專利名稱：作為p2x的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及P2X7受體的新的苯甲酰胺抑制劑、其制備方法、可用于其制備的中間體、包含它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熤械挠猛?。本發(fā)明的活性化合物可用于治療炎性疾病，如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；過(guò)敏、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、癌癥、在中風(fēng)或心臟病發(fā)作中的再灌注或局部缺血、自體免疫疾病和其它疾病。該活性化合物也是P2X7受體的拮抗劑。
P2X7受體(以前稱作P2Z受體)，是一種配體門控離子通道，其在多種細(xì)胞類型上存在，已知它們主要參與炎性/免疫過(guò)程，特別是巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(T和B細(xì)胞)。P2X7受體通過(guò)細(xì)胞外的核苷酸特別地通過(guò)三磷酸腺苷的活化，導(dǎo)致釋放白介素-1β(IL-1β)和巨細(xì)胞形成(巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞)、脫粒(肥大細(xì)胞)和增殖(T細(xì)胞)、細(xì)胞凋亡和L-選擇蛋白釋放(淋巴細(xì)胞)。P2X7受體也存在于抗原呈遞細(xì)胞(APC)、角化細(xì)胞、唾液腺細(xì)胞(腮腺細(xì)胞)、肝細(xì)胞和血管系膜細(xì)胞。
P2X7拮抗劑是本領(lǐng)域已知的，例如在國(guó)際專利公開(kāi)WO 01/46200、WO 01/42194、WO 01/44213、WO 99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO 00/71529、WO 01/44170以及USSN 60/336,781(代理人卷號(hào)PC23106A，2002年11月12日申請(qǐng))中所述的那些。
用作P2X7受體抑制劑之外的苯甲酰胺、雜芳基酰胺和反酰胺在多種出版物中述及，如國(guó)際專利公開(kāi)WO 97/22600、EP 138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO 99/17777和WO 01/58883。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物或前藥，
其中R1為(C1-C6)烷基，任選地被(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基取代，其中每個(gè)所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代；R2為氫、鹵素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基；和R3為適宜取代的式(II)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基， 本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或前藥， 其中R1為(C1-C6)烷基，任選地被(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基取代，其中每個(gè)所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代；R2為氫、鹵素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基；R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基， 其中R4選自適宜的取代基，如氫、鹵素、羥基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任選被一至三個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被一至三個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；和R7選自適宜的取代基，如氫和(C1-C6)烷基，任選被一至三個(gè)鹵素、羥基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基取代；其中R4和R7可各自任選地在任意脂族或芳族碳原子上被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或者R5和R6可以任選地和它們所連接的氮原子一起形成3至8元雜環(huán)；n為0至2的整數(shù)；和m為1至2的整數(shù)。
本發(fā)明也涉及式I的化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備本發(fā)明上述堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽的那些，即包含可藥用陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽?？捎米髟噭┮灾苽涑仕嵝缘氖絀化合物的可藥用堿加成鹽的化學(xué)堿是那些與這些化合物形成無(wú)毒堿鹽的那些。這類無(wú)毒堿鹽包括但不限于衍生自如下可藥用陽(yáng)離子的那些堿金屬陽(yáng)離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低級(jí)烷醇銨和其它可藥用有機(jī)胺的堿鹽。
本發(fā)明還包括含有式I化合物前藥的藥物組合物。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的式I化合物可轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其中氨基酸殘基或者兩個(gè)或多個(gè)(例如二、三或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)肽鍵共價(jià)連接于式I化合物的游離氨基、羥基或羧酸基的化合物。氨基酸殘基包括20個(gè)通常用三個(gè)字母表示的天然存在的氨基酸，也包括4-羥基脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。前藥也包碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過(guò)前藥側(cè)鏈的羰基碳共價(jià)連接到式I化合物的上述取代基的化合物。
本發(fā)明還包括含有保護(hù)基的式I化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也將理解本發(fā)明的化合物也可制成帶有一定的保護(hù)基，這些保護(hù)基對(duì)于純化或儲(chǔ)藏是有用的，且在施用于患者前除去。在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，J.W.F.McOmie編輯，Plenum出版(1973)和“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述了官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。
本發(fā)明的化合物包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)及所有光學(xué)異構(gòu)體(例如R和S對(duì)映異構(gòu)體)，以及外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的其它混合物。
本發(fā)明的化合物、鹽和前藥能以數(shù)種互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇和亞胺形式、酮和烯胺形式和幾何異構(gòu)體及其混合物。所有這些互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。互變異構(gòu)體以互變異構(gòu)組的混合物存在于溶液中。在固體形式中，通常一種互變體占優(yōu)勢(shì)。即使描述一種互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例是當(dāng)R3為下式基團(tuán)時(shí)，
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解該基團(tuán)也可被表示為其互變異構(gòu)體 本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體指的是能被分離為旋轉(zhuǎn)限制異構(gòu)體的式I化合物。
本發(fā)明的化合物可包含烯烴類雙鍵。當(dāng)這樣的鍵存在時(shí)，本發(fā)明的化合物以順式和反式構(gòu)型及其混合物存在。
“適宜的取代基”意指化學(xué)和藥學(xué)上可接受的官能團(tuán)，即不會(huì)使本發(fā)明化合物的生物活性失效的取代基。這類適宜的取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)選擇。適宜的取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、氧代基、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、HO-(C＝O)-、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲?；⑼榛驶?、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解許多取代基可被另外的取代基取代。適宜的取代基的另外實(shí)例包括在如上所定義的式I化合物的定義、包括R1至R7中所述的那些。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“螺”指兩個(gè)基團(tuán)、取代基等之間的連接，其中所述連接可根據(jù)下式描繪， 如此處使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”以及此處所涉及的其它基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或者支鏈的(例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)；任選地被如上定義的1至3個(gè)適宜的取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。