專利名稱：可用作rock及其他蛋白質(zhì)激酶抑制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白質(zhì)激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物，和在治療各種疾病中使用該組合物的方法。
背景技術(shù)：
近年來對酶及其他與疾病有關(guān)的生物分子結(jié)構(gòu)的深入理解已經(jīng)大大有助于新治療劑的研究。已經(jīng)成為廣泛研究主題的一類重要的酶是蛋白質(zhì)激酶。
蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成一大類結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，它們用于控制細胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。(參見，Hardie，G.和Hanks，S.，蛋白激酶知識手冊，I和11，學(xué)術(shù)出版社，圣迭戈，CA1995)。蛋白質(zhì)激酶，由于保持了它們的結(jié)構(gòu)和催化作用，而被認(rèn)為是由共同的遺傳基因進化發(fā)展來的。幾乎所有的激酶都包含類似的250-300個氨基酸催化功能區(qū)。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物而分成多個家族(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸，蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸，脂質(zhì)，等)。已經(jīng)識別出在廣泛意義上對應(yīng)于這些激酶家族中的每一個的序列基元(參見，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
很多疾病都與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病，炎癥性疾病，骨骼疾病，代謝疾病，神經(jīng)病學(xué)及神經(jīng)變性疾病，癌癥，心血管疾病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默氏病以及激素相關(guān)性疾病。因此，藥物化學(xué)界一直在努力發(fā)現(xiàn)能有效用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。
使人感興趣的一個激酶家族是Rho-相關(guān)的螺旋形螺旋形成蛋白質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸激酶(ROCK)，它被認(rèn)為是與Ras相關(guān)的小的GTP酶Rho的效應(yīng)物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等，EMBOJ.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等，EMBOJ.1996，15，2208-2216；Nakagawa等，F(xiàn)EBS Lett.1996，392，189-193)，蛋白激酶PKN(Amano等，Science 1996，271，648-650；Watanabe等，Science 1996，271，645-648)，和檸檬及檸檬激酶(Madaule等，Nature，1998，394，491-494；Madaule等，F(xiàn)EBS Lett.1995，377，243-248)。ROCK家族激酶已經(jīng)被證明涉及到許多功能，包括Rho-誘發(fā)的肌動蛋白應(yīng)力纖維和粘著斑的形成(Leung等，Mol.Cell Biol.1996，16，5313-5327；Amano等，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等，F(xiàn)EBS Lett.1997，404，118-124)以及肌球蛋白磷酸酶的下調(diào)(Kimura等，Science，1996，273，245-248)，血小板活化(Klages等，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)，由各種刺激物引起的主動脈平滑肌的收縮(Fu等，F(xiàn)EBS Lett.，1998，440，183-187)，凝血酶誘發(fā)的主動脈平滑肌細胞的應(yīng)答(Seasholtz等，Cir.Res.，1999，84，1186-1193)，心肌細胞肥大(Kuwahara等，F(xiàn)EBS Lett.，1999，452，314-318)，支氣管平滑肌的收縮(Yoshii等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1999，20，1190-1200)，非肌細胞的平滑肌收縮和細胞骨架重構(gòu)(Fukata等，Trends in Pharm.Sci 2001，22，32-39)，容量調(diào)節(jié)的陰離子通道的活化(Nilius等，J.Physiol.，1999，516，67-74)，軸突縮進(Hirose等，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)，嗜中性白細胞趨化性(Niggli，F(xiàn)EBS Lett.，1999，445，69-72)，傷口愈合(Nobes和Hall，J.Cell.Biol.，1999，144，1235-1244)，腫瘤發(fā)病(Itoh等，Nat.Med.，1999，5，221-225)以及細胞轉(zhuǎn)化(Sahai等，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。更具體地說，ROCK已經(jīng)和各種疾病和病癥有牽連，包括高血壓(Satoh等，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等，F(xiàn)ASEB J.2001，15，1062-1064；Uehata等，Nature 1997，389，990-994；Masumoto等，Hypertension，2001，38，1307-1310)，腦血管痙攣(Sato等，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等，ActaNeurochir(Wien)1999，141，13-19)，冠狀動脈痙攣(Shimokawa等，Jpn.Cir.J.2000，64，1-12；Kandabashi等，Circulation 2000，101，1319-1323；Katsumata等，Circulation 1997，96，4357-4363；Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等，Circulation2002，105，1545-1547)，支氣管性哮喘(Chiba等，Comp.Biochem.Physio.CPharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等，Eur.J.Pharmacol.2000，406，273-279)，提前分娩(Niro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等，Endocrinology 2002，143，920-929；Kupittayanant等，Pflugers