溴甲基)芐腈(21mg，0.105mmol)。產(chǎn)率2mg，0.004mmol(6％)。
LC-MS；方法BRT7.77分鐘，APCI-MS m/z566.3[MH+].
實(shí)施例463-[(4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)磺?；鵠丙酸甲基酯從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和3-溴丙酸甲基酯(11μl，0.105mmol)。產(chǎn)率2mg，0.005mmol(7％)。
LC-MS；方法BRT7.28分鐘，APCI-MS m/z537.3[MH+].
實(shí)施例476-甲基-N-(4-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]磺酰基}芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸鹽從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑鹽酸鹽(19mg，0.105mmol)。產(chǎn)率11mg，0.017mmol(24％)。
LC-MS；方法BRT7.21分鐘，APCI-MS m/z562.3[MH+].
實(shí)施例486-甲基-2-氧代-N-{4-[(吡啶-4-基甲基)磺?；鵠芐基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸鹽從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(17mg，0.105mmol)。產(chǎn)率5mg，0.008mmol(11％)。
LC-MS；方法BRT5.79分鐘，APCI-MS m/z542.3[MH+].
實(shí)施例49N-{4-[(3-氰基丙基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-溴丁烷腈(10μl，0.105mmol)。產(chǎn)率11mg，0.022mmol(31％)。
LC-MS；方法BRT7.19分鐘，APCI-MS m/z518.3[MH+].
實(shí)施例50N-(4-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸鹽從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和4-(氯甲基)-3，5-二甲基異噁唑(13μl，0.105mmol)。產(chǎn)率9mg，0.013mmol(19％)。
LC-MS；方法BRT7.50分鐘，APCI-MS m/z560.4[MH+].
實(shí)施例51N-(4-{[4-(乙?；被?芐基]磺?；鶀芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和N-[4-(氯甲基)苯基]-乙酰胺(19mg，0.105mmol)。產(chǎn)率7mg，0.013mmol(18％)。
LC-MS；方法BRT6.98分鐘，APCI-MS m/z598.4[MH+].
實(shí)施例526-甲基-N-[4-({2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺從N-(4-巰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(29mg，0.07mmol)和2-溴-N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(25mg，0.105mmol)。產(chǎn)率4mg，0.006mmol(9％)。
LC-MS；方法BRT6.62分鐘，APCI-MS m/z606.2[MH+].
實(shí)施例536-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(67mg，0.22mmol)、HATU(93.7mg，0.25mmol)、HOAT(34mg，0.25mmol)、DIEA(150μl，.87mmol)和NMP(2ml)的混合物中，加入O-[4-(甲基磺?；?苯基]羥基胺，根據(jù)J.Med.Chem.，1967，512中的步驟進(jìn)行制備(41mg，0.22mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物在EtOAc以及水之間分配。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)制備性HPLC純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物(41mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.19(1H，s)；8.58(1H，d，J7.4Hz)；7.92-7.86(3H，m)；7.80(1H，t，J7.9Hz)；7.57(1H，s)；7.50(1H，d，J7.9Hz)；7.30-7.26(5H，m)；6.56(1H，d，J7.5Hz)；3.03(3H，s)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z567[MH+].
實(shí)施例546-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸(4-溴-苯氧基)-酰胺將6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸(0.060g，0.20mmol)在CH2Cl2(5ml)和SOCl2(5ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)并且然后濃縮得到為固體的粗制中間體酸氯化物。將固體溶解在1，4-二噁烷中，并加入O-(4-溴-苯基)-羥基胺，根據(jù)J.Med.Chem.，1967，512中的步驟進(jìn)行制備，(0.10g，0.53mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。去除揮發(fā)性成分，并將殘留物在制備性HPLC上純化，得到0.055g(58％)灰白色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.08(1H，s)；8.57(1H，d，J7.42Hz)；7.84(1H，d，J8.01Hz)；7.77(1H，t，J8.01Hz)；7.55(1H，s)；7.47(1H，d，J8.01Hz)；7.38(2H，d，J8.87Hz)；7.00(2H，8.90Hz)；6.52(1H，d，J7.48Hz)；2.13(3H，s)APCI-MS m/z467.1和469.0[MH+].
實(shí)施例556-甲基-2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物起始自O(shè)-苯基羥基胺按照實(shí)施例53中記載的方法進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ12.04(1H，s)；8.58(1H，d)；7.85-7.74(2H，m)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；7.32-7.26(2H，m)；7.12(2H，d)；7.02(1H，t)；6.51(1H，d)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z389[MH+].
實(shí)施例56N-(4-氨基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫脯氨酸-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(212mg，0.7mmol)、HATU(272mg，0.7mmol)、HOAT(97mg，0.7mmol)和DIEA(275mg，2.13mmol)在NMP(3ml)中的混合物中加入(4-氨基芐基)胺(87mg，0.7mmol)的NMP(1ml)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水(1.0ml)稀釋?zhuān)⒃赬terra@Prep MS C8柱(19×50mm)上純化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(140mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ9.74(1H，t，J5.4Hz)，8.56(1H，d，J7.5Hz)，7.78(1H，m)，7.50(1H，s)，7.43(1H，d，J7.8Hz)，7.27(1H，s)，7.15(2H，d，J8.1Hz)，6.81(2H，d，J8.2Hz)，6.43(1H，d，J7.4Hz)，4.49(2H，m)，2.06(3H，s，J9.1Hz)APCI-MS m/z402.2[MH+].
實(shí)施例576-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向N-(4-氨基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫脯氨酸-3-羧酰胺(80mg，0.2mmol)在CH2Cl2的混合物中，加入甲磺酰氯(23mg，0.2mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)去除CH2Cl2，并將殘留物溶解在CH3CN/水中，并在Xterra@Prep MSC8柱(19×50mm)上純化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(67mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(1H，s)，8.59(1H，d，J7.4Hz)，7.80(1H，d，J7.9Hz)，7.73(1H，t，J7.8Hz)，7.51(1H，s)，7.43(1H，d，J7.9Hz)，7.31(2H，d，J8.4Hz)，7.14(2H，d，J8.4Hz)，6.46(1H，d，J7.4Hz)，6.38(1H，s)，4.57(m，1H)，2.97(3H，s，J3.9Hz)，2.08(3H，s，J4.3Hz)。
APCI-MS m/z480.1[MH+].
實(shí)施例58N-{4-[雙(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物為利用實(shí)施例57在中記載的方法制備得到的副產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(t，J5.6Hz，1H)，8.59(d，J7.4Hz，1H)，7.82(d，J7.9Hz，1H)，7.75(t，J7.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.45(t，J5.6Hz，3H)，7.29(d，J9.7Hz，2H)，6.47(d，J7.5Hz，1H)，4.64(t，J5.1Hz，2H)，3.39(s，6H)，2.09(s，3H)。
APCI-MS m/z558.4[MH+].