這里使用的措辭“每個(gè)所述的烷基”指基團(tuán)如烷氧基、鏈烯基或烷氨基中的任何前述烷基部分。優(yōu)選的烷基包括(C1-C6)烷基、更優(yōu)選的是(C1-C4)烷基且最優(yōu)選甲基和乙基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和雙環(huán)[5.2.0]壬基等)；任選地包含1或2個(gè)雙鍵，并任選地被1至3個(gè)適宜的如上所定義的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟代、氯代、溴代或碘代或氟、氯、溴或碘。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”意指直鏈的或支鏈的2至6個(gè)碳原子的不飽和基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；任選地被如上所定義的1至3個(gè)適宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”在此應(yīng)用表示直鏈的支鏈的具有一個(gè)三鍵的烴鏈基團(tuán)，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；任選地被如上所述的1至3的適宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或者(C1-C6)烷基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“羰基”或“(C＝O)”(在措辭如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基中所使用)指＞C＝O連接到另一個(gè)部分如烷基或氨基(例如酰胺基)。烷氧羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯。在此，羰基也等同地定義為(C＝O)。烷基羰基氨基指基團(tuán)如乙酰胺。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“氧代”在此應(yīng)用表示雙鍵氧(＝O)基團(tuán)，其中鍵的另外一部分是碳原子。這樣的基團(tuán)也可認(rèn)為是羰基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基N]-”應(yīng)用于此指下式基團(tuán) 如此處使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”意指芳族基團(tuán)如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚基等；任選地被如上所定義的1至3個(gè)適宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指在環(huán)上通常具有一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族雜環(huán)基。除了所述雜原子外，該芳族基團(tuán)可任選地在環(huán)上具有多達(dá)四個(gè)氮原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；任選地被如上所定義的1至3個(gè)適當(dāng)取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基、特別優(yōu)選的雜芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和吡唑基。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指含有1-9碳原子和1-4個(gè)選自N、O、S(O)n或NR的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。這些環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并噁嗪基等。所述的單環(huán)飽和或部分飽和環(huán)系的實(shí)例為四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；任選地包含1或2個(gè)雙鍵且任選地被如上定義的1至3個(gè)適宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)包括四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
如此處使用的氮雜原子指N＝、＞N和-NH；其中-N＝指氮雙鍵；＞N指包含兩個(gè)鍵連接的氮且-N指含有單鍵的氮。
如此處使用的“實(shí)施方案”指化合物或用途向分立亞屬的特定分組。這種亞屬可根據(jù)一個(gè)特定的取代基如特定R1或R3基團(tuán)來(lái)識(shí)別。其他亞屬可根據(jù)多種取代基的組合來(lái)識(shí)別，例如其中R2為氯和R1為任選被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基的所有化合物。措辭“與每個(gè)上述實(shí)施方案相組合”指所確定的實(shí)施方案與說(shuō)明書中每個(gè)前述的實(shí)施方案的組合。因此，其中R1是任選被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基的化合物“與前述的每個(gè)實(shí)施方案的組合”指包含與說(shuō)明書中前述每個(gè)實(shí)施方案的組合的另外的實(shí)施方案。
因此，本發(fā)明提供其中R1為任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基的化合物；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)選自鹵素或者(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明進(jìn)一步提供其中R1為任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基的化合物；其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被1至3個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)選自鹵素或者(C1-C6)烷基-的部分取代。
此外，本發(fā)明涉及其中R2為鹵素和(C1-C6)烷基的化合物、優(yōu)選其中R2為氯和甲基或乙基的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7獨(dú)立地選自適宜的取代基，如氫和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-O(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基；其中R7可任選在任意環(huán)脂族或芳族碳原子上被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是其中R7為氫的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是這樣的化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C4)鏈烯氧基和(C1-C4)烷基-SO2-。優(yōu)選地，R3為式(II)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-CN或(C1-C4)烷氧基-。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了這樣的化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自NH2-、((C1-C4)烷基)n-N-、((C2-C4)鏈烯基)n-N-、((C2-C4)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C4)烷基-(C＝O)N-、((C1-C4)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C4)鏈烯基-(C＝O)N-、((C2-C4)鏈烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C4)炔基-(C＝O)N-和((C2-C4)炔基)n-N-(C＝O)-，優(yōu)選地，R3為式(II)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自NH2-、((C1-C4)烷基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C4)烷基-(C＝O)N-和((C1-C4)烷基)n-N-(C＝O)-。
本發(fā)明還提供這樣的化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C2-C4)鏈烯基-(C＝O)-、(C2-C4)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)和(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-，優(yōu)選地，R3為式(II)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)和(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是這樣的化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基-(C＝O)O-、(C2-C4)鏈烯基-(C＝O)O-、(C2-C4)炔基-(C＝O)O-、(C1-C4)烷基-O(C＝O)-、(C2-C4)鏈烯基-O(C＝O)-和(C2-C4)炔基-O(C＝O)-。優(yōu)選地，R3為式(II)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基-(C＝O)O-和(C1-C4)烷基-O(C＝O)-。