Arch.2001，443，112-114)，勃起功能障礙(Chitaley等，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)，青光眼(Honjo等，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)，血管平滑肌細胞增殖(Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21，548-554；Eto等，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等，Circulation 2000，101，2030-2023；Shibata等，Circulation 2001，103，284-289)，心肌肥大(Hoshijima等，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah等，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等，F(xiàn)EBS Lett.1999，452，314-318；Yanazume等，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)，malignoma(Itoh等，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等，Hepatology 1999，30，1027-1036；Somlyo等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)，局部缺血/多次灌注誘發(fā)的損傷(Ikeda等，J.Of Surgical Res.2003，109，155-160；Miznuma等，Transplantation 2003，75，579-586)，內(nèi)皮功能障礙(Hernandez-Perera等，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等，J.Biol.Chem.1998，273，24266-24271；Eto等，Circ.Res.2001，89，583-590)，克羅恩氏病和結(jié)腸炎(Segain等，Gastroenterology 2003，124(5)，1180-1187)，軸突突起(Fournier等，J.Neurosci.2003，23，1416-1423)，肢端動脈痙攣癥(Shimokawa等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)，以及動脈粥樣硬化(Retzer等，F(xiàn)EBS Lett.2000，466，70-74；Ishibashi等Biochim.Biophys.Acta 2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶抑制劑的開發(fā)將可用作治療與ROCK激酶途徑有牽連的病癥的治療劑。
ERK2(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)是哺乳動物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶家族的一員。(MAP)1激酶是介導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Cobb和Goldsmith，J Biol.Chem.，1995，270，14843；Davis，Mol.Reprod.Dev.1995，42，459)并且被促細胞分裂劑和生長因子活化(Bokemeyer等.，Kidney Int.1996，49，1187)。MAP激酶家族的成員擁有共同的序列相似性和保存結(jié)構(gòu)域，而且，除了ERK2之外，還包括JNK(Jun N-末端激酶)，和p38激酶。JNK和p38激酶響應(yīng)促炎細胞因子TNF-α和白細胞介素-1，并通過細胞應(yīng)力如熱激、高摩爾滲透壓濃度、紫外線照射、脂多糖和蛋白質(zhì)合成抑制劑而活化(Derijard等，Cell，1994，76，1025；Han等，Science 1994，265，808；Raingeaud等，J Biol.Chem.1995，270，7420；Shapiro和Dinarello，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995，92，12230)。相反，ERK通過促細胞分裂劑和生長因子活化(Bokemeyer等，Kidney Int.1996，49，1187)。
ERK2是一種廣泛分布的蛋白激酶，當(dāng)Thr183和Tyr185被上游MAP激酶MEK1磷酸化時，它達到最大活性(Anderson等，Na ture，1990，343，651；Crews等，Science 1992，258，478)。在活化時，ERK2使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，包括蛋白質(zhì)激酶Rsk90(Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等，Cell 1994，78，1027)，以及轉(zhuǎn)錄因子如ATF2(Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247)，Elk-1(Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247)，c-Fos(Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952)，和c-Myc(Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf依賴途徑的下游靶物(Moodie等，Science 1993，260，1658)且可以輔助分程傳遞來自這些可能的致癌蛋白質(zhì)的信號。已經(jīng)證實，ERK2在乳腺癌細胞的負(fù)生長控制中起作用(Frey和Mulder，Cancer Res.1993，57，628)，且已經(jīng)報導(dǎo)了ERK2在人乳腺癌中的過表達(Sivaraman等，J Clin.Invest.1997，99，1478)?；罨腅RK2還與內(nèi)皮縮血管肽刺激的呼吸道平滑肌細胞的增殖有關(guān)，從而提示了這種激酶在哮喘中的作用(Whelchel等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589)。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因編碼的α和β同種型組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry & Biology2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，2000，10，508-514]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿爾茨海默氏病、諸如嚴(yán)重的抑郁癥和神經(jīng)變性疾病這樣的CNS疾病和心肌細胞肥大[PCT申請WO99/65897和WO00/38675；以及Haq等，J.CellBiol.2000，151，117-130]。這些疾病與GSK-3起作用的某些細胞信號傳導(dǎo)途徑的異常操作相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化并調(diào)節(jié)其活性。這些蛋白質(zhì)包括屬于對糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶、微管相關(guān)蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β-連還蛋白、翻譯起始因子elF2B和ATP檸檬酸裂合酶、蟲漆脂、熱激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。這些不同蛋白靶物與細胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面中的GSK-3相關(guān)。
