專利名稱：作為辣椒素受體調節(jié)劑的2－取代的喹唑啉－4－基胺類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般而言涉及2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物，其為辣椒素受體的調節(jié)劑，本發(fā)明還涉及這些化合物用于治療與辣椒素受體活化作用有關病癥的用途。本發(fā)明進一步涉及這些化合物作為檢測與定位辣椒素受體的探針。
相關申請案的交叉參考文獻本申請要求2002年12月13目提交的美國臨時申請60/433,139的優(yōu)先權。
背景技術：
疼痛知覺，或傷害感覺，由一種稱為″傷害感受器″(nociceptors)的特異性感覺神經元的周邊末端所調節(jié)。在哺乳動物中有多種物理與化學刺激會誘發(fā)這些神經元活化，導致可辨識可能的有害刺激。然而，當傷害感受器的活化作用不當或過度時，可能造成耗弱的急性或慢性疼痛。
神經性疼痛涉及沒有刺激時的疼痛訊號傳遞，典型地由神經系統(tǒng)受損所致。大多數情況下，這些疼痛是由于周邊系統(tǒng)受到初次傷害后造成周邊與中樞神經系統(tǒng)敏化所致(例如經由直接傷害或全身性疾病)。神經性疼痛典型為灼熱、劇痛且其強度不溫和，有時候可能使誘發(fā)該疼痛的初次傷害或疾病更惡化。
目前對神經性疼痛的處理法大多無效。阿片(如嗎啡)為強力的止痛劑，但其適用性常受限于其不良副作用，如身體的上癮與戒斷性質，及呼吸困難、情緒變化與并發(fā)便秘的腸蠕動下降、惡心、嘔吐、及內分泌與自主神經系統(tǒng)改變。此外，神經性疼痛經常對一般類阿片止痛劑療法沒有反應或僅有部份反應。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑氯胺酮(ketamine)或α(2)-腎上腺素激動劑可樂定(clonidine)可減輕急性或慢性疼痛，并可減少阿片樣物質的用量，但這些制劑經常因副作用而無法耐受。
過去曾使用辣椒素局部治療慢性與急性疼痛，包括神經性疼痛。辣椒素為一種衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物質，且顯示可選擇性作用在以為可調節(jié)疼痛的小直徑的傳入神經纖維(A-δ與C纖維)。對辣椒素的反應特征為在周邊組織中持續(xù)活化傷害感受器，接著使周邊傷害感受器最后對一種或多種刺激沒有敏感性。由動物試驗可見，辣椒素顯示通過打開鈣與鈉的陽離子選擇性通道而啟動C纖維膜去極化。
同樣具有常見類香草醇(vanilloid)部份的辣椒素結構類似物亦會引發(fā)類似反應。其中一種類似物為樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，是大戟科(Euphorbia)植物的天然產物。術語類香草醇受體(VR)用于說明辣椒素與這些相關的刺激性化合物的神經元膜辨識位置。辣椒素反應受到另一種辣椒素類似物，辣椒素受體拮抗劑(apsazepine，的競爭性抑制(從而拮抗)，也受非選擇性陽離子通道阻斷劑釕紅抑制。這些拮抗劑與VR結合不超過中等親和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人從背根神經節(jié)細胞克隆出鼠和人的類香草醇受體。所判別出的第一類型香草醇受體稱為1型類香草醇受體(VR1)，術語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中可交換使用，指此類型的大鼠與/或人類受體，及哺乳動物同系物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受體的小鼠確認，此種小鼠不表現(xiàn)類香草醇誘發(fā)疼痛行為，且對熱與發(fā)炎的反應已受損。VR1為一種非選擇性陽離子通道，當受到高溫、低pH與辣椒素受體激動劑時，其開放閾值即下降。例如該信道通常在高于約45℃的溫度下開放。打開此辣椒素受體通道后，通常自表達該受體的神經元與其它附近神經元中釋出炎性肽，提高疼痛反應。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受體即經由cAMP-依賴性的蛋白質激酶的磷酸化作用，迅速脫敏化。
由于其有能力在周邊組織中脫除傷害感受器的敏化反應，因此VR1激動劑類香草醇化合物已用為局部麻醉劑。然而，投與激動劑本身可能造成灼熱疼痛，而限制其療效。
近來，已有報導包含非類香醇化合物的VR1拮抗劑，亦有用于疼痛治療(參照PCT申請?zhí)朩O 02/08221，公布日為2002年1月31日)。
因此，需要一種會與VRl交互作用，但不會誘發(fā)VR1激動劑類香草醇化合物初期疼痛感受的化合物，以治療慢性與急性疼痛，包括神經性疼痛。特別需要此受體的拮抗劑來治療疼痛，及例如催淚氣體曝露、癢、與尿失禁的病癥。本發(fā)明可符合此需求，并提供進一步的相關優(yōu)點。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供改變，優(yōu)選抑制辣椒素受體活化作用的VR1調節(jié)劑。某些方面，本文所提供的VR1調節(jié)劑為式I的2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物 式I或其藥學上可接受的型式。式I中X、V、W、Y與Z分別獨立為N或CR1，其限制條件為V與X中至少一個為N；R1每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、可視需要經取代的烷基或更優(yōu)選為C1-C6烷基、可視需要經取代的鹵烷基或更優(yōu)選為鹵C1-C6烷基、可視需要經取代的烷氧基或更優(yōu)選為C1-C6烷氧基、可視需要經取代的鹵烷氧基或更優(yōu)選為鹵C1-C6烷氧基、可視需要經取代的烷氧羰基或更優(yōu)選為C1-C4烷氧羰基與opsbu單-和二烷基氨基或更優(yōu)選為單-和二-(C1-C6烷基)氨基；R為-O-R7或 R7為(i)氫；(ii)可視需要經取代的烷基或更優(yōu)選為C1-C8烷基、可視需要經取代的烯基或更優(yōu)選為C2-C8烯基、可視需要經取代的炔基或更優(yōu)選為C2-C8炔基、可視需要經取代的烷酰基或更優(yōu)選為C2-C8烷?；?、可視需要經取代的烷酮或更優(yōu)選為C3-C8烷酮、可視需要經取代的烷基醚或更優(yōu)選為C2-C8烷基醚、可視需要經取代的芳基或芳烷基(arakyl)或更優(yōu)選為C6-C10芳基C0-C8烷基或可視需要經取代的雜環(huán)或雜環(huán)-烷基或更優(yōu)選為(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(iii)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；R3與/R4為(i)分別獨立選自(a)氫；(b)可視需要經取代的烷基或更優(yōu)選為C1-C8烷基、可視需要經取代的烯基或更優(yōu)選為C2-C8烯基、可視需要經取代的炔基或更優(yōu)選為C2-C8炔基、可視需要經取代的烷酮或更優(yōu)選為C3-C8烷酮、可視需要經取代的烷酰基或更優(yōu)選為C2-C8烷?；?、可視需要經取代的烷基醚或更優(yōu)選為C2-C8烷基醚、可視需要經取代的芳基或芳烷基或更優(yōu)選為C6-C10芳基C0-C8烷基、可視需要經取代的雜環(huán)或雜環(huán)-烷基或更優(yōu)選為(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與可視需要經取代的烷基磺酸酯或更優(yōu)選為-(SO2)C1-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；及(c)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)的基團；或(ii)與其所鍵結的N共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；及R5與R6每次出現(xiàn)時，分別獨立為(i)分別獨立為氫、經0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或與R3、R4或R7共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)基；(ii)共同形成酮基(C＝O)；或(iii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的3至7元碳環(huán)或雜環(huán)；
n為1、2或3；Ar1與Ar2分別獨立選自碳環(huán)或雜環(huán)，或更優(yōu)選分別獨立選自6至10元碳環(huán)(優(yōu)選為芳基)與5至10元雜環(huán)，其分別經0至3個分別獨立選自式LRa的基團的取代基取代；L每次出現(xiàn)時分別獨立選自鍵結、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出現(xiàn)時分別獨立選自0、1和2；且Rx每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫與C1-C8烷基；Ra每次出現(xiàn)時分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；與(ii)烷基或更優(yōu)選為C1-C8烷基、烯基或更優(yōu)選為C2-C8烯基、炔基或更優(yōu)選為C2-C8炔基、烷基醚或更優(yōu)選為C2-C8烷基醚、雜環(huán)或雜環(huán)-烷基或更優(yōu)選為(4至10元雜環(huán))C0-C8烷基與單-和二烷基氨基或更優(yōu)選為單-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷基、鹵C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；及Rb每次出現(xiàn)時，分別獨立選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、與-COOH；及(ii)烷基或更優(yōu)選為C1-C8烷基、鹵烷基或更優(yōu)選為C1-C8鹵烷基、烷氧基或更優(yōu)選為C1-C8烷氧基、鹵烷氧基或更優(yōu)選為C1-C8鹵烷氧基、烷?；蚋鼉?yōu)選為C1-C8烷酰基、烷氧羰基或更優(yōu)選為C2-C8烷氧羰基、烷酰氧基或更優(yōu)選為C2-C8烷酰氧基、烷硫基或更優(yōu)選為C1-C8烷硫基、烷基醚或更優(yōu)選為C2-C8烷基醚、苯基或苯基-烷基或更優(yōu)選為苯基C0-C8烷基、苯基或苯基-烷氧基或更優(yōu)選為苯基C0-C8烷氧基、單-或二-烷氨基或單-和二烷氨基烷基或更優(yōu)選為單-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、烷基磺酸酯或更優(yōu)選為-(SO2)C1-C8烷基與雜環(huán)或雜環(huán)烷基或更優(yōu)選為(4至7元雜環(huán))(C0-C8烷基)；其各經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C4烷基)氨基。
其它方面，本文所提供的化合物為式II的2-羥基烷基-喹唑啉-4-
基胺類似物 式II或其藥學上可接受的型式，其中X、W、Y、Z、R5、R6、R7、n、Ar1與Ar2如式I的說明。
其它方面，本文所提供的化合物為式III的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物 式III或其藥學上可接受的型式，其中X、W、Y、Z、R3、R4、R5、R6、n、Ar1與Ar2如式I的說明。
某些方面，本文說明的VR1調節(jié)劑在辣椒素受體結合性分析法中的Ki不超過1微摩爾濃度(micromolar)、100納摩爾濃度(nanomolar)、50納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度及/或在辣椒素受體拮抗劑活性測定法中的EC50或IC50值不超過1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、50納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。
某些具體實施例中，本文所說明VR1調節(jié)劑為VR1拮抗劑，且于辣椒素受體活化作用的體外分析法中沒有可檢測到的激動劑活性。
某些方面，本文說明的VR1調節(jié)劑與其藥學上可接受的型式被標記可檢測的標記物(例如放射性標記或與熒光素共軛)。
本發(fā)明在其它方面還提供藥物組合物，其中包含至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑(亦即本文所提供的化合物或其藥學上可接受的型式)，并結合與生理上可接受的載劑或賦形劑。
其它方面，本發(fā)明提供降低細胞辣椒素受體的鈣傳導性的方法，其包括使表達辣椒素受體的細胞(例如神經元細胞)與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑接觸。這些接觸可于體內或體外進行。
進一步提供抑制類香草醇配體與辣椒素受體結合的方法。某些這些方面，抑制作用于體外進行。這些方法包括使辣椒素受體與至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑，于足以顯著抑制類香草醇配體與辣椒素受體結合的條件與用量下接觸。其它這些方面，辣椒素受體在患者體內。這些方法包括使患者體內表達辣椒素受體的細胞與至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑，以足以顯著抑制類香草醇配體與體外表達克隆的辣椒素受體的細胞結合的用量接觸，以抑制類香草醇配體與患者體內辣椒素受體結合。
本發(fā)明還提供治療患者體內對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
其它方面，本發(fā)明提供為患者治療疼痛的方法，其包括對患有疼痛的患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種本文所說法明的VR1調節(jié)劑。
本發(fā)明還提供治療患者的癢、尿失禁、咳嗽與/或呃逆的方法，其包括對患有上述一種或多種病癥的患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
本發(fā)明還提供促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括對肥胖患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
其它方面，本發(fā)明提供測定樣本中是否含有辣椒素受體的方法，其包括(a)使樣本與本文所說明VR1調節(jié)劑，于可使VR1調節(jié)劑與辣椒素受體結合的條件下接觸；與(b)檢測與辣椒素受體結合的VR1調節(jié)劑的量。
本發(fā)明亦提供經包裝的藥物制劑，其包含(a)包含于容器中的本文所說明藥物組合物；與(b)該組合物治療對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的一種或多種病癥的使用說明書，如疼痛、癢、尿失禁、咳嗽、呃逆與/或肥胖。
另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明的化合物的方法，包括中間體。
本發(fā)明這些與其它方面將可參考下列詳細說明而了解。
發(fā)明詳述如上述，本發(fā)明提供2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物，其為辣椒素受體調節(jié)劑。這些調節(jié)劑可用于體外或體內，依多種方式調節(jié)辣椒素受體活性。
術語說明本文中通常采用標準命名法說明化合物。應了解，具有不對稱中心的化合物(除非另有說明)，應包括所有旋光異構體與其混合物。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可出現(xiàn)Z-與E-構型，化合物的所有異構體均包括在本發(fā)明中，除非另有說明。若化合物呈多種互變異構體時，所出示的化合物并不限于任一種特定互變異構體，而意味包括所有互變異構體。本文中某些化合物以包括代號的通式說明(例如R2、Ar1、Y、Z)。除非另有說明，否則這些化學式中各代號的定義分別與其它代號獨立，化學式中任何出現(xiàn)一次以上的代號每次出現(xiàn)時的定義亦分別獨立。
術語″2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物″用于本文中指所有符合式I、II與III的一種或多種化合物，包括任何對映體、消旋體與立體異構體，及這些化合物的所有藥學上可接受的型式。術語″2-羥基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物″與″2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物″在本文中用于分別包括式II或式III的所有化合物，包括任何對映體、消旋體與立體異構體，及這些化合物的所有藥學上可接受的型式。2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物包括其中雙環(huán)核心(其包括V、X、W、Y與Z)的環(huán)氮原子的數目與/或位置經修飾的化合物，及其中更詳細說明于下文中的多種不同取代基附接在此核心結構上的類似物。換言之，經取代的喹啉-4-基胺、喹啉-2-基胺、喹唑啉-4-基胺(及上述化合物的W、Y與Z中一個或多個為氮時的類似物如吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基胺、[1，8]萘啶-4-基胺與[1，6]萘啶-5-基胺)的化合物均在2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物的范圍內。
本文所出示化合物的″藥學上可接受的型式″為這些化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑合物、晶形、多晶型、螯合物、非共價配合物、酯、包合物(clathrate)與前藥。本文所采用藥學上可接受的鹽為本領域公知的適用于與人類或動物的組織接觸，不會引起過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥的酸或堿鹽類。這些鹽類包括如胺的堿性殘基的無機與有機酸鹽類，及如羧酸的酸性殘基的堿金屬或有機鹽類。明確的藥用鹽類包括(但不限于)如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯乙酸、烷酸的酸類，如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0至4，等酸的鹽類。同樣地，藥學上可接受的陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰與銨。本領域技術人員都了解本文所提供化合物的其它藥學上可接受的鹽，包括列于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton.PA，p.1418(1985)中的鹽類。一般而言，藥學上可接受的酸或堿鹽可由包含堿性或酸性部份的母體化合物通過任何常規(guī)的化學方法制得。簡言之，這些鹽類的制法可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量量的適當堿或酸，于水或有機溶劑中，或于此二者的混合物中反應；通常優(yōu)選使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
″前藥″為一種不一定完全符合本文所提供化合物結構式要求的化合物，但可在投與患者后，在體內修飾，產生式I、II或III化合物。例如前藥可為本文所提供化合物的?；苌?。前藥包括其中羥基、胺或巰基鍵結在任何基團上的化合物，當投與哺乳動物個體后，會分別裂解形成游離羥基、氨基或巰基。前藥實例包括(但不限于)；本文所提供化合物中醇與胺官能的乙酸酯、甲酸酯與苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物的前藥制法可通過修飾化合物中的官能團，使其可裂解形成母體化合物。
本文所采用術語″烷基″指直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂烴。烷基可利用任何化學上合適的部份鍵結所需分子中的原子。烷基包括具有1至8個碳原子(C1-C8烷基)、1至6個碳原子(C1-C6烷基)與1至4個碳原子(C1-C4烷基)的基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基與原冰片基(norbornyl)?！錍0-C4烷基″指鍵結或具有1、2、3和4個碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指鍵結或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指鍵結或C1-C8烷基。某些具體實施例中，優(yōu)選烷基為直鏈或分支鏈。本文有些例子中，烷基的取代基有明確說明。例如″氰基C1-C4烷基″指具有CN取代基的C1-C4烷基。一種代表性分支的氰基烷基為-C(CH3)2CN。
同樣地，″烯基″指直鏈或分支鏈烯基或環(huán)烯基，其中含有至少一個不飽和碳-碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基與C2-C4烯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子，如乙烯基、烯丙基或異丙烯基?！迦不逯钢辨溁蚍种ф溔不浒粋€或多個不飽和碳-碳鍵，其中至少一個為三鍵。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基與C2-C4炔基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。某些具體實施例中，優(yōu)選烯基與炔基為直鏈或分支鏈。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基、烯基或炔基利用氧橋連接。烷氧基包括C1-C8烷氧基、C1-C6烷氧基與C1-C4烷氧基，其分別含有1至8個、1至6個或1至4個碳原子。烷氧基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。同樣地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基或炔基通過硫橋連接。優(yōu)選烷氧基與烷硫基為烷基通過雜原子橋連接。
術語″烷酰基″指呈線性、分支或環(huán)狀排列的酰基(例如-(C＝O)-烷基)。烷?；–2-C8烷酰基、C2-C6烷?；cC2-C4烷?；?，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。″C1烷?；逯?(C＝O)-H，其(與C2-C8烷?；?均包括在術語″C1-C8烷酰基″的范圍內。
″烷酮″為其中碳原子呈線性、分支或環(huán)狀排列的酮基?！錍3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″與″C3-C4烷酮″分別指具有3至8、至6或至4個碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的結構式為-CH2-(C＝O)-CH3。
同樣地，″烷基醚″指利用碳-碳鍵連結的線性或分支醚取代基。烷基醚包括C2-C8烷基醚、C2-C-6烷基醚與C2-C4烷基醚，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。例如C2烷基醚的結構式為-CH2-O-CH3。代表性分支烷基醚取代基為-C(CH3)2CH2-O-CH3。
術語″烷氧羰基″指利用羰基連結的烷氧基(亦即通式結構為-C(＝O)-O-烷基的基團)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C6與C2-C4烷氧羰基，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。″C1烷氧羰基″指-C(＝O)-OH，其包括在術語″C1-C8烷氧羰基″的范圍內。
本文所采用″烷酰氧基″指利用氧橋連結的烷?；?亦即通式結構為-O-C(＝O)-烷基的基團)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6與C2-C4烷酰氧基，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。
″烷基氨基″指通式結構為NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲或叔胺，其中各烷基可相同或相異。這些基團包括例如單-和二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可相同或相異，且可包含1至8個碳原子，及單-和二-(C1-C6烷基)氨基，與單-和二-(C1-C4烷基)氨基。
″烷氨基烷基″指利用烷基連結的烷基氨基(亦即通式結構為-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基團)，其中各烷基分別獨立選出。這些基團包括例如，單-和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基與單-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中各烷基可相同或相異?！鍐?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基″指利用直接鍵結或C1-C6烷基連結的單-或二-(C1-C6烷基)氨基。下列為代表性烷氨基烷基 術語″氨基羰基″指酰胺基(亦即-(C＝O)NH2)?！鍐?或二-(C1-C8烷基)氨基羰基″為氨基羰基中一個或兩個氫原子經C1-C8烷基置換，若兩個氫原子均經置換時，C1-C8烷基可相同或相異。
術語″鹵素″指氟、氯、溴與碘。
″鹵烷基″為分支、直鏈或環(huán)狀烷基經一個或多個鹵原子取代(例如″鹵C1-C8烷基″具有1至8個碳原子；″鹵C1-C6烷基″具有1至6個碳原子)。鹵烷基實例包括(但不限于)，單-、二-或三氟甲基；單-、二-或三氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；單-、二-、三-、四-或五氯乙基；與1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型鹵烷基為三氟甲基與二氟甲基。術語″鹵烷氧基″指利用氧橋連接的如上述定義的鹵烷基?！妍uC1-C8烷氧基″具有1至8個碳原子。
位于兩個字母或代號之間的短折線(″-″)用于表示取代基的附接點。例如，-CONH2利用碳原子連接。
本文所采用″雜原子″為氧、硫或氮。
″碳環(huán)″或″碳環(huán)基″包括至少一個完全由碳-碳鍵形成的環(huán)(在本文中稱為碳環(huán))且不含雜環(huán)。除非另有說明，否則碳環(huán)中的各碳環(huán)可為飽和、部份飽和或芳香族。碳環(huán)通常具有1至3個稠合、側接或螺環(huán)；某些具體實施例中的碳環(huán)可具有一個環(huán)或兩個稠合環(huán)。典型地，各環(huán)包含3至8個環(huán)組元(亦即C3-C8)；C5-C7環(huán)則出現(xiàn)在某些具體實施例中。碳環(huán)包括稠合、側接或螺環(huán)；典型地包含9至14個環(huán)組元。某些代表性碳環(huán)為環(huán)烷基(亦即包含飽和與/或部份飽和環(huán)的基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基(adamantyl)、十氫萘基、八氫茚基與上述任何基團的部份飽和變化基團，如環(huán)己烯基)。其它碳環(huán)為芳基(亦即包含至少一個芳香碳環(huán))。這些碳環(huán)包括例如苯基、萘基、芴基、茚滿基與1，2，3，4-四氫-萘基。