此外，本發(fā)明還提供了式I化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基，其中R4為氫，R7為任選地被一至三個(gè)取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自(C3-C10)環(huán)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C10)雜環(huán)基-和(C1-C10)雜芳基-。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基 R7選自 和 還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 最后，本發(fā)明還提供了(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自
且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自
且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自
且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
最后，本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(Ⅳ)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被-個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自
R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還提供了式(I)化合物，其中，R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7為 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
還涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
最后，本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；R7選自 R2為氯、甲基或乙基；且R1選自任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
其它式I化合物的實(shí)例如下2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-甲磺?；被?乙基]-3，5--二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-甲?；被?乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-[4-(1-氨基-環(huán)丙基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(1-羥基-環(huán)丙基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(3-二氟甲氧基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥甲基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；1-({2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲?；被鶀-甲基)-環(huán)庚烷羧酸酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥甲基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；1-({2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲?；被鶀-甲基)-環(huán)庚烷羧酸酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)戊基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)丁基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-三氟甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-丁基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-丙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-三氟甲氧基-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(1-羥基-環(huán)丁基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(4-羥基-四氫吡喃-4-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-噻吩-2-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-呋喃-2-基-2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基甲?；?乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-(4-環(huán)氧乙烷基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；5-[4-(2-乙酰氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4-苯乙基-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-(4-芐基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-2-基甲基-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-3-基甲基-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-4-基甲基-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(2-氨基甲?；?乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(3-氨基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸叔丁酯；
2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-氰基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基甲基-5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-1-苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-對(duì)甲苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-3，3-二甲基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(3-氨基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-(4-甲基氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-二甲基氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-甲基氨基甲?；?乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-二甲基氨基甲?；?乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(4-乙基氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(異丙基氨基甲酰基-甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-{4-[(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-甲基]-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；5-(4-二甲基氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)戊基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)戊基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)戊基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羥基-環(huán)丁基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)丁基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)戊基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基甲基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基甲基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(3-乙氧基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-異丙氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(3-叔丁氧基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；3-(2-{4-氯-3-[(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-氨基甲?；鵠-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯；