在涉及II型糖尿病治療的GSK-3介導(dǎo)的途徑中，胰島素誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)導(dǎo)致細胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著這種途徑，GSK-3是胰島素誘導(dǎo)的信號的負(fù)調(diào)節(jié)物。一般來說，胰島素的存在導(dǎo)致GSK-3介導(dǎo)的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制導(dǎo)致糖原合成和葡萄糖攝取增加[Klein等，PNAS，93，8455-9(1996)；Cross等，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)，303，21-26(1994)；Cohen，《生物化學(xué)協(xié)會學(xué)報》(Biochem.Soc.Trans.)，21，555-567(1993)；Massillon等，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)299，123-128(1994)]。然而，在胰島素反應(yīng)低下的糖尿病患者中，盡管存在的胰島素血液水平相對較高，但是糖原合成和葡萄糖攝取卻未能增加。這一結(jié)果導(dǎo)致異常高的血糖水平，同時伴有可以最終導(dǎo)致心血管疾病、腎衰和失明的急性和長期作用。在這類患者中，正常胰島素誘導(dǎo)的GSK-3抑制作用未能發(fā)生。還報導(dǎo)了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3過表達[見PCT申請WO00/38675]。因此，GSK-3的治療抑制劑對于治療患對胰島素反應(yīng)低下的糖尿病患者可能是有用的。
GSK-3活性還與阿爾茨海默氏病有關(guān)。這種疾病的特征在于眾所周知的β-淀粉樣肽和形成胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ肽是由淀粉樣前體蛋白(APP)通過順序進行蛋白水解、天冬氨酰基蛋白酶BACE2的催化，接著進行presenilin-依賴的γ-腸促胰液肽酶切割衍生得到的。已經(jīng)證明，抗β-淀粉樣蛋白斑的抗體可以減緩阿爾茨海默氏病患者認(rèn)知能力的降低速度(Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，因此，其他的β-淀粉樣蛋白降低策略(例如，能夠抑制β-淀粉樣肽的藥劑的開發(fā))將可用于治療阿爾茨海默氏病及其他精神和神經(jīng)變性病癥。另外，這些神經(jīng)纖維纏結(jié)含有超磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在異常位點上被磷酸化，因此這種能夠抑制Tau蛋白超磷酸化的藥劑將可用于治療阿爾茨海默氏病及其他精神和神經(jīng)變性病癥。
大家公知，GSK-3可使細胞和動物模型中的這些異常位點磷酸化。此外，已經(jīng)證實，GSK-3的抑制防止了Tau在細胞中超磷酸化[Lovestone等，Current Biology 1994，4，1077-86；和Brownlees等，Neuroreport，1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性可以促進神經(jīng)纖維纏結(jié)生成和阿爾茨海默氏病的進展。也已經(jīng)證實，GSK-3有助于APP的加工，而且，GSK-3抑制劑(鋰)會通過抑制GSK-3而抑制Aβ肽的生成(Phiel等，Nature，2003，423，435-439)。因此，GSK-3抑制劑的開發(fā)將可用于降低淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)(阿爾茨海默氏病的病理標(biāo)志)的形成，并還將可用于治療其他的精神和神經(jīng)變性病癥。
GSK-3的另一種底物是在通過GSK-3磷酸化后降解的β-連環(huán)蛋白。已經(jīng)在精神分裂癥患者中報導(dǎo)了β-連環(huán)蛋白水平下降且這種下降還與涉及神經(jīng)細胞死亡增加的其它疾病相關(guān)[Zhong等，Nature，1998，395，698-702；Takashima等，PNAS，1993，90，7789-93；和Pei等，J.Neuropathol.Exp，1997，56，70-78]。
GSK-3活性也與中風(fēng)有關(guān)[Wang等，Brain Res，2000，859，381-5；sasaki等，Neurol Res，2001，23，588-92；Hashimoto等，J.Biol.Chem，2002，277，32985-32991]。
AGC亞族激酶在絲氨酸和蘇氨酸殘基處將其底物磷酸化，并參與許多公知的信號傳導(dǎo)過程，包括但不限于環(huán)AMP信號傳導(dǎo)，對胰島素的應(yīng)答，細胞程序死亡保護，二酰甘油信號傳導(dǎo)，和蛋白質(zhì)翻譯控制(Peterson等，Curr.Biol.，1999，9，R521)。該亞族包括PKA，PKB(c-Akt)，PKC，PRK1，2，p70S6K，和PDK。
AKT(亦稱PKB或Rac-PKβ)，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已經(jīng)表明在幾種類型癌癥中過表達，是正常細胞功能的介體[(Khwa ja A.，Nature，1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等，Oncogene 2000，19，2324-2330)；(Namikawa K.等，JNeurosci.2000，20，2875-2886)]。AKT包括N-末端血小板-白細胞C激酶底物同源性(PH)功能區(qū)，激酶功能區(qū)和C末端″尾部″區(qū)域。到目前為止，已經(jīng)報道了3種人體AKT激酶同種型(AKT-1，-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等，J.Biol.Chem.，1999，274，9133-9136)]。PH功能區(qū)與3-磷酸肌醇結(jié)合，后者是在被生長因子如血小板衍生的生長因子(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)及胰島素樣生長因子(IGF-1)刺激時由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)合成的[(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606，)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。結(jié)合到PH功能區(qū)的脂質(zhì)促進AKT易位到質(zhì)膜上，并便于被另一種包含PH-功能區(qū)的蛋白質(zhì)激酶、PDK1在分別用于AKT同種型1、2和3的Thr308、Thr309、和Thr305處磷酸化。為了產(chǎn)生完全活化的AKT酶，需要第二種到目前為止還未知的激酶來分別在AKT-1、-2和-3的C末端進行Ser473、Ser474或Ser472的磷酸化。