本文所出示的某些碳環(huán)為C6-C10芳基C0-C8烷基(亦即其中碳環(huán)包含至少一個利用直接鍵結或C1-C8烷基連結的芳香環(huán))。這些基團包括例如，苯基與茚滿基，及上述任一基團利用C1-C8烷基(優(yōu)選為利用C1-C4烷基)連結的基團。利用直接鍵結或烷基連結的苯基稱為苯基C0-C8烷基(例如苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基)。苯基C0-C8烷氧基為利用氧橋或1至8個碳原子的烷氧基連結的苯環(huán)(例如苯氧基或苯甲氧基)。
″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″具有1至3個稠合、側接或螺環(huán)，其中至少一個為雜環(huán)(亦即一個或多個環(huán)原子為雜原子，其余環(huán)原子為碳)。典型地，雜環(huán)包含1、2、3或4個雜原子；某些具體實施例中，各雜環(huán)中每個環(huán)具有1或2個雜原子。各雜環(huán)通常包含3至8個環(huán)組元(某些具體實施例中出示具有4或5至7個環(huán)組元的環(huán))與包含稠合、側接或螺環(huán)的雜環(huán)，其典型包含9至14個環(huán)組元。某些雜環(huán)包含硫原子作為環(huán)組元；某些具體實施例中，硫原子經氧化成SO或SO2。雜環(huán)可視需要經多種指定的取代基取代。除非另有說明，否則雜環(huán)可為雜環(huán)烷基(亦即各環(huán)為飽和或部份飽和)或雜芳基(亦即基團中至少一個環(huán)為芳香)。雜環(huán)基團通常利用任一個環(huán)或取代基原子連結，但其條件為應形成穩(wěn)定的化合物。N-連結的雜環(huán)基利用組分氮原子連結。
雜環(huán)基包括例如氮雜基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫氮雜茚基、異氮雜茚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基與其中硫原子經氧化的變化基團、三嗪基與上述任何基團經1至4個上述指定的取代基取代的基團。
″雜環(huán)C0-C8烷基″為利用直接鍵結或C1-C8烷基連結的雜環(huán)。(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基為利用直接鍵結或1至8個碳原子的烷基連結的5至10個環(huán)組元的雜環(huán)。若雜環(huán)為雜芳基時，該基團稱為(5至10元雜芳基)C0-C8烷基。(5至7元雜環(huán))C0-C8烷基為利用鍵結或C1-C8烷基連結的5至7元雜環(huán)；(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基為利用鍵結或C1-C8烷基連結的4至7元雜環(huán)。
某些雜環(huán)基為包含1個雜環(huán)或2個稠合或螺環(huán)的4至10元、5至10元、3至7元、4至7元或5至7元基團，其可視需要經取代。4至10元雜環(huán)烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。這些基團可經指定的基團取代。代表性芳香族雜環(huán)為吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基與3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
本文所采用″取代基″指共價鍵結所需分子中原子的分子部份。例如，環(huán)取代基可為如鹵素、烷基、鹵烷基部份或如本文所討論，與作為環(huán)組元的原子(優(yōu)選為碳或氮原子)共價鍵結的其它基團。術語″取代″指使用如上述取代基置換分子結構中氫原子，但不超過所指定原子的價數，并可由此取代法得到化學上穩(wěn)定的化合物(亦即可以單離、表征及測試其生物活性)。
″可視需要經取代″的基團為未經取代或經氫以外的一個或多個合適基團(其可相同或相異)取代在一個或多個可利用的位置，典型為1、2、3、4或5個位置。這些視需要選用的取代基包括例如羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、單-或二-(C1-C8烷基)氨基、鹵C1-C8烷基、鹵C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、單-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2、與/或單或二(C1-C8烷基)亞磺酰氨基，及碳環(huán)與雜環(huán)基團?？梢曅枰娜〈ㄒ嘁浴褰?至X個取代基取代″的語法表示，其中X為可使用的取代基最高數目。某些可視需要經取代的基團經0至2個、至3個或至4個分別獨立選出的取代基取代(亦即未經取代或經至多達所出示的最高取代基數目取代)。
術語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中交換使用，指1型類香草醇受體。除非另有說明，否則這些術語包括大鼠與人類VR1受體(例如GenBank登錄號AF327067、AJ277028與NM_018727；某些人類VR1cDNAs的序列示于美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NOs1-3，及編碼的氨基酸序列示于SEQ ID NOs4與5)，及在其它物種中發(fā)現(xiàn)的其同系物。
″VR1調節(jié)劑″亦在本文中稱為″調節(jié)劑″，為調節(jié)VR1活化作用與/或VR1-媒介的訊號轉導作用的化合物。本文所明確提供的VR1調節(jié)劑為式I化合物與式I化合物的藥學上可接受的型式。VR1調節(jié)劑可為VR1激動劑或拮抗劑。若對VR1的Ki小于1微摩爾濃度，優(yōu)選為小于100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度時，則該調節(jié)劑的結合性為″高親和性″。測定VR1的Ki的代表性分析法示于本文中實例5。
若調節(jié)劑顯著抑制類香草醇配體與VR1與/或VR1-媒介的訊號轉導結合時(采用例如實例6所示的代表性分析法)，則視該調節(jié)劑為″拮抗劑″；通常這些拮抗劑在實例6所提供的分析法中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩爾濃度，優(yōu)選為小于100納摩爾濃度，更優(yōu)選為小于10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。VR1拮抗劑包括中性拮抗劑與反激動劑。某些具體實施例中，本文所提供的辣椒素受體拮抗劑不為類香草醇。
VR1的″反激動劑(inverse agonist)″為當不添加類香草醇配體時，使VR1的活性降至其基礎活性水平以下的化合物。VR1的反激動劑也抑制類香草醇配體在VR1的活性，與/或也抑制類香草醇配體與VR1結合。化合物抑制類香草醇配體與VR1結合的能力可采用結合性分析法(binding assay)測定，如實例5所示的結合性分析法。VR1的基礎活性及因VR1拮抗劑的存在而降低的VR1活性可采用鈣轉移化分析法(calcium mobilization assay)測定，如實例6的分析法。
VR1的″中性拮抗劑″為抑制類香草醇配體在VR1上的活性，但不會顯著改變受體基礎活性的化合物(亦即在實例6所述的鈣轉移化分析法中，沒有類香草醇配體存在時，VR1活性降低程度不超過10％，更優(yōu)選為不超過5％，甚至更優(yōu)選為不超過2％；最佳為其活性沒有顯著下降)。VR1的中性拮抗劑可抑制類香草醇配體與VR1結合。
本文所采用″辣椒素受體激動劑″或″VR1激動劑″為將受體的活性提高到超過受體的基礎活性的化合物(亦即加強VR1活化作用與/或VR1媒介的訊號轉導)。辣椒素受體激動劑活性可采用實例6所提供的代表性分析法判別。一般而言，這些激動劑在實例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩爾濃度，優(yōu)選為小于100納摩爾濃度，更優(yōu)選為小于10納摩爾濃度。某些具體實施例中，本文所提供的辣椒素受體激動劑不為類香草醇。
″類香草醇″為包含苯基環(huán)，利用兩個氧原子與相鄰環(huán)碳原子鍵結(其中一個碳原子與苯環(huán)上所鍵結的第三個部份的附接點呈對位)的辣椒素或任何辣椒素類似物。若類香草醇與VR1結合的Ki(依本文所說明方法測定)不超過10μM時，則該類香草醇為″類香草醇配體″。類香草醇配體激動劑包括辣椒素、奧伐尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺與樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。類香草醇配體拮抗劑包括辣椒素氮呯(capsazepine)與碘代樹脂毒素。
″辣椒素受體調節(jié)量″為投藥給患者時，其用量在患者體內達成的辣椒素受體的VR1調節(jié)劑的濃度足以改變類香草醇配體與VR1的體外結合性(采用實例5所提供的分析法)與/或VR1所媒介的訊號轉導(采用實例6所提供的分析法)。辣椒素受體可存在于例如體液中如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴、細胞間質液、眼淚或尿液。
″醫(yī)療有效量″為投藥時足以顯著減輕患者所治療的病癥時的用量。這些減輕程度可采用任何適當標準檢測，包括緩和一種或多種癥狀，如疼痛。
″患者″為接受本文所提供VR1調節(jié)劑治療的任何個體?；颊甙ㄈ祟?，及其它動物如寵物(例如狗與貓)與家畜。患者可能患有一種或多種對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥(例如，疼痛、曝露于類香草醇配體、癢、尿失禁、呼吸病變、咳嗽與/或呃逆)，或可能沒有這些癥狀(亦即可進行預防性處理)。
VR1調節(jié)劑如上述，本發(fā)明提供的VR1調節(jié)劑可用于多個方面，包括治療疼痛(例如神經性或周邊神經所媒介的疼痛)；曝露于辣椒素；曝露于酸、熱、光、催淚氣體空氣污染物、胡椒噴霧或相關制劑；呼吸病癥如氣喘或慢性阻塞性肺病；癢；尿失禁；咳嗽或呃逆；與/或肥胖。VR1調節(jié)劑亦可用于體外分析法(例如分析受體活性)，作為檢測與定位VR1的探針，及作為配體結合性與VR1所媒介的訊號轉導分析法的標準物。
本文所提供的VR1調節(jié)劑為2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物，其可在納摩爾濃度(亦即低于微摩爾濃度)下顯著調節(jié)辣椒素與VR1的結合作用，優(yōu)選為低于納摩爾濃度，更優(yōu)選為低于100微微摩爾濃度(picomolar)、20微微摩爾濃度、10微微摩爾濃度或5微微摩爾濃度。這些調節(jié)劑最好不為類香草醇。某些優(yōu)選調節(jié)劑為VR1拮抗劑且于實例6所述的分析法中沒有顯著激動劑活性。優(yōu)選VR1調節(jié)劑進一步以高親和性與VR1結合，不會基本抑制人類EGF受體酪氨酸激酶的活性。如上述，X、V、W、Y與Z分別獨立為N或CR1，X與V中至少一個為N，R1如上述定義。某些具體實施例中，W、Y與Z中不超過2個為N，各R1為氫。代表性2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物包括(但不限于)其中W為CH，并且X、V、Y與Z如表I所示具體實施例中任一個的化合物。
表I代表性喹唑啉-4-基胺類似物核心結構式

式I與式II的某些具體實施例中，R7為(i)氫或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷?；?、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、或(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其各經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代。其它具體實施例中，R7為(i)氫或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、苯基C0-C4烷基、5或6元雜芳基C0-C4烷基，或5至7元雜環(huán)烷基C0-C4烷基，其各經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。代表性R7基團包括C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、單-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、6元雜環(huán)與苯甲基，其分別經0至3個分別獨立選自羥基、鹵素與C1-C4烷基的取代基取代。
或者，R7可與R5或R6基團(連同與R7鍵結的O及界于O與R5或R6之間任何碳原子)共同形成可視需要經取代的雜環(huán)，如4至10元單-或二環(huán)基。所得雜環(huán)可例如經0至4個(例如0、1或2個)分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、雜環(huán)C0-C8烷基與雜環(huán)C1-C8烷氧羰基。
某些具體實施例中，式I與III中R3與R4分別獨立選自(i)氫；與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；?、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與-(SO2)C1-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代。其它具體實施例中，R3與R4分別獨立選自(i)氫與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚滿基C0-C4烷基、5至6元雜芳基C0-C4烷基與(5至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。代表性R3與R4基團包括氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素與C1-C4烷基。例如R3與R4中至少一個可為吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或四唑基C0-C4烷基，其分別經0、1或2個取代基取代。優(yōu)選R3與R4中至少一個不為氫。某些具體實施例中，式I與式III化合物不為[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
其它具體實施例中，式I與III中R3與/或R4可形成可視需要經取代的雜環(huán)。例如R3和R4可與其所連接的N共同形成可視需要經取代的雜環(huán)；或R3與R4中的一個可與R5或R6部份(連同與R3與R4鍵結的N及位于N與所連結的R5或R6之間任何碳原子)共同形成可視需要經取代的雜環(huán)。任一情況下，所形成的雜環(huán)可為例如經0至4個(例如1至4個或0、1或2個取代基)取代的4-、5-或6-至10元單-或二環(huán)基。某些具體實施例中，各取代基分別獨立選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基與(4至10元)雜環(huán)C0-C8烷基。某些具體實施例中，各取代基若出現(xiàn)時，為低級烷基如甲基或乙基。
包含R3與/或R4的雜環(huán)可為視需要經取代的雜芳基或雜環(huán)烷基。這些雜環(huán)包括例如氮雜基、吖辛因基、苯并咪唑啉、苯并咪唑、苯并三唑、噌啉、十氫喹啉、二氫異喹啉、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、咪唑、咪唑啶、咪唑啉、吲唑、二氫吲哚、吲哚、異喹啉、喹喔啉、嗎啉、1，5-二氮雜萘、八氫喹啉、2，3-二氮雜萘、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、噠嗪、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、硫代嗎啉或硫代嗎啉-1，1-二氧化物。其中合適的雜芳基為3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
某些式I至III化合物中，R5與R6-(每次出現(xiàn)時)分別獨立為氫或可視需要經取代的C1-C6烷基或C1-C-4烷基；此外，或者，任何R5或R6可與任何其他R5或R6共同形成可視需要經取代的5至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或(如上述)與R7、R3或R4共同形成可視需要經取代的雜環(huán)。優(yōu)選者，不超過一個R5或R6部份與另一個基團共同形成碳環(huán)或雜環(huán)。某些化合物中，一個R5或R6為氫或甲基，另外為氫。其它化合物中，R5與R6各為氫。符號n一般為1、2或3；某些化合物中，n為1。其它式I至III化合物中，n選自2與3。
某些式I至III化合物的具體實施例中，Ar1與Ar2分別獨立選自可視需要經取代的苯基與可視需要經取代的5至7元雜環(huán)。例如，Ar1與Ar2可分別獨立選自苯基與6元芳香雜環(huán)，其分別經0、1或2個取代基取代。Ar1與Ar2的取代基為式LRa的基團，其中L為鍵結、O、S(O)m(亦即S， 或 )，C(＝O)(亦即， )，OC(＝O)(亦即， )，C(＝O)O(亦即， )，O-C(＝O)O(亦即， )，N(Rx)(亦即， )，C(＝O)N(Rx)(亦即， )，N(Rx)C(＝O)(亦即， )，N(Rx)S(O)m(例如， )，S(O)mN(Rx)(例如， )，或N[S(O)mRx]S(O)m(例如 及Ra如上述定義。若L為鍵結時，Ra直接連結Ar1或Ar2的環(huán)原子；否則L位于環(huán)原子與Ra之間。應了解，若Ra為鹵素、氰基或硝基時，L通常為鍵結。上示L部份的結構式中，左邊的鍵結附接環(huán)原子，右邊的鍵結附接Ra。
某些具體實施例中，Ar1為苯基或吡啶基，其分別經0至3個如上述取代基取代；這些取代基如果存在，最好分別獨立選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。例如，Ar1可包含一個選自下列的取代基鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷基與鹵C1-C4烷氧基。若存在一個或多個Ar1取代基時，其中至少一個取代基位于鄰位優(yōu)選(例如，Ar1可為取代在2-位置上的苯基，或取代在3-位置上的吡啶-2-基)。Ar1基團包括(但不限于)，吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-鹵-吡啶-2-基、苯基、2-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基與3-鹵-苯基。
Ar2基團包括(但不限于)，苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基與噻二唑基，其分別可視需要如上述經取代。優(yōu)選Ar2基團為苯基、吡啶基、異噁唑基、噻二唑基與吡唑基，其分別可視需要如上述經取代。某些具體實施例中，Ar2為苯基或吡啶基，各經0、1或2個如上述取代基取代。
上述Ar2基團上可視需要選用的取代基優(yōu)選為分別獨立選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、-(SO2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd與-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m為1或2，Rx為氫或C1-C6烷基，Rd為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氨基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N連結的雜環(huán)，各Rd經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。Ar2的某些取代基(例如當Ar2為苯基或吡啶基時)分別獨立選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷?；c式-(SO2)Rd或-SO2N(Rx)-Rd的基團，其中Rd為C1-C6烷基或鹵C1-C6烷基。例如，某些具體實施例中，各取代基分別獨立選自鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、氰基與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。某些Ar2基團具有1或2個分別獨立選自下列的取代基鹵素、氰基、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基。
某些具體實施例中，一個Ar2取代基位于6元Ar2的對位?？梢曅枰x用的Ar2取代基如上述，包括的基團為例如，其中Ra每次出現(xiàn)時分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基與4至10元雜環(huán)，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C6烷基與鹵C1-C6烷基。優(yōu)選Ra部份包括鹵素、羥基、氰基、氨基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、-(SO2)Ra、-NRxS(O)m與-N(S(O)m)2；其中m為1或2，Rx為氫或C1-C6烷基，Ra為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、或5至10元N-連結的雜環(huán)基，各Ra經0至4個式I所述的取代基取代。優(yōu)選Ar2取代基包括C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基與式-(SO2)Ra的基團，其中Ra為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
某些優(yōu)選Ar2基團為苯基、吡啶-2-基與吡啶-3-基，各于對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺?；１疚乃褂眯g語″對位″指6元Ar2基團上位于分子核心的附接點的對位。換言之，若Ar2為苯基時，4-位置即為對位，若Ar2為吡啶-2-基時，5-位置為對位，及若Ar2為吡啶-3-基時，6-位置為對位。其它不在對位上的取代基亦可能存在于某些優(yōu)選Ar2基團，其它取代基不超過2個為優(yōu)選，更優(yōu)選為0或1個其它取代基。
某些本文所提供化合物符合副式Ia至Ic、IIa至IId與IIIa至IIId中一個或多個，其中A、B與C分別獨立為N或CH，其它符號根據上述式I至III或其優(yōu)選具體實施例的說明。某些具體實施例中的X為N或CH。(LRa)1-3指1、2或3個環(huán)取代基分別獨立選自如上述LRa；(LRa)0-2指0、1或2個環(huán)取代基(除了對位所示的取代基外)分別獨立選自如上述LRa。
某些上述副式化合物中，Y與Z分別獨立為CH或N。其它式Ia、IIb與IIIb化合物中，Ar1為吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；Ar2為苯基或吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；R5與R6分別獨立選自氫與C1-C4烷基。某些式IIa至IIe化合物中，R7為(a)氫；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基。某些式IIIa至IIIe化合物中，R3與R4為(a)分別獨立選自(i)氫；與(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；或(b)共同形成5至7元雜環(huán)烷基，其經0至3個分別獨立選自下列的取基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基。式IIc至IIe與IIIc至IIIe中，R6優(yōu)選為氫或甲基。
某些本發(fā)明具體實施例中，優(yōu)選式III與其副式(例如，IIIa至IIIe)的化合物包括其中n為1時，R5與R6中至少一個不為氫的那些化合物。
式I至III與其副式的代表性化合物包括(但不限于)明確說明于實例1至3中的那些。應了解，本文中明確說明的化合物僅為代表性化合物，并無意限制本發(fā)明的范圍。此外，如上述，所有本發(fā)明化合物均可以藥學上可接受的型式存在，如，水合物或酸加成鹽。
本文所提供的2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物可顯著改變(調節(jié))VR1活性，其系采用體外VR1配體結合性分析法VR1 ligand bindingassay)與/或功能性分析法測定，如鈣轉移化分析法(calciummobilization assay)、背根神經節(jié)分析法(dorsal root ganglion assay)或體內疼痛解除分析法(in vivo pain relie fassay)。本文所提及的″VR1配體結合性分析法″指標準體外受體結合性分析法，如，實例5所提供，″鈣轉移化分析法″(本文中亦稱為″訊號轉導分析法(signal transductionassay)″)可依實例6所述進行。簡言之，可采用競爭性分析法(competition assay)分析與VR1的結合性，其中由VR1制劑與結合到VR1(例如，辣椒素受體激動劑如RTX)的經標記(例如，125I或3H)化合物及無標記的試驗化合物培養(yǎng)。本文所提供的分析法中，所使用的VR1最好為哺乳動物VR1，更優(yōu)選為人類或大鼠VR1。受體可重組表達或自然表達。VR1制劑可為例如來自重組表達人類VR1的HEK293或CHO細胞的膜制劑。與顯著調節(jié)類香草醇配體與VR1結合性的化合物培養(yǎng)時，與VR1制劑結合的標記物量會相對于沒有化合物的標記物結合量下降或提高。此下降或提高可依本文所說明，用于決定對VR1的Ki。一般而言，可在這些分析法中使與VR1制劑結合的標記物量降低的化合物優(yōu)選。
如上述，作為VR1拮抗劑的化合物優(yōu)選適用于某些具體實施例。這些化合物的IC50值可采用標準體外VR1-所媒介的鈣轉移化分析法(如實例6所示)決定。簡言之，使表達辣椒素受體的細胞與感興趣的化合物及細胞內鈣濃度指示劑(例如膜可滲透的鈣敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如，Molecular Probes，Eugene，OR)，當與Ca++結合時，分別會產生熒光訊號)接觸。這些接觸優(yōu)選在溶液中包含化合物及指示劑的一者或兩者的緩沖液或培養(yǎng)基，進行一次或多次下細胞培養(yǎng)。接觸應維持足以使染料進入細胞中的時間量(例如，1至2小時)。細胞經洗滌及過濾排除過量染料后，與類香草醇受體激動劑(例如辣椒素，RTX或奧伐尼(olvanil))，典型于等于EC50濃度的濃度下接觸，測定熒光反應。當接觸過激動劑的細胞與作為VR1拮抗劑的化合物接觸時，該熒光反應通常相較于在沒有試驗化合物下與激動劑接觸的細胞會下降至少20％，優(yōu)選為至少50％，更優(yōu)選為至少80％。本文所提供VR1拮抗劑的IC50優(yōu)選為小于1微摩爾濃度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具體實施例中，以作為辣椒素受體激動劑的化合物優(yōu)選。辣椒素受體激動劑活性通常依實例6所述而測定。當細胞與1微摩爾濃度的作為VR1激動劑的化合物接觸時，該熒光反應量通常比細胞與100nM辣椒素接觸時所觀察到的熒光反應量提高至少30％。本文所提供VR1激動劑的EC50優(yōu)選為小于1微摩爾濃度，小于100nM或小于10nM。
VR1調節(jié)活性亦或者可采用培養(yǎng)的背根神經節(jié)分析法(dorsal rootganglion assay)(如實例9所述)與/或體內疼痛解除分析法(如實例10所述)分析。本文所提供化合物優(yōu)選在本文所提供一種或多種功能性分析法中對VR1活性具有統(tǒng)計上顯著的明確效應。