實(shí)施例59N-[[4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]苯基]甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺按照實(shí)施例57中記載的方法，標(biāo)題化合物從N-(4-氨基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫脯氨酸-3-羧酰胺和二甲基氨基磺酰氯(2mg，10％)制備得到。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(1H，d，J7.5Hz)；7.86(1H，d，J7.4Hz)；7.79(2H，t，J7.9Hz)；7.73(1H，s，)；7.59(1H，d，J8.5Hz)；7.25(2H，d，J8.6Hz)；7.17(2H，d，J8.5Hz)；6.63(1H，d，J7.6Hz)；4.52(2H，s，)；2.74(6H，s，)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z509.3[MH+].
實(shí)施例606-甲基-N-{4-[甲基(甲基磺?；?氨基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-N-{4-[(甲基磺?；?氨基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(10mg，0.02mmol)在二氯甲烷中的混合物中，加入碘甲烷(4mg，0.03mmol)和DIEA(3.9mg，0.03mmol)。將反應(yīng)在微波爐中在60℃攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶解在CH3CN/水中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上純化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(6mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(1H，t，J5.9Hz)，8.38(1H，d，J7.5Hz)，7.89(2H，d，J8.7Hz)，7.80(1H，t，J7.7Hz)，7.71(1H，d，J8.0Hz)，7.32(4H，m)，6.62(1H，d，J7.5Hz)，4.48(2H，d，J5.9Hz)，3.20(3H，s)，2.91(3H，s)，2.01(3H，s)
APCI-MS m/z494.1[MH+].
按照實(shí)施例60的一般方法，制備得到實(shí)施例60.1～60.7的化合物實(shí)施例60.1N-[[4-[丁基(甲基磺?；?氨基]苯基]甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用1-碘丁烷。產(chǎn)率(7mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，s，)；8.38(1H，d，J7.3Hz)；7.89(2H，d，J9.5Hz)；7.80(1H，t，J7.4Hz)；7.72(1H，d，J8.2Hz)；7.32(4H，s，)；6.63(1H，d，J7.2Hz)；4.49(2H，d，J5.8Hz)；3.58(2H，s，)；2.91(3H，s，)；2.02(3H，s，)；1.27(4H，s，)；0.81(3H，t，J6.2Hz)。
APCI-MS m/z536.4[MH+].
實(shí)施例60.21，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(1-甲基乙基)(甲基磺?；?-氨基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用2-碘丙烷。產(chǎn)率(10mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(2H，t，J6.0Hz)；8.39(2H，d，J7.4Hz)；7.89(4H，d，J11.6Hz)；7.80(3H，t，J7.8Hz)；7.72(2H，d，J8.1Hz)；7.33(4H，d，J8.3Hz)；7.22(4H，d，J8.3Hz)；6.63(2H，d，J7.6Hz)；4.52(4H，d，J6.1Hz)；4.30(2H，五重峰，J6.7Hz)；3.02(7H，s，)；2.02(6H，s，)；1.04(12H，d，J6.8Hz)。
APCI-MS m/z522.4[MH+].
實(shí)施例60.3N-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用2-溴乙基甲基醚。產(chǎn)率(15mg，33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J5.9Hz)；8.38(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.32(4H，d，)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.73(2H，t，J5.8Hz)；3.29(2H，t，J5.7Hz)；3.17(3H，s，)；2.98(3H，s，)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z538.4[MH+].
實(shí)施例60.4N-{4-[(2-氰基乙基)(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用3-溴丙腈。產(chǎn)率(3mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，)；8.39(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J0.0Hz)；7.72(1H，d，J7.5Hz)；7.36(4H，s，)；6.63(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.2Hz)；3.86(2H，t，J6.4Hz)；3.00(3H，s，)；2.60(2H，t，J6.3Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z533.1[MH+].
實(shí)施例60.5N-{4-[乙基(甲基磺?；?氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用碘乙烷。產(chǎn)率(6mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J5.9Hz)；8.38(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J9.3Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J8.1Hz)；7.32(4H，dd，J11.6，8.7Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.62(2H，q，J7.1Hz)；2.93(3H，s，)；2.02(3H，s，)；0.96(3H，t，J7.1Hz)；APCI-MS m/z508.4[MH+].
實(shí)施例60.61，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?丙基氨基]-苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用1-碘丙烷。產(chǎn)率(6mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.8Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J8.2Hz)；7.32(4H，s，)；6.62(1H，d，J7.7Hz)；4.49(2H，d，J6.0Hz)；3.54(2H，t，J7.1Hz)；2.92(3H，s，)；2.01(3H，s，)；1.31(2H，q，J7.2Hz)；0.80(3H，t，J7.3Hz)。
APCI-MS m/z522.4[MH+].
實(shí)施例60.7N-[[4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(甲基磺?；?氨基]苯基]-甲基]-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用3-溴丙酰胺。產(chǎn)率(7mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(1H，t，J6.0Hz)；8.39(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J10.5Hz)；7.80(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.8Hz)；7.32(5H，dd，J11.0，8.8Hz)；6.81(1H，s，)；6.63(1H，d，J7.6Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.80(2H，t，J7.5Hz)；2.96(3H，s，)；2.17(2H，t，J7.6Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z551.4[MH+].
實(shí)施例611，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺a)N-(4-羥基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(1g，3.36mmol)、HATU(1.28g，3.36mmol)、HOAT(457mg，3.36mmol)和DIEA(1.7g，13.36mmol)在NMP(10ml)中的混合物中加入(4-羥基芐基)胺氫溴酸鹽(686mg，3.36mmol)的NMP(5ml)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(75.0ml)稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(1.2g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，t，J5.7Hz)；9.27(1H，s，)；8.36(1H，d，J7.4Hz)；7.86(2H，d，J4.5Hz)；7.78(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J7.9Hz)；7.06(2H，d，J8.3Hz)；6.67(2H，d，J8.5Hz)；6.60(1H，d，J7.4Hz)；4.33(2H，d，J5.8Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z403.3[MH+].
b)1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺按照在實(shí)施例57中記載的方法，標(biāo)題化合物從N-(4-羥基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺和甲磺酰氯制備得到(200mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.9Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.39(2H，d，J8.6Hz)；7.29(2H，d，J8.6Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.35(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z481.3[MH+].
實(shí)施例622-丙烷磺酸，4-[[[[1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]苯基酯按照在實(shí)施例57中記載的方法，標(biāo)題化合物從N-(4-羥基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺和異丙基磺酰氯制備得到。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(1H，t，)；8.35(1H，d，J7.5Hz)；7.86(2H，d，J8.7Hz)；7.78(1H，t，J7.7Hz)；7.69(1H，d，J7.3Hz)；7.35(2H，d，J8.5Hz)；7.22(2H，d，J8.6Hz)；6.60(1H，d，J7.3Hz)；4.46(2H，d，J6.2Hz)；3.66(1H，m)；1.99(3H，s)；1.38(6H，d，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z509.4[MH+].