一旦定域到膜上，AKT便在細胞內(nèi)介導(dǎo)若干功能，包括胰島素的代謝效應(yīng)(Calera，M.R.等，J.Biol.Chem.，1998，273，7201-7204)，誘發(fā)分化和/或增殖，蛋白質(zhì)合成和應(yīng)力應(yīng)答(Alessi，D.R.等，Curr.Opin.Genet.Dev.，1998，8，55-62)。
在損傷和疾病兩種狀態(tài)中都會出現(xiàn)AKT調(diào)節(jié)的改變，其最重要的作用是在癌癥中。AKT的首要價值是與人的卵巢癌關(guān)聯(lián)，其中在15％的病例中都發(fā)現(xiàn)有AKT表達放大的跡象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，9267-9271)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在12％的胰腺癌中有過表達現(xiàn)象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，93，3636-3641)。據(jù)證實，在12％的卵巢癌中存在AKT-2的過表達，并且在50％未分化的腫瘤中，AKT的擴增尤其頻繁，這表明，AKT也可能與腫瘤攻擊性有關(guān)(Bellacosa等，Int.J.Cancer，1995，64，280-285)。
PKA(亦稱依賴于cAMP的蛋白激酶)已經(jīng)表明能調(diào)節(jié)許多生命機能，包括能量代謝、基因轉(zhuǎn)錄、增殖、分化、生殖功能、分泌、神經(jīng)元活性、記憶、收縮性和能動性(Beebe S.J.，Semin.Cancer Biol.，1994，5，285-294)。PKA是四聚全酶，其包含兩個結(jié)合到均二聚調(diào)節(jié)亞單元上的催化亞單元(用于抑制催化亞單元)。在cAMP的結(jié)合(酶激活)方面，催化亞單元與調(diào)節(jié)亞單元分離，產(chǎn)生活性絲氨酸/蘇氨酸激酶(McKnight G.S.等，Recent Prog.Horm.Res.，1988，44，307頁)。到目前為止已經(jīng)報道了3種催化亞單元的同種型(C-α，C-β和C-γ)(Beebe S.J.等，J.Biol.Chem.，1992，267，25505-25512)，其中對C-α亞單元進行了最廣泛的研究，這主要是因為它在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性的黑素瘤中有增加的表達(Becker，D.等，Oncogene，1990，5，1133)。到目前為止，用于調(diào)節(jié)C-α亞單元活性的策略包括使用抗體，它們是通過定靶調(diào)節(jié)的二聚物和反義寡核苷酸表達而阻斷PKA活性的分子。
核糖體蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族中的成員，它們催化核糖體蛋白S6的磷酸化和隨后的活化，這些已經(jīng)牽連到了用于編碼蛋白質(zhì)合成機構(gòu)組分的信使核糖核酸的翻譯上調(diào)。這些信使核糖核酸包含處于其5′轉(zhuǎn)錄起始位點上的寡嘧啶束(稱作5′TOP)，后者被證明對于其在翻譯水平上的調(diào)節(jié)是不可缺少的(Volarevic，S.等，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.，2001，65，101-186)。在對許多激素和生長因子作出應(yīng)答時，依賴于p70S6K的S6磷酸化作用主要通過PI3K途徑而受到刺激(Coffer，P.J.等，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994，198，780-786)，這可以是在調(diào)節(jié)mTOR的情況下，因為雷帕霉素起到抑制p70S6K活性和阻斷蛋白質(zhì)合成的作用，具體地說是由于這些信使核糖核酸的編碼核醣體蛋白質(zhì)的翻譯下調(diào)造成的(Kuo，C.J.等，Nature，1992，358，70-73)。
在體外，PDK1在p70催化功能區(qū)的活化回路中催化Thr252的磷酸化作用，這對p70活性來說是不可缺少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。通過使用雷帕霉素以及對來自果蠅的dp70S6K和來自小鼠的p70S6K1進行基因缺乏研究，發(fā)現(xiàn)，在細胞生長和增殖信號傳導(dǎo)兩種情形下，p70都起著重要的作用。
依賴于3-磷酸肌醇的蛋白激酶-1(PDK1)在調(diào)節(jié)很多屬于AGC亞族蛋白質(zhì)激酶的激酶活性中起著關(guān)鍵的作用(Alessi，D.等，Biochem.Soc.Trans，2001，29，1)。這些包括蛋白激酶B的同種型(PKB，亦稱為AKT)，p70核醣體的S6激酶(S6K)(Avruch，J.等，Prog.Mol.Subcell.Biol.，2001，26，115)，和p90核醣體的S6激酶(Frodin，M.等，EMBO J.，2000，19，2924-2934)。PDK1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)是在對胰島素和生長因子作出響應(yīng)時被活化的，并且是由于細胞附著到細胞外基質(zhì)上而造成的(整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo))。一旦得到活化，這些酶就會通過把在控制過程，如細胞存活、生長、增殖和葡萄糖調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)磷酸化而介導(dǎo)許多完全不同的細胞事件[(Lawlor，M.A.等，J.Cell Sci.，2001，114，2903-2910)，(Lawlor，M.A.等，EMBO J.，2002，21，3728-3738)]。PDK1是一種556氨基酸蛋白質(zhì)，具有N-末端的催化功能區(qū)和C末端血小板-白細胞C激酶底物同源性(PH)功能區(qū)，它通過在其活化回路中將這些激酶磷酸化而使其底物活化(Belham，C.等，Curr.Biol.，1999，9，R93-R96)。許多人體癌癥，包括前列腺癌和NSCL具有增加的由很多截然不同的遺傳事件，如PTEN突變或某些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)的過表達所產(chǎn)生的PDK1信號傳導(dǎo)途徑功能[(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)]。PDK1的抑制，作為潛在的用于治療癌癥的機理，是通過用針對PDK1的反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染PTEN負(fù)性的人體癌細胞系(U87MG)來證實的。所得的PDK1蛋白含量的降低導(dǎo)致細胞增殖和存活率下降(Flynn P.，等，Curr.Biol.，2000，10，1439-1442)。因此，對于PDK1的ATP結(jié)合位點抑制劑的設(shè)計，將會在其他治療中為癌癥化學(xué)療法提供有吸引力的靶點。
