專利名稱：(es)奧美拉唑的無定形鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域涉及奧美拉唑的(-)-對(duì)映異構(gòu)體或(S)-對(duì)映異構(gòu)體，即(ES)奧美拉唑(esomeprazole)的無定形鹽。本發(fā)明還涉及奧美拉唑無定形鹽的制備方法以及含有(ES)奧美拉唑無定形鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
奧美拉唑的化學(xué)名為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑。美國專利No.4,255,431公開了奧美拉唑及其治療學(xué)上可接受的鹽。美國專利No.4,738,974描述了奧美拉唑的某種特殊的堿式鹽(alkaline salt)。奧美拉唑在哺乳動(dòng)物中被轉(zhuǎn)化成一種有效的胃酸分泌的抑制劑，因此可以用作一種抗?jié)兯巹W美拉唑可用來預(yù)防/或治療哺乳動(dòng)物中胃酸相關(guān)的紊亂以及胃腸炎性疾病。例如對(duì)于人，奧美拉唑可用于預(yù)防或治療胃炎、胃潰瘍以及十二指腸潰瘍。
奧美拉唑是兩種單一對(duì)映異構(gòu)體(奧美拉唑的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體)的外消旋混合物。這些對(duì)映異構(gòu)體通常分別稱為(R)-奧美拉唑和(S)-奧美拉唑。對(duì)映異構(gòu)體(S)-奧美拉唑通常稱為(ES)奧美拉唑〔(ES)-omeprazole〕。
WO94/27988披露了奧美拉唑純單一對(duì)映異構(gòu)體的某種鹽及其制備。這些化合物被描述為具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，此性質(zhì)產(chǎn)生了改善的治療特征，例如服用該化合物的個(gè)體之間變化程度較低。
WO96/02535披露了奧美拉唑單一對(duì)映異構(gòu)體及其鹽的制備方法。WO98/54171披露了制備(ES)奧美拉唑鎂的三水合物的方法。
和許多其它類似的苯并咪唑類化合物一樣，(ES)奧美拉唑的游離形式不穩(wěn)定，在酸性和中型介質(zhì)中易降解。已發(fā)現(xiàn)(ES)奧美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽在儲(chǔ)存期間比對(duì)應(yīng)的中性形式更穩(wěn)定。
美國專利No.5,714,505描述了用于抑制胃酸分泌的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(即ES奧美拉唑)(-)-對(duì)映異構(gòu)體的堿式鹽，包括鎂鹽，根據(jù)’505專利的實(shí)施例5、6和7，通過沉淀/結(jié)晶制得(ES)奧美拉唑鎂的光學(xué)純晶體。
美國專利No.6,124,464披露了制備結(jié)晶(ES)奧美拉唑鎂的另一種方法。美國專利No.6,396,085披露了三種不同類型的結(jié)晶(ES)奧美拉唑鎂，即二水合物形式A型，二水合物B型以及三水合物型。然而，發(fā)明者并沒有意識(shí)到現(xiàn)有技術(shù)中涉及(ES)奧美拉唑無定形鹽(包括無定形(ES)奧美拉唑鎂)的任何公開。已知不同形式的生物活性化合物在體內(nèi)有不同的吸收特性，并由此形成不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
發(fā)明概要在一個(gè)總的方面提供了一種(ES)奧美拉唑的無定形鹽。
(ES)奧美拉唑無定形鹽的實(shí)施方式可包括一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，陽離子可選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
(ES)奧美拉唑無定形鹽可具有圖1的X射線衍射圖以及圖2的紅外譜。
另一個(gè)總的方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的(ES)奧美拉唑無定形鹽和一種或多種藥學(xué)接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
藥物組合物的實(shí)施方式可包括一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，陽離子可選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
(ES)奧美拉唑無定形鹽可具有圖1的X射線衍射圖以及圖2的紅外譜。
另一個(gè)總的方面提供了(ES)奧美拉唑無定形鹽的制備方法。該方法包括在一種或多種溶劑中制備一種(ES)奧美拉唑鹽的溶液；除去溶劑，從此溶液中獲得(ES)奧美拉唑的無定形鹽。
本方法的實(shí)施方式可包括一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，陽離子可選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
溶劑可包括低級(jí)烷醇、酮、酯、氯化了的溶劑(chlorinated solvent)、乙腈中的一種或多種或其混合物。低級(jí)烷醇可包括一種或多種具有一到六個(gè)碳原子的伯醇、仲醇或叔醇。低級(jí)烷醇可包括甲醇、乙醇、變性醇(denatured spirit)、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。尤其是，低級(jí)烷醇可包括甲醇、乙醇和變性醇中的一種或多種。
