專利名稱：喹啉甲醛類的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及喹啉甲醛(quinoline carbaldehyde)類的制備方法、及該制備方法中的新的原料乃至中間體β-酮醛衍生物和喹啉甲醛衍生物，以及該新的β-酮醛衍生物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明得到的喹啉甲醛類能有用的作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體，例如作為膽甾醇生物合成的支配酶的HMG-CoA還原酶的抑制劑的、已知的喹啉系甲羥戊內(nèi)酯(mevalolactone)衍生物的合成中間體。
背景技術：
迄今為止，作為喹啉甲醛類的制備方法，例如2-環(huán)丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛的制備方法公知的有(1)使用二異丁基鋁氫化物等金屬氫化物還原相應的喹啉羧酸酯，以得到對應的喹啉甲醇即4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基-3-羥甲基喹啉，接著使用吡啶基氯鉻酸鋁、草酰氯化物/二甲基亞砜/叔胺(Swern氧化)、三氧化硫吡啶配合物等氧化劑氧化該化合物的方法(參照例如特開平01-279866號公報、特開平06-329540號公報)，(2)在二氯甲烷等溶劑中，在硝酰基衍生物的存在下使用次鹵酸鹽氧化4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基-3-羥甲基喹啉的方法(參照例如特開平08-27114號公報)。
但是，上述的方法(1)和方法(2)的任何一種在制備喹啉甲醛類時，都是使用對應的喹啉甲醇作為原料，將醇部分氧化成醛的方法，因為該喹啉甲醇必須通過還原相應的喹啉羧酸酯來得到，步驟復雜。而且，方法(1)在使用吡啶基氯鉻酸鋁作為氧化劑的情況下，會存在含有對環(huán)境有害的鉻離子的廢液處理的問題，Swern氧化反應和使用三氧化硫吡啶配合物的氧化反應中，會有副生非常臭的二甲基硫化物這樣的問題。而且，方法(2)通常有這樣的問題，就是必須要使用對環(huán)境有害的鹵代烴如二氯甲烷作為溶劑等的問題。
因而，這些方法的任何一種都難以說是工業(yè)有利的喹啉甲醛類的制備方法，要求獲得一種在較短步驟下更有效率的、對工業(yè)有利的制備方法。
另外，本說明書中敘述的新發(fā)明的喹啉甲醛類的制造方法中原料化合物的1種，即β-酮醛衍生物，例如3-環(huán)丙基-1，1-二乙氧基-3-氧代丙烷是已知的，該化合物通過在硫酸存在下使甲酰環(huán)丙基甲酮鈉和乙醇反應來制備(參見ウクラインスキ一·キミシエスキ一·ジヤ一ナル(Ukr.Khim.Zh.)的第42頁、第4號、第407頁(1976年))。
但是，因為該化合物的穩(wěn)定性低，例如存在在堿性條件下乙氧基會β-消去，從而烯醇化，或在酸性條件下縮醛部位容易水解這樣的問題，在將該化合物用作原料使用的情況下，容易引起分解，有目標化合物產(chǎn)量降低等問題。因此，正尋求即使在酸性條件下也穩(wěn)定的β-酮醛衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過反復刻苦鉆研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以相比現(xiàn)有方法較短的步驟、簡便地對工業(yè)有利地制造喹啉甲醛類的方法，而且發(fā)現(xiàn)了作為該制造方法中的原料化合物的有用的β-酮醛衍生物，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是下面所示的化合物。
(1)一種通式(IV)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定義。)表示的喹啉甲醛類[以下簡稱為喹啉甲醛類(IV)]的制備方法，其特征在于該喹啉甲醛類化合物是通過在酸存在下，將通式(I) [式中，R1、R2、R3、R4和R6分別表示氫原子、鹵素原子、可以受保護的羥基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-(R9和R10分別表示可有取代基的烷基)。另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-。]表示的氨基二苯甲酮類[以下簡稱為氨基二苯甲酮類(I)]和通式(II) (式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分別表示可有取代基的烷基、可有取代基的?；蚩捎腥〈姆纪榛蛘咭黄鸨硎究捎腥〈膩喭榛?、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的β-酮醛衍生物[以下簡稱為β-酮醛衍生物(II)]反應制得通式(III)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y按照上述所定義。)表示的喹啉甲醛衍生物[以下簡稱為喹啉甲醛衍生物(III)]，接著水解該喹啉甲醛衍生物(III)。
(2)一種喹啉甲醛衍生物(III)的制備方法，其特征在于其是通過在酸存在下，將氨基二苯甲酮類(I)和β-酮醛衍生物(II)反應。
(3)一種喹啉甲醛類(IV)的制備方法，其特征在于水解喹啉甲醛衍生物(III)。
(4)根據(jù)(1)所記載的喹啉甲醛類(IV)的制備方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為鹵素原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基，R7和R8一起為亞烷基，X和Y同時為氧原子。