各種不同范圍的癌細胞基因型已經(jīng)被認(rèn)為是由于在細胞生理學(xué)中顯示出以下6種主要的變化而造成的生長信號傳導(dǎo)自足，逃避細胞程序死亡，對生長抑制信號傳導(dǎo)不敏感，具有無限重復(fù)可能的、持續(xù)的血管生成，以及導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性病灶的組織侵襲(Hanahan，D.等，Cell，2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵介體，其調(diào)節(jié)著大量的細胞功能，包括生長、增殖和存活。因此，這一途徑的抑制可能會影響癌癥發(fā)展的6種明確需要中的4種或更多。因此，可以預(yù)料，PDK1抑制劑將會對非常寬范圍的人類癌癥的生長造成影響。
具體地說，PI3K途徑活性水平的增加已經(jīng)直接與很多人類癌癥的發(fā)展、進展到攻擊性的不應(yīng)狀態(tài)(對于化學(xué)療法的獲得抗病性)以及預(yù)后差相關(guān)。這種增加的活性已經(jīng)認(rèn)為是由一系列關(guān)鍵事件造成的，包括降低的負(fù)向途徑調(diào)節(jié)劑，如磷酸酶PTEN的活性，正向途徑調(diào)節(jié)劑如Ras的活化突變，以及途徑組分本身如PKB的過表達，實例包括腦(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，乳房，結(jié)腸，頭和頸，腎，肺，肝臟，黑素瘤，卵巢，胰腺，前列腺，肉瘤，甲狀腺[(Teng，D.H.等，Cancer Res.，1997，57，5221-5225)，(Brognard，J.等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)，(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93，3636-3641)，(Int.J.Cancer，1995，64，280)，(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol.，2001，159，431)]。
另外，通過基因剔除、基因解體、顯性失活研究、和途徑的小分子抑制劑而降低途徑功能，已經(jīng)表明，可在體外逆轉(zhuǎn)許多癌癥表型(某些研究也已經(jīng)表明在體內(nèi)有類似的效果)，如在一系列顯示以下癌癥的細胞系中阻斷增殖、降低存活力和使癌細胞對已知的化學(xué)療法變得敏感胰腺癌[(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93，3636-3641)，(Neoplasia，2001，3，278)]，肺癌[(Brognard，J.等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)，(Neoplasia，2001，3，278)]，卵巢癌[(Hayakawa，J.等，Cancer Res.，2000，60，5988-5994)，(Neoplasia，2001，3，278)]，乳癌(Mol.Cancer Ther.，2002，1，707)，結(jié)腸癌[(Neoplasia，2001，3，278)，(Arico，S.等，J.Biol.Chem.，2002，277，27613-27621)]，子宮頸癌(Neoplasia，2001，3，278)，前列腺癌[(Endocrinology，2001，142，4795)，(Thakkar，H.等，J.Biol.Chem.，2001，276，38361-38369)，(Chen，X.等，Oncogene，2001，20，6073-6083)]和腦癌(惡性膠質(zhì)瘤)[(Flynn，P.等，Curr.Biol.，2000，10，1439-1442)]。
因此，非常需要開發(fā)出ROCK、ERK、GSK、和蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族成員(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的抑制劑，它們將可用于治療與ROCK、ERK或GSK活化，或與AGC亞族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的活化有關(guān)的各種疾病或狀態(tài)，特別是考慮到目前適用于大部分這些病癥的治療方法不足。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可有效用作ROCK、ERK、GSK、及AGC亞族蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，以及PKB)的抑制劑。這些化合物具有通式I 或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中環(huán)B、R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、和Q1定義如下。
這些化合物，和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或減輕許多病癥的嚴(yán)重性，包括變應(yīng)性紊亂如哮喘和特異性皮炎，自身免疫性疾病如全身性紅斑狼瘡和牛皮癬，與器官移植有關(guān)的狀態(tài)，增殖性病癥如癌癥，炎癥性疾病，破壞性骨骼病癥，高血壓，心絞痛，腦血管收縮，哮喘，外周循環(huán)病癥，早產(chǎn)，動脈硬化，痙攣，視網(wǎng)膜病，勃起功能障礙(ED)，阿爾茨海默氏病，多次灌注/局部缺血誘發(fā)的損傷(例如，中風(fēng))，以及愛滋病，這僅僅是所舉的幾個例子。
本發(fā)明提供的化合物還可用于生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中激酶的研究；通過這樣的激酶介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究，以及新激酶抑制劑的對比評價。
發(fā)明詳述I.本發(fā)明化合物的概述本發(fā)明涉及式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是鹵素，CN，NO2，或VmR；Z1和Z3彼此獨立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，條件是，Z1、Z2和Z3不同時是N；每一種情況下，RZ均獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′；R2是UnR′；X1和X2彼此獨立地為CR4或N；每一種情況下，R4均獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR；
每一種情況下，U或V均獨立地為任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該鏈最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下取代基替代-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；m和n彼此獨立地是0或1；每一種情況下，R均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；和每一種情況下，R′均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3，與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；Q2和Q3彼此獨立地是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中該鏈中最多有兩個亞甲基單元各自任選并獨立地被如下取代基替代-NR′、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一個或多個亞甲基單元中的任何碳原子均任選被一個或兩個R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；和Ar1和Ar2，各自獨立地為5-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的雙環(huán)體系；其中，Ar1和Ar2各自任選地被0-5個獨立出現(xiàn)的TR7所取代，其中T是價鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一種情況下，R7均獨立地為R’，鹵素，NO2，或CN。