實(shí)施例63N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-甲醛和2，3-二氫-1-苯并噻吩-7-甲醛小標(biāo)題化合物根據(jù)WO 01/12602中記載的步驟進(jìn)行制備。
b)2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基甲醇和2，3-二氫-1-苯并噻吩-7-基甲醇將2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-甲醛和2，3-二氫-1-苯并噻吩-7-甲醛(4.3g，26mmol)與硼氫化鈉(3.78g，100mmol)在THF(100ml)以及水(10ml)的混合物中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜制備標(biāo)題化合物。緩慢加入1M鹽酸以終止過(guò)量的硼氫化物。將混合物用EtOAc萃取并用水洗滌。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作為洗脫劑得到2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基甲醇(1.84g)1H-NMR(CDCl3)δ7.22(1H，brs)；7.20(1H，d，J8.3Hz)；7.11(1H，brd，J8.3Hz)；4.61(2H，s)；3.41-3.25(4H，m)；以及2，3-二氫-1-苯并噻吩-7-基甲醇(1.18g)(總產(chǎn)率70％)1H-NMR(CDCl3)δ7.18(1H，d，J7.5Hz)；7.15(1H，d，J7.5Hz)；7.05(1H，t，J7.5Hz)；4.63(2H，s)；3.41-3.28(4H，m)。
c)1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲醇標(biāo)題化合物通過(guò)將2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基甲醇(1.08g，6.38mmol)、oxone(5.8g，9.4mmol)、EDTA水溶液(22ml，0.4mM)以及碳酸氫鈉(4.8g)在丙酮以及水的混合物在pH7.5在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜而進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取并用水洗滌。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用庚烷/EtOAc(4∶1)作為洗脫劑得到小標(biāo)題化合物(1.0g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，d，J7.9Hz)；7.43(1H，d，J7.9Hz)；7.42(1H，s)；4.79(2H，s)；3.53-3.36(4H，m)。
d)5-(溴甲基)-2，3-二氫-1-苯并噻吩1，1-二氧化物標(biāo)題化合物通過(guò)將(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(1.0g，5mmol)與三溴化磷(0.524g，0.188ml，2mmol)在干燥的甲苯(20ml)中回流1小時(shí)而進(jìn)行制備。加入水，并將粗制的混合物用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌并干燥。真空去除溶劑得到小標(biāo)題化合物(1.15g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J8.0Hz)；7.51(1H，d，J8.0Hz)；7.43(1H，s)；4.51(2H，s)；3.53(2H，t，J6.8Hz)；3.43(2H，t，J6.8Hz)。
e)(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基胺標(biāo)題化合物通過(guò)將5-(溴甲基)-2，3-二氫-1-苯并噻吩1，1-二氧化物(1.14g，4.36mmol)與氨水(43ml)在甲醇/THF 1∶1(30ml)中攪拌過(guò)夜而得到制備。真空去除溶劑得到小標(biāo)題化合物(700mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(2H，brs)；7.82(1H，d，J8.3Hz)；7.63(1H，s)；7.61(1H，d，J8.3Hz)；4.15(2H，s)；3.62(2H，t，J6.9Hz)；3.36(2H，t，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z198[MH+].
f)N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺起始自6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(743mg，2.5mmol)和(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基胺(500mg，2.5mmol)，利用在實(shí)施例17中記載的方法，得到標(biāo)題化合物(1.05g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.94(1H，brt，J6.0Hz)；8.39(1H，d，J7.5Hz)；7.93(1H，s)；7.91(1H，d，J7.7Hz)；7.83(1H，t，J7.7Hz)；7.74(1H，d，J7.7Hz)；7.70(1H，d，J8.0Hz)；7.45(1H，d，J8.0Hz)；7.43(1H，s)；6.64(1H，d，J7.5Hz)；4.58(2H，d，J6.0Hz)；3.57(2H，t，J6.9Hz)；3.34(2H，t，J6.9Hz)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z477[MH+].
實(shí)施例64N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向N-[(1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(102mg，0.21mmol)、二氯甲烷(1.8ml)和TFA(0.9ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(47mg，0.21mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并且然后在真空去除溶劑。將殘留物在EtOAc和NaHCO3水溶液之間分配，并將有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物(87mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，t，J5.7Hz)；8.91(1H，s)；7.83(1H，d，J8.1Hz)；7.76(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J8.0Hz)；7.49(1H，s)；7.41(2H，d，J8.0Hz)；7.34(1H，s)；4.64(2H，t，J6.5Hz)；3.48(2H，t，J6.9Hz)；3.35(2H，t，J7.0Hz)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z603[MH+].
實(shí)施例655-碘-N-{4-[異丙基(甲基磺酰基)氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例64中的記載的方法進(jìn)行制備，但是起始自N-{4-[異丙基(甲基磺酰基)-氨基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺。白色粉末(4mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.77(1H，t，J6.1Hz)；8.61(1H，s)；7.90(2H，t，J8.2Hz)；7.81(1H，t，J7.9Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.33(2H，d，J8.2Hz)；7.21(2H，d，J8.3Hz)；4.51(2H，d，J6.0Hz)；4.30(1H，五重峰，J6.7Hz)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；1.04(6H，d，J6.7Hz)。
APCI-MS m/z648[MH+].
實(shí)施例661，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?甲基]苯基]-甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺a)6-甲基-N-{4-[(甲硫基)甲基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(412mg，1.39mmol)、TBTU(527mg，1.39mmol)和DIEA(719mg，5.56mmol)在NMP的混合物中加入[(甲硫基)甲基]苯(232mg，1.39mmol)的NMP(1ml)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水(15ml)稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗制的標(biāo)題產(chǎn)物(620mg)，其直接用于下一步驟。
b)1，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺?；?甲基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺向冷卻至-150℃的粗制的6-甲基-N-{4-[(甲硫基)甲基]芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(620mg 1.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，加入m-氯過(guò)氧苯甲酸(483mg，2.8mmol)。將混合物攪拌30分鐘并且然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用更多的CH2Cl2稀釋?zhuān)⒂盟?、硫代硫酸鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。真空去除溶劑，并將25mg的殘留物溶解在CH3CN/水(2.0ml)中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上純化，利用CH3CN/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，t，J5.7Hz)；9.27(1H，s，)；8.36(1H，d，J7.4Hz)；7.86(2H，d，J4.5Hz)；7.78(1H，t，J8.0Hz)；7.68(1H，d，J7.9Hz)；7.06(2H，d，J8.3Hz)；6.67(2H，d，J8.5Hz)；6.60(1H，d，J7.4Hz)；4.33(2H，d，J5.8Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z479.3[MH+].