(5)根據(jù)(4)所記載的喹啉甲醛類(IV)的制備方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為氟原子，R5為環(huán)丙基，R7和R8一起為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基中的任何一種基團，X和Y同時為氧原子。
(6)一種上述制備方法中的中間體喹啉甲醛衍生物(III)。
(7)根據(jù)(6)所記載的喹啉甲醛衍生物(III)，其中R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為鹵素原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基，R7和R8一起為亞烷基，X和Y同時為氧原子。
(8)根據(jù)(7)所記載的喹啉甲醛衍生物(III)，其中R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為氟原子，R5為環(huán)丙基，R7和R8一起為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基中的任何一種基團，X和Y同時為氧原子。
(9)一種通式(II-1) (式中，R11表示可有取代基的烷基，R12表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的β-酮醛衍生物[以下簡稱為β-酮醛衍生物(II-1)]。
(10)根據(jù)(9)所記載的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R12為可有取代基的碳原子數(shù)2～6的亞烷基，X和Y同時為氧原子。
(11)根據(jù)(10)所記載的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，X和Y同時為氧原子。
(12)根據(jù)(9)所記載的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基，X和Y分別為氧原子和硫原子。
(13)一種β-酮醛衍生物(II-1)的制備方法，其特征在于其是在酸存在下，將通式(V) (式中，R11表示可有取代基的烷基，M表示堿金屬。)表示的金屬醇鹽化合物[以下簡稱為金屬醇鹽化合物(V)]和通式(VI)HX-R12-YH(VI)(式中，R12表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的化合物[以下簡稱為化合物(VI)]反應。
(14)根據(jù)(13)所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為碳原子數(shù)2～6的亞烷基，X和Y同時為氧原子。
(15)根據(jù)(14)所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，X和Y同時為氧原子。
(16)根據(jù)(13)所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基，X和Y分別為氧原子和硫原子。
具體實施例方式
(化合物)上述各通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別表示的烷基可以是直鏈狀、分枝狀或環(huán)狀的任何一種。優(yōu)選為碳原子數(shù)1～6、更優(yōu)選為碳原子數(shù)1～4的直鏈狀或分枝狀的烷基，能列舉有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等，并且優(yōu)選為碳原子數(shù)3～6的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。這些烷基也可以有取代基，作為該取代基能列舉有例如羥基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。而且，在其為環(huán)烷基的情況時，進而可以是用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀或分枝狀的烷基取代的。
作為R1、R2、R3、R4、R5和R6分別表示的芳基，優(yōu)選為碳原子數(shù)為6～10的芳基，能列舉有例如為苯基、萘基等。作為R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分別表示的芳烷基，其烷基部分優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基，芳基部分為碳原子數(shù)為6～10的芳基，能列舉有例如芐基、萘基甲基等。該芳基和芳烷基也可以有取代基，作為該取代基能列舉有例如羥基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。
作為R1、R2、R3、R4和R6分別表示的烷氧基優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基，能列舉有例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。該烷氧基也可以具有取代基，作為該取代基能列舉有例如羥基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。
作為R1、R2、R3、R4和R6分別表示的芳氧基為其芳基部分優(yōu)選為碳原子數(shù)為6～10的芳基的芳氧基，能列舉有例如為苯氧基、萘氧基等。該芳氧基也可以具有取代基，作為該取代基能列舉有例如羥基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。
作為R1、R2、R3、R4和R6分別表示的鹵素原子能列舉有例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，它們中優(yōu)選氟原子。