某些具體實施例中，本文所提供VR1調節(jié)劑不會基本上調節(jié)配體與其它細胞表面受體，如EGF受體酪氨酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體結合。換言之，這些調節(jié)劑不會基本上抑制細胞表面受體，如人類上皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體的活性(例如，對這些受體的IC50或IC40優(yōu)選地大于1微摩爾濃度，最佳為大于10微摩爾濃度)。優(yōu)選者，調節(jié)劑不會在0.5微摩爾濃度、1微摩爾濃度或更優(yōu)選為10微摩爾濃度下顯著抑制EGF受體活性或煙堿乙酰膽堿受體活性。測定細胞表面受體活性的分析法可市購，包括可得自Panvera(Madison，WI)的酪氨酸激酶分析試劑盒。
本文所提供的優(yōu)選VR1調節(jié)劑為非鎮(zhèn)定劑。換言之，在測定疼痛解除的動物模式中(如本文實例10所提供的模式)，VR1調節(jié)劑的用量為充分止痛的最低劑量的兩倍劑量時，僅會暫時鎮(zhèn)定(亦即持續(xù)時間不超過解除疼痛所維持時間的1/2)或優(yōu)選在鎮(zhèn)定的動物模式分析法中沒有統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用(采用Fitzgerald等人說明于(1988)Toxicology49(2-3)433-9的方法)。優(yōu)選者，其劑量為充分止痛的最低劑量的5倍劑量時，不會產生統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用。更優(yōu)選者，本文所提供VR1調節(jié)劑在小于25mg/kg(優(yōu)選為小于10mg/kg)的靜脈內劑量下或小于140mg/kg(優(yōu)選為小于50mg/kg，更優(yōu)選為小于30mg/kg)的口服劑量下，不會產生鎮(zhèn)定作用。
若需要時，可分析本文所提供VR1調節(jié)劑的某些藥物性質，包括(但不限于)口服生物可利用率(優(yōu)選化合物的口服生物可利用率程度應可使口服劑量小于140mg/kg，優(yōu)選為小于50mg/kg，更優(yōu)選為小于30mg/kg，甚至更優(yōu)選為小于10mg/kg，亦更優(yōu)選為小于1mg/kg與最佳為小于0.1mg/kg而達化合物的醫(yī)療有效濃度)、毒性(優(yōu)選VR1調節(jié)劑當與辣椒素受體調節(jié)量投藥給個體時，為無毒性)、副作用(優(yōu)選VR1調節(jié)劑所產生的副作用為對個體投與化合物的醫(yī)療有效量時與投與安慰劑時相當的副作用)、血清蛋白質結合性及體外與體內半衰期(優(yōu)選VR1調節(jié)劑的體外半衰期應等于體內半衰期，以便進行Q.I.D.投藥法，優(yōu)選為T.I.D.投藥法，更優(yōu)選為B.I.D.投藥法及最佳為一天一次投藥法)。此外，用于通過調節(jié)CNS VR1活性而治療疼痛的VR1調節(jié)劑可能需要對血腦障壁有不同滲透性，因此當提供上述每日口服總劑量時，可使這些調節(jié)作用達醫(yī)療有效程度，而用于治療周邊神經所媒介的疼痛的VR1調節(jié)劑的低腦濃度為優(yōu)選(亦即這些劑量不提供足以顯著調節(jié)VR1活性的化合物的腦(例如CSF)濃度)?？刹捎帽绢I域公知的的例行分析法來分析這些性質及判別特別用途的優(yōu)良化合物。例如，用于預估生物可利用率的分析法包括轉運通過人類腸單層細胞，包括Caco-2單層細胞。在人體中化合物的血腦障壁的滲透可采用給定化合物(例如經靜脈內)的實驗室動物中化合物的腦濃度來評估。血清蛋白質結合性可由白蛋白結合性分析法預估。化合物半衰期與化合物劑量頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可由本文實例7所述的微粒體半衰期預估。
如上述，本文所提供的優(yōu)選VR1調節(jié)劑無毒性。一般而言，本文所采用術語″無毒性″是一種相對定義，意指任何經美國食品與藥物檢驗局(″FDA″)核準用于投與哺乳動物(優(yōu)選為人類)或符合所制定的標準，可為FDA核準投與哺乳動物(優(yōu)選為人類)的物質。此外，極佳的無毒性化合物通常會符合下列一項或多項標準(1)不會基本上抑制細胞ATP產生；(2)不會顯著延長心臟QT間隔；(3)不會造成基本上的肝擴大，與(4)不會造成基本上肝酶大量釋出。
本文所采用″不會基本上抑制細胞ATP產生″的VR1調節(jié)劑為一種符合本文中實例8所示標準的化合物。換言之，依實例8所述，經過100μM的這些化合物處理的細胞中ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少50％。極更優(yōu)選具體實施例中，這些細胞中ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少80％。
″不會顯著延長心臟QT間隔″的VR1調節(jié)劑為不會使天竺鼠、迷你豬或狗在接受可產生體內醫(yī)療有效濃度的最低劑量兩倍濃度投藥后統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔的化合物(由心電圖測定)。某些優(yōu)選具體實施例中，非經腸式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量不會統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔。″統(tǒng)計上顯著″意指采用標準參數分析法(如學生(Student′s)T試驗)測定統(tǒng)計顯著性時，其結果與對照組結果的差異達p＜0.1或更優(yōu)選為p＜0.05的程度。
VR1調節(jié)劑″不會造成基本的肝擴大″為若實驗室嚙齒類動物(例如小鼠或大鼠)每天接受可產生體內醫(yī)療有效濃度的最低劑量兩倍濃度投藥進行5至10天后，所造成的肝對體重比例增加不超過配對的對照組的100％。極更優(yōu)選的具體實施例中，這些劑量不會使肝擴大程度超過配對的對照組的75％或50％。若采用非嚙齒類動物(例如，狗)時，這些劑量不應使肝對體重比例增加超過配對的對照組的50％，優(yōu)選不超過25％，更優(yōu)選為不超過10％。這些分析法中，優(yōu)選投藥劑量包括非經腸式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同樣地，VR1調節(jié)劑即″不會促進基本上肝酶大量釋出″為若實驗室嚙齒類動物接受可產生體內醫(yī)療有效濃度的最低劑量兩倍濃度后，不會使實驗室嚙齒類動物血清中ALT、LDH或AST濃度提高程度超過配對的偽處理對照組的100％。極更優(yōu)選的具體實施例中，這些劑量不會使這些血清濃度超過配對的對照組的75％或50％?；蛘?，VR1調節(jié)劑″不會促進基本上肝酶大量釋出″為若體外肝細胞分析法中，濃度(于體外與肝細胞接觸及培養(yǎng)的培養(yǎng)基中或其它這些溶液中)等于化合物的體內最低醫(yī)療有效濃度的兩倍濃度時，不會使任何這些肝酶釋出至培養(yǎng)基中的量高于配對偽處理的對照組細胞培養(yǎng)基中所觀察到的基線值達可檢測的程度。極更優(yōu)選的具體實施例中，當化合物濃度為體內最低醫(yī)療有效濃度的5倍(優(yōu)選為10倍)時，不會使任何這些肝酶釋出至培養(yǎng)基中的量高于基線值達可檢測的程度。
其它具體實施例中，某些優(yōu)選VR1調節(jié)劑不會在濃度等于體內最低醫(yī)療有效濃度時抑制或誘發(fā)微粒體細胞色素(microsomalcytochrome)P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些優(yōu)選VR1調節(jié)劑在濃度等于體內最低醫(yī)療有效濃度時，不會誘裂(clastogenic)(例如，采用小鼠紅血球前體細胞小核分析法(mouseerythrocyte preursor cell micronucleus assay)、Ames小核分析法(Amesmicronucleus assay)、螺旋小核分析法(spiral micronucleus assay)，等等測定)。其它具體實施例中，某些優(yōu)選VR1調節(jié)劑在這些濃度下不會誘發(fā)細胞姊妹染色體交換(sister chromatid exchange)(例如中國倉鼠卵巢細胞)。
如下文所討論，為了檢測目的，本文所提供的VR1調節(jié)劑可經同位素標記或放射性標記。例如，式I至III化合物中可能有一個或多個原子經原子量或質量數不同于通常天然存在的原子量或質量數的相同元素置換。本文所提供化合物中可出現(xiàn)的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F與36Cl。此外，經重同位素如，氘(亦即2H)取代時，可因代謝穩(wěn)定性較高而產生某些醫(yī)療優(yōu)勢，例如，提高體內半衰期或降低所需劑量，因此有時候較有利。
VR1調節(jié)劑的制法2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物通常采用標準合成法制備。起始物可取得自如，Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)藥廠供貨商所提供的商品，或可由商品取得的母體，采用已建立的方法制備。例如，可采用類似反應

圖1至13所示的合成途徑，及合成有機化學領域已知的合成法，或采用本領域技術人員公知的變化方式制備。下列反應圖中的符號與本文中式I至III中至少一個的任何基團一致。若結構式中包含一個以上符號″R″時，所選出的各R與任何其它R基團分別獨立。
下列反應圖中，術語″活化″指合成轉化中，酰胺部份中的羰基轉化成合適的離去基團(L)。這些轉化可用于制備通式結構1I化合物(反應圖1)、2G化合物(反應圖2)、3G與3L化合物(反應圖3)、4C化合物(反應圖4)、5F化合物(反應圖5)、7H化合物(反應圖7)、10H化合物(反應圖10)、12I化合物(反應圖12)與13I化合物(反應圖13)。適合進行此轉化的試劑是有機合成領域技術人員公知的，但不限于SOCl2、POCl3與三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)。
術語″催化劑″指適當的過渡金屬催化劑如(但不限于)，四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)。此外，催化劑體系可包括配體，如(但不限于)，2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯與三-叔丁基膦，亦可包括堿如K3PO4、Na2CO3或叔丁醇鈉或鉀。過渡金屬催化的反應可于常溫或加溫下，使用不同惰性溶劑包括(但不限于)，甲苯、二噁烷、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、二甲基醚、二甘醇二甲醚與乙腈進行。當與合適的金屬芳基試劑聯(lián)合使用時，可采用過渡金屬催化的(雜)芳基-芳基偶合反應來制備通式結構IC化合物(反應圖1)、2A化合物(反應圖2)、3D化合物(反應圖3)、5C化合物(反應圖5)、6C化合物(反應圖6)、11D化合物(反應圖11)、12C化合物(反應圖12)與13C化合物(反應圖13)。常用的試劑/催化劑配對包括芳基硼酸(boronic acid)/鈀(0)(Suzuki反應；Miyaura與Suzuki(1995)Chemical Reviews 952457)與芳基三烷基錫烷/鈀(0)(史迪爾(Stille)反應；T.N.Mitchell，(1992)Synthesis 9803-815)、芳基鋅/鈀(0)與芳基格利雅(Grignard)/鎳(II)。
術語″去甲基化″(demethylation)指裂解甲基醚官能中的Me-O鍵，例如，轉化3-D形成3-E(反應圖3)。此轉化可依有機合成領域技術人員熟悉的多種方式進行，包括(但不限于)，以HBr處理，以路易斯酸/親核試劑結合物處理、三甲硅烷基碘化物處理，等等。
反應圖11中的″重氮化″(diazotize)指使芳香族伯胺轉化成重氮鹽的過程。此轉化采用亞硝酸處理芳香胺，該亞硝酸則系依有機合成領域技術人員熟悉的多種方式制得。所產生的重氮基可再依反應圖11所示，經CuCN處理而經氰基置換(山德邁爾(Sandmeyer)反應)。
反應圖12中，術語″脫除保護基″指采用有機合成領域技術人員熟悉的多種方式裂解苯甲基醚的C-O鍵，形成″脫除保護基″的醇。其舉例說明于反應圖12中，其中通式結構12I的化合物可轉化成通式結構12J的脫除保護基的醇。進行此轉化反應的方法包括(但不限于)，使用氫氣與適當催化劑體系如碳上的鈀或雷尼鎳(Raney nickel)進行氫解法。有關有機合成領域技術人員所采用的多種保護及脫除保護的方法可參見Greene，T.與Wuts P.的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999。
術語″水解″指腈官能通過與水反應，轉化成酰胺官能。與水的反應可采用有機合成領域技術人員熟悉的多種不同酸或堿催化。此方法舉例說明于8-B形成8-C(反應圖8)及10-E形成10-F(反應圖10)的轉化法中。
術語″氧化″指其中甲基轉化成羧酸官能團的合成轉化。這些轉化可用于制備如1E、6D、12E與13E化合物(分別為反應圖1、6、12與13)?？刹捎糜袡C合成領域技術人員熟悉的多種不同試劑進行此轉化，包括(但不限于)，含KMnO4的堿性介質(例如，NaOH溶液或吡啶水溶液)與含K2Cr2O7的酸性介質(例如，H2SO4)。
下列反應圖中，術語″還原″指還原硝基官能形成氨基官能的過程。此轉化可依有機合成領域技術人員熟悉的多種方式進行，包括(但不限于)，催化氫化反應，使用SnCl2還原及使用三氯化鈦還原。有關還原法可參見Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，ACSMonograph 188，1996。
反應圖1 反應圖2
反應圖3 反應圖4
反應圖5 反應圖6
反應圖7 反應圖8 反應圖9
反應圖10 反應圖11
反應圖12
反應圖13 某些具體實施例中，VR1調節(jié)劑可包含一個或多個不對稱碳原子，因此化合物可出現(xiàn)不同立體異構體。這些型式可為例如，消旋體或旋光活性型。如上述，所有立體異構體均包括在本發(fā)明范圍內。盡管如此，仍可能需要得到單一對映體(亦即旋光活性型)。制備單一對映體的標準方法包括不對稱合成法與消旋體拆分法。消旋體拆分法可例如，依一般方法進行如于拆解試劑的存在下結晶或使用例如對手性HPLC管柱層析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一個放射性同位素原子的母體進行放射性標記。各放射性同位素優(yōu)選為碳(例如14C)、氫(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。經氚標記的化合物制法亦可于氚化的乙酸中，使用鉑催化的交換反應；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交換反應；或使用化合物作為基質，與氚氣體進行不均相的催化交換反應。此外，某些母體可依需要使用氚氣體進行氚-鹵素交換反應，使用氚氣體還原不飽和鍵或使用氚硼化鈉還原。放射性標記的化合物的制備通常由專業(yè)合成放射性標記的探針化合物的放射性同位素供貨商進行。
藥物組合物本發(fā)明提供藥物組合物，其包含一種或多種VR1調節(jié)劑，及至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑。藥物組合物可包含例如，下列一項或多項水、緩沖液(例如中性的緩沖生理鹽水或磷酸鹽緩沖生理鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白質、輔劑、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽與/或防腐劑。此外，本文所提供的藥物組合物中亦可(但不一定)包括其它活性成分。
藥物組合物可調配供任何適當投藥方式使用，包括例如，局部(topical)、口服、經鼻、經直腸或非經腸式投藥。本文所采用術語非經腸式包括經皮下、皮內、血管內(例如，靜脈內)、肌內、脊髓內、顱內、鞘內、與腹膜內注射，及任何類似的注射或輸液技術。某些具體實施例中，以適合口服的組合物優(yōu)選。這些組合物包括例如片劑，錠劑(troches)、糖衣錠(lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或粒劑、乳液、硬性或軟性膠囊或糖漿或酏劑。其它具體實施例中，本發(fā)明組合物可調配冷凍干燥物。用于局部投藥用調配物可能較適于某些病癥(例如用于治療皮膚病如燒傷或癢)。直接投藥至膀胱的調配物(膀胱內投藥)可能較適于治療尿失禁。
口服用組合物復可包含一種或多種成分，如甜味劑、調味劑、著色劑與/或防腐劑，以提供吸引人且適口的制劑。片劑包含活性成分與適合制造片劑的生理上可接受的賦形劑混合。這些賦形劑包括例如，惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、制粒劑與崩解劑(例如玉米淀粉或藻酸)、結合劑(例如淀粉、明膠或阿拉伯膠(acacia))及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。片劑可以沒有包衣或可依已知技術包覆包衣，以延緩于胃腸道中崩解與吸收，以提供較長期的持續(xù)作用。例如可使用延時物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用調配物亦可呈硬明膠膠囊，其中由活性成分與惰性固體稀釋劑混合(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)，或呈軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質混合(例如，花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液包含活性成分(群)與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合。這些賦形劑包括懸浮劑(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠與阿拉伯膠)；與分散劑或濕化劑(例如，天然磷脂如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產物如，聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物如十七碳乙烯氧鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的縮合產物如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑例如，對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑與一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液的調配法為將活性成分懸浮于植物油中(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油如液態(tài)石蠟。油性懸浮液可包含稠化劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑尤缟鲜鎏鹞秳┡c/或調味劑，以提供適口的制劑。這些懸浮液可添加抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
適合制備水性懸浮液的可分散性粉劑與粒劑可加水，使活性成分與分散劑或濕化劑、懸浮劑與一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或濕化劑及懸浮劑實例已如上述。亦可包含其它賦形劑如，甜味劑、調味劑與著色劑。
藥物組合物亦可調配成水包油性乳液。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)、礦物油(例如，液態(tài)石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠(例如，阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如，大豆卵磷脂、與衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如，脫水山梨糖醇單油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可包含一種或多種甜味劑與/或調味劑。
糖漿與酏劑可使用甜味劑調配，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這些調配物亦可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調味劑與/或著色劑。
局部投藥用調配物典型地包含局部用載劑(vehicle)與活性成分組合，可添加或不添加其它可視需要選用的成分。合適的局部用載劑與其它成分在本領域已知，且都了解，其可依特定的物理形式與傳送模式選擇載劑。局部用載劑包括水；有機溶劑如醇類(例如，乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如，丁二醇、異戊二醇或丙二醇)；脂族醇(例如，羊毛脂)；水與有機溶劑的混合物，及有機溶劑的混合物如醇與甘油混合物；以脂質為基礎的物質如脂肪酸、酰基甘油(包括油類如礦物油，與天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘脂類與蠟類；以蛋白質為基礎的物質如膠原與明膠；以聚硅氧烷為基礎的物質(包括非揮發(fā)性及揮發(fā)性)；與以烴為基礎的物質如小海綿與聚合物基體。組合物可另包括一種或多種適合改善所施用調配物的穩(wěn)定性或有效性的成分，如穩(wěn)定劑、懸浮劑、乳化劑、粘度調整劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透加強劑、濕化劑與持續(xù)釋放性材料。這些成分實例說明于Martindale的The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London1993)與Martin(編輯)的Remington′s Pharmaceutical Sciences。調配物可包括微膠囊，如羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、納米粒子或納米膠囊。
局部用調配物可制成多種物理型式，包括例如固體、糊劑、乳霜、泡沫物、乳液、凝膠、粉劑、水性液體與乳化液。這些藥學上可接受的型式的物理外觀與粘度可使用調配物中所含乳化劑與粘度調整劑及其用量來控制。固體通常堅實，無法傾倒，經常調配成棒狀或桿狀或粒狀；固體可不透明或透明，其可視需要包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑(emollient)、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。乳霜與乳液通常類似，其差異主要在其粘度；乳液與乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，經常包含乳化劑、溶劑與粘度調整劑，及濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。凝膠可制成多種不同粘度，由濃稠或高粘度至稀薄或低粘度。這些調配物如同乳液與乳霜，亦可包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。液體比乳霜、乳液或凝膠稀薄，通常不包含乳化劑。液態(tài)局部產品經常包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。
適用于局部用調配物的乳化劑包括(但不限于)，離子性乳化劑、鯨蠟醇(cetearyl alcohol)、非離子性乳化劑如聚氧乙烯油醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-30、鯨蠟硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯與硬脂酸甘油酯。合適的粘度調整劑包括(但不限于)，保護性膠體或非離子性膠如羥乙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟醇酯。凝膠組合物的形成可通過添加膠凝劑如脫乙酰殼多糖(chitosan)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚四元鹽(polyquaterniums)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚羧基制劑(carbomer)或氨化甘草酸鹽。合適的表面活性劑包括(但不限于)，非離子性、兩性、離子性與陰離子性表面活性劑。例如，局部用調配物中可使用一種或多種的二甲基硅氧烷共聚醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA(cocamide DEA)與椰子酰胺MEA、油基甜菜堿、椰子酰胺丙基磷脂?；鵓G-氯化二甲基銨(cocamidopropylphosphatidyl PG-dimonium chloride)、與月桂基醚硫酸銨(ammoniumlaureth sulfate)。合適的防腐劑包括(但不限于)，抗微生物劑如對羥苯甲酸甲酯、對-氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸與甲醛，及物理性穩(wěn)定劑與抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸與棓酸丙酯。合適的濕化劑包括(但不限于)，乳酸與其它羥基酸與其鹽類、甘油、丙二醇與丁二醇。合適的軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂醇酯與礦物油。合適的香料與色素包括(但不限于)，F(xiàn)D&C紅色40號與FD&C黃色5號。局部用調配物中可包含的其它合適成分包括(但不限于)研磨劑、吸收劑、抗結塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如，金縷梅(witch hazel)、醇類與藥草提取物如甘菊提取物)、結合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、成膜劑、調理劑、推進劑、不透明劑、pH調整劑與保護劑。
調配凝膠的合適局部用載劑實例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；與聚山梨酸酯80(1.9％)。調配泡沫物的合適局部用載劑實例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；感光素(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進劑(4.30％)。所有百分比均以重量計。
傳送局部用組合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理用具如布、織物、藥簽、小棒或刷子；噴灑(包括霧化、氣霧或泡沫噴灑)；滴藥法；灑；浸泡；及潤洗。亦可使用控制釋放的載劑。
藥物組合物亦可制成無菌的注射用水性或油性懸浮液。依所使用的載劑與濃度而定，調節(jié)劑可以懸浮或溶解于載劑中。這些組合物可依據已知技術，使用如上述的合適分散劑、濕化劑與/或懸浮劑調配?？山邮艿妮d劑與溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏(Ringer’s)溶液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用無菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質。任何廠牌的固定油均可使用，包括合成的單-或二酸甘油酯。此外，用于制備注射用組合物的脂肪酸如油酸與輔劑如局部麻醉劑、防腐劑與/或緩沖劑可溶于載劑中。
調節(jié)劑亦可調配成栓劑(例如，經直腸投藥用)。這些組合物的制法可由藥物與常溫下呈固體，但在直腸溫度下卻呈液體的無刺激性賦形劑混合，因此可于直腸中融化釋出藥物。合適的賦形劑包括例如，椰子油與聚乙二醇。
藥物組合物可調配成持續(xù)釋放調配物(亦即，如投藥后可緩慢釋出調節(jié)劑的調配物)。這些調配物通常根據本領域已知的方式制備及經例如口、直腸或皮下植入投藥，或植入所需目標位置。這些調配物中使用的載體(carrier)為生物可相容性，亦可為生物可降解性；優(yōu)選調配物可釋放相當恒定濃度的調節(jié)劑。持續(xù)釋放調配物中的調節(jié)劑含量依例如，植入位置、釋放速度與所期望釋放持續(xù)時間與所治療或預防病癥的性質而定。