酮可包括丙酮、2-丁酮和4-甲基戊-2-酮中的一種或多種。酯可包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯中的一種或多種。氯化了的溶劑可包括氯仿和二氯甲烷中的一種或多種。溶劑的除去可包括蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥和冷凍干燥中的一種或多種。
(ES)奧美拉唑的無定形鹽可通過噴霧干燥從溶液中獲得。作為另一選擇，也可用冷凍干燥從溶液中得到(ES)奧美拉唑的無定形鹽。該方法還可包括使由此獲得的產(chǎn)物形成成品劑型。
該方法還可包括對(duì)從溶液中所得產(chǎn)物干燥。
該方法還可包括將有機(jī)胺和氨水中的一種或兩種加到溶液中。有機(jī)胺和氨水可在除去溶劑之前加入溶液中。
該方法可制備具有圖1的X射線衍射圖和圖2的紅外譜的(ES)奧美拉唑無定形鹽。
本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的細(xì)節(jié)在下文描述中闡明。根據(jù)說明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的以及優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。


圖1為無定形(ES)奧美拉唑的X射線粉末衍射圖。
圖2為按照本文所述制得的無定形(ES)奧美拉唑鎂的KBr紅外譜圖。
發(fā)明詳述指導(dǎo)者們(mentors)發(fā)現(xiàn)了(ES)奧美拉唑鹽的一種新形式，無定形，特別是(ES)奧美拉唑的無定形鎂鹽。此新形式通過X射線粉末衍射圖和紅外譜表征，分別如圖1和圖2所示。發(fā)明人還開發(fā)了一種制備包括(ES)奧美拉唑鎂在內(nèi)的(ES)奧美拉唑無定形鹽的方法，通過對(duì)合適溶劑中含(ES)奧美拉唑的溶液進(jìn)行噴霧干燥得到(ES)奧美拉唑無定形鹽。得到的(ES)奧美拉唑無定形鹽包括，例如Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。發(fā)明人還開發(fā)了含有包括(ES)奧美拉唑鎂在內(nèi)的(ES)奧美拉唑無定形鹽的藥物組合物，在組合物中含有一種或多種固體或液體藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑。這些藥物組合物可通過抑制胃酸分泌用于治療與胃酸有關(guān)的疾病。
總之，(ES)奧美拉唑鹽溶液可通過將晶體(ES)奧美拉唑鹽溶解在合適的溶劑中得到。另一種方法是，可以直接從形成(ES)奧美拉唑鹽的反應(yīng)中得到此溶液。溶液中的溶劑可通過諸如蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥和冷凍干燥等技術(shù)除去。
一方面，采用噴霧干燥技術(shù)從溶液中得到(ES)奧美拉唑的無定形鹽。次技術(shù)中可使用一種小型噴霧干燥儀(型號(hào)Buchi 190，瑞士)。Buchi 190小型噴霧干燥儀按照平行流動(dòng)的噴嘴噴霧原理操作，即噴霧的產(chǎn)物與干燥氣流在同一方向。干燥氣體可以是空氣或氮?dú)?、氬氣和二氧化碳等惰性氣體。
另一方面，可采用冷凍干燥技術(shù)從溶液中得到(ES)奧美拉唑的無定形鹽。此技術(shù)中可使用一種冷凍干燥儀(型號(hào)Virtis Genesisi SQ冷凍干燥儀)。VirtisGenesisi SQ冷凍干燥儀根據(jù)凍干法原理操作，即一開始通過冷凍來穩(wěn)定濕材料(水溶液或懸浮液)，然后將冰升華，同時(shí)將一些吸附的濕氣解吸附(初級(jí)干燥)。除去冰之后可以繼續(xù)解吸附(二級(jí)干燥)。該過程可在真空下進(jìn)行。
術(shù)語“合適的溶劑”包括任何溶解包括(ES)奧美拉唑鎂在內(nèi)的奧美拉唑鹽的溶劑或溶劑混合物，包括例如腈、環(huán)醚、低級(jí)烷醇、酮、酯、氯化了的溶劑、乙腈及其混合物。醇的例子包括甲醇、乙醇、異丙醇等。鹵代烴類的例子包括二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷等。腈的例子包括乙腈等。環(huán)醚的例子包括四氫呋喃、二氧六環(huán)等。烷醇的例子包括具有一到六個(gè)碳原子的伯醇、仲醇、叔醇。適合的低級(jí)醇溶劑包括甲醇、乙醇、變性醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。酮或酯的例子包括丙酮、2-丁酮，4-甲基戊-2-酮、乙酸乙酯和乙酸正丁酯。合適的氯化了的溶劑包括二氯甲烷和氯仿中的一種或兩種。還考慮所有這些溶劑的混合物。
噴霧干燥之前，有機(jī)胺或氨水可任選加入包括(ES)奧美拉唑鎂在內(nèi)的(ES)奧美拉唑鹽溶液中。有機(jī)胺可以是二乙胺、三乙胺等中的一種或多種。加入有機(jī)胺或氨水的目的之一是在處理過程中保持(ES)奧美拉唑穩(wěn)定。
如果使用(ES)奧美拉唑鎂晶體作為起始材料，該晶體可以是現(xiàn)有技術(shù)已知的任何各種多態(tài)形式，包括二水合物A型、二水合物B型、三水合物等。(ES)奧拉美唑鎂鹽可根據(jù)引用于美國專利Nos.5,714,504；6,124,464；6,369,085等中的任何已知方法制備。在制備過程中原位合成得到的(ES)奧美拉唑鎂溶液可同樣用于噴霧干燥。