在某些實施方案中，對于所述的其中 是 的化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R1是Cl，R2是-CH(CH3)COOCH3或氫時，Q1-R3不是-CO(未取代的苯基)，-CO(未取代的2-呋喃基)，或-COCH2(未取代的苯基)；ii)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是-CO-時，R3不是a)被4-O(CH2)4-7CH3或4-(CH2)4-7CH3取代的苯基；
b)被2-Cl，4-NO2，4-Cl，2-Br，3-Br，3-I，3-CH3，4-OCH3，3-NO2，或4-I取代的苯基；c)2，6-OCH3-苯基；；d)(5-Cl，3-CH3，1-苯基)-吡唑-4-基；或e)4-OnBu-苯基，-CH2O(2-F-苯基)，-(CH2)2苯基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，4-CH3-苯基，-CH2O(2-CH3-苯基)，3-OCH3-苯基，2-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-4-基，-NH-(4-Cl-苯基)，-NH-(3，4-二氯苯基)，(2-CO2H，3-NO2)-苯基，3，5-二甲基-異噁唑-4-基，-CH＝CH-苯基，4-F-苯基，C(CH3)2O-(4-Cl-苯基)，-NH(3-Cl-苯基)，-NH苯基，未取代的苯基，3，4，5-OCH3-苯基，4-NO2-苯基，4-環(huán)戊氧基-苯基，-(CH2)3苯基，(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-基，-CH2O-(3-CH3-苯基)，3-NO2-苯基，-環(huán)丙基-(4-叔丁基-苯基)，2，3-OCH3-苯基，1，3-苯并二氧戊烷-5-基(1，3-benzodioxo-5-y1)，-CH2-O-(4-F-苯基)，或3-Br-苯基；iii)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是-CSNH-時，R3不是2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-甘油吡喃糖基；iv)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是SO2時，R3不是未取代的苯基，未取代的芐基，未取代的萘基，被對-NHCOCH3、對-NH2，或?qū)?CH3取代的苯基；v)當(dāng)R1是氫，R2是-CH2CH＝CH2，Q1是CO時，R3不是4-OCH3-苯基，未取代的萘基，-NH-(4-OCH3-苯基)，3，5-OCH3-苯基，-CH2O苯基，-CH2-噻吩-2-基，或-CH(苯基)(CH2CH3)；和vi)當(dāng)R1是氫，R2是CH2CH3，Q1是CO時，R3不是2，4-Cl-苯基；和B)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 當(dāng)R2是氫或CH3，Q1是-CO-時，R3不是-OCH2CH2OCH2苯基。在某些其它實施方案中，對于所述的其中 是 的化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R3是Q2-Ar1，Q2是價鍵時，Ar1不是任意一種或多種以下的基團未取代的苯基或被以下基團取代的苯基2-Br；2-Cl；2-I；2，6-F；3，5-OCH3；3，4，5-OCH3；2，4-OCH3；3，4-CH3；2，5-Cl；3，4-OCH3；2-Cl，5-NO2；3，5-Cl；3-O(CH2)4CH3，3-O-正丁基，3-CF3，3-OCH3，3-Br；3-NO2；3-CH3；3-O-苯基；3-Cl；4-N(CH3)2；4-N(CH2CH3)2；4-SO2N(R′)2；4-CN；4-COOCH3；4-C(O)苯基；4-苯基；4-叔丁基，4-O-苯基；4-O-異丙基；4-OCH3；4-OCH2CH3；4-O-正丁基；4-Cl；4-Br；4-F；4-CH3；4-NO2；4-Cl；3-NO2，4-嗎啉代；3-NO2，2，5-二氧代吡咯烷基，或4-哌啶基；和ii)R3不是任意的一種或多種以下的基團 -CH＝CH(噻吩-2-基)，-CH＝CH-未取代的苯基，-CH2(3-NHCOPh-苯基)，-6-溴-2-(4-乙基苯基)-4-喹啉基，-CH2-吡咯烷，未取代的環(huán)己基，未取代的芐基，未取代的呋喃-2-基，-CH＝CH(3-NO2-苯基)，-CH＝CH(4-NO2-苯基)，-CH2-萘基，未取代的萘基，未取代的噻吩，未取代的環(huán)丙基，1，4-苯并二氧芑，2-氧代-1-苯并吡喃，4-氧代-1-苯并吡喃，2-噻吩基-喹啉-4-基，3-氯-苯并[b]噻吩-2-基，5-Br-(噻吩-2-基)，5-Cl-(噻吩-2-基)，5-NO2-(噻吩-2-基)，5-NO2-(呋喃-2-基)，2，5-Cl-(噻吩-3-基)，-CH＝CH-(5-NO2-噻吩-2-基)，5-NO2-(苯并噻吩-2-基)，3-OCH3-(萘-2-基)，-CH2O(2，4-Cl-苯基)，-(CH2)2S-苯基，2-苯基-喹啉-4-基，-CH2O(4-Cl-苯基)，-CH2CH2-3-(4-Cl-苯基)-1-苯基-1-H-吡唑-4-基，或-CH2(1，3-二氧代異吲哚)；而B)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R1是Cl，X1是C-Cl時，R3不是NHSO2-(2-CF3-苯基)或-NHSO2-(2，6-二甲氧基-苯基)；ii)當(dāng)R1是CH3，X1是C-CH3時，R3不是任選取代的吲哚或任選取代的二氫吲哚；和C)對于通式I的化合物，當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，R1是H，X1是CH，X2是C-COOCH3時，R3不是2-(4-乙基苯基)-6-溴-喹啉-4-基。
在另外的實施方案中，對于其中 是
的上述化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X2為N，X1為CH，Q1是-CONR-，R2是氫或-CH3時，R3不是任選取代的吡啶基，任選取代的噻唑-4-基，-CH2吡啶基，苯并咪唑-4-基，喹啉-2-基，1-溴-異喹啉-3-基，苯并噻唑-2-基，任選取代的5，6，7，8-四氫-萘啶-2-基，或被CH2哌啶基取代的苯基；和B)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X2是N，X1是CH，Q1是SO2，R2是氫時，R3不是被 取代的苯基，其中R”是氫或-COCH3；C)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X1是C-CO2H，X2是CH，R2是氫，Q1是SO2時，R3不是2-CH3-苯基；D)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X1是CH，X2是N，R2是氫，Q1是CO時，R3不是5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚。