2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(3-芐氧基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺；和2-氯-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；本發(fā)明還提供下列本發(fā)明優(yōu)選的化合物2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基甲基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(3-氨基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；和2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其中除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界中所存在的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代外，與式I中所列舉的化合物相同。可被摻入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如其中摻入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于藥物和/或底物的組織分布測(cè)定。含氚的即3H和碳-14即14C特別優(yōu)選，因?yàn)樗鼈儽阌谥苽浜蜋z測(cè)。另外，用較重的同位素如氘即2H可由于其更好的代謝穩(wěn)定性而獲得某些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量要求，因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式I化合物和其前藥一般可以通過(guò)下述方案和/或?qū)嵤├椭苽渲兴_(kāi)的步驟、通過(guò)使用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備。
式I化合物或其可藥用鹽可用于制備預(yù)防性或治療性治療由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞過(guò)多或無(wú)節(jié)制生成細(xì)胞因子所導(dǎo)致或加重的人或其它哺乳動(dòng)物任何疾病狀態(tài)的藥物。
本發(fā)明涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中治療IL-1介導(dǎo)的疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明也涉及一種治療哺乳動(dòng)物包括人的IL-1介導(dǎo)的病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效治療該病癥的量的式I化合物。如此處所定義的“IL-1介導(dǎo)的病癥”包括但不限于選自以下的疾病或障礙關(guān)節(jié)炎(包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎)、炎性腸病、局限性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性接觸性過(guò)敏、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬傷、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、骨吸收病、人工關(guān)節(jié)植入物松動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中風(fēng)、腦局部缺血、頭部外傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、抑郁、外周神經(jīng)病、疼痛、腦淀粉樣血管病、益智或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼部血管發(fā)生、角膜損傷、黃斑變性、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、傷口愈合異常、燒傷、自身免疫性疾病、亨廷頓舞蹈病、糖尿病、AIDS、惡病質(zhì)、膿毒病、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、結(jié)膜炎休克(conjunctivitisshock)、革蘭氏陰性膿毒病(gram negative sepsis)、中毒性休克綜合征、腦型瘧、心臟和腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球腎炎、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、器官移植毒性、潰瘍性結(jié)腸炎或肌肉變性。
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物的IL-1介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含有效量的式I化合物和可藥用載體。
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的IL-1介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，其包含有效治療該病癥的量的式I化合物和可藥用載體。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過(guò)敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣道高反應(yīng)性、敗血癥性休克、腎小球腎炎、腸易激惹病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、成肌細(xì)胞白血病(myoblasticleukemia)、糖尿病、阿爾茨海默病、腦膜炎、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、缺血性心臟病、中風(fēng)和靜脈曲張。
本發(fā)明也提供了用于治療的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向患者施用治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了實(shí)現(xiàn)免疫抑制的方法(例如在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激惹病、動(dòng)脈粥樣硬化或銀屑病)，其包括向患者施用治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了治療阻塞性氣道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病)的方法，其包括向患者施用治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
如此處使用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”指預(yù)防該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或病癥或一種或多種這些疾病或病癥的癥狀或逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制其進(jìn)展。如此處使用的術(shù)語(yǔ)“治療(treament)”指的是如上剛剛定義的“治療(treating)”的行為。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用的助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括混合如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物與可藥用的助劑、稀釋劑或載體。
對(duì)于上述治療用途，所施用的劑量當(dāng)然將隨所使用的化合物、施用方式、預(yù)期的治療以及適用的疾病而異。式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)的日劑量可以為1mg至1g、優(yōu)選1mg至250mg、更優(yōu)選10mg至100mg。
本發(fā)明還包括緩釋組合物。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法以及該方法中所使用的中間體。
本發(fā)明制備方法的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物的制備，其可通過(guò)下文詳述的方案I-IV中所列的一種或多種合成方法來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明還提供了可用于合成式(I)化合物的方法和中間體，示于下述方案I-IV中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病。本領(lǐng)域普通技術(shù)的人員也理解當(dāng)使用本發(fā)明化合物治療特定疾病時(shí)，本發(fā)明化合物可以與各種現(xiàn)有的治療該疾病的治療劑聯(lián)用。