實(shí)施例676-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺a)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-腈標(biāo)題化合物基本上按照Gibson.等J.Org.Chem.1994，59，1072-1077和Hoornaert等Tetrahedron，1990，46，5715-5732描述的方法進(jìn)行制備。
b)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酸將6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-腈(100mg，0.38mmol)在11M硫酸(10ml)的溶液在90℃加熱16小時(shí)。加入水(200ml)。將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(20mg，19％)。
APCI-MS m/z279.2[MH+]，HPLC Chromolith speedROD RP 18e 50-4.6mm，流速2.5ml/分鐘，波長(zhǎng)254nm，時(shí)間1.93分鐘。
c)6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺標(biāo)題化合物起始自6-氯-5-甲基-4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酸和(4-甲基磺?；?芐基胺，按照在實(shí)施例1 7中記載的方法進(jìn)行制備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(1H，t)；7.87(2H，d)；7.57(2H，d)；7.49(1H，t)；7.36(1H，d)；7.19(2H，d)；4.59(2H，d)；3.18(3H，s)；2.36(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z446.3[MH+].
實(shí)施例685-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯標(biāo)題化合物通過(guò)將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(20.8g，70mmol)與碳酸鈉(8.16g，77mmol)在NMP(150ml)的混合物進(jìn)行攪拌而制備。緩慢加入碘乙烷(15.6g，100mmol)(約10-15分鐘)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，并將粗產(chǎn)物用EtOAc萃取，用水洗滌并干燥以及過(guò)濾。真空去除溶劑，并將殘留物用乙醚(100ml)研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌并干燥得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(18g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J7.4Hz)；7.75(1H，d，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.9Hz)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d，J7.9Hz)；6.25(1H，d，J7.4Hz)；4.36(2H，q，J7.2Hz)；2.03(3H，s)；1.37(3H，t，J7.2Hz)。
APCI-MS m/z326[MH+].
b)5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯小標(biāo)題化合物(3.25g，98％)通過(guò)將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(2.25g，6.9mmol)與N-溴代琥珀酰亞胺(2.45g，13.8mmol)和苯甲酰過(guò)氧化物(35mg，0.14mmol)在四氯化碳(40ml)在70℃攪拌4小時(shí)而得到制備。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，s)；7.82(1H，d，J7.9Hz)；7.72(1H，t，J7.9Hz)；7.62(1H，s)；7.56(1H，d，J7.9Hz)；4.38(2H，q，J7.1Hz)；4.16-4.08(2H，m)；1.37(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z482/484/486[MH+].
c)5-溴-6-(羥基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯小標(biāo)題化合物通過(guò)5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯與碳酸氫鈉水溶液在含水的THF中在60℃攪拌過(guò)夜而以定量的產(chǎn)率得到制備。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，s)；7.78(1H，d，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.9Hz)；7.57(1H，s)；7.50(1H，d，J7.9Hz)；4.45-4.33(4H，m)；1.37(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z420/422[MH+].
d)5-溴-6-甲?；?2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯在-70℃下在氬氣氣氛下，將二甲基亞碸(1.14g，1.036ml，14.6mmol)滴加至草酰氯(0.93g，0.64ml，7.3mmol)在干燥的CH2Cl2(40ml)溶液中。攪拌10分鐘后，加入5-溴-6-(羥基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(2.8g，6.66mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，并繼續(xù)攪拌20分鐘，然后加入三乙基胺(3.34g，4.6ml，33mmol)。在低溫下再攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至-15℃，并加入水(20ml)。繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)混合物至室溫。然后用水和CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌，干燥并過(guò)濾。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用CH2Cl2作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(1.46g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(1H，s)；8.31(1H，s)；7.75(1H，d，J7.9Hz)；7.65(1H，t，J7.9Hz)；7.46(1H，s)；7.41(1H，d，J7.9Hz)；4.41(2H，q，J7.1Hz)；1.39(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z418/420[MH+].
e)5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯小標(biāo)題化合物通過(guò)5-溴-6-甲酰基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.98g，2.34mmol)與(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST)(378mg，2.34mmol)在干燥的CH2Cl2(20ml)中攪拌過(guò)夜而進(jìn)行制備。加入水，并將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取。真空去除溶劑得到1.06g(100％)的小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，brt，J1.1Hz)；7.77(1H，d，J8.1Hz)；7.65(1H，t，J8.1Hz)；7.53(1H，s)；7.46(1H，t，J8.1Hz)；6.82(1H，t，J55.1Hz)；4.39(2H，q，J7.1Hz)；1.38(2H，q，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z440/442[MH+].
f)5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用在實(shí)施例17中記載的方法，標(biāo)題化合物從5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸[利用堿水解從5-溴-6-(二氟甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯制備得到]以及4-(甲基磺?；?芐基胺鹽酸鹽制備得到。
1H-NMR(CDCl3)δ9.79(1H，brt，J5.2Hz)；8.78(1H，s)；7.89(2H，d，J8.4Hz)；7.82(1H，d，J7.8Hz)；7.70(1H，t，J7.8Hz)；7.55(1H，s)；7.50(2H，d，J8.4Hz)；7.47(1H，d，J7.8Hz)；6.92(1H，t，J51.9Hz)；4.67(2H，m)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z579/581[MH+].
實(shí)施例696-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物通過(guò)利用鈀碳(Pd/C)以及甲酸銨在甲醇中氫化5-溴-6-(二氟甲基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺而制備得到。
1H-NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt，J5.8Hz)；8.76(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.2Hz)；7.87(1H，d，J7.9Hz)；7.77(1H，t，J7.9Hz)；7.58(1H，s)；7.52(1H，d，J7.9Hz)；7.51(2H，d，J8.2 Hz)；6.98(1H，d，J7.5Hz)；6.10(1H，t，J53.0Hz)；4.70(2H，m)；3.03(3H，s)。
APCI-MS m/z501[MH+].
利用類(lèi)似于在實(shí)施例1和2中記載的方法，制備在實(shí)施例70.1～70.50中記載的化合物實(shí)施例70.1N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，t)；8.38(1H，d)；7.88(2H，d)；7.80(1H，t)；7.70(1H，d)；6.79-6.70(3H，m)；6.62(1H，d)；4.34(2H，d)；4.18(4H，s)。
APCI-MS m/z466.3[MH+].
實(shí)施例70.26-甲基-N-[3-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，t)；8.38(1H，d)；7.95-7.45(8H，m)；6.62(1H，d)；4.58(2H，d)；3.18(3H，s)。
實(shí)施例70.36-甲基-N′-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2二氫吡啶-3-碳酰肼1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)；9.62(1H，d)；7.99-7.74(4H，m)；7.65(2H，d)；6.80(2H，d)；6.67(1H，d)；3.07(3H，s)。
實(shí)施例70.4N′-(4-溴苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(1H，s)；8.35(1H，d)；7.99-7.73(4H，m)；7.29(2H，d)；6.66(3H，dd)。
實(shí)施例70.5N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z435.2[MH+].
實(shí)施例70.6N-(4-氰基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z412.3[MH+].
實(shí)施例70.7N-{[3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z484.4[MH+].