作為R1、R2、R3、R4和R6分別表示的可受保護的羥基中羥基的保護基團只要是以保護羥基為目的的通常使用的保護基團，可以不受特別的限制，能列舉有例如芐基等芳烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三取代甲硅烷基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等醚型保護基團等。
作為R7和R8分別表示的?；芰信e有例如乙?；葍?yōu)選烷基部分有碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀的烷基的烷?；槐郊柞；鹊膬?yōu)選為作為芳基部分具有碳原子數(shù)6～10的芳基的芳?；取＿@些?；部梢杂腥〈?，作為該取代基能列舉有例如羥基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基等。
作為R7和R8一起表示的亞烷基以及R12表示的亞烷基優(yōu)選為碳原子數(shù)為2～6的直鏈狀或分枝狀亞烷基，能列舉有例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、五亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基等。其中特別優(yōu)選亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基。這些亞烷基也可以具有取代基，作為該取代基能列舉有例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的優(yōu)選可具有碳原子數(shù)為6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。
作為R7和R8一起表示的亞芳基以及R12表示的亞芳基優(yōu)選為碳原子數(shù)為6～10的亞芳基，能列舉有例如o-亞苯基、2，3-萘二基等。這些亞芳基也可以具有取代基，作為該取代基能列舉有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等可以具有取代基的優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子等。
作為用M表示的堿金屬能列舉有例如鋰、鈉、鉀等。
作為R7和R8一起表示的亞芳烷基以及R12表示的亞芳烷基為亞烷基部分優(yōu)選具有碳原子數(shù)2～6的亞烷基、亞芳基部分優(yōu)選具有碳原子數(shù)6～10的亞芳基的亞芳烷基，能列舉有例如1，2-苯并-2-亞丁基、2，3-萘并-2-亞丁基等。
作為氨基二苯甲酮類(I)優(yōu)選R1、R2、R3和R6為氫原子、R4為鹵素原子的化合物。
作為氨基二苯甲酮類(I)更優(yōu)選R1、R2、R3和R6為氫原子、R4為氟原子的化合物。
作為β-酮醛衍生物(II)優(yōu)選為R5為碳原子數(shù)1～6的烷基、X和Y同為氧原子、R7和R8一起為亞烷基的化合物。
作為β-酮醛衍生物(II)中，特別優(yōu)選的化合物為R5表示可以有取代基的烷基、R7和R8一起形成可以有取代基的亞烷基、可以有取代基的亞芳基或亞芳烷基的化合物[以下將其簡稱為β-酮醛衍生物(II-1)]。
進而，作為β-酮醛衍生物(II-1)，特別優(yōu)選R11為可以有取代基的環(huán)烷基，R12為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基的任何一種基團，X和Y同為氧原子或分別為氧原子和硫原子的化合物，能列舉有例如2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-4-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氫噻吩、2-丙酮基-5-甲基-1，3-二噁烷、2-丙酮基-4-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-(2-環(huán)己基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)己基-2-氧-乙基)-4-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷等。
關于本發(fā)明的新的β-酮醛衍生物(II-1)和新的中間體喹啉甲醛衍生物(III)不但能有用地作為本發(fā)明制造方法中的原料乃至中間體，用于在工業(yè)上有利的制造已知的作為膽甾醇生物合成的支配酶HMG-CoA還原酶的抑制劑的喹啉系甲羥戊內(nèi)酯衍生物等的合成中間體的有用的喹啉甲醛衍生物，而且能作為各種醫(yī)藥、農(nóng)藥的合成中間體來廣泛的使用。
(制造方法)步驟1在酸存在下，通過將氨基二苯甲酮類(I)和β-酮醛衍生物(II)反應制得喹啉甲醛衍生物(III)的步驟步驟1能在不存在溶劑下或存在溶劑下進行。作為能使用的溶劑只要不對反應有不利的影響則沒有特別的限制，能列舉有例如己烷、庚烷等脂肪族烴；甲苯、二甲苯等芳香族烴；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；二異丙醚、四氫呋喃等醚；丁醇、乙二醇、2-甲基丙二醇等醇等。這些溶劑可以單獨使用1種，也可以2種或2種以上混合使用。溶劑的使用量沒有特別限制，但是從生產(chǎn)性和經(jīng)濟性等考慮，優(yōu)選在質(zhì)量為氨基二苯甲酮類(I)的2～20倍范圍內(nèi)。