對(duì)于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，本發(fā)明的化合物可以與如下藥劑聯(lián)用TNF-α抑制劑如抗TNF單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel)、COX-2抑制劑(如美洛昔康、塞來(lái)昔布、洛芬昔布、伐地考昔(valdecoxib)、帕雷考昔(paracoxib)和依托考昔(etoricoxib))、低劑量甲氨蝶呤、來(lái)氟米特；環(huán)縮松；羥氯喹、d-青霉胺、醋硫葡金或胃腸外或口服金。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與白三烯生物合成抑制劑、5-脂加氧酶(5-LO)或5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑的組合，后者選自棄白通、ABT-761、芬留頓(fenleuton)、太波沙林、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺、2，6-二叔丁基苯腙、甲氧四氫吡喃如Zeneca ZD-2138、化合物SB-210661、吡啶基-取代的2-氰基萘化合物如L-739，010、2-氰基喹啉化合物如L-746，530、吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白三烯LTB4、LTC4、LTD4、LTE4的受體拮抗劑的組合，后者選自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamine如昂唑司特(ontazolast)；苯甲亞胺酸酰胺(benzenecarboximidamide)如BIIL 284/260；和化合物如扎魯司特、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特、普侖司特、維卡司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralakast)(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑、包括同工型PDE4D抑制劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗組胺H1受體拮抗劑的組合，后者包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定、阿司咪唑、氮司丁和氯苯那敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)性H2受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α1和α2-腎上腺受體激動(dòng)劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥的組合，包括環(huán)己丙胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙諾那林。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥的組合，所述抗膽堿能藥包括異丙托溴銨；噻托溴銨(tiotropium bromide)；溴乙東莨菪堿；哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1至β4-腎上腺受體激動(dòng)劑的組合，所述述β1和β4-腎上腺受體激動(dòng)劑包括間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧那西林、甲磺酸比托特羅和吡布特羅；或methylxanthanine，包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與I型胰島素樣生長(zhǎng)因子模擬物的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與全身副作用減少的吸入性糖皮質(zhì)激素的組合，所述糖皮質(zhì)激素包括潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、倍氯美松雙丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松和糠酸毛他松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與下述化合物的組合(a)類胰蛋白酶抑制劑；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(c)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(d)IMPDH抑制劑；(e)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(f)組織蛋白酶；(g)MAP激酶抑制劑；(h)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(i)激肽-B1和B2-受體拮抗劑；(j)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(k)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(l)促尿酸排泄劑，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬?。?m)生長(zhǎng)激素促分泌素；(n)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFβ)；(o)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)；(p)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)；(q)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素乳霜；(s)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；和(t)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的組合，所述基質(zhì)金屬蛋白酶即溶基質(zhì)素、膠原酶、明膠酶以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)素-1(MMP-3)、溶基質(zhì)素-2(MMP-10)和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)。
本發(fā)明的化合物也可以與現(xiàn)有的治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)用。適用于聯(lián)用的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾體類抗炎藥(下文中為NSAID)如吡羅昔康、雙氯芬酸鈉，丙酸類如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸類如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮類如保泰松，水楊酸類如阿司匹林，COX-2抑制劑如塞來(lái)昔布、伐地考昔、洛芬昔布和依托考昔，鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸類如透明質(zhì)酸鈉和欣維可(synvisc)。
本發(fā)明的化合物也可以與抗癌藥聯(lián)用，所述抗癌藥如血管內(nèi)皮抑素(endostatin)和制管張素(angiostatin)或細(xì)胞毒性藥物如阿霉素、柔紅霉素、順鉑、依托泊甙、紫杉醇、多西他賽和法呢酯轉(zhuǎn)移酶抑制劑、VegF抑制劑、COX-2抑制劑和抗代謝物如甲氨蝶呤抗腫瘤劑、特別是抗有絲分裂藥，包括長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。
本發(fā)明的化合物也可以與抗病毒劑如奈非那韋、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋以及抗菌化合物如Valant聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物也可以與心血管藥物聯(lián)用，所述心血管藥物如鈣通道阻滯劑、降脂藥如他汀類、貝特類、β-阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明的化合物也可以與CNS藥聯(lián)用，所述CNS藥如抗抑郁藥(如舍曲林)、抗帕金森病藥(如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、帕爾米司、MAOB抑制劑如司來(lái)吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭(rasagiline)、comp抑制劑如托卡朋、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)和抗阿爾茨海默病藥如杜尼匹次、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或metryfonate。
本發(fā)明的化合物也可以與骨質(zhì)疏松藥如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax和免疫抑制劑如FK-506、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤聯(lián)用。
發(fā)明詳述式I化合物可以根據(jù)下述的反應(yīng)方案和討論制備。除非另有說(shuō)明，在下述反應(yīng)方案和討論中的R1至R7如上所定義。
方案1 方案2
方案3 方案4 方案1涉及式V化合物的制備。式VI化合物可以通過(guò)式I化合物和式VII化合物在堿存在下反應(yīng)而制備，其中L為適宜的離去基團(tuán)如氯代、溴代、碘代甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。適宜的堿包括但并不限于三乙胺、聚合物支持的BEMP、碳酸銫、碳酸鉀和氫化鈉，其中碳酸銫是優(yōu)選的。上述反應(yīng)可以在極性溶劑存在下于0℃至100℃的溫度范圍進(jìn)行通常2至72小時(shí)，所述極性溶劑包括但不限于二甲亞砜、二甲基甲酰胺、等量的二甲基亞砜和丙酮或等量的二甲基甲酰胺和丙酮，其中優(yōu)選的條件是于室溫下在二甲基亞砜中反應(yīng)18小時(shí)。
式V化合物也可以由式I化合物與式VIII的適宜取代的環(huán)氧化物不添加溶劑(neat)或在極性溶劑存在下反應(yīng)而制備，所述極性溶劑包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃。前述反應(yīng)可在0℃至100℃的溫度范圍進(jìn)行2至72小時(shí)，其中優(yōu)選條件為在60℃下在二甲基甲酰胺中進(jìn)行24小時(shí)。
方案2涉及式V化合物的制備。式V化合物可以由式IX化合物與式XIV化合物H2N-R’在偶聯(lián)劑和堿存在下在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)而制備，所述偶聯(lián)劑如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)，所述堿如二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺，所述非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優(yōu)選使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。前述反應(yīng)可以在22℃至60℃的溫度反應(yīng)1至20小時(shí)、優(yōu)選在22℃下反應(yīng)18小時(shí)。