外加或并用上述投藥法外，調節(jié)劑亦可加至食物或飲用水中(例如，供投藥給非人類動物時，包括寵物(如狗與貓)與家畜)。動物飼料與飲用水組合物的調配可使動物在進食時，同時攝取適量組合物。亦適合使組合物以可加至飼料或飲水中的預混合物形式存在。
調節(jié)劑通常投與辣椒素受體調節(jié)量，優(yōu)選為醫(yī)療有效量。優(yōu)選的全身劑量不超過每天每公斤體重50毫克(mg)(例如，每天每公斤體重約0.001毫克至約50毫克)，口服劑量通常高于靜脈內投藥劑量的約5至20倍(例如，每天每公斤體重0.01至40毫克)。
可與載體材料組合使用形成單一劑量單位的活性成分用量將依，例如，所治療患者及特定的投藥模式而變化。劑量單位通常包含約10微克(μg)至約500毫克活性成分。最適劑量可采用本領域已知的例行試驗與方法決定。
藥物組合物可包裝用于治療對VR1調節(jié)作用有反應的病癥(例如治療曝露于類香草醇配體、疼痛、癢、肥胖或尿失禁)。經包裝的藥物組合物可包括容器，其內裝有醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑及說明書(例如，標簽)，指示其中所包含的組合物是用于治療患者對VR1調節(jié)作用有反應的病癥。
使用方法本文所提供VR1調節(jié)劑可用于多方面改變辣椒素受體的活性與/或活化作用，包括體內與體外。某些方面，VR1拮抗劑可用于體外或體內抑制類香草醇配體激動劑(如，辣椒素與/或RTX)與辣椒素受體結合。一般而言，這些方法包括的步驟為將辣椒素受體與辣椒素受體調節(jié)量的一種或多種2-取代的喹唑啉-4-基胺類似物或其藥學上可接受的型式，于類香草醇配體水溶液的存在下及其它適合配體與辣椒素受體結合條件下接觸。辣椒素受體可存在于溶液或懸浮液(例如，含于單離的膜或細胞制劑中)，或含于培養(yǎng)或單離的細胞中。某些具體實施例中，辣椒素受體由患者的神經元細胞表達，且該水溶液為體液。優(yōu)選地，對動物投與一種或多種VR1調節(jié)劑，其投藥量應使動物體內至少一種體液所含類似物的醫(yī)療有效濃度為1微摩爾濃度或以下；優(yōu)選為500納摩爾濃度或以下；更優(yōu)選為100納摩爾濃度或以下，50納摩爾濃度或以下，20納摩爾濃度或以下，或10納摩爾濃度或以下。例如，這些化合物的投藥劑量可小于20毫克/公斤體重，優(yōu)選為小于5毫克/公斤，有時候小于1毫克/公斤。
本文亦提供一種調節(jié)(優(yōu)選為抑制)辣椒素受體的訊號轉導(signal-transduction)活性的方法。這些調節(jié)法使辣椒素受體(體外或體內)與辣椒素受體調節(jié)量的一種或多種本文所提供VR1調節(jié)劑，于適合調節(jié)劑與受體結合的條件下接觸而達成調節(jié)。受體可存在于溶液或懸浮液，含于培養(yǎng)或單離的細胞制劑或在患者體內。訊號轉導活性的調節(jié)作用可通過檢測其對鈣離子傳導性的影響來分析(亦稱為鈣轉移化或流量(flux))。訊號轉導活性的調節(jié)作用亦可通過檢測接受本文所提供一種或多種VR1調節(jié)劑治療的患者癥狀的改變來分析(例如，疼痛、燒傷感覺、支氣管收縮、發(fā)炎、咳嗽、呃逆、癢與尿失禁)。
本文所提供VR1調節(jié)劑優(yōu)選為經口或局部投與患者(例如人類)，且當調節(jié)VR1訊號轉導活性時，存在于動物的至少一種體液中。用于此方法的優(yōu)選VR1調節(jié)劑于體外調節(jié)VR1訊號轉導活性，其濃度為1納摩爾濃度或以下，優(yōu)選為100微微摩爾濃度或以下，更優(yōu)選為20微微摩爾濃度或以下，及體液如血液中的體內濃度為1微摩爾濃度或以下，500納摩爾濃度或以下，或100納摩爾濃度或以下。
本發(fā)明并提供治療對VR1調節(jié)作用有反應的病癥的方法。本發(fā)明中，術語″治療″包括改造疾病的治療法及癥狀處理，其可為預防性(亦即在癥狀出現(xiàn)的前處理，以預防、延緩或降低癥狀的嚴重性)或醫(yī)療性(亦即在癥狀出現(xiàn)后處理，以降低癥狀的嚴重性與/或持續(xù)時間)。不論類香草醇配體的局部含量，若病癥的特征為辣椒素受體活性不當，與/或若辣椒素受體活性的調節(jié)作用造成病癥或其癥狀減輕時，則稱該病癥″對VR1調節(jié)作用有反應″。這些病癥包括例如，因曝露于VR1活化刺激所造成的癥狀、疼痛、呼吸病變如氣喘與慢性阻塞性肺病、癢、尿失禁、咳嗽、呃逆與肥胖，其更詳細說明于下文中。這些病癥可采用本領域已知的標準診斷及追蹤?；颊呖砂ㄈ祟?、家庭寵物與家畜，其劑量如上述。
療程可隨所使用的化合物與所治療的特定病癥而定。然而，治療大多數病變時，以每天投藥4次或以下的頻率優(yōu)選。通常，以每天投藥2次的劑量療程更優(yōu)選，以每天投藥1次特別優(yōu)選。治療急性疼痛時，需要迅速達到有效濃度的單一劑量。然而都了解，對任何特定患者的具體劑量與療程將依多項因素決定，包括所使用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康情形、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑與排泄速度、藥物組合與治療期間特定疾病的嚴重性。通常，優(yōu)選以足以提供有效療的最低劑量?？刹捎眠m合所治療或預防病癥的醫(yī)學或獸醫(yī)學標準追蹤患者的醫(yī)療效果。
因曝露于辣椒素受體活化刺激而產生癥狀的患者包括因熱、光、催淚氣體或酸而引起灼傷的個體及粘膜曝露于(例如，因食入、吸入或眼睛接觸)辣椒素(例如，辣椒或胡椒噴霧)或相關刺激物如酸、催淚氣體或空氣污染的個體。所產生的癥狀(可使用本文所提供VR1調節(jié)劑，尤指拮抗劑治療的癥狀)可包括，例如，疼痛、支氣管收縮與發(fā)炎。
可使用本文所提供VR1調節(jié)劑治療的疼痛包括慢性或急性疼痛，包括(但不限于)，周邊神經所媒介的疼痛(尤指神經性疼痛)。本文所提供化合物可用于治療，例如，乳房切除手術后疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻想肢疼痛(plantom limb pain)、口腔神經性疼痛、牙痛(牙齒疼痛)、義齒疼痛、皰疹后神經痛、糖尿病性神經病、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞(Guillain-Barre)綜合征、感覺異常性股痛、口腔灼熱綜合征與/或兩側周邊神經病。其它神經性疼痛病癥包括灼痛(反射交感性營養(yǎng)不良-RSD、周邊神經損傷的續(xù)發(fā))、神經炎(包括例如坐骨神經炎、周圍神經炎、多發(fā)性神經炎、視神經炎、發(fā)熱后神經炎、游走性神經炎、分節(jié)性神經炎與貢博氏(Gombault′s)神經炎)、神經元炎、神經痛(例如，如上述、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛神經痛、特發(fā)性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、下頜關節(jié)神經痛、莫頓氏(Morton′s)神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯盧德(Sluder′s)神經痛、蝶腭節(jié)神經痛、眶上神經痛與翼管神經痛)、與手術相關的疼痛、肌肉骨骼疼痛、AIDS相關神經病、MS相關神經病及脊髓傷害相關疼痛。頭痛包括涉及周圍神經活性的疼痛，如竇、簇集(亦即偏頭痛神經痛)與一些緊張性頭痛與偏頭痛，亦可依本文的說明治療。例如，當患者出現(xiàn)偏頭痛前的先兆時，可立即投與本文所提供的化合物預防偏頭痛。其它可依本文所說明治療的疼痛病癥包括″口腔灼熱綜合征″、分娩疼痛、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣疼痛、月經疼痛、急性與慢性背痛(例如，下背疼痛)、痔瘡疼痛、消化不良疼痛、絞痛、神經根疼痛、等位疼痛與異位疼痛-包括癌癥的相關疼痛(例如，骨癌患者)、與曝露于毒液有關的疼痛(與發(fā)炎)(例如因蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬)及創(chuàng)傷的相關疼痛(例如，手術后疼痛、割傷疼痛、挫傷與斷骨，與燒燙傷疼痛)。其它可依本文所述治療的疼痛病癥包括與炎癥性腸病、腸易激惹綜合征與/或炎癥性腸病相關的疼痛。
某些方面，本文所提供VR1調節(jié)劑可用于治療機械性疼痛。本文所采用術語″機械性疼痛″指頭痛以外的疼痛，其不為神經性或因曝露于熱、冷或外來化學刺激所致。機械性疼痛包括物理性創(chuàng)傷(不為熱或化學燒燙傷或其它曝露于有害化學物質的刺激與/或疼痛)如手術后疼痛及因割傷、挫傷與斷骨引起的疼痛；牙痛、義齒疼痛；神經根疼痛；骨關節(jié)炎；類風濕關節(jié)炎；纖維肌痛；感覺異常性股痛；背痛；癌癥的相關疼痛；絞痛；腕管綜合征；及因骨折、分娩、痔、腸部脹氣、消化不良及月經引起的疼痛。
可治療的癢病癥包括干癬性癢、因血液透析引起的搔癢、水產生搔癢(aguagenic pruritus)，及與外陰前庭炎有關的搔癢、接觸性皮膚炎、昆蟲叮咬與皮膚過敏。本文所采用尿失禁包括過激性膀胱癥狀、因脊柱造成逼肌屈曲過度與膀胱過度敏感，其均可依本文的說明治療。某些這些治療法中，VR1調節(jié)劑經由導管或類似裝置投藥，可直接注射VR1調節(jié)劑至膀胱中。本文所提供化合物亦可用為止咳劑(預防、緩解或壓抑咳嗽)及治療呃逆，及促進肥胖患者減輕體重。
其它方面，本文所提供VR1調節(jié)劑可用于組合療法中，供治療涉及發(fā)炎成分的病癥。這些病癥包括例如，自體免疫病變與已知具有發(fā)炎成分的病理性自體免疫反應，包括(但不限于)，關節(jié)炎(尤指類風濕關節(jié)炎)、銀屑病、克隆氏癥(Crohn′s disease)、紅斑性狼瘡、應激性腸部綜合征、組織移植物排斥與移植器官的過急性排斥。其它這些病癥包括創(chuàng)傷(例如頭部或脊髓受傷)、心臟-與腦-血管疾病與某些傳染性疾病。
這些組合療法中，VR1調節(jié)劑系與消炎劑一起投與患者。VR1調節(jié)劑與消炎劑可含在同一藥物組合物中，或可分開以任一順序投藥。消炎劑包括例如，非類固醇消炎藥(NSAIDs)、非特異性與環(huán)加氧酶-2(COX-2)特異性環(huán)加氧酶酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、氨甲蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、抗-TNF α抗體、抗-C5抗體與白細胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑。NSAID實例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟比洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生鈉(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、雙氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)的組合(例如ARTHROTECTM)、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、奧沙普秦(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、吡羅昔康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、依托度酸(etodolac)(LODINETM)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美丁鈉(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羥氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一種特別的NSAIDs包括抑制環(huán)加氧酶(COX)酶的化合物，如塞來昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)與羅非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs還包括水楊酸鹽如乙?；畻钏峄虬⑺酒チ?、水楊酸鈉、膽堿與水楊酸鎂(TRILISATETM)與雙水楊酯(DISALCIDTM)及皮質類固醇如可的松(CORTONETM乙酸鹽)、地塞米松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(MEDROLTM)、潑尼松龍(PRELONETM)、潑尼松龍磷酸鈉(PEDIAPREDTM)與潑尼松(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
這些組合療法中，VR1調節(jié)劑的合適劑量通常如上述。消炎劑的劑量與投藥方法可參見例如，于“Physician′s Desk Reference”中制造商的說明。某些具體實施例中，VR1調節(jié)劑與消炎劑的組合投藥結果可降低消炎劑產生醫(yī)療效果時所需劑量。因此，本發(fā)明組合或組合治療法中，消炎劑的劑量最好低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高消炎劑劑量。不與VR1拮抗劑組合投藥時，此劑量低于制造商所建議的最高消炎劑劑量的3/4時更優(yōu)選，甚至更優(yōu)選為低于1/2，極佳為低于1/4，最佳劑量為低于10％。都了解，組合中VR1拮抗劑成分要達到所需效果時所需劑量同樣會受組合中消炎劑成分劑量與效力影響。
某些優(yōu)選具體實施例中，VR1調節(jié)劑與消炎劑的組合投藥法是將一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種消炎劑包裝在同一包裝中，在同一包裝中分裝在不同容器中、或由一種或多種VR1拮抗劑與一種或多種消炎劑形成混合物裝在同一容器中。優(yōu)選混合物調配成口服投藥用(例如，形成丸劑、膠囊、片劑，等等)。某些具體實施例中，包裝中包含標簽，指示該一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種消炎劑是用于共同治療發(fā)炎疼痛病癥。極佳的一種組合為其中消炎劑包括至少一種COX-2特異性環(huán)加氧酶酶抑制劑如伐地昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、路米克補(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞來昔布(celecoxib)(CELEBREX)與/或羅非昔布(rofecoxib)(VIOXX)。
其它方面，本文所提供VR1調節(jié)劑可與一種或多種其它解除疼痛的藥物組合。某些這些藥物亦為上列的消炎劑。其它這些藥物為麻醉-止痛劑，其典型作用在一種或多種類阿片受體亞型(例如，μ、к與/或δ)，優(yōu)選為作為激動劑或部份激動劑。這些藥劑包括阿片制劑、阿片制劑衍生物與阿片樣物質，及其藥學上可接受的鹽與水合物。優(yōu)選具體實施例中，麻醉-止痛劑的明確實例包括阿芬太尼(alfentanyl)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、貝齊米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙?；鋯岱?、二乙酰基嗎啡、二氫可待因、地芬諾酯(diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬太尼(fentanyl)、二醋嗎啡(heroin)、氫可酮、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、異美沙酮(isomethadone)、左美沙芬(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲嗎凡(methorphan)、美托芬(metopon)、嗎啡、阿片提取物、阿片液體提取物、阿片粉末、阿片粒劑、生阿片、阿片酊劑、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、止痛劑(paregoric)、噴他佐辛(pentazocine)、派替啶(pethidine)、芬佐辛(phenazocine)、匹米諾定(piminodine)、右丙氧芬(propoxyphene)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)與上述制劑的藥學上可接受的鹽類與水合物。
麻醉止痛劑的其它實例包括醋托啡(acetorphine)、乙?；淇纱?、醋美沙朵(acetylmethadol)、烯丙羅定(allylprodine)、阿醋美沙朵(alphracetylmethadol)、阿法美羅定(alphameprodine)、阿法芳沙朵(alphamethadol)、芐替啶(benzethidine)、苯甲基嗎啡、倍醋美沙朵(betacetylmethadol)、倍他美羅定(betameprodine)、倍他美沙朵(betamethadol)、倍他羅定(betaprodine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、環(huán)丙諾啡(cyprenorphine)、他索嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地恩丙胺(diampromide)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、他美沙朵(dimenoxadol)地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiamubutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、羥蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁(ethylmethylthiambutene)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、呋替啶(furethidine)、氫化嗎啡醇(hydromorphinol)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、凱托米酮(ketobemidone)、左嗎拉胺(levomoramide)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、甲地索啡(methyldesorphine)、甲基二氫嗎啡、嗎哌利定(morpheridine)、嗎啡、甲基丙胺(methylpromide)、嗎啡甲基磺酸酯、嗎啡-N-氧化物、麥羅啡(myrophin)、納洛酮(naloxone)、納布啡(nalbuyphine)、納曲酮(naltyhexone)、尼可待因(nicocodeine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、諾美沙朵(noracymethadol)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基嗎啡、諾匹哌酮(norpipanone)、噴他佐辛(pentazocaine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非諾啡烷(phenomorphan)、苯哌利定(phenoperidine)、哌腈米特(piritramide)、福爾可定(pholcodine)、普羅庚嗪(proheptazoine)、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiran)、消旋嗎拉胺(racemoramide)、醋氫可酮(thebacon)、三甲利定(trimeperidine)與其藥學上可接受的鹽類與水合物。
其它明確的代表性止痛劑包括例如TALWINNx與DEMEROL(均來自溫莎藥廠(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；NewYork，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt&ColemanPharmaceuticals Inc.；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll Pharmaceuticals co.；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen Pharmaceutica Inc.；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN與NUMORPHAN(均來自EndoPharmaceuticals Inc；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S與MS/L(均來自Richwood Pharmaceuticals Co.；Florence，KY)、ORAMORPHSR與ROXICODONE(均來自Roxanne Laboratories；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb；New York，NY)。
這些組合療法中合適的VR1調節(jié)劑劑量通常如上述。其它解除疼痛的藥物劑量與投藥方法可參見例如，于“Physician′s Desk Reference”中制造商的說明。某些具體實施例中，VR1調節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛的藥物的組合投藥結果可降低要產生醫(yī)療效果時所需各治療劑的劑量(例如，其中一種或兩種藥劑的劑量可小于上述或制造商所建議的最高劑量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。某些優(yōu)選具體實施例中，VR1調節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛藥物的組合如上述通過將一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛的藥物包括在同一包裝中達成。
作為VR1激動劑的調節(jié)劑亦可用在例如，群體控制(替代催淚氣體)或個人保護(例如，呈噴霧調配物)或經由辣椒素受體去敏化作用，作為治療疼痛、癢或尿失禁的醫(yī)療劑。通常，用于群體控制或個人保護的化合物系依據已知催淚氣體或胡椒噴霧技術調配及使用。
另一方面，本發(fā)明提供多種本文所提供化合物的非藥物體外與體內用途。例如，這些化合物可加以標記，(于如細胞制劑或組織切片、制劑或其部份中)用為檢測與定位辣椒素受體的探針。該化合物亦可用為受體活性分析法中的陽性對照組，作為決定候選試劑與辣椒素受體結合的能力的標準物，或作為正子放射斷層掃瞄攝影(PET)顯影或單光子放射計算機斷層掃瞄攝影(SPECT)的放射追蹤劑。這些方法可用于判別活體中辣椒素受體。例如，VR1調節(jié)劑可采用多種已知技術加以標記(例如，放射性標記如本文中說明的放射性核素如氚)，與樣本培養(yǎng)一段合適的時間(例如，通過先分析一段結合時間決定)。培養(yǎng)后，排除未結合的化合物(例如，通過洗滌)，采用任何適合所采用標記物的方法檢測已結合的化合物(例如，自動放射照相術或閃爍計數法，測定標記放射性的化合物；可采用分光鏡分析法檢測冷光基團與熒光基團)。依相同方式處理作為對照組而含有有標記的化合物與較高量(例如超過10倍以上)無標記的化合物的配對樣本。試驗樣本中殘留可檢測的標記物含量高于對照組時，表示樣本中含有辣椒素受體。檢測分析法(包括培養(yǎng)細胞或組織樣本中辣椒素受體的受體自動放射照相術(受體圖譜分析))可依Kuhar述于“Current Protocols in Pharmacology(1998)JohnWiley&Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.節(jié)中的方法進行。
本文所提供的調節(jié)劑亦可用于多種已知的細胞分離法。例如，調節(jié)劑可連結組織培養(yǎng)板或其它支撐體的內表面，用為固定化的親和性配體，以于體外單離辣椒素受體(例如，單離表達受體的細胞)。一項優(yōu)選具體實施例中，調節(jié)劑連結熒光標記物，如熒光素，與細胞接觸后，使用熒光活化的細胞篩選法(FACS)分析(或單離)。
下列實例用于說明，并不是要限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則所有試劑與溶劑均為標準商品級，未再進一步純化即使用。采用例行修飾法可以變化起始物與其它所采用的步驟，以制成本文所提供的其它化合物。
實例下列實例中，質譜數據為電噴射MS，使用加裝Waters 600泵(pump)，Waters 996光二極管排列檢測器，Gilson 215自動取樣機與Gilson 841微注射器的Micromass Time-of-Flight LCT，以15V或30V錐管電壓，在正離子模式下測得。采用MassLynx(Advanced ChemistryDevelopment，Inc；Toronto，Canada)4.0版軟件收集數據及分析。取1微升樣本體積注射至50×4.6毫米Chromolith SpeedROD C18管柱中，采用兩相線性梯度，以6毫升/分鐘的流速洗脫。采用220至340nm UV范圍內測得的總吸光度記數檢測樣本。洗脫條件為移動相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移動相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度時間(分鐘)％B0100.51001.21001.2110每次注射的間的總操作時間為2分鐘。
本文的縮寫如下BOP 苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽DCM 氯甲烷DME 乙二醇二甲醚DMF 二甲基甲酰胺DPPF 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵EDCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc 酸乙酯Pd2(dba)3三[二亞苯甲基丙酮]-二鈀(tris[dibenzylidineacetone]di-paladium)Pd(PPh3)4四(三苯基膦基)鈀(0)THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法實例1代表性化合物制法本實例說明代表性經取代的2-羥基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物的制法。
A.[2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物1)1.2-對-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶
于氮氣氣氛下，在2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(70.1毫摩爾)、對-甲苯基硼酸(70.6毫摩爾)與2M Na2CO3(175.0毫摩爾)的DME(200mL)脫氣混合物中添加Pd(PPh3)4(2.8毫摩爾)。于80℃下攪拌混合物過夜，濃縮及以EtOAc萃取。經硫酸鈉干燥，真空濃縮并通過硅膠墊，產生2-對甲苯基-3-三氟甲基-吡啶。
2.2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶 在2-對-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶(8.4毫摩爾)的H2SO4(6mL)溶液中小心添加發(fā)煙HNO3(2ml)。于室溫下攪拌混合物60分鐘。將混合物倒至冰-水(30mL)上，以EtOAc萃取，以1N NaOH中和，經硫酸鈉脫水與真空濃縮，得到2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶。