2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括上面概述的那些，它們還進一步由本發(fā)明中公開的類、亞類和種類進一步闡明。如在本發(fā)明中使用的，除非另外指出，將適用以下定義。為了本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)第75版化學(xué)物理手冊、CAS版本的化學(xué)元素周期表進行識別。另外，有機化學(xué)的通用原則參見Thomas Sorrell的“有機化學(xué)”一書，UniversityScience Books，Sausalito1999，和“March’s Advanced OrganicChemisty”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，John編，Wiley & Sons，New York2001，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
如本發(fā)明中使用的，本發(fā)明的化合物可以任選被一個或多個取代基取代，如上面概述的或者由本發(fā)明特定的大類、亞類、和種類所舉例說明的。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語″任選取代的″可以與術(shù)語″取代的或未取代的″互換使用。一般情況下，術(shù)語“取代的”，不管前面加不加“任選”，都指在給定的結(jié)構(gòu)中，用所指明的取代基替代其中的氫基團。除非另有說明，任選取代的基團可以在該基團每一可取代的位置上帶有取代基，且當(dāng)任何給定的結(jié)構(gòu)中有一個以上的位置被一個以上選自所指定基團的取代基取代時，取代基在每一位置上可以彼此相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基的組合優(yōu)選是能形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些取代基組合。本發(fā)明使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)處于其制備、檢測、并優(yōu)選其發(fā)現(xiàn)、純化及用于本發(fā)明所公開的一種或多種目的的條件下時，基本上不發(fā)生變化的化合物。在某些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是指，在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下，當(dāng)在40℃或以下的溫度下保存至少一周時基本上不發(fā)生變化的化合物。
這里使用的術(shù)語″脂肪族″或″脂族基團″意思指完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的直鏈(即，無支鏈的)或支鏈的，取代的或未取代的烴鏈，或完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的單環(huán)烴或二環(huán)烴，但是其不是芳族的(本發(fā)明中也稱為″碳環(huán)″″環(huán)脂族″或″環(huán)烷基″)，其只有單一的連結(jié)點連結(jié)到分子的其余部分上。除非另作說明，脂族基包含1-20個脂肪族碳原子。在某些實施方案中，脂族基包含1-10個脂肪族碳原子。在其他實施方案中，脂族基包含1-8個脂肪族碳原子。在另一些實施方案中，脂族基包含1-6個脂肪族碳原子，此外，在另一些實施方案中，脂族基包含1-4個脂肪族碳原子。在某些實施方案中，″環(huán)脂族″(或″碳環(huán)″或″環(huán)烷基″)是指完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，但是它們不是芳族的，它們有一個單一的連結(jié)點連結(jié)到分子的其余部分上，其中在所述雙環(huán)體系中的任何單一環(huán)都是3-7元環(huán)。適當(dāng)?shù)闹寤?，但是不局限于，直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，?環(huán)烷基)烷基，(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
這里使用的術(shù)語″雜脂肪族″意思是指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、硫、氮、磷、或硅替代的脂族基。雜脂肪族基團可以是取代的或未取代的，支鏈的或無支鏈的，環(huán)狀的或非環(huán)狀的，并且包括″雜環(huán)″、″雜環(huán)基″、″雜環(huán)脂族″、或″雜環(huán)″基團。
這里使用的術(shù)語″雜環(huán)″、″雜環(huán)基″、″雜環(huán)脂族″、或″雜環(huán)″意思是指非芳族的，單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在某些實施方案中，″雜環(huán)″、″雜環(huán)基″、″雜環(huán)脂族″、或″雜環(huán)″基團具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧、硫、氮、或磷的雜原子，且體系中的每一環(huán)包含3-7個環(huán)成員。
術(shù)語″雜原子″意思是指一個或多個氧、硫、氮、磷、或硅(包括，氮、硫、磷、或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)中可取代的氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
這里使用的術(shù)語″不飽和″意思指具有一個或多個不飽和單元的基團。
這里使用的術(shù)語″烷氧基″或″硫烷基″是指通過氧(″烷氧基″)或硫(″硫烷基″)原子連接到主碳鏈上的如先前所定義的烷基。
術(shù)語″鹵代烷基″、″鹵代烯基″和″鹵代烷氧基″意思是指視情況而定，被一個或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語″鹵素″意思是指F，Cl，Br，或I。
單獨或作為更大基團如″芳烷基″、″芳烷氧基″、或″芳氧基烷基″的一部分的術(shù)語″芳基″是指總共具有5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)、和三環(huán)體系，其中體系中至少一個環(huán)是芳族的，和其中體系中每一個環(huán)包含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語″芳基″可以與術(shù)語″芳基環(huán)″互換使用。術(shù)語″芳基″也指在下文定義的雜芳環(huán)體系。