實(shí)施例70.8N′-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z413.3[MH+].
實(shí)施例70.96-甲基-2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
實(shí)施例70.10N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z445.2[MH+].
實(shí)施例70.116-甲基-N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
實(shí)施例70.12N′-(4-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z422.2[MH+].
實(shí)施例70.136-甲基-2-氧代-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z409.4[MH+].
實(shí)施例70.14N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.15N-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z486.3[MH+].
實(shí)施例70.166-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
實(shí)施例70.172-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3-糠酸甲基酯APCI-MS m/z558.3[MH+].
實(shí)施例70.186-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z391.2[MH+].
實(shí)施例70.19N-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
實(shí)施例70.206-甲基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
APCI-MS m/z424.3[MH+].
實(shí)施例70.2 16-甲基-2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z422.3[MH+].
實(shí)施例70.22N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z433.3[MH+].
實(shí)施例70.23N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z450.4[MH+].
實(shí)施例70.246-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.25N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
實(shí)施例70.26N-[4-(乙?；被?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z444.2[MH+].
實(shí)施例70.276-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.286-甲基-2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z388.3[MH+].
實(shí)施例70.296-甲基-N-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z467.3[MH+].
實(shí)施例70.306-甲基-N′-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z402.2[MH+].
實(shí)施例70.316-甲基-N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z436.3[MH+].
實(shí)施例70.326-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z421.3[MH+].
實(shí)施例70.335-甲基-4-{[({6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-2-糠酸乙基酯APCI-MS m/z463.3[MH+].
實(shí)施例70.34N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁烯-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z463.3[MH+].
實(shí)施例70.356-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402.2[MH+].
實(shí)施例70.36N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.376-甲基-2-氧代-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z402.2[MH+].
實(shí)施例70.38N′-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z406.2[MH+].
實(shí)施例70.396-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z390.3[MH+].
實(shí)施例70.406-甲基-2-氧代-N′-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-碳酰肼APCI-MS m/z388.3[MH+].
實(shí)施例70.41N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
實(shí)施例70.426-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.43N-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z397.3[MH+].
實(shí)施例70.44N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z443.3[MH+].
實(shí)施例70.45N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z405.2[MH+].
實(shí)施例70.46N-[2-(3，5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+].
實(shí)施例70.47N-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z420.3[MH+].
實(shí)施例70.48N-(3，4-二氫-1H-異色烯-1-基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z443.2[MH+].
實(shí)施例70.49N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z408.3[MH+].
實(shí)施例70.506-甲基-2-氧代-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺APCI-MS m/z381.2[MH+].
實(shí)施例715-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺
a)N-[4-(芐硫基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺小標(biāo)題化合物按照制備N(xiāo)-[4-(芐基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺[實(shí)施例27(b)]的方法進(jìn)行制備，但是排除氧化步驟。小標(biāo)題產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化(x-terra柱，0.2％氨水，乙腈)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ9.78(1H，t，J6.0Hz)；8.37(1H，d，J7.5Hz)；7.91-7.68(4H，m)；7.35-7.16(9H，m)；6.62(1H，d，J7.6Hz)；4.47-4.37(2H，m)；4.20(2H，s)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z509[MH+].
b)5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向N-[4-(芐硫基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(92mg，0.18mmol)中加入50％甲酸/水(18ml)和CH2Cl2(9ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃并通入氯氣1分鐘。蒸發(fā)過(guò)量的氯氣后，將反應(yīng)混合物在CH2Cl2以及水之間分配。將有機(jī)相用0.5M NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并且然后干燥。過(guò)濾后，真空去除溶劑，并將殘留物溶解在乙醇(10ml)中。加入5.6M二甲基胺的乙醇溶液(250μl)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除溶劑后，將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(x-terra，0.2％氨水，乙腈)得到標(biāo)題化合物(41mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.88-9.81(1H，m)；8.65(1H，s)；7.85-7.67(4H，m)；7.51-7.39(4H，m)；4.73-4.59(2H，m)；2.68(6H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z528[MH+].
實(shí)施例72N-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將5-氯-N-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(15mg，0.028mmol)溶解在熱甲醇(1ml)中。冷卻至室溫后，加入甲酸銨(6mg，0.1mmol)和10％鈀炭(3mg)。將反應(yīng)混合物在密封管中在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾過(guò)Celite后，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用CH2Cl2/甲醇(982)作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(6mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.01-9.92(1H，m)；8.59(1H，d，J7.5Hz)；7.85-7.66(4H，m)；7.55-7.41(4H，m)；6.48(1H，d，J7.5Hz)；4.75-4.59(2H，m)；2.68(6H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z494[MH+].
實(shí)施例735-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用實(shí)施例71的一般方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.99-9.82(2H，m)；8.64(1H，d，J8.2Hz)；7.86-7.62(4H，m)；7.53-7.39(4H，m)；4.76-4.55(2H，m)；3.86-2.92(8H，m)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z569[MH+].
利用實(shí)施例72的一般方法，制備得到實(shí)施例74～78的化合物實(shí)施例746-甲基-2-氧代-N-[4-(哌嗪-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.11-9.79(2H，m)；8.67-8.50(1H，m)；7.89-7.38(8H，m)；6.52-6.43(1H，m)；4.78-4.52(2H，m)；3.89-3.62(2H，m)；3.49-2.94(6H，m)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z535[MH+].
實(shí)施例756-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.05-9.95(1H，m)；8.58(1H，d，J7.5Hz)；7.84-7.64(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.4，0.8Hz)；4.75-4.59(2H，m)；3.76-3.69(4H，m)；3.01-2.94(4H，m)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z536[MH+].
實(shí)施例766-甲基-2-氧代-N-[4-(哌啶-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02-9.92(1H，m)；8.60(1H，d，J7.3Hz)；7.84-7.64(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.5，0.5Hz)；4.74-4.59(2H，m)；2.99-2.91(4H，m)；2.09(3H，s)；1.68-1.35(6H，m)。
APCI-MS m/z534[MH+].
實(shí)施例776-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.02-9.92(1H，m)；8.59(1H，d，J7.3Hz)；7.86-7.70(4H，m)；7.54-7.41(4H，m)；6.48(1H，d，J7.3Hz)；4.73-4.58(2H，m)；4.29(1H，s)；2.63(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z480[MH+].
實(shí)施例786-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.00-9.91(1H，m)；8.60(1H，d，J7.5Hz)；7.85-7.68(4H，m)；7.53-7.40(4H，m)；6.48(1H，dd，J7.5，0.7Hz)；4.76-4.58(2H，m)；3.26-3.16(4H，m)；2.09(3H，s)；1.80-1.70(4H，m)。
APCI-MS m/z520[MH+].