3.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸 在2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(7.1毫摩爾)的吡啶(10mL)與水(5ml)混合物溶液中分批添加KMnO4(25.3毫摩爾)。于110℃下攪拌4小時后，再添加25.3mmol KMnO4的10ml水溶液。于110℃下攪拌混合物過夜。冷卻至室溫后，經硅藻土(celite)墊過濾。濾液真空濃縮，加水稀釋，水溶液經EtOAc洗滌。水溶液經2N HCl中和，收集沉淀，產生2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。
4.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 取2-氨基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(25g)與SOCl2(50ml)的混合物回流4小時，并濃縮。殘余物溶于DCM中，以冰-水浴冷卻，使NH3氣體通過溶液中30分鐘，于室溫下攪拌15分鐘。濃縮，以水洗滌，產生2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
5.2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺 取2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.0g，0.0032摩爾)使用50psi的H2與100毫克10％Pd/C在乙醇中的溶液進行氫化。16小時后，混合物經硅藻土墊過濾與減壓濃縮，產生2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺的固體。
6.2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮 取2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(100mg，0.356毫摩爾)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(bp 138℃)的溶液于130℃下加熱4小時?；旌衔餃p壓濃縮，產生2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮，為油狀物，靜置時會結晶。
7.4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉 取2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮(得自上述反應)與POCl3的混合物回流16小時。冷卻混合物，減壓濃縮。殘余物分溶于EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。EtOAc部份再經NaHCO3洗滌后，干燥(Na2SO4)與減壓濃縮。褐色殘余物經2英寸硅膠過濾(1∶1 EtOAc/己烷洗脫劑)后減壓濃縮，產生4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
8.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(42mg，0.117毫摩爾)與4-三氟甲基-苯胺(19mg，0.117毫摩爾)于異丙醇(1mL)中的混合物于75℃下加熱4小時。冷卻混合物，以異丙醇洗滌沉淀后，以醚洗滌，產生[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的單-HCl鹽。
9.[2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 在[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽(1.9g，0.0037摩爾)的無水異丙醇(100mL)懸浮液中添加20當量NaO-i-Pr(由Na與異丙醇制備)。于60℃下攪拌淺黃色混合物5小時，冷卻與減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物分溶于乙酸乙酯與水之間，有機層經水(1X)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)與濃縮，產生[2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的泡沫狀物。
B.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基1-乙醇(化合物2)1.3-苯甲氧基-丙酸
分少量添加氫化鈉(2.22g，60％礦物油分散液，55.4毫摩爾)至冷卻(0℃)的苯甲醇(4.0g，37毫摩爾)在甲苯(100mL)的溶液中。滴加3-溴丙酸乙酯(8.0g，44毫摩爾)至混合物中，使所得溶液回升至室溫，攪拌1小時。加水驟冷反應，至停止冒泡為止。以乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，以水(100mL)與鹽水(100mL)萃取。有機萃液經硫酸鈉干燥，減壓排除溶劑，產生酯粗產物為透明油狀物。將油狀物溶于甲醇(20mL)與6N NaOH(20mL)中，攪拌1小時，濃縮混合物(約20mL)，以水(20mL)稀釋。以CH2Cl2(40mL)萃取水性混合物一次。以濃HCl酸化水相，以EtOAc(3×50mL)萃取，合并的EtOAc萃取液經硫酸鈉干燥。減壓排除溶劑，產生標題化合物為透明油狀物，靜置時固化。
2.2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮 取3-苯甲氧基-丙酸(1.66g，9.19毫摩爾)的己烷(40mL)溶液冷卻至0℃，滴加草酰氯(3.50g，27.6毫摩爾)。滴加完畢后，添加DMF(2滴)，攪拌所得混合物1小時。減壓排除溶劑，?；却之a物溶于無水THF(20mL)中。在另一個燒瓶中，取2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(2.35g，8.37毫摩爾)溶于無水THF(40mL)與吡啶(0.727g，9.19毫摩爾)中，冷卻至0℃。滴加含?；却之a物的溶液至第二溶液中。使混合物回升至室溫，攪拌1小時。添加10％NaOH(水溶液)(20mL)至混合物中，攪拌溶液1小時。濃縮混合物(約20mL)，以水(20mL)稀釋，經濃HCl酸化。所得溶液以EtOAC(3×50mL)萃取。合并的有機萃取液經鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥。減壓排除溶劑，產生標題化合物為白色固體。
3.2-(2-苯甲氧基-乙基)4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉
取2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.24g，7.62毫摩爾)溶于CHCl3(40mL)與2，6-二甲基吡啶(2.45g，22.9毫摩爾)中。滴加氯氧化亞磷(phosphorous oxycloride)(1.77mL，19.0毫摩爾)，加熱所得溶液而回流18小時。冷卻溶液，減壓排除溶劑。粗產物殘余物分溶于EtOAc(200mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(200mL)的間。排除有機相，水相經EtOAc(200mL)萃取。合并兩份有機萃取液，以鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉干燥。排除溶劑，產生標題化合物為淺褐色固體。
4.[2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取2-(2-苯甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(2.47g，5.57毫摩爾)溶于乙腈(50mL)與4-三氟甲基-苯胺(0.986g，6.12毫摩爾)中。加熱混合物至80℃，2小時。形成白色沉淀。冷卻溶液于冰浴中，添加乙醚(25mL)。濾出白色沉淀，于烘箱中真空干燥，產生標題化合物為單鹽酸鹽。
5.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇
取[2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽(2.96g，4.89毫摩爾)溶于MeOH(150mL)中，添加10％Pd/C(200mg)。于60℃下于50p.s.i.氫化混合物8小時?；旌衔锝浌柙逋翂|迅速過濾，硅藻土濾塊經熱MeOH(200mL)洗滌。減壓排除溶劑，產生標題化合物的單鹽酸鹽，為白色固體。
C.[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物3)1.2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇 在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(3.56毫摩爾)與吡啶(3.91毫摩爾)的THF(20ml)溶液中添加4-甲氧基-丁酰氯(3.91毫摩爾)。于室溫下攪拌混合物20分鐘，添加20ml的20％NaOH，于50℃下攪拌60分鐘。濃縮，加水，過濾，酸化至pH＝6，收集沉淀，得到2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇。
2.2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉 類似上述方法，由2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇制備2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
3.[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
類似上述方法，由2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉制備[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
D.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇(化合物4)1.2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇 在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(3.56毫摩爾)與吡啶(3.91毫摩爾)的THF(20ml)溶液中添加4-苯甲氧基-丁酰氯(3.91毫摩爾)。于室溫下攪拌混合物20分鐘，添加20ml的20％NaOH，于50℃下攪拌60分鐘。濃縮，加水，過濾，酸化至pH＝6，收集沉淀，得到2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇。
2.2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉 類似上述方法，可由2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇制備2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
3.[2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
類似上述方法，由2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉制備[2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
4.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇 取2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(0.5毫摩爾)與10％Pd-C的混合物于EtOH(100ml)中于50psi下氫化30小時。過濾，濃縮與層析，產生3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇。
E.[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺(化合物5)1.(7-溴-2-甲氧基甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺 取(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(來自實例C，200mg，0.48毫摩爾)、4.4M甲醇鈉的甲醇溶液(2.4mL)、與甲醇(1mL)的混合物于60℃下加熱4小時。冷卻至室溫，蒸發(fā)混合物。以EtOAc(10mL)稀釋，以水洗滌2X(各10mL)。有機層干燥(Na2SO4)與蒸發(fā)。經制備性TLC純化(3∶1己烷∶EtOAc)，得到(2-甲氧基甲基-7-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺為黃色固體。
2.[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺 取(2-甲氧基甲基-7-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(100mg，0.243毫摩爾)、3-甲基-2-吡啶基鋅溴化物(1mL的0.5M THF溶液)、四(三苯基膦)鈀(0)(50mg，0.043毫摩爾)的混合物于1，2-二甲氧基甲烷(5mL)中，于氮氣氣氛在80℃下加熱3小時。冷卻至室溫，以EtOAc(10mL)稀釋。以水(2×10mL)洗滌及有機層干燥(Na2SO4)，與蒸發(fā)。經制備性TLC純化，得到[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺為灰白色固體。
F.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-D]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物6)1.6′-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶 于90℃下取2-氯-3-三氟甲基吡啶(37g，0.2摩爾)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸(boronic acid)(32g，0.21摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0)(9g，7毫摩爾)與2M碳酸鉀(150mL)于甲苯(500mL)中的混合物于氮氣氣氛下加熱8小時。冷卻反應混合物，分層。水層經乙酸乙酯(2×250mL)萃取，合并的有機相經4M氫氧化鈉(250mL)、水(250mL)與鹽水(250mL)洗滌。干燥(MgSO4)及減壓濃縮。所得油狀物經硅膠快速層析(flashchromatography)(50％醚/50％己烷)純化，產生標題化合物為無色油狀物。
2.3-三氟甲基-1′H-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-酮
取6′-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶(41g，0.16摩爾)在30％HBr/AcOH(100mL)中加熱回流1小時。冷卻混合物，過濾及以醚(100mL)洗滌沉淀。取沉淀移至10M氫氧化鈉(500mL)中，攪拌1小時。以鹽酸處理溶液，至溶液達pH 7為止。過濾收集白色固體，風干，產生標題化合物為白色固體。
3.5′-硝基-3-三氟甲基-1′H-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-酮 于0℃下，在3-三氟甲基-1′H-[2，3′]聯(lián)吡啶1-6′-酮(25g，0.1摩爾)的濃硫酸(100mL)溶液中滴加發(fā)煙硝酸(35mL)與濃硫酸(10mL)的溶液。反應混合物加熱至70℃，1小時，冷卻，倒至冰(500mL)上，過濾混合物，濾液經10M氫氧化鈉處理至溶液為pH4至5為止。過濾收集沉淀，風干，產生標題化合物為白色固體。
4.6′-氯-5′-硝基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶 取5′-硝基-3-三氟甲基-1′H-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-酮(25g，0.088摩爾)、亞硫酰氯(300mL)與DMF(3mL)的溶液加熱回流4小時。旋轉蒸發(fā)排除揮發(fā)物，殘余物分溶于乙酸乙酯(350mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)的間。水層再經乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有機相經鹽水(250mL)洗滌。干燥(MgSO4)及減壓濃縮，產生標題化合物為黃色油。
5.6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5′-基胺
在6′-氯-5′-硝基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶(25g，0.082摩爾)與氯化鈣(11g，0.1摩爾)在乙醇(300mL)與水(50mL)的溶液中添加鐵粉(45g，0.82摩爾)。溶液加熱回流1.5小時，冷卻，經硅藻土墊過濾。減壓濃縮混合物，再溶于乙酸乙酯(300mL)中，以鹽水(200mL)洗滌。減壓濃縮溶液，經硅膠快速層析法純化(50％醚/50％己烷)，產生標題化合物為淺黃色固體。
6.3-氨基-5-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶-2-羧酰胺(-carboxamide) 取6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5′-基胺(25g，0.091摩爾)、氰化鋅(6.75g，0.058摩爾)、pd2(dba)3(2.63g，2.86毫摩爾)與DPPF(3.16g，5.72毫摩爾)在DMF(250mL)與水(2.5mL)的溶液，于氮氣氣氛中在120℃下加熱1小時。加水(30mL)，再于120℃下加熱溶液4小時，以完全水解。冷卻反應至0℃，添加飽和氯化銨(200ml)、水(200mL)與濃縮氫氧化銨(50mL)的溶液。于0℃下攪拌1小時后，過濾黃色沉淀，以水(200mL)與1∶1的醚-己烷混合物(200mL)洗滌。風干固體后，于真空烘箱中干燥，產生標題化合物。
7.2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮 取3-氨基-5-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶-2-羧酰胺(23g，81.5毫摩爾)與2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(250mL)的溶液于130℃下加熱1小時。蒸發(fā)排除揮發(fā)物，研磨固體(50％醚/50％己烷)，產生標題化合物為淺褐色固體。
8.4-氯-2-氯甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶 取2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2.49g，7.31毫摩爾)、氯氧化亞磷(10mL)、2.6-二甲基吡啶(2.13mL，18.3毫摩爾)與甲苯的溶液加熱回流8小時。排除溶劑，粗產物殘余物分溶于EtOAc(150mL)與H2O(150mL)之間。排除有機相，水相經EtOAc(150mL)萃取。合并有機萃取液，經飽和NaHCO3(水溶液)(150mL)與鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉干燥。排除溶劑，產生標題化合物為淺褐色固體。
9.[2-(2-氯甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-氯-2-氯-甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶(2.30g，6.40毫摩爾)溶于乙腈(20mL)與4-三氟甲基苯胺(1.13g，7.04毫摩爾)的溶液中。于80℃下加熱混合物18小時。冷卻混合物至0℃，以乙醚(20mL)稀釋。過濾排除標題化合物的單鹽酸鹽，為淺褐色沉淀，于真空烘箱中干燥。
10.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
依實例1A步驟9所述，以NaOMe處理[2-(2-氯甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。產生7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺為固體。
G.7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物7)1.5-溴-3-硝基吡啶-2-腈 取2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.18g，10毫摩爾)、氰化亞銅(1.33g，15毫摩爾)與叔丁基亞硝酸鹽(2.0mL，15毫摩爾)在乙腈(50mL)的溶液于60℃下加熱2小時。冷卻溶液，分溶于乙酸乙酯(100mL)與飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間。水層經乙酸乙酯(2×50mL)萃取，以水(100mL)與鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)與蒸發(fā)。固體經硅膠上快速層析法(25％醚/75％己烷)純化，產生標題化合物為淺黃色固體。
2.5-(3-甲基(2-吡啶基))-3-硝基吡啶-2-腈 取5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(228mg，1.0毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0)(15mg)、3-甲基-2-吡啶基鋅溴化物(0.5M在THF中的溶液，3mL，1.5毫摩爾)在THF(5mL)的溶液于60℃下加熱2小時。冷卻溶液，分溶于乙酸乙酯(10mL)與飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間。水層經乙酸乙酯(2×15mL)萃取，以水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)與蒸發(fā)，產生標題化合物為淺黃色固體。
3.3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺
取5-(3-甲基(2-吡啶基))-3-硝基吡啶-2-腈(1g，4.1毫摩爾)、鐵(2.3g，40毫摩爾)與氯化鈣(560mg，5毫摩爾)在乙醇(15mL)與水(4mL)的溶液加熱回流1小時。冷卻混合物，經硅藻土墊過濾，以乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)濾液，殘余物再溶于乙酸乙酯中。以水與鹽水洗滌，干燥(MgSO4)與蒸發(fā)，產生標題化合物為淺黃色固體。
4.7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 標題化合物由3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺以類似上述實例說明的方法制備。
H.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物6)1.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮 取3-氨基-5-[3-(氯-吡啶-2-基)]吡啶-2-羧酰胺(340mg，1.21毫摩爾)在THF(5mL)與吡啶(0.11mL)的溶液經甲氧基-乙酰氯(0.11mL，144mg，1.33毫摩爾)處理。于室溫下攪拌混合物3小時。然后添加5NNaOH(10mL)，再攪拌溶液18小時。濃縮溶液(至約5mL)，經濃HCl酸化。水相混合物經EtOAc(3×25mL)萃取，合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥，減壓排除溶劑，產生標題化合物為白色固體。
2.4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶
取7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(276mg，0.822毫摩爾)溶解于CHCl3(25mL)與2，6-二甲基吡啶(294mg，2.74毫摩爾)。滴加氯氧化亞磷(0.255mL，2.74毫摩爾)，加熱所得溶液回流24小時。冷卻溶液，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物分溶于EtOAc(50mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)之間。排除有機相，水相再經EtOAc(50mL)萃取。合并兩份有機萃取液，以鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥。排除溶劑，產生標題化合物為淺褐色固體。
3.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶(30mg，0.0934毫摩爾)溶于乙腈(3mL)與4-三氟甲基-苯胺(18.0mg，0.112毫摩爾)的溶液。加熱混合物至80℃，16小時。于冰浴中冷卻反應混合物，添加乙醚(3mL)。濾出灰白色沉淀，于真空烘箱中干燥，產生標題化合物為單鹽酸鹽。
I.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物8)1.2-乙酰基-3-氯吡啶 于氮氣氣氛下，取3-氯-2-氰基吡啶(10.0g，0.072摩爾，Chem.Pharm.Bull.(1985)33565-571)溶于無水THF(200mL)中，于冰浴中冷卻。滴加3.0M MeMgI的乙醚溶液(48ml，0.14摩爾)至反應混合物中，于冰浴中攪拌2小時。將反應混合物倒至冰冷水上，以2.0N HCl水溶液酸化混合物至pH2至3。以EtOAc(3×100mL)萃取反應混合物，經無水MgSO4干燥。過濾，真空濃縮后，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經硅膠墊過濾。減壓排除溶劑，產生純2-乙?；?3-氯吡啶為油狀物。
2.1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮 取2-乙?；?3-氯吡啶(0.77g，5.0毫摩爾)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3.0g)于105℃下加熱20小時。減壓濃縮，產生1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮為油狀物。
3.2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈 取1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮(1.05g，5毫摩爾)、3-氨基-3-甲氧基-丙烯腈鹽酸鹽(1.35g，10毫摩爾)與乙酸銨(2.2g，15.0毫摩爾)在乙醇(25mL)的溶液于回流下加熱20小時。冷卻混合物，減壓濃縮，產生深色油。殘余物溶于EtOAc/水(100mL)中。水溶液經EtOAc萃取，EtOAc層經鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，產生2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈為褐色固體。