作為在步驟1中使用的酸能列舉有例如對甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸；三氟乙酸、氯代乙酸等羧酸；硫酸、鹽酸等無機酸；氯化鋅、氯化鈦等路易斯酸等。它們中優(yōu)選使用對甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸。酸的使用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾氨基二苯甲酮類(I)，優(yōu)選在0.01～2摩爾的范圍內(nèi)，從經(jīng)濟性和提高選擇率來考慮，更優(yōu)選在0.05～1.2摩爾范圍內(nèi)。而且，也可以使用這些酸和氨基二苯甲酮類(I)的鹽作為步驟1中的酸來使用。
β-酮醛衍生物(II)的使用量相對于1摩爾氨基二苯甲酮類(I)，通常在0.8摩爾或以上是優(yōu)選的，從經(jīng)濟性來考慮優(yōu)選0.8～2摩爾范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在1～1.5摩爾的范圍內(nèi)。
步驟1的溫度優(yōu)選在50～120℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在60～90℃范圍內(nèi)。
在步驟1中，伴隨著反應進行會副生水。因而步驟1也可以一邊進行將所述水除去到反應體系外的操作，能列舉有，例如在減壓下邊餾去水邊進行反應的方法；在水和共沸溶劑共存下通過共沸蒸餾邊除去水邊進行反應的方法；在分子篩、硫酸鎂等脫水劑存在下進行反應的方法等。
步驟1例如能通過混合氨基二苯甲酮類(I)、β-酮醛衍生物(II)、酸和根據(jù)需要的溶劑，在規(guī)定溫度下攪拌來進行。
通過步驟1得到的反應混合物也可以原樣供給到后述的其后步驟中。另外，也可以在該反應混合物中加入水；碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液，形成有機層和水層的分液后，濃縮有機層，并根據(jù)需要重結(jié)晶得到的殘留物，通過硅膠柱色譜等精制后，用于下述的步驟2中。
另外，步驟1中另一種原料β-酮醛衍生物(II)的一適合形式β-酮醛衍生物(II-1)能通過在酸存在下，將金屬醇鹽化合物(V)和化合物(VI)反應制備。
作為本反應原料的金屬醇鹽化合物(V)能列舉有例如甲?；h(huán)丙基甲基酮鈉等，作為另一種原料的化合物(VI)能列舉有例如乙二醇、丙二醇、三亞甲基二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、(1，2-、1，3-或2，3-)丁二醇、2-硫基乙醇等。
反應中相對于金屬醇鹽化合物(V)，優(yōu)選使用過量的化合物(VI)，例如1.5～4摩爾倍左右的化合物(VI)來進行。
而且，作為本步驟中使用的酸能列舉有例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸等無機酸；乙酸、丙酸、甲酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、氯代乙酸、草酸、乙醇酸或其水合物或其鹽等的有機酸；三氟化硼、氯化鋅、氯化鈦等路易斯酸等。這些酸可以單獨使用，也可以2種以上混合使用。酸的使用量可以是相對于使用的金屬醇鹽化合物(V)的1當量或以上，從反應速度、經(jīng)濟性考慮，通常優(yōu)選在1.2～5當量的范圍內(nèi)。
反應可以在有機溶劑存在下進行。有機溶劑的種類在不對反應有影響的限度內(nèi)沒有特別的限制，可以使用例如甲醇、乙醇、丙醇等醇；二異丙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚；己烷、庚烷、辛烷、甲苯、二甲苯等烴；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；乙腈、苯甲腈等腈；二甲基亞砜等亞砜或它們的混合溶劑。這些有機溶劑的使用量沒有特別限制，但從經(jīng)濟的觀點考慮優(yōu)選在相對于使用的金屬醇鹽化合物(V)的100重量倍或以下的范圍內(nèi)。
反應溫度根據(jù)使用的酸種類、溶劑種類等而不同，但通常優(yōu)選在0～120℃范圍內(nèi)。反應時間根據(jù)反應溫度而不同，但通常為1～10小時。
作為β-酮醛衍生物(II)能列舉有例如2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1-氧雜-3-四氫噻吩等。
步驟2通過水解喹啉甲醛衍生物(III)制備喹啉甲醛類(IV)的步驟步驟2優(yōu)選在酸共存下通過水解的方法來進行。作為酸能列舉有例如鹽酸、硫酸、磷酸、過氯酸等無機酸；乙酸、丙酸、甲酸、草酸、乙醇酸等羧酸；對甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸或其水合物或它們的鹽；三氟化硼、氯化鋅等路易斯酸等。酸的使用量沒有特別限制，通常相對于1摩爾的喹啉甲醛衍生物(III)優(yōu)選在0.01～5摩爾的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1～5摩爾范圍內(nèi)。
步驟2中，水的使用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾喹啉甲醛衍生物(III)優(yōu)選在1摩爾或以上，從生產(chǎn)性和經(jīng)濟性等觀點考慮，更優(yōu)選在1～200摩爾的范圍內(nèi)。
步驟2中，為了促進反應，也可以在反應體系中進一步共存有酮。能使用的酮能列舉有例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等。共存有酮的情況下，其使用量沒有特別的限制，相對于1摩爾的喹啉甲醛衍生物(III)優(yōu)選在0.01～200摩爾的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1～10摩爾的范圍內(nèi)。