實(shí)施例795-氯-6-甲基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用實(shí)施例71的一般方法，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.89-9.79(1H，m)；8.66(1H，s)；7.86-7.72(4H，m)；7.52-7.40(4H，m)；4.74-4.59(2H，m)；3.25-3.17(4H，m)；2.19(3H，s)；1.78-1.72(4H，m)。
APCI-MS m/z5 54[MH+].
實(shí)施例805-氯-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺[實(shí)施例1.1](50mg，0.108mmol)溶解在乙腈(1ml)中，并冷卻至0℃。加入KNO3(16mg，0.16mmol)和硫酰氯(13μl，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入飽和的Na2CO3水溶液和乙醚。將水相用乙醚萃取，并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并干燥。過(guò)濾后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在甲醇中，出現(xiàn)白色的沉淀并過(guò)濾出并干燥得到標(biāo)題化合物(22mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.93-9.80(1H，m)；8.64(1H，s)；7.94-7.69(4H，m)；7.57-7.37(4H，m)；4.75-4.57(2H，m)；3.01(3H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z499[MH+].
實(shí)施例81N-{4-[(乙?；被?磺酰基]芐基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺[實(shí)施例1.5](16mg，0.034mmol)溶解在CH2Cl2(1ml)中。加入粉末狀的KOH(6mg，0.11mmol)和10％乙酰氯的CH2Cl2溶液(25μl，0.035mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入水和1M HCl水溶液。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(x-terra，0.2％氨水，乙腈)得到標(biāo)題化合物(7mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.03-9.96(1H，m)；8.58(1H，d，J7.4Hz)；8.16(1H，s)；7.98-7.93(2H，m)；7.83-7.71(2H，m)；7.53-7.42(4H，m)；6.47(1H，d，J7.4Hz)；4.72-4.59(2H，m)；2.08(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z508[MH+].
利用實(shí)施例10的一般方法，制備得到實(shí)施例82和83的化合物實(shí)施例82N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J5.7Hz)；8.91(1H，s)；7.83-7.80(3H，m)；7.76(1H，t，J7.9Hz)；7.50-7.48(3H，m)；7.41(1H，d，J7.8Hz)；4.68(2H，t，J6.2Hz)；3.15(1H，m)；2.31(3H，s)；1.28(6H，d，J6.89Hz)。
APCI-MS m/z619[MH+].
實(shí)施例83N-[4-(環(huán)丙基磺酰基)芐基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，t，J5.8Hz)；8.90(1H，s)；7.83-7.80(3H，m)；7.75(1H，t，J7.8Hz)；7.49-7.47(3H，m)；7.40(1H，d，J7.8Hz)；4.66(2H，t，J5.7Hz)；2.42(1H，m)；2.31(3H，s)；1.32(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z617[MH+].
實(shí)施例841，2-二氫-6-甲基-N-[[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酰胺利用實(shí)施例61的一般方法，標(biāo)題化合物(31mg，46％)從N-(4-羥基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺和苯磺酰氯制備得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(1H，t，J6.0Hz)；8.38(1H，d，J7.5Hz)；7.89(2H，d，J8.9Hz)；7.80(1H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.39(2H，d，J8.6Hz)；7.29(2H，d，J8.6Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.50(2H，d，J6.0Hz)；3.35(3H，s，)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z543.3[MH+].
實(shí)施例85N-[4-(1，1-二氧化異噻唑烷-2-基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺利用實(shí)施例56的一般方法，標(biāo)題化合物(12mg，9.5％)從N-(4-氨基芐基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫脯氨酸-3-羧酰胺和3-氯丙烷磺酰氯制備得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(1H，t，J5.8Hz)；8.37(1H，d，J7.4Hz)；7.88(2H，d，J7.6Hz)；7.79(1H，t，J7.8Hz)；7.70(1H，d，J8.2Hz)；7.28(2H，d，J8.6Hz)；7.14(2H，d，J8.5Hz)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；4.43(2H，d，J5.8Hz)；3.69(2H，t，J6.5Hz)；3.47(2H，t，J7.4Hz)；2.38(2H，五重峰，J7.0Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z 506.3[MH+].
實(shí)施例866-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)1-[4-(吡啶-4-基磺?；?苯基]甲胺向4-巰基吡啶(0.8g，7.2mmol)和K2CO3(2.0g，14.4mmol)在NMP中的混合物中，加入4-氟苯甲醛(0.99g，8.0mmol)。然后，將混合物在70℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(5.0ml)稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，并將殘留物溶解在甲醇中。加入硼氫化鈉(0.57g，15mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水后，真空去除甲醇，并將殘留物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相在MgSO4上干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，并將殘留物溶解在甲苯(10ml)中。將甲苯溶液加熱至40℃，加入三溴化磷(0.25g，0.92mmol)，并將溫度升至100℃并保持30分鐘。冷卻后，加入水(50ml)，并將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，將殘留物溶解在甲醇中，并緩慢加至25％氨水(15ml)在甲醇(10ml)中的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(0.30g，37％)。
APCI-MS m/z217.2[MH+].
b)6-甲基-2-氧代-N-[[4-(4-吡啶基磺酰基)苯基]甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(0.28g，0.92mmol)、HBTU(0.35g，0.92mmol)和DIEA(0.24g，1.84mmol)在NMP中的混合物中，加入1-[4-(吡啶-4-基磺?；?苯基]甲胺(0.20g，0.92mmol)的NMP溶液(1ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水(15ml)稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。向溶解在CH2Cl2(10ml)并冷卻至-15℃的殘留物中，加入m-氯過(guò)氧苯甲酸(0.48g，2.76mmol)。將混合物攪拌30分鐘并且然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用更多的CH2Cl2和水稀釋?zhuān)⒂肗a2S2O3、NaHCO3和鹽水洗滌。真空去除溶劑，并將25mg的殘留物溶解在乙腈/水(2.0ml)中，并在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上純化，利用乙腈/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(12mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t，J6.0Hz)；8.85(2H，dd，J4.4，1.6Hz)；8.34(1H，d，J7.5Hz)；7.96(2H，dd，J6.7，1.7Hz)；7.90(4H，m，)；7.87(1H，t，J4.4，1.6Hz)；7.71(1H，d，J7.9Hz)；7.54(2H，d，J8.4Hz)；6.61(2H，d，J8.2Hz)；4.55(2H，d，J6.0Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z528.4[MH+].
起始自6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸和合適的甲胺衍生物，并利用實(shí)施例86的一般方法，制備實(shí)施例87～91、92(b)和93(b)的化合物實(shí)施例876-甲基-2-氧代-N-[4-(苯基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(34mg，21％)利用1-[4-(苯硫基)苯基]甲胺(由苯硫酚和4-氟苯甲醛制備得到)進(jìn)行制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J6.0Hz)；8.34(1H，d，J7.5Hz)；7.90(6H，m)；7.80(1H，t，J8.1Hz)；7.78(2H，m)；7.59(2H，t，J7.5Hz)；7.49(2H，d，J8.4Hz)；6.60(1H，d，J7.7Hz)；4.53(2H，d，J6.2Hz)；2.01(3H，s)。
APCI-MS m/z527.4[MH+].