式V化合物也可以由式X化合物與式XIV化合物在堿存在下于非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)而制備，所述堿包括但不限于二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，所述非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜、優(yōu)選氫氧化鈉水溶液和二氯乙烷。前述反應(yīng)可以在22℃至60℃的溫度進(jìn)行1至24小時(shí)、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行3小時(shí)?；衔颴可以由化合物IX與能夠產(chǎn)生酰氯的試劑如亞硫酰氯或草酰氯在極性非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷存在下于22℃至60℃的溫度反應(yīng)1至24小時(shí)而制備，優(yōu)選使用草酰氯于二氯甲烷中于室溫反應(yīng)16小時(shí)。
方案3涉及式IX化合物的制備，它可通過(guò)方案2中所述的方法轉(zhuǎn)化成式V化合物。式IX化合物可以使用脫羧條件由式XI化合物制備，優(yōu)選使用巰基乙酸在含有堿如氫氧化鈉的水中于22℃至160℃的溫度進(jìn)行1至24小時(shí)、優(yōu)選在100℃進(jìn)行18小時(shí)。
方案4涉及式XIII和XI化合物的制備，式XI化合物可通過(guò)方案3中所述的方法轉(zhuǎn)化成式IX化合物。
式XI化合物可由其中R8為適宜的(C1-C2)烷基的式XIII化合物與一種酸如50％硫酸在60℃至120℃的溫度通常反應(yīng)30分鐘至6小時(shí)而制備、優(yōu)選在120℃反應(yīng)2小時(shí)。
其中R8為適宜的(C1-C2)烷基的式XIII化合物可以由衍生自式XII化合物的重氮中間體而制備。該重氮中間體是通過(guò)使式XII化合物與一種酸如鹽酸和/或冰醋酸反應(yīng)、隨后用亞硝酸鈉于溶劑如水中、在0℃至25℃的溫度處理而制備，反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘至約2小時(shí)，優(yōu)選在10℃反應(yīng)30分鐘。式XII化合物是通過(guò)使以上重氮中間體與式XVII化合物R8O(C＝O)N(C＝O)CH2(C＝O)N(C＝O)OR8在堿性條件下反應(yīng)而制備。該反應(yīng)通常以醋酸鈉作為堿于0℃至120℃的溫度、優(yōu)選10℃進(jìn)行，然后加熱至120℃，該反應(yīng)通常進(jìn)行1至24小時(shí)、優(yōu)選4小時(shí)(Carrool，R.D.等人，J.Med.Chem.，1983，26，96-100)。
本發(fā)明化合物對(duì)上述多種疾病的活性可以根據(jù)一種或多種下述檢測(cè)法確定。在下述體外實(shí)驗(yàn)中，所測(cè)試的所有本發(fā)明化合物的IC50小于10μM。
優(yōu)選地，在下述體外試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的IC50小于100nM、更優(yōu)選小于50nM、最優(yōu)選小于10nM。而且，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有0.01nM-100nM的IC50、更優(yōu)選為0.05nM至50nM、最優(yōu)選為0.10nM至10nM。
藥理學(xué)分析某些化合物如苯甲?；郊柞；姿嵯佘?bbATP)已知為P2X7受體激動(dòng)劑，影響質(zhì)膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，126頁(yè))。因此，當(dāng)在溴化乙錠存在下使用bbATP活化受體時(shí)，觀察到細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合的溴化乙錠的熒光增強(qiáng)。或者，可以使用丙錠染料YOPRO-1替代溴化乙錠，以檢測(cè)染料的攝取。熒光的增強(qiáng)可以用作P2X7受體活化的量度，從而定量化合物對(duì)P2X7受體的作用。
如此，可以檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)于P2X7受體的拮抗活性。將250μl測(cè)試溶液裝滿96-孔平底微量滴定板，所述測(cè)試溶液含有200μl含10-4M溴化乙錠的THP-1細(xì)胞懸液(2.5×106個(gè)細(xì)胞/ml，更優(yōu)選如文獻(xiàn)中所述聯(lián)合使用LPS和TNF進(jìn)行預(yù)刺激來(lái)提高受體的表達(dá))、含10-5M bbATP的25μl高鉀低鈉緩沖溶液(10mM Hepes、150mM KCl、5mM D-葡萄糖和1.0％FBS，pH7.5)和含有3×10-5M(更優(yōu)選5×10-4M、更優(yōu)選1×10-4M、更優(yōu)選1×10-3M)測(cè)試化合物的高鉀緩沖液。使用塑料片覆蓋平板，并在37℃孵育1小時(shí)。然后使用Perkin-Elmer熒光板讀數(shù)器對(duì)平板進(jìn)行讀數(shù)，激發(fā)波長(zhǎng)為520nm，發(fā)射波長(zhǎng)為595nm，狹縫寬度E×15nm，Em 20nm。為了比較，在試驗(yàn)中可以分別使用bbATP(P2X7受體激動(dòng)劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)作為對(duì)照。從獲得的讀數(shù)可以計(jì)算每種測(cè)試化合物的pIC50數(shù)值，該值為減少bbATP拮抗活性50％所需的測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。
類似地，使用細(xì)胞因子IL-1β作為讀數(shù)可以檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)P2X7受體的拮抗活性。在肝素的存在下，使用從Organon Technica(Westchester，PA)得到的淋巴細(xì)胞分離培養(yǎng)基分離自健康志愿者收集的血液。收集所得含有帶狀單核細(xì)胞的梯度區(qū)，使用10ml維持培養(yǎng)基(RPMI 1640、5％FBS、25mM Hepes，pH 7.2，1％青霉素/鏈霉素)稀釋，離心收集細(xì)胞。將得到的細(xì)胞顆粒懸浮于10ml維持培養(yǎng)基中，進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。在一般試驗(yàn)中，將2×105個(gè)單核細(xì)胞以0.1ml的總體積接種至96-孔板的每個(gè)孔中。令單核細(xì)胞粘附2小時(shí)，之后棄去上層，將粘附的細(xì)胞洗滌兩次，然后于維持培養(yǎng)基中于37℃、5％CO2的環(huán)境內(nèi)孵育過(guò)夜。
培養(yǎng)的單核細(xì)胞可以使用10ng/ml LPS活化(E.coli血清型055∶B5；Sigma Chemicals，St.Louis，MO)。孵育2小時(shí)后，除去活化培養(yǎng)基，用0.1ml追加培養(yǎng)基(Chase Medium，RPMI 1640，1％FBS、20mM Hepes、5mMNaHCO3，pH 6.9)將細(xì)胞洗滌兩次，然后加入含有測(cè)試藥劑的追加培養(yǎng)基，并將平板孵育30分鐘；每種測(cè)試藥劑的濃度可以在一式三份孔中評(píng)定。然后引入ATP(取自100mM儲(chǔ)備液，pH7)獲得2mM的終濃度，將平板在37℃再孵育3小時(shí)。收獲培養(yǎng)液，離心澄清，通過(guò)ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)確定IL-1β的含量。
本發(fā)明的組合物可以使用一種或多種可藥用載體以常規(guī)方法配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制用于口服、口含、鼻內(nèi)、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、局部或直腸施用或以適宜吸入或吹入的形式施用。
對(duì)于口服施用，藥物組合物可以采取通過(guò)常規(guī)方法用可藥用賦形劑制成的例如片劑或膠囊的形式，所述可藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤(rùn)濕劑(月桂基硫酸鈉)。片劑可以使用本領(lǐng)域已知的方法包衣。用于口服施用的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者它們可以呈在使用前用水或其它合適溶劑復(fù)原的干產(chǎn)品形式。這類液體制劑可以通過(guò)常規(guī)的方法用可藥用添加劑制備，所述添加劑如懸浮劑(例如山梨糖醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠)、非水性媒介(例如杏仁油、油脂或酒精)和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對(duì)于口含施用，組合物可采用以常規(guī)方法制備的片劑或錠劑形式。
式I化合物也可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法配制用于緩釋。該制劑的實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中，在此其被全部引入作為參考。
本發(fā)明的活性化合物可以配制成通過(guò)注射用于胃腸外施用，包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。注射制劑可以呈單位劑量形式，例如安瓿或多劑量容器，其中加入防腐劑。該組合物可以采取如油性或者水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，以在使用前用適宜的媒介如無(wú)菌無(wú)致熱源的水復(fù)原。