步驟2能在不存在溶劑或存在溶劑下進行。能使用的溶劑在不對反應有不利影響的限度內(nèi)沒有特別限制，能列舉有例如甲醇、乙醇、丙醇等醇；己烷、庚烷等脂肪族烴；甲苯、二甲苯等芳香族烴；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；二異丙醚、四氫呋喃等醚；乙腈、芐腈等腈；二甲基亞砜等亞砜等。這些溶劑可以一種單獨使用，也可以2種以上混合使用。溶劑的使用量沒有特別的限制，但從經(jīng)濟的觀點考慮，優(yōu)選相對于喹啉甲醛衍生物(III)為100倍的質(zhì)量或以下。在這些溶劑中，與水層分離的也可以在2層體系進行反應。
步驟2的溫度根據(jù)使用酸的種類、溶劑的種類等而不同，通常優(yōu)選在0～120℃范圍內(nèi)。反應時間也根據(jù)反應溫度而不同，通常在1～60小時范圍內(nèi)。
步驟2的溫度由于所用的酸的種類、溶劑的種類而不同，通常優(yōu)選在0～120℃的范圍內(nèi)。反應時間因反應溫度而不同，通常在1～60小時的范圍。
步驟2可以通過例如混合喹啉甲醛衍生物(III)、水、酸、根據(jù)需要的溶劑和酮，在規(guī)定溫度下攪拌來進行。
將如此得到的喹啉甲醛類(IV)的反應混合物分離、精制可以通過有機化合物的分離精制中通常使用的方法來進行。例如，在反應混合物中加入水；碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液或氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液，分液成有機層和水層后，濃縮該有機層，根據(jù)需要將得到的殘留物重結(jié)晶，通過硅膠柱色譜等來精制。
作為本發(fā)明中原料來使用的金屬醇鹽化合物(V)例如甲酰基環(huán)丙基甲基酮鈉能根據(jù)特開昭49-124073號公報中記載的方法來合成。
(實施例)以下，通過實施例來具體說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實施例1在氮氣氛圍氣中，在帶有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的內(nèi)容量為200ml的四口燒瓶中加入31.8g的1，3-丙二醇(417mmol)和31.28g的硫酸(312mmol)，接著，在攪拌下、內(nèi)部溫度為25℃下用1小時滴加在20g甲醇中溶解27.96g的甲?；h(huán)丙基甲基酮鈉(208.5mmol)形成的溶液。滴加完以后，將內(nèi)部溫度升溫到60℃，再攪拌1小時后，在40g飽和碳酸氫鈉水溶液中加入得到的反應混合液，分液成有機層和水層。用氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果表明含有27.0g的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(產(chǎn)率76％)。濃縮該有機層后，在50Pa下蒸餾殘留物，得到82～83℃的餾分2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷26.22g。
2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.82-0.89(m，2H)、0.99-1.04(m，2H)、1.88-1.95(m，1H)、1.96-2.12(m，1H)、2.80(dd，J＝1.4Hz，5.0Hz，2H)、3.78(t，J＝12.0Hz，2H)、4.06(dd，J＝5.0Hz，J＝12.0Hz，2H)、4.97(t，J＝5.0Hz，1H)實施例2在氮氣氛圍氣中，在帶有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的內(nèi)容量為100ml的四口燒瓶中加入26.86g的2-甲基-1，3-丙二醇(298mmol)和8.2g的硫酸(82mmol)，接著，在攪拌下、內(nèi)部溫度為25℃下用1小時滴加在20g甲醇中溶解10g的甲?；h(huán)丙基甲基酮鈉(74.6mmol)形成的溶液。滴加完以后，將內(nèi)部溫度升溫到60℃，再攪拌1小時后，在40g飽和碳酸氫鈉水溶液中加入得到的反應混合液，分液成有機層和水層。用氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果表明含有9.92g的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷(產(chǎn)率72％)。濃縮該有機層后，在50Pa下蒸餾殘留物，得到91～92℃的餾分2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷9.11g。
反-2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.70(d，J＝6.6Hz，3H)、0.86-0.92(m，2H)、1.04-1.09(m，2H)、1.95-2.00(m，1H)、2.86(d，J＝4.4Hz，2H)、3.26(t，J＝11.6Hz，2H)、4.03(dd，J＝11.8Hz，4.7Hz，2H)、4.92(t，J＝5.2Hz，1H)順-2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.86-0.92(m，2H)、1.04-1.09(m，2H)、1.28(d，J＝6.6Hz，3H)、2.00-2.15(m，1H)、2.86(d，J＝4.4Hz，2H)、3.79(d，J＝11.4Hz，1H)、3.96(d，J＝11.4Hz，2H)、4.99(t，J＝5.2Hz，1H)