實(shí)施例886-甲基-2-氧代-N-[4-(1，3-噻唑-2-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(50mg，21％)利用1-[4-(1，3-噻唑-2-基磺?；?苯基]甲胺(由2-巰基噻唑和4-氟苯甲醛制備得到)進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J6.1Hz)；8.32(1H，d，J11.8Hz)；8.23(1H，d，J7.9Hz)；8.06(1H，d，J3.1Hz)；7.95(2H，d，J8.4Hz)；7.87(2H，d，J7.2Hz)；7.78(1H，t，J7.9Hz)；7.68(1H，t，J7.5Hz)；7.54(2H，d，J8.4Hz)；6.59(1H，d，J7.7Hz)；4.54(2H，d，J6.4Hz)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z534.3[MH+].
實(shí)施例896-甲基-2-氧代-N-[4-(嘧啶-2-基磺?；?芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(10mg，23％)利用1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?苯基]甲胺(由2-巰基嘧啶和4-氟苯甲醛制備得到)進(jìn)行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(1H，t，J6.1Hz)；8.69(1H，d，J4.9Hz)；8.05(1H，d，J7.5Hz)；7.60(4H，q，J8.6Hz)；7.45(3H，m)；7.23(2H，d，J8.3Hz)；6.30(1H，d，J7.4Hz)；4.27(2H，d，J6.6Hz)；1.70(3H，s)。
APCI-MS m/z529.3[MH+].
實(shí)施例90N-[4-(1H-咪唑-2-基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(8mg，16％)利用1-[4-(1H-咪唑-2-基磺酰基)苯基]甲胺(由2-巰基咪唑和4-氟苯甲醛制備得到)進(jìn)行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(1H，t，J6.2Hz)；8.35(2H，d，J7.4Hz)；7.88(4H，t，J8.4Hz)；7.80(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；7.52(2H，d，J8.3Hz)；7.27(1H，s)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；5.75(1H，s)；4.54(2H，d，J6.0Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z517.3[MH+].
實(shí)施例916-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(6mg，15％)利用1-{4-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基]苯基}甲胺(由3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和4-氟苯甲醛制備得到)進(jìn)行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(1H，t，J6.0Hz)；8.74(1H，s)；8.36(1H，d，J7.5Hz)；7.99(2H，d，J8.4Hz)；7.89(2H，d，J8.5Hz)；7.80(2H，t，J7.8Hz)；7.72(1H，d，J7.8Hz)；7.59(2H，d，J8.4Hz)；6.62(1H，d，J7.3Hz)；4.59(2H，d，J6.3Hz)；3.86(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z532.3[MH+].
實(shí)施例926-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)1-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺酰基]苯基}甲胺向5-甲基-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1，3-噁唑(根據(jù)J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，2000，527-531進(jìn)行制備)(3.7g，15.6mmol)溶解在氯苯的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.5g，19.6mmol)和2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.27g，1.6mmol)。然后，將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至60℃。加入溴(0.104g，0.65mmol)，并將混合物在90℃加熱2小時(shí)。冷卻后，加入2％NaHSO3水溶液(10ml)以及水(40ml)，并將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，將殘留物溶解在甲醇中，并緩慢加至25％氨水(150ml)在甲醇(100ml)中的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空去除氨水，并將水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(2g，51％)。
b)6-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺?；鵠芐基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(7mg，21％)利用1-{4-[(5-甲基-1，3-噁唑-4-基)磺?；鵠苯基}甲胺進(jìn)行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，t，J6.0Hz)；8.39(1H，s)；8.35(1H，d，J7.4Hz)；7.88(4H，t，J5.4Hz)；7.80(1H，t，J8.2Hz)；7.71(1H，d，J8.2Hz)；7.52(2H，d，J8.1Hz)；6.61(1H，d，J7.5Hz)；4.55(2H，d，J6.1Hz)；2.64(3H，s)；2.02(3H，s)；1.91(2H，s)。
APCI-MS m/z532.3[MH+].
實(shí)施例936-甲基-N-{[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺a)1-[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]甲胺向2-氯吡啶-5-甲醛(0.50g，3.5mmol)的THF(5ml)溶液中，加入甲硫醇鈉(0.50g，7.0mmol)。然后，將混合物在70℃攪拌過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(15ml)稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將殘留物溶解在甲醇中。加入硼氫化鈉(0.26g，7.0mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水后，真空去除甲醇，并將殘留物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)并用CH2Cl2(50ml)處理。向CH2Cl2的混合物中，加入三溴化磷(0.25g，0.92mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后加入水(50ml)，并將混合物用EtOAc萃取。最后，將有機(jī)相蒸發(fā)，將殘留物溶解在甲醇中，并緩慢加入至25％氨水(20ml)在甲醇(20ml)中的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，得到小標(biāo)題化合物。
b)6-甲基-N-{[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺標(biāo)題化合物(12mg，24％)利用[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基胺1-[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]甲胺進(jìn)行制備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(1H，t，J6.1Hz)；8.71(1H，s)；8.36(1H，d，J7.5Hz)；8.01(2H，s)；7.90(2H，d，J8.3Hz)；7.81(1H，t，J7.7Hz)；7.72(1H，d，J7.9Hz)；6.62(1H，d，J7.5Hz)；4.61(2H，d，J6.1Hz)；3.25(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z466.3[MH+].
實(shí)施例945-氟-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺在氬氣下，向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺[實(shí)施例1.1](0.25g，0.54mmol)的乙腈(4.5ml)溶液中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸鹽)(0.45g，1.27mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。然后加入水，并將產(chǎn)物在Xterra@Prep MS C8柱(19×50mm)上純化，利用乙腈/水梯度溶液以20ml/分鐘的流速洗脫。凍干混合物得到標(biāo)題化合物(75mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，t，J5.4Hz)；8.57(1H，d，J9.0Hz)；7.88(2H，d，J8.4Hz)；7.84(1H，d，J8.1Hz)；7.76(1H，t，J7.9Hz)；7.51(4H，d，J8.4Hz)；7.44(1H，d，J8.0Hz)；4.67(2H，t，J5.7Hz)；3.05(3H，s)；2.08(3H，d，J3.3Hz)。
APCI-MS m/z483.3[MH+].
實(shí)施例95N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺在氬氣下，將三氯氧化磷(1.8ml，19.7mmol)滴加至攪拌的冰冷的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)的溶液中。加畢后，終止冷卻，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入干燥的二氯甲烷(10ml)，并將溶液冷卻至-20℃。以小部分加入6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(1.1g，2.4mmol)，加入的速率以使溫度不高于1℃。在0℃下15分鐘后，加入碳酸鉀(3.4g，24.6mmol)，并將混合物加熱回流20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并傾入到冷卻的50％碳酸鈉水溶液(200ml)中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到黑色的油狀物。部分油狀物經(jīng)制備性HPLC純化得到黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，t，J5.3Hz)；9.47(1H，s)；8.66(1H，d，J7.4Hz)；7.89(2H，d，J8.2Hz)；7.82(1H，d，J8.1Hz)；7.71(1H，t，J7.9Hz)；7.53-7.49(3H，m)；7.41(1H，d，J8.2Hz)；6.50(1H，d，J7.4Hz)；4.69(2H，t，J5.6Hz)；3.60(2H，s)；3.02(3H，s)。
APCI-MS m/z493[MH+].