4.6-氨基-3′-氯-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸酰胺 于氮氣氣氛下在冰浴中冷卻濃硫酸(10mL)。以15分鐘時間分批添加2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈(1.0g，4.3毫摩爾)。于室溫下攪拌過夜。反應混合物倒至冰上，以10N NaOH水溶液調至pH10，過濾固體，固體經水洗滌，真空干燥，產生6-氨基-3′-氯-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸酰胺為黃色固體。
5.7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮 于氮氣氣氛下，取6-氨基-3′-氯-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸酰胺(0.5g，2.02毫摩爾)溶于無水THF(10mL)中。滴加吡啶(0.36g，4.04毫摩爾)與甲氧基乙酰氯(0.48g，4.04毫摩爾)至反應混合物中，于室溫下攪拌過夜。添加10％NaOH水溶液(10mL)，回流4小時。真空濃縮，使用AcOH調pH至6.0，過濾收集固體，真空干燥，產生7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮為白色固體。
6.4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 取7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.25g)、2，6-二甲基吡啶(0.44g)與POCl3(0.51g)在CHCl3(5mL)的混合物回流20小時。冷卻混合物，減壓濃縮。殘余物分溶于EtOAc與飽和NaHCO3溶液的間。EtOAc部份再經NaHCO3洗滌，然后干燥(Na2SO4)與減壓濃縮。褐色殘余物經2英寸硅膠過濾(1∶1EtOAc/己烷洗脫劑)，減壓濃縮，產生4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
7.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.1毫摩爾)與4-三氟甲基-苯胺(16.1mg，0.1毫摩爾)在AcCN(1mL)的混合物于80℃下加熱24小時。冷卻混合物，以醚洗滌沉淀，產生[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺為單HCl鹽。
實例2其它代表性經取代的2-羥基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物采用例行修改法，可以變化起始物及增加其它步驟，以制成本文所提供的其它化合物。表II所示的化合物系采用上述方法，經過簡單明顯修改制成。表II中標示Ki的一欄中，*表示該化合物依本文實例5所述測定的Ki為1微摩爾濃度或以下。質譜數據系依上述方法取得，以M+1表示。
表II 代表性經取代的2-羥基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物









































實例3代表性化合物制法本實例說明代表性經取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物的制法。
A.[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物315)1.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 本化合物依實例1A所述制備。
2.[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺HCl(30mg，0.058毫摩爾)在吡咯烷(1mL)的溶液于100℃下加熱1小時。減壓排除過量吡咯烷，殘余物分溶于EtOAc與10％NaOH溶液之間。EtOAc層干燥(Na2SO4)及減壓濃縮，產生[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的泡沫狀物。質譜517.2。
B.[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(順式)(化合物316)1.4-羥基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯 取LiHMDS(34g，0.20摩爾)溶于無水THF(150mL)中，于氮氣氣氛下冷卻至-70℃。添加4-二甲基氨基-3-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(15g，0.081摩爾；參見J.Heterocyclic Chem.(1987)24；1669)與2-(三氟甲基)苯甲酰氯(20.0g，0.097摩爾)于THF(50mL)的溶液至溶液中10分鐘。離開冷卻浴，攪拌10分鐘。添加乙酸銨(10g)與乙酸(200mL)至反應混合物中，減壓蒸餾THF。混合物于60至65℃下加熱18小時，冷卻，加水(250mL)與CH2Cl2(250mL)。分離CH2Cl2層，水層經CH2Cl2萃取2次(2×各250mL每次)。合并CH2Cl2萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。經硅膠層析法純化，產生4-羥基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯為黃色固體。
2.4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯 取4-羥基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯(9.0g，0.029摩爾)在POCl3(22g)的混合物于110℃下加熱2小時。蒸發(fā)POCl3，加冰(100g)后，小心添加飽和NaHCO3。以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)與蒸發(fā)，產生4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯為褐色油狀物。
3.4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺 取4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯(5.2g)與28％ NH4OH水溶液(100mL)的混合物于350ml可再密封的加壓瓶中加熱60小時。冷卻，以EtOAc萃取(3×100mL每次)，干燥(MgSO4)與蒸發(fā)，產生粗產物。經硅膠層析法純化，產生4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺為固體。
4.2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇 取4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺(1g，3.5毫摩爾)、(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙酸乙酯(2.85g，14毫摩爾)、NaOEt(5.0當量)在EtOH(10mL)的溶液加熱20小時。冷卻后，反應混合物減壓濃縮，以水(25mL)稀釋混合物，以EtOAc(3×25mL每次)萃取，以水(各25mL)洗滌2次，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)并經快速層析法純化，得到2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]-嘧啶-4-醇。
5.4-氯-2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶 取2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]-嘧啶-4-醇(0.6g)、2，6-二甲基吡啶(0.62g)與POCl3(1.1g)在CHCl3(15mL)的混合物回流20小時。冷卻混合物，減壓濃縮。殘余物分溶于EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。EtOAc部份再經NaHCO3洗滌后，干燥(Na2SO4)與減壓濃縮。褐色殘余物經2英寸硅膠過濾(1∶1EtOAc/己烷洗脫劑)，減壓濃縮，產生4-氯-2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
6.[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(順式) 取4-氯-2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶(43.7mg，0.1毫摩爾)與4-三氟甲基-苯胺(16.1mg，0.1毫摩爾)在AcCN(1mL)的混合物于80℃下加熱24小時。冷卻混合物，以醚洗滌沉淀，產生4-氯-2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶為單-HCl鹽。質譜561.2。
C.[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-A]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物317)1. 2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮 依上述方法制備本化合物(實例1F)。
2.2-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)[-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
取2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(20g，0.058摩爾)、嗎啉(15.66g，0.18摩爾)在乙腈(500mL)的混合物于80℃下加熱12小時。蒸發(fā)溶液，殘余物分溶于乙酸乙酯(500mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)之間。水層再經乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有機相經鹽水(500mL)洗滌。干燥(MgSO4)與減壓濃縮，產生標題化合物為褐色固體。
3.4-({4-氯-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基}甲基)-甲基嗎啉 取2-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(11.73g，0.03摩爾)、POCl3(13.8g，0.09摩爾)與2，6-二甲基吡啶(9.63g，0.09摩爾)在氯仿(500mL)的溶液于60℃下加熱12小時。蒸發(fā)溶液，殘余物分溶于乙酸乙酯(500mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)之間。水層再經乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有機相經鹽水(500mL)洗滌。干燥(MgSO4)與減壓濃縮，產生標題化合物為褐色固體。
4.[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-a]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-({4-氯-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基}甲基)-甲基嗎啉(12.2g，0.03摩爾)、4-(三氟甲基)苯胺(4.8g，0.03摩爾)在乙腈(500mL)的溶液于80℃下加熱12小時。蒸發(fā)溶液，殘余物分溶于乙酸乙酯(500mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)之間。水層再經乙酸乙酯(2×250mL)萃取，合并的有機相經鹽水(500mL)洗滌。干燥(MgSO4)與減壓濃縮。殘質經硅膠上的快速層析法純化(90％醚/10％己烷，然后100％醚)，產生標題化合物。質譜534.2。
D.[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物318)1.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇 依上述方法制備此化合物(實例1B)。
2.[2-(2-氯-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇鹽酸鹽(1.54g，2.99毫摩爾)溶于亞硫酰氯(20mL)中，于60℃下加熱1小時。減壓排除過量亞硫酰氯，殘余物以乙醚研磨，產生標題化合物的單鹽酸鹽，為淺褐色固體。
3.[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
取[2-(2-氯-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽(20mg，0.0375毫摩爾)溶于CH3CN/10％二異丙基乙胺(0.187mL)中，添加0.2N吡咯烷在乙腈的溶液(0.281mL)?；旌衔镉?0℃下加熱18小時。減壓排除溶劑，粗反應混合物分溶于EtOAc(1mL)與1N(NaOH)之間。排除有機萃取液，水相再經EtOAc(1mL)萃取。合并的有機萃取液經小型硅膠填料層析，以丙酮洗脫，產生標題化合物為淺褐色固體。
E.[2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽(化合物320)1.3-[4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯 在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(0.5毫摩爾)與吡啶(0.55毫摩爾)在THF(5ml)的溶液中添加3-氯羰基-丙酸乙酯氯化物(0.55毫摩爾)。于室溫下攪拌混合物20分鐘，添加20ml的21％NaOEt在EtOH溶液，于50℃下攪拌30分鐘。濃縮，加水，過濾，酸化至pH6，收集沉淀，產生3-[4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
2.3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯 類似上述方法，由3-[4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯制備3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
3.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯 類似上述方法，由3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯制備3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
4.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸 在3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯(0.5毫摩爾)在THF(20ml)與水(20ml)的混合物中添加LiOH(1.5毫摩爾)。于60℃下攪拌混合物2小時。濃縮，加水，以醚萃取，酸化水層至pH 4至5，以EtOAc萃取及濃縮，產生3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸。
5.1-嗎啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮(化合物319) 在3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸(0.5毫摩爾)與三乙胺(0.5毫摩爾)在DMF(10ml)的溶液中添加BOP(0.5毫摩爾)。于室溫下攪拌18小時，以水稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌。濃縮，產生1-嗎啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮。質譜575.2。
6.[2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽(化合物320) 在含1-嗎啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮(0.14毫摩爾)在THF(20ml)的溶液中添加LAH(0.67毫摩爾)。于室溫下攪拌混合物6小時，以10％NaOH驟冷反應，以EtOAc萃取，經硫酸鈉干燥，添加HCl-EtOAc。收集沉淀，產生[2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽。質譜561.2。
F.4-三氟甲基苯基-[2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合物321)1.7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮 取2-氨基-4-溴苯甲酰胺(27g，0.13摩爾；參見Joshi與Chaudhari的(1987)Indian J.Chem.，Sect.B，26B(6)602-4)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(50mL)溶液回流30分鐘，此期間有大量沉淀形成。完全蒸發(fā)混合物，與醚研磨，收集7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮為白色固體。
2.7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉
取7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮(5g，18.2毫摩爾)、2，6-二甲基吡啶(5g)與氯氧化亞磷(5mL)的1，2-二甲氧基乙烷(500mL)的混合物于80℃下加熱16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，混合物完全蒸發(fā)，然后以醚稀釋，以水洗滌。溶劑干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)醚，得到7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉為黃色固體。
3.(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺 取7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉(1168mg，4.0毫摩爾)與4-(三氟甲基)苯胺(644mg，4.0毫摩爾)在氯仿(50mL)的混合物于60℃下加熱16小時。冷卻及收集沉淀產物，(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺為HCl鹽。
4.[7-溴-2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺 取(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(416mg，1.0毫摩爾)、順式-2，6-二甲基嗎啉(150mg，1.3毫摩爾)與三乙胺(202mg，2.0毫摩爾)的N，N-二甲基乙酰胺(7mL)混合物加熱1小時。冷卻至室溫，以EtOAc(50mL)稀釋，以水(各25mL)洗滌四次。干燥(Na2SO4)與蒸發(fā)。以醚研磨，產生[7-溴-2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺為黃色固體。
5.[2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基氧甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺
于氮氣氣氛下，取[7-溴-2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺(75mg，0.15毫摩爾)、2-(三氟甲基苯基)硼酸(45mg，0.23毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0)(21mg，0.018毫摩爾)、2M Na2CO3的水(1mL)溶液、與1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的混合物于60℃下加熱16小時。冷卻混合物至室溫，以EtOAc稀釋，以水(各10mL)洗滌2次。有機層干燥(Na2SO4)與蒸發(fā)。經制備性TLC純化(9∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到[2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基氧甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺為黃色固體。質譜560.2。
G.[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶并[3，2-D]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物322)1.3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺 依上述方法制備此化合物(實例1G)。
2.[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 此化合物由3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺以類似制備[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的方法制備(實例3A)。
H.其它代表性經取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物本領域技術人員都了解，可以變化起始物及增加其它步驟，以制成本發(fā)明范圍內的其它化合物。表III所示的化合物采用上述方法，經過明顯簡單修飾制成。表III中標示Ki的一欄中，*表示該化合物的Ki為1微摩爾濃度或以下。質譜數據依上述方法取得，以M+1表示。
表III代表性經取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物
































































實例4 VRl-轉染的細胞與膜制劑此實例說明用于辣椒素結合性分析法(實例5)的VR1-轉染的細胞與含VR1的膜制劑的制法。
取編碼全長度人類辣椒素受體的cDNA(美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NO1、2或3)次克隆至質粒pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳動物細胞中重組表達。
采用標準方法，使人類胚胎腎臟(HEK293)細胞經編碼全長度的人類辣椒素受體的pBK-CMV表達構筑體進行轉染。在含G418(400μg/ml)的培養(yǎng)基中選擇轉染的細胞兩周，得到一群穩(wěn)定轉染的細胞。經由限制稀釋法，自此群細胞中單離出獨立純系，得到純系的穩(wěn)定，供下一個試驗使用。
進行放射性配體結合性試驗時，接種細胞至不含抗生素的培養(yǎng)基中在T175細胞培養(yǎng)燒瓶內，生長至約90％融合度(confluency)。燒瓶隨后經PBS洗滌，于含5mM EDTA的PBS中收集細胞。細胞經溫和離心集結成塊，保存在-80℃下，至分析為止。
取先前冷凍的細胞利用組織均質器的助勻散于冰冷HEPES均質緩沖液中(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖與10mM HEPES pH7.4)。組織均質液先于1000xg(4℃)下離心10分鐘，排除核部份及細胞碎片，然后取第一次離心的上清液再于35,000xg(4℃)下離心30分鐘，得到部份純化的膜部份。在分析前將膜先懸浮于HEPES均質緩沖中。取一份膜均質液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白質分析試劑盒，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋白質濃度。
實例5 辣椒素受體結合性分析法本實例說明辣椒素受體結合性的代表性分析法，其可用于測定化合物對辣椒素(VR1)受體的結合親和性。
與[3H]樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的結合性試驗基本上依Szallasi與Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter. 262883-888中說明的方法進行。此方法中，當結合反應結束后，非特異性RTX結合性會因添加牛α1酸糖蛋白(每支試管100微克)而下降。
RTX(37Ci/毫摩爾)由國家癌癥研究所-費得利克癌癥研究與發(fā)展中心的化學合成與分析實驗室(the Chemical Synthesis and AnalysisLaboratory，National Cancer Institute-Frederick Cancer Research andDevelopment Center，F(xiàn)rederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如藥廠Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取實例4的膜均質液依上述離心及再懸浮于均質緩沖液中，達蛋白質濃度333μg/ml。于冰上制備結合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性試驗化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、與5×104至1×105VRl-轉染細胞。使用上述冰-冷HEPES均質緩沖液(pH 7.4)調整最終體積至500μl(用于競爭結合性分析法)或1,000μl(用于飽和結合性分析法)。非特異結合性的定義為在lμM非放射活性TX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的結合性。分析飽和結合性時，[3H]RTX的添加濃度范圍為7至1,000pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結合性曲線收集11個濃度點。
競爭結合性分析法于60pM[3H]RTX及不同濃度的試驗化合物的存在下進行。將分析混合物移至37℃水浴中，開始進行結合性反應，培養(yǎng)60分鐘后，試管于冰上冷卻，中止反應。于WALLAC玻璃纖維濾紙(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亞胺)2小時上過濾分離與膜結合的RTX及游離的RTX，及任何與αl酸糖蛋白結合的RTX。使濾紙干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT閃爍計數液，于WALLAC 1205BETA PLATE計數器上計數。
平衡結合性參數的決定法是代入變構性希爾公式(the allosteric Hillequation)，通過計算機程序FIT P(Biosoft，F(xiàn)erguson，MO)幫助(說明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)計算數據。本文所提供化合物于此分析法中對辣椒素受體的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或lnM。