實施例3在氮氣氛圍氣中，在帶有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的內(nèi)容量為100ml的四口燒瓶中加入17.88g的乙二醇(298mmol)和8.2g的硫酸(82mmol、1.1摩爾倍)，接著，在攪拌下、內(nèi)部溫度為25℃下經(jīng)1小時滴加在20g甲醇中溶解10g的甲?；h(huán)丙基甲基酮鈉(74.6mmol)形成的溶液。滴加完以后，將內(nèi)部溫度升溫到60℃，再攪拌1小時后，在40g飽和碳酸氫鈉水溶液中加入得到的反應混合液，分液成有機層和水層。用氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果表明含有8.77g的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(產(chǎn)率75％)。濃縮該有機層后，在50Pa下蒸餾殘留物，得到93～96℃的餾分2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷8.24g。
2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.88-0.94(m，2H)、1.03-1.13(m，2H)、1.96-2.04(m，1H)、2.92(d，J＝5.0Hz，2H)、3.81-4.00(m，4H)、5.28(t，J＝5.0Hz，1H)實施例4在氮氣氛圍氣中，在帶有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的內(nèi)容量為200ml的四口燒瓶中加入31.8g的丙二醇(417mmol，2摩爾倍)和31.28g的硫酸(312mmol、1.5摩爾倍)，接著，在攪拌下、內(nèi)部溫度為25℃下經(jīng)1小時滴加在20g甲醇中溶解27.96g的甲?；h(huán)丙基甲基酮鈉(208.5mmol)形成的溶液。滴加完以后，將內(nèi)部溫度升溫到60℃，再攪拌1小時后，在40g飽和碳酸氫鈉水溶液中加入得到的反應混合液，分液成有機層和水層。用氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果表明含有27.0g的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(產(chǎn)率76％)。濃縮該有機層后，在50Pa下蒸餾殘留物，得到82～83℃的餾分2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷26.22g。
2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.82-0.89(m，2H)、0.99-1.04(m，2H)、1.88-1.95(m，1H)、1.96-2.12(m，1H)、2.80(dd，J＝1.4Hz，J＝5Hz，2H)、3.78(t，J＝12Hz，2H)、4.06(dd，J＝5Hz，J＝12Hz，2H)、4.97(t，J＝5.0Hz，1H)實施例5在氮氣氛圍氣中，在帶有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的內(nèi)容量為300ml的四口燒瓶中加入46.8g的硫基乙醇(400mmol，2摩爾倍)和30.0g的硫酸(300mmol、1.5摩爾倍)，接著，在攪拌下、內(nèi)部溫度為25℃下經(jīng)1小時滴加在60g甲醇中溶解26.8g的甲酰基環(huán)丙基甲基酮鈉(200mmol)形成的溶液。滴加完以后，將內(nèi)部溫度升溫到60℃，再攪拌1小時后，在40g飽和碳酸氫鈉水溶液中加入得到的反應混合液，在得到的混合液中加入一氯甲烷，分液成有機層和水層。再在二氯甲烷中萃取3次得到的水層，將其和之前的有機層合并并濃縮后，在50Pa下蒸餾殘留物，得到99℃的餾分2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氫噻吩8.96g(產(chǎn)率28％)。
2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氫噻吩的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.88-0.96(m，2H)、1.06-1.10(m，2H)、1.93-2.00(m，1H)、2.96-3.06(m，4H)、2.26(dd，J＝6.0Hz，J＝17Hz，1H)、3.72-3.89(m，2H)、4.30-4.37(m，1H)、5.43(t，J＝9.0Hz，1H)實施例6(a)在帶有ディ一ン·スタ一ク接受器的內(nèi)容量為200ml的燒瓶中加入2.15g的2-氨基-4’-氟代二苯甲酮(10mmol)、1.56g的實施例1中得到的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(12mmol)、290mg的甲烷磺酸(3mmol)和9.69g的甲苯，在0.25MPa、70～75℃條件下攪拌10小時。這期間，通過和甲苯的共沸蒸餾來餾去伴隨反應進行副生的水，將其排除到反應體系外。將得到的反應混合物恢復到室溫、常壓下后，滴加41.2g的5質(zhì)量％的碳酸鈉水溶液(51.5mmol)，接著加入40.5g的甲苯，分液成有機層和水層。通過氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有2.16g的2-[2’-環(huán)丙基-4’-(4’’-氟代苯基)喹啉-3’-基]-1，3-二噁烷(產(chǎn)率68.5％)。