噴霧干燥可使用噴霧干燥儀完成，噴霧干燥儀按照平行流動(dòng)的噴嘴噴霧原理操作，即噴霧的產(chǎn)物與干燥氣流在同一方向。干燥氣體可以是空氣或一種或多種氮?dú)?、氬氣、二氧化碳等惰性氣體。另外，所得產(chǎn)物可以進(jìn)一步或額外干燥以獲取所需的濕度值。例如，產(chǎn)物可在盤式干燥器中進(jìn)一步或額外干燥，在真空和/或在流化床干燥器中干燥。
得到的(ES)奧美拉唑無定形鹽特別是(ES)奧美拉唑鎂，可配成例如片劑、膠囊、丸劑、溶液等平常的劑型。在這些情況下，藥劑可采用常規(guī)的藥學(xué)賦形劑由常規(guī)方法制備。除了上文列出的普通劑型，無定形的(ES)奧拉美唑鎂還可通過控釋法和/或傳遞裝置來給予。
另外，本文描述的(ES)奧美拉唑無定形鹽劑型可用于治療與胃酸相關(guān)的疾病的方法中。治療方法包括使需要治療的哺乳動(dòng)物服用含有治療有效量的(ES)奧美拉唑無定形鹽(包括(ES)奧美拉唑鎂)的藥劑。
以下的實(shí)施方案進(jìn)一步證明本發(fā)明，提供這些實(shí)施方案僅僅是作為本發(fā)明的范例而不能解釋成限制本發(fā)明的范圍。盡管這些是實(shí)施方案涉及無定形(ES)奧美拉唑鎂，但在這些實(shí)施方案中描述的原理也可用于其它無定形(ES)奧美拉唑鹽。
無定形(ES)奧美拉唑鎂的制備實(shí)施例1(ES)奧美拉唑鎂三水合物(200克)在25-30℃下溶解于二氯甲烷(1200mL)和甲醇(1200mL)的混合液。濾去任何不溶物并向?yàn)V液中加入三乙胺(2mL)。所得澄清溶液用小型噴霧干燥儀(型號(hào)Buchi-190)噴霧干燥2到3小時(shí)，入口溫度65-68℃，出口溫度22-42℃。固體在60-65℃下進(jìn)一步真空干燥14到15小時(shí)，得到120克無定形(ES)奧美拉唑鎂。X射線粉末衍射圖顯示平緩的暈圈，證明產(chǎn)物的無定形特性(圖1)。得到以下的物理性質(zhì)HPLC檢測(cè)純度99.77％，HPLC檢測(cè)手性純度99.90％，SOR 15.9°，Mg含量3.4。
實(shí)施例2(ES)奧拉美唑鎂三水合物(20克)在25-30℃下溶解于甲醇(200mL)。濾去任何不溶物并向?yàn)V液中加入三乙胺(0.2mL)。所得澄清溶液進(jìn)行噴霧干燥，入口溫度65-68℃，出口溫度22-42℃。固體在60-65℃下進(jìn)一步真空干燥14到15小時(shí)，得到11.5克無定形(ES)奧美拉唑鎂。
實(shí)施例3(ES)奧拉美唑鎂三水合物(10克)在25-30℃下溶解于二氯甲烷(50mL)和乙醇(70mL)混合液。濾去任何不溶物。所得澄清溶液進(jìn)行噴霧干燥，入口溫度70-80℃，出口溫度22-42℃。固體在60-65℃下進(jìn)一步真空干燥14到15小時(shí)，得到5.82克無定形(ES)奧美拉唑鎂。
實(shí)施例4(ES)奧拉美唑鎂三水合物(100克)在25-30℃下溶解于甲醇(1000mL)。濾去任何不溶物。所得澄清溶液進(jìn)行噴霧干燥，入口溫度65-68℃，出口溫度22-42℃。固體在60-65℃下進(jìn)一步真空干燥14到15小時(shí)，得到55克無定形(ES)奧美拉唑鎂。
盡管已描述了本發(fā)明的一些特定形式，很顯然在不違背本發(fā)明的精神和范圍的基礎(chǔ)上，可以對(duì)文中詳細(xì)描述的本發(fā)明進(jìn)行各種修改和組合。此外，應(yīng)理解，本文所述的本發(fā)明變化形式的任選特征的任一單個(gè)特征或任何組合，可以被特定地排除在所要求保護(hù)的本發(fā)明之外，并且不作為限定條件進(jìn)行描述。因此，除了受到所附權(quán)利要求的限制之外，本發(fā)明并不受到限制。
權(quán)利要求
1.一種(ES)奧美拉唑的無定形鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，陽離子選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，陽離子是Na。
4.如權(quán)利要求2所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，陽離子是Mg。
5.如權(quán)利要求2所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，陽離子是K。
6.如權(quán)利要求2所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，陽離子是Ca。
7.如權(quán)利要求1所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，(ES)奧美拉唑鹽具有圖1的X射線衍射圖。
8.如權(quán)利要求1所述的(ES)奧美拉唑無定形鹽，其特征在于，(ES)奧美拉唑鹽具有圖2的紅外譜。
9.一種藥物組合物包括治療有效量的(ES)奧美拉唑無定形鹽；和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，陽離子選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R代表一氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，陽離子是Na。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，陽離子是Mg。