本發(fā)明的活性化合物也可以制成直腸組合物，如栓劑和留置灌腸劑(retention enema)，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)施用或吸入施用，本發(fā)明的活性化合物方便地以溶液、干粉劑或懸浮液的形式從由患者按壓或抽吸的容器遞送，或者以氣霧劑噴霧形式借助適宜的拋射劑由加壓容器或霧化器遞送，所述適宜的拋射劑例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烴、二氧化碳或其它適宜的氣體。在使用加壓氣霧劑的情況下，劑量單元可以通過(guò)提供一個(gè)閥以遞送經(jīng)計(jì)量的量來(lái)確定。加壓容器或霧化器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制備)可配制成含有本發(fā)明化合物和適宜粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治療上述病癥(炎癥)的以口服、胃腸外或口含施用于普通成年人的本發(fā)明活性化合物的建議劑量為每單位劑量0.1至200mg活性化合物，例如可每天1至4次施用。
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑合物可以單獨(dú)使用，但是通常以式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與可藥用助劑、稀釋劑或載體聯(lián)合的藥物組合物形式施用。根據(jù)施用形式，藥物組合物優(yōu)選含有0.05至99％w(重量百分比)、更優(yōu)選0.10至70％w的活性成分，以及1至99.95％w、更優(yōu)選30至99.90％w的可藥用助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比以全部組合物的重量計(jì)。
用于治療普通成年人中上述病癥的氣霧劑優(yōu)選設(shè)計(jì)為以使氣霧劑的每次計(jì)量劑量或每次“噴出(puff)”含有20μg至100μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的日總劑量為100μg至10mg。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次給予1、2或3劑。
用于治療普通成年人中上述病癥(例如成人呼吸窘迫綜合征)的氣霧組合制劑優(yōu)選設(shè)計(jì)為以使氣霧劑的每次計(jì)量劑量或每次“噴出”含有約1μg至1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的日總劑量為100μg至10mg。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次給予1、2或3劑。
用于治療普通成年人中上述病癥(例如成人呼吸窘迫綜合征)的氣霧制劑優(yōu)選設(shè)計(jì)為以使氣霧劑的每次計(jì)量劑量或每次“噴出”含有約20μg至1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的日總劑量為100μg至10mg的P2X7受體抑制劑。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次給予1、2或3劑。
本發(fā)明也包括含有式I化合物的前藥的藥物組合物和包括施用式I化合物的前藥的治療或預(yù)防方法。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的式I化合物可轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其中氨基酸殘基或者兩個(gè)或多個(gè)(例如二、三或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)肽鍵共價(jià)與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基相連的化合物。氨基酸殘基包括20個(gè)通常用三個(gè)字母表示的天然存在的氨基酸，也包括4-羥基脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。前藥也包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯，其通過(guò)前藥側(cè)鏈的羰基碳共價(jià)連接到式I化合物的上述取代基上。
下述實(shí)施例闡述本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)未校正。NMR數(shù)據(jù)以百萬(wàn)分之一計(jì)(d)報(bào)告，并以樣品溶劑的氘鎖信號(hào)(除非另有說(shuō)明均用氘代CDCl3)為參比。質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用裝備有Gilson梯度HPLC的Micromass ZMD APCI質(zhì)譜儀獲得。下述溶劑和洗脫劑用于分析。溶劑A98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，溶劑B含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度運(yùn)行約4分鐘，始于95％的溶劑A，終于100％溶劑B。然后以正或負(fù)離子型掃描165AMU至1100AMU的分子量獲得主要洗脫成分的質(zhì)譜。旋光度在室溫用鈉D線(589nm)測(cè)量。使用未經(jīng)進(jìn)一步純化的市售試劑。THF指四氫呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色譜指柱色譜，使用32-63mm硅膠、在氮?dú)鈮合逻M(jìn)行(快速色譜)。室溫或環(huán)境溫度指20-25℃。所有非水反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行以方便并使收率最大化。減壓濃縮指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解在制備過(guò)程中某些情況下需要保護(hù)基。在制得目標(biāo)分子后，保護(hù)基可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法除去，如Greene和Wuts在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(第三版，JohnWiley ＆ Sons1999)中所述。
實(shí)施例15-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4-三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺 (A)5-氨基-2-甲基-苯甲酸鹽酸鹽將5-硝基-2-甲基-苯甲酸(17.1g，94.4mmol)和10％Pd/C(500mg)的EtOH(500mL)漿液在40psi H2下于室溫振蕩4小時(shí)。加入HCl，溶液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(17.2g)。
(B)2-(3-羧基-4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-羧酸向5-氨基-2-甲基-苯甲酸鹽酸鹽(15.2g，81.2mmol)的乙酸(300mL)溶液中加入濃HCl(21.0mL)。將所得漿液室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)冷卻到10℃，逐滴加入亞硝酸鈉(6.17g，89.4mmol)的水(15mL)溶液。將反應(yīng)在10℃攪拌30分鐘，此時(shí)加入醋酸鈉(14.7g，179.0mmol)和(3-乙氧羰基氨基-3-氧代-丙酰基)-氨基甲酸乙酯(22.0g，89.4mmol)(J.Chem.Soc.Perkins Trans.1，1991，2317)。將反應(yīng)在10℃攪拌20分鐘，然后溫至室溫，并攪拌1小時(shí)。然后加入醋酸鈉(6.7g，81.2mmol)，將反應(yīng)回流14小時(shí)。加入50％H2SO4水溶液(88.0mL)，將反應(yīng)回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)，然后加入水(50mL)。過(guò)濾所得褐色沉淀，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(17.8g)。
(C)5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酸將2-(3-羧基-4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(110gm)加入含有2.4當(dāng)量氫氧化鈉和1.1當(dāng)量巰基乙酸的8體積的水中。將反應(yīng)混合物加熱回流(100-105℃)大約18小時(shí)，在該點(diǎn)用HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加入30％氫氧化鈉和甲苯，并攪拌所得混合物。經(jīng)放置，觀察到大的分界面，加入更多的水、甲苯和一些乙酸乙酯。使分界面減到最小。分離水層，用2N HCl處理。在pH 2時(shí)固體析出，將該漿液冷卻至＜10℃。緩慢濾出固體，在真空爐中干燥，得到69gm標(biāo)題化合物。
(D)5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺將5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、1-氨基甲基-環(huán)庚醇鹽酸鹽(5.4g，30.3mmol)、EDCI(5.8g)和DMAP(7.4g，60.6mmol)的DMF(67.3mL)的漿液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將反應(yīng)傾入1N HCl(50mL)并用水稀釋(15倍)。水層用CH2Cl2(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到褐色固體。將粗品自CH2Cl2中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3.1g)。
(E)5-(4-氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺將5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺(200.0mg，0.537mmol)和Cs2CO3(290.3mg，0.891mmol)的漿液在DMSO(1.79mL，0.3M)中于室溫?cái)嚢?5分鐘。加入2-溴乙酰胺(74.1mg，0.537mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)用水(15倍)稀釋，水層用CH2Cl2(3x)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮至褐色油。將粗品用IPE/Et2O/CH2Cl2研磨，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(105mg)。LC MS(m/z)430.5M+1。