實例6 鈣轉移化分析法本實例說明用于分析試驗化合物的激動劑與拮抗劑活性的代表性鈣轉移化分析法。
經表達質粒轉染(依實例4所述)以表達人類辣椒素受體的細胞接種至FALCON黑邊，透明底板的96孔盤中(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)，生長至融合度70至90％。
排空96孔板中的培養(yǎng)基，在各孔中添加FLUO-3 AM鈣敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3AM、440μLDMSO與440μl 20％普羅尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)緩沖液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(probenecid)，pH 7.4)中稀釋1∶250，每孔50μl稀釋溶液))。以鋁箔蓋上分析板，于37℃的含5％CO2環(huán)境下培養(yǎng)1至2小時。培養(yǎng)后，排空分析板中的染料，以KRH緩沖液洗滌細胞一次，再懸浮于KRH緩沖液中。
辣椒素EC50的測定法為了測定試驗化合物于表達辣椒素受體的細胞中對辣椒素或其它類香草醇激動劑促效或拮抗鈣轉移化反應的能力，因此先測定激動劑辣椒素的EC50。在各孔細胞中添加依上述制備的20μl的KRH緩沖液與1μl的DMSO。采用FLIPR儀器，自動取出100μl含辣椒素的KRH緩沖液加至各孔中。采用熒光掃瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(熒光測定儀顯影板讀數系統(tǒng)；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)儀器追蹤辣椒素誘發(fā)的鈣轉移化作用。以施用激動劑后30至60秒的間的數據制成8個點的濃度效應曲線，最終辣椒素濃度為1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH軟件(Synergy Software，Reading，PA)將數據代入公式y(tǒng)＝a*(1/(1+(b/x)c))以測定反應的50％激發(fā)濃度(EC50)。此公式中，y為最高熒光訊號，x為激動劑或拮抗劑(此時指辣椒素)濃度，a為Emax；b相當于EC50值，c為希爾系數(Hill coefficient)。
激動劑活性測定法取試驗化合物溶于DMSO中，于KRH緩沖液中稀釋，立即加至依上述制備的細胞中。也添加100nM辣椒素(約EC90濃度)至相同96孔分析盤中作為陽性對照組。分析盤中試驗化合物的最終濃度為0.1nM至5μM之間。
試驗化合物作為辣椒素受體的激動劑的能力測定表達辣椒素受體的細胞經化合物誘發(fā)的熒光反應隨化合物濃度的變化來決定。依上述代入此數據，得到EC50，結果通常小于1微摩爾濃度，優(yōu)選為小于100nM，更優(yōu)選為小于10nM。亦由試驗化合物濃度(典型為1μM)誘發(fā)的反應相對于由100nM辣椒素誘發(fā)的反應計算各試驗化合物的效力程度。此數值稱為訊號百分比(POS)，由下列公式計算POS＝100*試驗化合物反應/100nM辣椒素反應此分析法提供一種同時分析試驗化合物作為人類辣椒素受體激動劑的強度與效力的定量法。人類辣椒素受體的激動劑通常在小于100μM濃度下誘發(fā)可檢測的反應，或優(yōu)選為小于1μM的濃度，或最佳為小于10nM的濃度。其在1μM濃度時，對人類辣椒素受體的效力程度優(yōu)選為大于30POS，更優(yōu)選為大于80POS。某些激動劑在下文說明的分析法中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的拮抗劑活性，即證實其基本上沒有拮抗劑活性，更優(yōu)選為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
拮抗劑活性測定法取試驗化合物溶于DMSO中，以20μ1的KRH緩沖液稀釋，使分析盤中最終試驗化合物濃度為1μM至5μM之間，加至如上述制備的細胞中。取含已制備的細胞與試驗化合物的96孔盤于黑暗中與室溫下培養(yǎng)0.5至6小時。應注意，培養(yǎng)時間不可持續(xù)超過6小時。在將測定熒光反應之前，方利用FLIPR儀器自動添加100μl含辣椒素的KRH緩沖液至96孔盤各孔中，其濃度為如上述測得的EC50的兩倍濃度，最終樣本體積為200μl，最終辣椒素濃度等于EC50。分析盤中試驗化合物的最終濃度為1μM至5μM之間。辣椒素受體的拮抗劑在10微摩爾濃度或以下濃度，優(yōu)選為1微摩爾濃度或以下濃度，使此反應相對于配對的對照組(亦即在沒有試驗化合物的存在下，使用兩倍EC50濃度的辣椒素處理的細胞)降低至少約20％，優(yōu)選為至少約50％，最佳為至少80％。取相對于在辣椒素的存在下及沒有拮抗劑下所觀察到的反應降低50％時所需拮抗劑濃度，為拮抗劑的IC50，優(yōu)選為低于1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。
某些優(yōu)選VR1調節(jié)劑為于上述分析法中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的激動劑活性時，即證實其基本上沒有激動劑活性，更優(yōu)選為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
實例7 微粒體體外半衰期此實例說明采用代表性肝微粒體半衰期分析法分析化合物半衰期值(t1/2值)的方法。
集合的人類肝微粒體得自XenoTech LLC(Kansas City，KS)。這些肝微粒體亦可來自體外技術(In Vitro Technologies)(Baltimore，MD)或組織轉形技術(Edison，NJ)。制備6個試驗反應，各含25μl微粒體、5μl的100μM試驗化合物溶液與399μl的0.1M磷酸鹽緩沖液(19mL0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，使用H3PO4調至pH7.4)。制備第7個反應作為陽性對照組，其中包含25μ1微粒體、399μl的0.1M磷酸鹽緩沖液與5μl的100μM已知其代謝性質的化合物溶液(例如DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反應于39℃下預培養(yǎng)10分鐘。
輔因子混合物的制法為取16.2毫克NADP與45.4毫克葡萄糖-6-磷酸鹽于4mL 100mM MgCl2中稀釋。葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶溶液的制法為取214.3μl葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶懸浮液(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)于1285.7μl蒸餾水中稀釋。添加71μl起始反應混合物(3mL輔因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶溶液)至6個試驗反應中的5個及陽性對照組中。添加71μl的100mMMgCl2至第6個試驗反應中，作為陰性對照組。在各指定時間點(0、1、3、5、與10分鐘時)，取75μl各反應混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙腈的深孔分析盤中。樣本渦轉混合，于3500rpm下離心10分鐘(Sorval T 6000D離心機，H1000B轉子)。自各反應中取出75μl上清液移至96孔分析盤中，其中各孔含有150μl的0.5μM已知其LCMS圖形的化合物(內標準)。進行各樣本的LCMS分析法，由AUC測定未代謝的試驗化合物含量，畫出化合物濃度對時間的曲線，外插得到試驗化合物的t1/2值。
本文所提供化合物于人類肝微粒體中的體外t1/2值最好大于10分鐘及小于4小時，優(yōu)選為30分鐘至1小時之間。
實例8 MDCK毒性分析法此實例說明采用Madin Darby犬腎臟(MDCK)細胞的細胞毒性分析法分析化合物的毒性。
在透明底板的96孔分析盤(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中添加1μl試驗化合物，使分析法中化合物終濃度為10微摩爾濃度、100微摩爾濃度或200微摩爾濃度。對照組孔中則添加沒有試驗化合物的溶劑。
取MDCK細胞，ATCC no.CCL-34(美國菌種中心(American TypeCulture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生產資料頁的指示，維持在無菌條件下。取融合的MDCK細胞經胰蛋白酶處理，收集后，使用溫熱(37℃)培養(yǎng)基(VITACELL伊格氏最少基本培養(yǎng)基(MinimumEssential Medium Eagle)，ATCC目錄#30-2003)稀釋至濃度0.1×106個細胞/毫升。添加100μL稀釋的細胞至各孔中，但其中5個標準曲線對照組分析孔中改含100μl沒有細胞的溫熱培養(yǎng)基。分析板隨后于37℃下，于95％O2、5％CO2中，在恒定振蕩下培養(yǎng)2小時。培養(yǎng)后，每孔中添加50μL哺乳動物細胞溶胞液(mammalian cell lysis solution)(來自PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP檢測試劑盒)，孔上加蓋粘紙PACKARD TOPSEAL，分析盤于合適振蕩器上，在約700rpm下振蕩2分鐘。
相對于未處理的細胞，會引起毒性的化合物將會降低ATP生產。ATP-LITE-M冷光ATP檢測試劑盒通常依據制造商的指示使用，以測定已處理及未處理的MDCK細胞中的ATP產量。使PACKARD ATPLITE-M試劑平衡至室溫。一旦平衡后，即取冷凍干燥的基質溶液于5.5mL基質緩沖液(來自試劑盒)中再組成。冷凍干燥的ATP標準溶液于去離子水中再組成，形成10mM貯存液(stock)。5個對照組孔中，各添加10μL經一系列稀釋的PACKARD標準物至各標準曲線對照組孔中，各連續(xù)孔的最終濃度為200nM、100nM、50nM、25nM與12.5nM。所有孔均添加PACKARD基質溶液(50μL)，然后加蓋，分析盤于合適的振蕩器上，于約700rpm下振蕩2分鐘。將白色PACKARD粘紙粘在各分析盤底部，使用金屬箔包裹分析盤，將樣本保持在黑暗中10分鐘。然后于22℃下使用冷光計數器(例如PACKARD TOPCOUNT微分析板閃爍與冷光計數器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)下測定冷光度，由標準曲線計算ATP含量。由經試驗化合物處理的細胞中ATP含量與未處理細胞中所測得含量比較。經10μM優(yōu)選試驗化合物處理的細胞中ATP含量為未處理細胞的至少80％，優(yōu)選為至少90％。當試驗化合物使用100μM濃度時，經優(yōu)選試驗化合物處理的細胞中檢測的ATP含量為未處理細胞的至少50％，優(yōu)選為至少80％。
實例9 背根神經節(jié)細胞分析法此實例說明用于分析化合物的VR1拮抗劑或激動劑活性的代表性背根神經節(jié)細胞分析法。
依標準方法，自新生老鼠中切下DRG，解離及培養(yǎng)(Aguayo與White(1992)Brain Research 57061-67)。培養(yǎng)48小時后，洗滌細胞一次，與鈣敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培養(yǎng)30至60分鐘。然后再洗滌細胞一次。采用熒光計測定Fluo 4熒光的變化，追蹤細胞內鈣濃度因添加辣椒素至細胞中而隨VR1增加的變化。收集60至180秒的數據，測定最高熒光訊號。
拮抗劑分析法中，添加不同濃度的化合物至細胞，然后以化合物濃度為函數畫出熒光訊號曲線，以判別達到抑制50％辣椒素活化反應時所需的濃度，或IC50。辣椒素受體的拮抗劑優(yōu)選具有IC50低于1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。
激動劑分析法中，添加不同濃度的化合物至沒有添加辣椒素的細胞中。作為辣椒素受體激動劑的化合物采用熒光計追蹤Fluo-4熒光變化時，細胞內鈣濃度會隨VR1增加。達到辣椒素活化反應最高訊號的50％時所需濃度為EC50，其優(yōu)選為低于1微摩爾濃度、低于100納摩爾濃度或低于10納摩爾濃度。
實例10 測定疼痛解除的動物模式此實例說明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除試驗下列方法系用于分析疼痛解除程度。
機械性異常疼痛(Mechanical Allodynia)基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal與Eliav的(1998)Pain 64(3)511-518中說明的方法分析機械性異常疼痛(對無害刺激產生的異常反應)。取一系列不同剛度的凡弗瑞(vonFrey)絲線(典型為一系列8至14種絲線)施加在后腳足底表面上，其力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直到大鼠出現(xiàn)陽性異常疼痛反應為止。陽性異常疼痛反應包括舉起處理的后腳，立即舔或搖動腳部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)決定各絲線的施加順序與頻率。使用此系列中的中等絲線開始試驗，隨后依向上或向下順序連續(xù)施用，分別依開始時所使用絲線是否出現(xiàn)陰性或陽性反應而定。
若接受這些化合物處理的大鼠相較于未處理對照組或載劑處理組大鼠需要使用較高剛度的凡弗瑞(von Frey)絲線方可引起陽性異常疼痛反應時，表示該化合物可有效逆轉或預防類似機械性異常疼痛的癥狀?；蛘?，或此外，可在投與化合物之前及之后測試動物的慢性疼痛。這些分析法中，相較于處理前誘發(fā)反應時所需絲線或未經處理或經載劑處理且亦具慢性疼痛的動物所需絲線，有效化合物可使處理后誘發(fā)反應所需絲線剛度提高。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
機械性痛覺過敏(Mechanical Hyperlgesia)基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)157-164說明的方法測定機械性痛覺過敏(對疼痛刺激的過度反應)。取大鼠置于有溫熱多孔金屬地板的個別籠內。在任一只后腳足底表面上溫和針刺后，測定后腳抽回的時間期(亦即動物將其后腳放回地板上之前保持的時間)。
若化合物使后腳抽回的時間期縮短達統(tǒng)計顯著性時，則該化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
熱痛覺過敏(Thermal Hyperalgesia)基本上依Hargreaves等人說明于(1988)Pain.32(1)77-88中方法測定熱痛覺過敏(對有害熱刺激的反應過度)。簡言之，在動物任一只后腳的足底表面施加恒定的輻射熱源。抽回后腳的時間(亦即動物移動后腳之前的加熱時間期)，或稱為熱閾值或潛伏期，即可決定動物后腳對熱的敏感性。
若化合物使后腳抽回的時間期縮短達統(tǒng)計顯著性時(亦即出現(xiàn)反應的熱閾值或潛伏期加長)，則該化合物可降低熱痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
B.疼痛模式可采用下列任一種方法誘發(fā)疼痛，以測定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一種模式時，本文所提供化合物可在上述至少一種試驗法中使疼痛顯著降低。
急性發(fā)炎疼痛模式急性發(fā)炎疼痛基本上依Field等人說明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中的角叉菜膠(carrageenan)模式中誘發(fā)急性發(fā)炎疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜膠溶液注射大鼠后腳中。注射后3至4小時，依上述方法測定動物對熱及與機械性刺激的敏感性。在試驗前或注射角叉菜膠的前，對動物投與試驗化合物(0.01至50mg/kg)?；衔锟山浛诨蛉魏畏墙浤c式、或局部投藥至腳部。在此模式中解除疼痛的化合物可使機械性異常疼痛與/或熱痛覺過敏在統(tǒng)計上顯著降低。
慢性發(fā)炎疼痛模式采用下列一種方法誘發(fā)慢性發(fā)炎疼痛1.基本上依Bertorelli等人說明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258的方法及Stein等人說明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏輔劑(Complete Freund′sAdjuvant)(0.1毫克熱殺死與干燥的結核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后腳中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人說明于(1994).J Neurosci.14(10)5865-5871的方法，在大鼠的脛骨跗骨關節(jié)上注射150μl CFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各試驗動物后腳對機械及熱刺激的個別敏感度底線。
注射CFA后，依上述測試大鼠的熱痛覺過敏、機械性異常疼痛與機械性痛覺過敏。為了確使其發(fā)展出癥狀，在注射CFA后第5、6與7天時才開始進行大鼠試驗。第7天時，以試驗化合物、嗎啡或載劑處理動物。以口服劑量為1至5mg/kg的嗎啡作為合適的陽性對照組。典型采用的試驗化合物劑量為0.01至50mg/kg。化合物可在試驗前以單一大丸劑投藥或在試驗前，每天投藥1、2或3次，進行數天。藥物可經口或任何非經腸式途徑、或局部投藥給動物。
其結果以最高可能效力百分比(Percent Maximum PotentialEfficacy；MPE)表示。0％MPE的定義為載劑的止痛效力，100％MPE的定義為動物恢復注射CFA前的底線敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE為至少30％。
慢性神經性疼痛模式慢性神經性疼痛系基本上依Bennett與Xie說明于(1988)Pain 3387-107中的方法，采用慢性收縮傷害(chronic constriction injury；CCI)處理大鼠坐骨神經而誘發(fā)。麻醉大鼠(例如經腹膜內使用劑量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要增加其它劑量)。將后腳側面刮干凈及消毒。采用無菌技術，切開后腳側面中股。將股二頭肌切成鈍端，曝露出坐骨神經。在每只動物的其中一只后腳上，依約1至2毫米的間隔，將四條結扎線松弛結扎坐骨神經。另一只腳的坐骨神經則沒有結扎且不處理。隨后蓋上肌肉，使用傷口夾或縫合線縫合皮膚。依上述分析大鼠的機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與熱痛覺過敏。
當化合物在此模式中，在即將試驗前以單一大丸劑投藥或在試驗前，每天投藥1、2或3次，進行數天(0.01至50mg/kg，經口、非經腸式或局部投藥)時，該化合物可在統(tǒng)計上顯著降低機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與/或熱痛覺過敏。
由上述應了解，本文所述本發(fā)明的明確具體實施例僅供說明用，在不偏離本發(fā)明的精神與范圍下還可以進行多種不同修飾。本發(fā)明要求保護的范圍僅由權利要求書限定。
權利要求
1.一種如下式化合物 或其藥學上可接受的型式，其中X、V、W、Y與Z分別獨立為N或CR1，其條件為V與X中至少一個為N；R1每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；R為-O-R7或 R7為(i)氫；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷?；3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(iii)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；R3與R4為(i)分別獨立選自(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷?；2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與-(SO2)C1-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；及(c)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)的基團；或(ii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；R5與R6每次出現(xiàn)時，分別獨立為(i)分別獨立為氫、經0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或與R3、R4或R7共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)基；(ii)共同形成酮基；或(iii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的3至7元碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；Ar1與Ar2分別獨立選自6至10元芳基與5至10元雜環(huán)，其分別經0至3個分別獨立選自式LRa的基團的取代基取代；L每次出現(xiàn)時分別獨立選自鍵結、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出現(xiàn)時分別獨立選自0、1或2；且Rx每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫與C1-C8烷基；Ra每次出現(xiàn)時分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元雜環(huán))C0-C8烷基及單-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷基、鹵C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；及Rb每次出現(xiàn)時，分別獨立選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、與-COOH；及(ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷?；2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基與(4至7元雜環(huán))(C0-C8烷基)；其各經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C4烷基)氨基。
2.根據權利要求1所述的化合物或其型式，其中，V與X為N。
3.根據權利要求1所述的化合物或其型式，其中，V為N且X為CH。
4.根據權利要求1所述的化合物或其型式，其中，X為N且V為CH。
5.根據權利要求1至4項中任一所述的化合物或其型式，其中，Y為N，且W與Z各為CH。
6.根據權利要求1至4項中任一所述的化合物或其型式，其中，Z為N，且W與Y各為CH。
7.根據權利要求1至4項中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y與Z各為CH。
8.根據權利要求1所述的化合物或其型式，其中，Ar1與Ar1分別獨立選自苯基與6-元芳香雜環(huán)，其各經0、1或2個分別獨立選自式LRa的基團的取代基取代。
9.根據權利要求8所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基；及Ar2為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、-(SO2)Rd、N(Rx)S(O)mRd與-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m為1或2，Rx為氫或C1-C6烷基，Rd為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氨基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-連結的雜環(huán)，各Rd經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。
10.根據權利要求9所述的化合物或其型式，其中Ar1為吡啶基，其為未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
11.根據權利要求9所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
12.根據權利要求9所述的化合物或其型式，其中Ar1為吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-鹵-吡啶-2-基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺?；?、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺?；⑷淄榛酋；?，2，2-三氟乙烷磺?；?br> 13.根據權利要求9所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或2-鹵-苯基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺?；⒁彝榛酋；?、丙烷磺?；?、丙烷-2-磺?；?、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺?；?。
14.一種如下式的化合物 或其藥學上可接受的型式，其中V、X、W、Y與Z分別獨立為N或CR1，其條件為V與X中至少一個為N；R1每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；R7為(i)氫；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(iii)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；R5與R6每次出現(xiàn)時，分別獨立為(i)分別獨立為氫、經0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或與R7共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)基；(ii)共同形成酮基；或(iii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的3至7元碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；Ar1與Ar2分別獨立選自6至10元芳基和5至10元雜環(huán)，其分別經0至3個分別獨立選自式LRa的基團的取代基取代；L每次出現(xiàn)時分別獨立選自鍵結、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(=O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出現(xiàn)時分別獨立選自0、1或2；且Rx每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫與C1-C8烷基；Ra每次出現(xiàn)時分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元雜環(huán))C0-C8烷基及單-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷基、鹵C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；及Rb每次出現(xiàn)時，分別獨立選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、與-COOH；及(ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷?；2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基與(4至7元雜環(huán))(C0-C8烷基)；其各經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C4烷基)氨基。