13.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，陽離子是K。
14.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，陽離子是Ca。
15.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，(ES)奧美拉唑鹽具有圖1的X射線衍射圖。
16.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，(ES)奧美拉唑鹽具有圖2的IR譜。
17.一種制備(ES)奧美拉唑無定形鹽的方法，該方法包括在一種或多種溶劑中制備(ES)奧美拉唑的鹽溶液；和除去溶劑，從其溶液中得到無定形的(ES)奧美拉唑鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，陽離子選自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，陽離子是Na。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，陽離子是Mg。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，陽離子是K。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，陽離子是Ca。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，溶劑包括低級(jí)烷醇、酮、酯、氯化了的溶劑、乙腈或其混合物中的一種或多種。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，低級(jí)烷醇具有一到六個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一種或多種。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，低級(jí)烷醇包括甲醇、乙醇、變性醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，低級(jí)烷醇包括甲醇、乙醇、變性醇中的一種或多種。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，酮包括丙酮、2-丁酮和4-甲基戊-2-酮中的一種或多種。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，酯包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯中的一種或多種。
29.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，氯化了的溶劑包括氯仿和二氯甲烷中的一種或多種。
30.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，除去溶劑包括蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥和冷凍干燥中的一種或多種。
31.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奧美拉唑無定形鹽通過噴霧干燥從溶液中獲得。
32.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奧美拉唑無定形鹽通過冷凍干燥從溶液中獲得。
33.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法還包括對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行額外干燥。
34.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法還包括使所得產(chǎn)物形成品劑型。
35.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法還包括向溶液加入有機(jī)胺和/或氨水中的一種或兩種。
36.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，有機(jī)胺和/或氨水在除去溶劑之前加入溶液中。
37.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奧美拉唑的無定形鹽具有圖1的X射線衍射圖。
38.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奧美拉唑的無定形鹽具有圖2的IR譜。
全文摘要
本發(fā)明涉及奧美拉唑(－)對(duì)映異構(gòu)體，即(ES)奧美拉唑鹽的無定形鹽。本發(fā)明還涉及制備無定形鹽以及含有(ES)奧美拉唑無定形鹽的藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1728997SQ200380107036
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月22日
發(fā)明者M·S·康納, B·維賈亞拉哈范, M·普拉薩德, Y·庫馬爾 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司