以下表1中鑒定的實(shí)施例2-43的化合物可以根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。
表1






實(shí)施例452-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺 (A)(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸將實(shí)施例34(358mg，0.69mmol)和TFA(1mL)的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑，過(guò)剩的TFA用CH2CL2(3x)共沸。將淡棕色固體粗品在己烷中研磨，得到標(biāo)題化合物(295mg)。
(B)2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基氨基甲?；谆?3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺將(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸(71.4mg，0.154mmol)、甲胺HCl(15.6mg，0.231mmol)、EDCI(44.4mg，0.231mmol)和DMAP(75.5mg，0.616mmol)的DMF(1.0mL)漿液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)用IN HCL稀釋，并攪拌5小時(shí)。將粗品過(guò)濾，從己烷中研磨，得到標(biāo)題化合物(20mg)。LCMS(m/z)476.1M+1。
以下表2中鑒定的實(shí)施例46-60的化合物可以根據(jù)實(shí)施例45的方法制備。
表2

實(shí)施例612-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺 A)2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺將DMF(4.5mL)中的5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺(1,77g，4.5mmol)和R-(-)-縮水甘油甲醚(2.5mL，27.8mmol)于60℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用1N HCI稀釋，并用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉和活性炭干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗品通過(guò)硅膠快速色譜純化(用EtOAc洗脫)，然后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.62g)。LCMS(m/z)479.5M-1。
以下表3中鑒定的實(shí)施例62-99的化合物可以根據(jù)實(shí)施例61的方法制備。
表3





本發(fā)明的范圍不限于此處描述的具體實(shí)施方案。實(shí)際上，除了此處描述的那些之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前面的描述和相應(yīng)的附圖
得到本發(fā)明的多種改進(jìn)是顯而易見(jiàn)的。這樣的改進(jìn)也包括在所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
此處引用的所有專利、申請(qǐng)、公開(kāi)文本、測(cè)試方法、文獻(xiàn)和其它資料均以其全部在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或溶劑合物或前藥， 其中R1為(C1-C6)烷基，任選地被(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基取代，其中每個(gè)所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代；R2為氫、鹵素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基；R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基 其中R4獨(dú)立地選自適宜的取代基，如氫、鹵素、羥基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任選被一至三個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被一至三個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C1O)雜環(huán)基-O-；且R7獨(dú)立地選自適宜的取代基，如氫和(C1-C6)烷基，任選被一至三個(gè)鹵素、羥基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基取代；其中R4和R7可各自在任意脂族或芳族碳原子上被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或者R5和R6可以任選地和它們所連接的氮原子一起形成3至8元雜環(huán)；n為0至2的整數(shù)；且m為1至2的整數(shù)。
2.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1為任選地被(C3-C10)環(huán)烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
3.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1為任選地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任選地被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自羥基、鹵素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述的(C3-C10)環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的部分取代。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R2為氯、甲基或乙基。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(III)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基其中R4為氫，R7獨(dú)立地選自適宜的取代基，如氫和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任選被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)鏈烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)鏈烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)鏈烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C1-C10)雜芳基；其中R7可任選地在任意環(huán)脂族或芳族碳原子上被一至三個(gè)適宜的部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)環(huán)烷基。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7為氫。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基； 且R7選自 和
8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基且R7為
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基且R7選自 和
10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基且R7為
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基且R7選自 和
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為式(IV)的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基且R7選自 和
13.選自下述的化合物2-氯-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基甲基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)辛基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；5-[4-(3-氨基-2-羥基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；和2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
14.用于在有需要的哺乳動(dòng)物中治療IL-1介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或前藥以及可藥用載體或稀釋劑。
15.在有需要的哺乳動(dòng)物中治療IL-1介導(dǎo)的疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或前藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的P2X
文檔編號(hào)C07D253/075GK1732006SQ200380108035
公開(kāi)日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者M·A·東布羅斯基, A·J·迪普朗捷 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司