2-[2’-環(huán)丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.9-1.05(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、2.55-2.68(m，1H)、3.80-3.94(m，1H)、4.00-4.15(m，2H)、5.77(d，J＝1.3Hz，1H)、7.10-7.42(m，8H)、7.63(dd，J＝6.6Hz，8.3Hz，1H)、7.95(d，J＝8.3Hz，1H)(b)在上述(a)中得到的有機層中加入20g的2質(zhì)量％的鹽酸，在40℃下攪拌10小時。在得到的反應混合物中加入41.2g的5質(zhì)量％的碳酸鈉水溶液(51.5mmol)，分液成有機層和水層，通過氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有1.96g的2-環(huán)丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛(產(chǎn)率93％)。
實施例7在帶有ディ一ン·スタ一ク接受器的內(nèi)容量為200ml的燒瓶中加入2.15g的2-氨基-4’-氟代二苯甲酮(10mmol)、2.29g的實施例2中得到的2-(2-環(huán)丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷(12mmol)、290mg的甲烷磺酸(3mmol)和9.69g的甲苯，在0.35MPa、80～85℃條件下攪拌10小時。這期間，通過和甲苯的共沸蒸餾來餾去伴隨反應進行副生的水，將其排除到反應體系外。將得到的反應混合物恢復到室溫、常壓下后，滴加41.2g的5質(zhì)量％的碳酸鈉水溶液(51.5mmol)，接著加入40.5g的甲苯，分液成有機層和水層。通過氣相色譜法分析得到的有機層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有2.73g的2-[2’-環(huán)丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷(產(chǎn)率75.4％)。
反-2-[2’-環(huán)丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.70(d，J＝6.6Hz，3H)、1.01-1.09(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、2.15-2.30(m，1H)、3.20(t，J＝11.6Hz，1H)、3.24-3.30(m，1H)、4.00-4.15(m，2H)、5.37(s，1H)、7.18-7.42(m，8H)、7.55-7.62(m，1H)、7.92(d，J＝8.3Hz，1H)順-2-[2’-環(huán)丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.02-1.09(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、1.56(d，J＝6.6Hz，3H)、3.34-3.38(m，1H)、3.80(d，J＝9.7Hz，1H)、3.90(d，J＝9.7Hz，1H)、4.05-4.15(m，2H)、5.43(s，1H)、7.18-7.42(m，8H)、7.55-7.62(m，1H)、7.93(d，J＝8.3Hz，1H)根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能以相比現(xiàn)有方法更短更簡單的步驟、且更有效率地來制造作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體的有用的喹啉甲醛類，例如作為膽甾醇生物合成的支配酶的HMG-CoA還原酶的抑制劑的、已知的作為喹啉系甲羥戊內(nèi)酯衍生物的合成中間體有用的2-環(huán)丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛等喹啉甲醛類，因而在工業(yè)上是有利的。
而且，因為根據(jù)本發(fā)明的新的β-酮醛衍生物(II-1)在酸性條件下也穩(wěn)定存在，不但作為在酸性條件下實施的上述制造方法中的原料特別有利，而且本發(fā)明中的新的中間體喹啉甲醛衍生物(III)也可以作為各種醫(yī)藥、農(nóng)藥的合成中間體來廣泛使用。
權利要求
1.一種通式(IV)表示的喹啉甲醛類的制備方法， 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定義，其特征在于在酸存在下，將通式(I) [式中，R1、R2、R3、R4和R6分別表示氫原子、鹵素原子、可以受保護的羥基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，R9和R10分別表示可有取代基的烷基]，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，表示的氨基二苯甲酮類和通式(II) 式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分別表示可有取代基的烷基、可有取代基的?；蚩捎腥〈姆纪榛?，或者一起表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，表示的β-酮醛衍生物反應制得通式(III) 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上述所定義，表示的喹啉甲醛衍生物，接著水解該喹啉甲醛衍生物。
2.一種通式(III) 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如下述所定義，表示的喹啉甲醛衍生物的制備方法，其特征在于在酸存在下，將通式(I) 式中，R1、R2、R3、R4和R6分別表示氫原子、鹵素原子、可以受保護的羥基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，R9和R10分別表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，表示的氨基二苯甲酮類和通式(II) 式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分別表示可有取代基的烷基、可有取代基的?；蚩捎腥〈姆纪榛蛘咭黄鸨硎究捎腥〈膩喭榛?、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，表示的β-酮醛衍生物反應。