實(shí)施例965-乙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺(專(zhuān)利申請(qǐng)SE 0302487-4)(58mg，0.12mmol)、5％鈀炭(11mg)在乙醇(15ml)和EtOAc(15ml)中的混合物在氫氣氣氛下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物濾過(guò)Celit，將濾液蒸發(fā)至干，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物(33mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.09(1H，t，J5.7Hz)；8.55(1H，s)；7.87(2H，d，J8.3Hz)；7.80(1H，d，J7.8Hz)；7.74(1H，t，J7.9Hz)；7.52(2H，d，J8.4Hz)；7.50(1H，s)；7.43(1H，d，J7.6Hz)；4.67(2H，t，J6.4Hz)；3.01(3H，s)；2.59(2H，q，J7.5Hz)；2.04(3H，s)；1.23(3H，t，J7.5Hz)。
APCI-MS m/z493[MH+].
篩選人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶淬滅-FRET分析該分析使用從血清純化得到的人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。將HNE在-20℃貯存在添加30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH5.5中。使用的蛋白酶底物為彈性蛋白酶底物V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。將底物在-20℃儲(chǔ)存在DMSO中。按照以下順序加入分析成分將測(cè)試化合物以及對(duì)照以1μL的100％DMSO溶液加入至黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入30μL含有0.01％TritonX-100的HNE在分析緩沖液中的溶液。分析緩沖液組成為100mMTris(pH7.5)和500mM NaCl。將酶和化合物在室溫孵育15分鐘，然后加入30μl底物在分析緩沖液中的溶液。在室溫孵育30分鐘后，加入60μl中止溶液(140mM乙酸，200mM單氯代乙酸鈉，60mM乙酸鈉，pH4.3)終止分析。在Wallac 1420 Victor 2儀器上測(cè)量熒光，儀器設(shè)置為激發(fā)波長(zhǎng)380nm，發(fā)射波長(zhǎng)460nm。利用模型205擬和Xlfit曲線(xiàn)確定IC50值。
在上述分析中，實(shí)施例的化合物抑制人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的IC50值小于30μM，表明本發(fā)明的化合物預(yù)期具有有用的治療特性。樣品結(jié)果顯示在下表中
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中X表示O或S；Y1表示N或CR2；并且當(dāng)R1表示OH的時(shí)候，Y1也可，在互變異構(gòu)體形式中，表示NR6；Y2表示CR3；并且當(dāng)Y1表示CR2的時(shí)候，則Y2也可表示N；R1表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CN、CHO、OR7、NR8R9、S(O)mR10和SO2NR11R12的取代基取代；并且，當(dāng)Y1表示N的時(shí)候，R1也可表示OH；R7表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基取代；R2表示H、鹵素或C1-6烷基；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳香環(huán)；或G1表示飽和的或部分不飽和的5-或6-員環(huán)烷基環(huán)；或G1表示飽和的或部分不飽和的包含一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR13的雜原子的5-或6-員雜環(huán)，其中R13表示H或C1-6烷基；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被一或多個(gè)F原子取代；n表示整數(shù)1、2或3，并且當(dāng)n表示2或3的時(shí)候，各R5基團(tuán)獨(dú)立地進(jìn)行選擇；R4和R6獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L連接一起以使基團(tuán)-NR4L表示任選包含另外一個(gè)選自O(shè)、S和NR16雜原子的5～7員氮雜環(huán)；L表示化學(xué)鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任選包含選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述的烷基任選進(jìn)一步被OH或OMe取代；G2表示單環(huán)體系，選自i)苯基或苯氧基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)飽和的或部分不飽和的C3-6環(huán)烷基，或iv)飽和的或部分不飽和的C4-7雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基；或G2表示二環(huán)體系，其中兩個(gè)環(huán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)飽和的或部分不飽和的C3-6環(huán)烷基，或iv)飽和的或部分不飽和的C4-7雜環(huán)，包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基；并且所述的兩個(gè)環(huán)稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基分離，所述的單環(huán)或二環(huán)體系任選進(jìn)一步被1～3個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39取代的或被一或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示化學(xué)鍵的時(shí)候，G2也可表示H；m、p、q、s和t獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；R8和R9獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲?；駽2-6烷?；?；所述的烷基任選進(jìn)一步被苯基取代，所述的苯基任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或SO2R30取代；或基團(tuán)NR8R9一起表示5～7員氮雜環(huán)，所述的氮雜環(huán)任選包含另外一個(gè)選自O(shè)、S和NR28的雜原子；R18和R19獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷?；(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任選進(jìn)一步被鹵素、CN、C1～4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR43的雜原子的C4～7飽和的雜環(huán)以及苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述的芳香環(huán)任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)中的取代基取代鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR47和NHCOCH3；R26和R27獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲酰基或C2-6烷?；?；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R38表示H、C1-6烷基或苯基；所述的苯基任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R10、R11、R12、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；以及其可藥用鹽，條件是下述化合物排除在外N-芐基-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-(2-苯乙基)-5，6-二甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酰胺；4-[2-[[[1，2-二氫-1-(4-甲基環(huán)己基)-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；以及4-[2-[[(1-環(huán)己基-1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X表示O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中G1表示苯基或吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽用作藥物。
6.一種藥用制劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽，任選以及可藥用稀釋劑或載體。
7.一種治療其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的人類(lèi)疾病或病癥或降低患所述疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述的方法包括對(duì)患所述疾病或病癥或易于患所述的疾病或病癥的人施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的人類(lèi)疾病或病癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽，在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，以及光學(xué)異構(gòu)體、其消旋體以及互變體以及其可藥用鹽的方法，所述的方法包括將式(II)的化合物 其中R1、R5、Y1、Y2、X、G1和n如權(quán)利要求1中定義并且L1表示離去基，與式(III)的胺或其鹽反應(yīng) 其中R4、G2和L如權(quán)利要求1中定義，并且其中如果需要或必要的時(shí)候，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且其中需要的時(shí)候，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的式(I)化合物以及光學(xué)異構(gòu)體、其消旋體以及互變體，以及其可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D211/00GK1711243SQ200380103085
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者哈坎·布萊德, 托馬斯·克林斯蒂特, 喬金·拉森, 卡羅利納·拉維茨, 馬蒂·萊皮斯托, 漢斯·朗, 格里戈里奧斯·尼基蒂迪斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司