15.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其中，V與X為N。
16.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其中，V為N且X為CH。
17.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其中，X為N且V為CH。
18.根據權利要求14至17項中任一所述的化合物或其型式，其中，Y為N，且W與Z各為CH。
19.根據權利要求14至17項中任一所述的化合物或其型式，其中，Z為N，且W與Y各為CH。
20.根據權利要求14至17項中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y與Z各為CH。
21.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其中，Ar1與Ar1分別獨立選自苯基與6-元芳香雜環(huán)，其各經0、1或2個分別獨立選自式為LRa的基團的取代基取代。
22.根據權利要求21所述的化合物或其型式，其中，Ar1為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基；及Ar2為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、-(SO2)Rd、N(Rx)S(O)mRd與-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m為1或2，Rx為氫或C1-C6烷基，Rd為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氨基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-連結的雜環(huán)，各Rd為經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。
23.根據權利要求22所述的化合物或其型式，其中，Ar1為吡啶基，其為未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其系經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C6烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
24.根據權利要求22所述的化合物或其型式，其中，Ar1為苯基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C6烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
25.根據權利要求22所述的化合物或其型式，其中，Ar1為吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-鹵-吡啶-2-基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺?；⒁彝榛酋；⒈榛酋；?、丙烷-2-磺?；?、三氟甲烷磺?；?，2，2-三氟乙烷磺?；?。
26.根據權利要求22所述的化合物或其型式，其中，Ar1為苯基、3-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或3-鹵-苯基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺?；⒈?2-磺?；⑷淄榛酋；?，2，2-三氟乙烷磺?；?br> 27.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、X、Y與Z分別獨立為CH或N，且其中各″(LRa)1-3″代表1至3個分別獨立選自式LRa的基團的取代基。
28.根據權利要求27所述的化合物或其型式，其中，X為CH。
29.根據權利要求27所述的化合物或其型式，其中，X為N。
30.根據權利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，R7為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷?；3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代。
31.根據權利要求30所述的化合物或其型式，其中，R7為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、苯基C0-C4烷基、(5到6元雜芳基)C0-C4烷基或(5至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其各經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。
32.根據權利要求30所述的化合物或其型式，其中，R7為C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、單-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、6元雜環(huán)或苯甲基，其分別經0至3個分別獨立選自羥基、鹵素與C1-C4烷基的取代基取代。
33.根據權利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，R5與R6分別獨立選自氫與C1-C4烷基。
34.根據權利要求33所述的化合物或其型式，其中，R5與R6分別為氫。
35.根據權利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，一個R5與一個R6附接同一個碳原子上，共同形成酮基。
36.根據權利要求14或27所述的化合物或其型式，其中n為1。
37.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其為下式 其中X、Y與Z分別獨立為CH或N；Ar1為苯基或吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；Ar2為苯基或吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；R5與R6分別獨立選自氫與C1-C4烷基；及R7為(a)氫；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基。
38.根據權利要求27所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、Y與Z分別獨立為CH或N；R7為(a)氫；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；及各R6分別獨立為氫或甲基。
39.根據權利要求27所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、Y與Z分別獨立為CH或N；R7為(a)氫；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；及各R6分別獨立為氫或甲基。
40.根據權利要求14所述的化合物或其型式，其中，該化合物為選自表II所示的化合物。
41.一種如下式化合物 或其藥學上可接受的型式，其中V、X、W、Y與Z分別獨立為N或CR1，其限制條件為V與X中至少一個為N；R1每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；R3與R4為(i)分別獨立選自(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷?；2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與-(SO2)C1-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代；及(c)與R5或R6共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)的基團；或(ii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；及R5與R6每次出現(xiàn)時，分別獨立為(i)分別獨立為氫、經0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或與R3或R4共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)基；(ii)共同形成酮基；或(iii)共同形成經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代的3至7元碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；Ar1與Ar2分別獨立選自6至10元芳基與5至10元雜環(huán)，其分別經0至3個分別獨立選自式為LRa的基團的取代基取代；L每次出現(xiàn)時分別獨立選自鍵結、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出現(xiàn)時分別獨立選自O、1或2；且Rx每次出現(xiàn)時分別獨立選自氫與C1-C8烷基；Ra每次出現(xiàn)時分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元雜環(huán))C0-C8烷基及單-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷基、鹵C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C6烷基)氨基；及Rb每次出現(xiàn)時，分別獨立選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、與-COOH；及(ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基與(4至7元雜環(huán))(C0-C8烷基)；其各經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、與單-和二-(C1-C4烷基)氨基。
42.根據權利要求41所述的化合物或其型式，其中，V與X為N。
43.根據權利要求41所述的化合物或其型式，其中，V為N與X為CH。
44.根據權利要求41所述的化合物或其型式，其中，X為N且V為CH。
45.根據權利要求41至44項中任一所述的化合物或其型式，其中，Y為N，且W與Z各為CH。
46.根據權利要求41至44項中任一所述的化合物或其型式，其中，Z為N，且W與Y各為CH。
47.根據權利要求41至44項中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y與Z各為CH。
48.根據權利要求41所述的化合物或其型式，其中，Ar1與Ar1分別獨立選自苯基或6-元芳香雜環(huán)，其各經0、1或2個取代基取代。
49.根據權利要求48所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基；及Ar2為苯基或吡啶基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd與-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m為1或2，Rx為氫或C1-C6烷基，Rd為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氨基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-連結的雜環(huán)，各Rd經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基與鹵C1-C4烷氧基。
50.根據權利要求49所述的化合物或其型式，其中Ar1為吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
51.根據權利要求49所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚與式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。
52.根據權利要求49所述的化合物或其型式，其中Ar1為吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-鹵-吡啶-2-基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺?；⒈榛酋；⒈?2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺?；?。
53.根據權利要求49所述的化合物或其型式，其中Ar1為苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或2-鹵-苯基；及Ar2為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分別在對位上經下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺?；⒁彝榛酋；⒈榛酋；?、丙烷-2-磺?；?、三氟甲烷磺?；?，2，2-三氟乙烷磺酰基。
54.根據權利要求30所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、Y與Z分別獨立為CH或N，且其中各″(LRa)1-3″代表1至3個分別獨立選自式LRa的基團的取代基。
55.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3與R4分別獨立選自(i)氫與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；?、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與-(SO2)C1-C8烷基，其分別經0至4個分別獨立選自Rb的取代基取代。
56.根據權利要求55所述的化合物或其型式，其中，R3與R4分別獨立選自(i)氫與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚滿基C0-C4烷基、(5至6元雜芳基)C0-C4烷基與(5至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。
57.根據權利要求56所述的化合物或其型式，其中，R3與R4分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其各經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素與C1-C4烷基，其限制條件為R3與R4中至少一個不為氫。
58.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3或R4中的一個與R5或R6共同形成4至10元雜環(huán)基，其經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基與(4至10元雜環(huán))C0-C8烷基。
59.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3與R4共同形成4至10元雜環(huán)基，其經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基羰基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；2-C4烷氧羰基、氨基羰基與(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
60.根據權利要求59所述的化合物或其型式，其中，4至10元雜環(huán)為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或硫代嗎啉基。
61.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R5與R6分別獨立選自氫或C1-C4烷基。
62.根據權利要求61所述的化合物或其型式，其中，各R5與R6為氫。
63.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，一個R5與一個R6附接同一個碳原子上，共同形成酮基。
64.根據權利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，n為1。
65.根據權利要求30所述的化合物或其型式，其為下式 其中Ar1為苯基或吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；及Ar2為苯基或吡啶基，其未經取代或經下列取代基取代C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基團，其中Rd為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基；R3與R4為(a)分別獨立選自(i)氫；和(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；或(b)共同形成5至7元雜環(huán)烷基，其經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；及各R5與R6分別獨立選自氫或C1-C4烷基。
66.根據權利要求54所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、Y與Z分別獨立為CH或N；R3與R4為(a)分別獨立選自(i)氫；和(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；或(b)共同形成5至7元雜環(huán)烷基，其經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；及各R6分別獨立為氫或甲基。
67.根據權利要求54所述的化合物或其型式，其為下式 其中A、B、C、Y與Z分別獨立為CH或N；R3與R4為(a)分別獨立選自(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元雜環(huán))C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；或(b)共同形成5至7元雜環(huán)烷基，其經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、鹵素、C1-C4烷基與鹵C1-C4烷基；及各R6分別獨立為氫或甲基。
68.根據權利要求30所述的化合物或其型式，其中，化合物選自表III所示的化合物。
69.根據權利要求1、14或41項中任一所述的化合物或其型式，其中，該化合物在辣椒素受體鈣轉移化分析法中的IC50值為100納摩爾濃度或以下。
70.根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，其中，該化合物于辣椒素受體鈣轉移化分析法中的IC50值為10納摩爾濃度或以下。
71.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1、14或41中任一所述的至少一種化合物或其型式，與生理上可接受的載劑或賦形劑結合。
72.根據權利要求71所述的藥物組合物，其中，該組合被調配成注射液、噴霧劑、乳霜、凝膠、丸劑、膠囊、糖漿或穿皮式貼布。
73.一種降低細胞辣椒素受體的鈣傳導性的方法，其包括使表達辣椒素受體的細胞與至少一種根據權利要求1、14或41項中任一所述的化合物或其型式接觸，以降低辣椒素受體的鈣傳導性。
74.根據權利要求73所述的方法，其中，該細胞為在動物體進行體內接觸的神經元細胞。
75.根據權利要求74所述的方法，其中，在接觸期間，該化合物存在于動物的體液中。
76.根據權利要求74所述的方法，其中，該化合物于動物血液中的存在濃度為1微摩爾濃度或以下。
77.根據權利要求76所述的方法，其中，該化合物于動物血液中的存在濃度為500微摩爾濃度或以下。
78.根據權利要求77所述的方法，其中，該化合物于動物血液中的存在濃度為100微摩爾濃度或以下。
79.根據權利要求74所述的方法，其中，該動物為人類。
80.根據權利要求74所述的方法，其中，該化合物是口服給藥。
81.一種于體外抑制類香草醇配體與辣椒素受體結合的方法，該方法包括將辣椒素受體與至少一種根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，于足以顯著抑制類香草醇配體與辣椒素受體結合的條件與用量下接觸。
82.一種于患者體內抑制類香草醇配體與辣椒素受體結合的方法，其包括將表達辣椒素受體的細胞與至少一種根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，于足以在體外顯著抑制類香草醇配體與表達克隆的辣椒素受體的細胞結合的用量下接觸，以抑制患者體內類香草醇配體與辣椒素受體結合。
83.根據權利要求82所述的方法，其中，該患者為人類。
84.根據權利要求82所述的方法，其中，該化合物于患者血液中的存在濃度為1微摩爾濃度或以下。
85.一種治療患者的對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以減輕患者的病癥。
86.根據權利要求85所述的方法，其中，該患者患有(i)曝露于辣椒素，(ii)因曝露于熱引起的灼傷或刺激，(iii)因曝露于光引起的灼傷或刺激，(iv)因曝露于催淚氣體、空氣污染物或胡椒噴霧引起的灼傷、支氣管收縮或刺激，或(v)因曝露于酸引起的灼傷或刺激。
87.根據權利要求85所述的方法，其中，該病癥為氣喘或慢性阻塞性肺病。
88.一種治療患者疼痛的方法，其包括對患有疼痛的患者投與辣椒素受體調節(jié)量的至少一種根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以減輕患者的疼痛。
89.根據權利要求88所述的方法，其中，該化合物于患者血液中的存在濃度為1微摩爾濃度或以下。
90.根據權利要求89所述的方法，其中，該化合物于患者血液中的存在濃度為500納摩爾濃度或以下。
91.根據權利要求89所述的方法，其中，該化合物于患者血液中的存在濃度為100納摩爾濃度或以下。
92.根據權利要求88所述的方法，其中，該患者患有神經性疼痛。
93.根據權利要求88所述的方法，其中，該疼痛與選自下列的病癥有關乳房切除手術后疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神經性疼痛、牙痛、皰疹后神經痛、糖尿病性神經病、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞綜合征、感覺異常性股痛、口腔灼熱綜合征、兩側周邊神經病、灼痛、神經炎、神經元炎、神經痛、AIDS相關神經病、MS相關神經病、脊髓傷害相關疼痛、手術相關的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、絞痛、分娩、痔瘡、消化不良、沙爾科氏疼痛、腸脹氣、月經、癌癥、曝露到毒液、腸易激惹綜合征、炎癥性腸病與創(chuàng)傷。
94.根據權利要求88所述的方法，其中，該患者為人類。
95.一種治療患者癢病的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以減輕患者的癢。
96.一種治療患者咳嗽或呃逆的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以減輕患者咳嗽或呃逆。
97.一種治療患者尿失禁的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以減輕患者尿失禁。
98.一種促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括對患者投與辣椒素受體調節(jié)量的根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以促進患者減輕體重。
99.根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，其中，該化合物或其型式經放射性標記。
100.一種確定樣本中是否含有辣椒素受體的方法，其包括的步驟為(a)將樣本與根據權利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式于可使化合物與辣椒素受體結合的條件下接觸；及(b)檢測化合物與辣椒素受體的結合程度，以確定樣本中是否含有辣椒素受體。
101.根據權利要求100所述的方法，其中，該化合物為根據權利要求99所述的經放射性標記的化合物，且其中檢測步驟包括(i)分離未結合的化合物與已結合的化合物；及(ii)檢測樣本中是否含有已結合的化合物。
102.一種經包裝的藥物制劑，其包括(a)包含在容器中的根據權利要求71所述的藥物組合物；及(b)該組合物治療疼痛的使用說明書。
103.一種經包裝的藥物制劑，其包括(a)包含在容器中的根據權利要求71所述的藥物組合物；及(b)該組合物治療咳嗽或呃逆的使用說明書。
104.一種經包裝的藥物制劑，其包括(a)包含在容器中的根據權利要求71所述的藥物組合物；及(b)該組合物治療肥胖的使用說明書。
105.一種經包裝的藥物制劑，其包括(a)包含在容器中的根據權利要求71所述的藥物組合物；及(b)該組合物治療尿失禁的使用說明書。
106.根據權利要求1所述的化合物的用途，其作為藥物而用于治療患者患有的對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥。
107.根據權利要求1所述的化合物的用途，其作為藥物而用于治療患者患有對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥，該癥癥選自(i)曝露于辣椒素，(ii)因曝露于熱引起的灼傷或刺激，(iii)因曝露于光引起的灼傷或刺激，(vi)因曝露于催淚氣體、空氣污染物或胡椒噴霧引起的灼傷、支氣管收縮或刺激，或(v)因曝露于酸引起的灼傷或刺激。
108.根據權利要求1所述的化合物的用途，其作為藥物而用于治療患者患有的疼痛。
108.根據權利要求1所述的化合物的用途，其作為藥物而用于治療患者患有的與選自下列的病癥有關的神經性疼痛乳房切除手術后疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神經性疼痛、牙痛、皰疹后神經痛、糖尿病性神經病、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞綜合征、感覺異常性股痛、口腔灼熱綜合征、兩側周邊神經病、灼痛、神經炎、神經元炎、神經痛、AIDS相關神經病、MS相關神經病、脊髓傷害相關疼痛、手術相關的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、絞痛、分娩、痔瘡、消化不良、沙爾科氏疼痛、腸脹氣、月經、癌癥、曝露到毒液、腸易激惹綜合征、炎癥性腸病與創(chuàng)傷。
全文摘要
本發(fā)明提供某些2－取代的喹唑啉－4－基胺類似物。這些化合物為可用于體外或體內調節(jié)特異性受體活性的配體，且特別適用于治療人類、寵物與家畜的與病理性受體活化作用相關的病癥，本發(fā)明還提供治療這些病癥的藥物組合物與其使用方法，及使用這些配體進行受體定位研究的方法。
文檔編號C07D471/04GK1726205SQ200380105815
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者R·巴克塔威沙拉姆, C·A·布盧姆, H·布里爾曼, T·M·考德威爾, S·德隆巴特, K·J·霍杰茨, X·鄭 申請人:神經能質公司