3.一種通式(IV)表示的喹啉甲醛類的制備方法， 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定義，其特征在于該喹啉甲醛類化合物是通過水解通式(III)表示的喹啉甲醛衍生物來得到， 式中，R1、R2、R3、R4和R6分別表示氫原子、鹵素原子、可以受保護的羥基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-(R9和R10分別表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分別表示可有取代基的烷基、可有取代基的?；蚩捎腥〈姆纪榛蛘咭黄鸨硎究捎腥〈膩喭榛?、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
4.根據(jù)權利要求1所記載的喹啉甲醛類的制備方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為鹵素原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基，R7和R8一起為亞烷基，X和Y都為氧原子。
5.根據(jù)權利要求4所記載的喹啉甲醛類的制備方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為氟原子，R5為環(huán)丙基，R7和R8一起為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基中的任何一種基團，X和Y都為氧原子。
6.一種通式(III)表示的喹啉甲醛衍生物， 式中，R1、R2、R3、R4和R6分別表示氫原子、鹵素原子、可以受保護的羥基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，其中的R9和R10分別表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分別表示可有取代基的烷基、可有取代基的?；蚩捎腥〈姆纪榛?，或者一起表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
7.根據(jù)權利要求6所記載的喹啉甲醛衍生物，其中R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為鹵素原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基，R7和R8一起為亞烷基，X和Y都為氧原子。
8.根據(jù)權利要求7所記載的喹啉甲醛衍生物，其中R1、R2、R3和R6為氫原子，R4為氟原子，R5為環(huán)丙基，R7和R8一起為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基中的任何一種基團，X和Y都為氧原子。
9.一種通式(II-1)表示的β-酮醛衍生物， 式中，R11表示可有取代基的烷基，R12表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
10.根據(jù)權利要求9所記載的β-酮醛衍生物，其中R12為可有取代基的碳原子數(shù)2～6的亞烷基，X和Y都為氧原子。
11.根據(jù)權利要求10所記載的β-酮醛衍生物，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，X和Y都為氧原子。
12.根據(jù)權利要求9所記載的β-酮醛衍生物，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基，X和Y分別為氧原子和硫原子。
13.一種通式(II-1)表示的β-酮醛衍生物的制備方法， 式中，R11、R12、X和Y按照下述定義，其特征在于，在酸存在下，使通式(V) 式中，R11表示可有取代基的烷基，M表示堿金屬，表示的金屬醇鹽化合物和通式(VI)HX-R12-YH(VI)式中，R12表示可有取代基的亞烷基、可有取代基的亞芳基或亞芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，表示的化合物反應。
14.根據(jù)權利要求13所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為碳原子數(shù)2～6的亞烷基，X和Y都為氧原子。
15.根據(jù)權利要求14所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基或2，2-二甲基三亞甲基，X和Y都為氧原子。
16.根據(jù)權利要求13所記載的制備方法，其中R11為可有取代基的環(huán)狀烷基，R12為亞乙基，X和Y分別為氧原子和硫原子。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在酸存在下將氨基二苯甲酮類(I)和β－酮醛衍生物(II)反應得到喹啉甲醛衍生物(III)，接著，通過水解該喹啉甲醛衍生物制得喹啉甲醛類(IV)的新的制造方法，以及在酸存在下將金屬醇鹽化合物(V)和二醇衍生物化合物(VI)反應，制備新的β－酮醛衍生物(II－1)的方法。HX－R
文檔編號C07D319/06GK1720230SQ200380104169
公開日2006年1月11日 申請日期2003年11月6日 優(yōu)先權日2002年11月6日
發(fā)明者長島謙介, 福本隆司, 林原太津彥, 鳥原正浩 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社