單獨或作為更大基團如″雜芳烷基″、″雜芳烷氧基″的一部分的術(shù)語″雜芳基″是指總共具有5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)、和三環(huán)體系，其中體系中至少一個環(huán)是芳族的，體系中至少一個環(huán)包含有一個或多個雜原子，和其中體系中每一個環(huán)包含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語″雜芳基″可以與術(shù)語″雜芳環(huán)″或術(shù)語″雜芳香的″互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)基團可能包含一個或多個取代基，因此可以是″任選取代的″。在上面和本發(fā)明中，除非另外定義，在芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈ǔ＿x自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；任選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；任選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；或任選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每一個獨立出現(xiàn)的Ro均選自氫，任選取代的C1-6脂族基，未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)環(huán)，苯基，-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或者，不管上述定義，在相同或不同取代基上的兩個獨立出現(xiàn)的Ro與每一個Ro基團所連接的原子一起，形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氧、氮、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。
Ro的脂族基上的任選的取代基選自NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，鹵素，C1-4脂肪族基，-OH，-O(C1-4脂肪族基)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族基)，-O(鹵代C1-4脂肪族基)，或鹵素(C1-4脂肪族基)，其中，Ro的每一個上述脂肪族基團都是未取代的。
脂肪族或雜脂肪族基團，或非芳族雜環(huán)可以包含一個或多個取代基，因此，可以是“任選取代的”。除非在這里和上面另外指出，在脂肪族或雜脂肪族基團、或非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈x自以上對于芳族或雜芳基的不飽和碳所列的那些基團，并且另外包括以下所述＝O，＝S，＝NNH(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中每一個R*獨立地選自氫或任選取代的C1-6脂族基。
除非在這里和上面另外指出，在非芳族雜環(huán)的氮原子上的任選的取代基通常選自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)N(R+)2，或-NR+SO2R+，其中，R+是氫，任選取代的C1-6脂族基，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4個獨立地選自氧、氮、或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，盡管有以上的定義，但是在相同取代基或不同取代基上的兩個獨立出現(xiàn)的R+，可以與每一個R+所連接的原子一起，形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氧、氮、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。
在R+的脂族基或苯環(huán)上的任選的取代基選自-NH2，-NH(C1-4脂肪族基)，-N(C1-4脂肪族基)2，鹵素，C1-4脂肪族基，-OH，-O(C1-4脂肪族基)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族基)，-O(鹵代C1-4脂肪族基)，或鹵素(C1-4脂肪族基)，其中，R+的每一個上述C1-4脂肪族基團都是未取代的。
術(shù)語″亞烷基鏈″是指直鏈或支鏈碳鏈，它們可以是完全飽和的或具有一個或多個不飽和單元，且有兩個連結(jié)點連結(jié)到分子的其余部分。
如上所詳述，在某些實施方案中，兩個獨立出現(xiàn)的R0(或R+，R，R′，或本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)，與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氧、氮、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。
當(dāng)兩個獨立出現(xiàn)的R0(或R+，R，R′，或本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與它們所連接的原子一起時所形成的示范性的環(huán)包括，但是不局限于以下所述a)連接到相同原子的兩個獨立出現(xiàn)的R0(或R+，R，R′，或本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與所述原子一起形成環(huán)，例如，N(R0)2，其中出現(xiàn)的這兩個R0與氮原子一起形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或嗎啉-4-基基團；連接到不同原子的兩個獨立出現(xiàn)的R0(或R+，R，R′，或本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與這些原子一起形成環(huán)，例如，其中苯基被兩個OR0取代， 這兩個R0與它們所連接的氧原子一起形成稠合的6-元含氧環(huán) 應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)兩個獨立出現(xiàn)的R0(或R+，R，R′，或本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與各個變量所連接的原子一起時，可以形成許多其他的環(huán)，且以上詳列的實例并不是為了用作限定。
除非另有說明，本發(fā)明中描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)所有的異構(gòu)(例如，對映異構(gòu)、非對映、和幾何(或構(gòu)型)形式；例如，對于每個不對稱中心來說包括R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)體、及幾何異構(gòu)體(或構(gòu)型)混合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，在此描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括只在一個或多個同位素富集的原子存在下時有差別的化合物。例如，除了把氫置換為氘或氚或者把碳置換為13C-或14C-富集的碳以外，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種化合物可用作，例如，生物檢定中的分析工具或探針。
3.示范性化合物的描述如以上所概述，對于式I的化合物， 是 或 因此，在某些實施方案中，提供式I-A，I-B，或I-C的化合物 同樣，如以上對式I化合物所概述的那樣，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3與氮原子一起形成環(huán)狀基團 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；因此，在一個實施方案中，R3是Q2-Ar1，且提供式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物。

一般說來，對于式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)來說，R2是UnR′。在某些實施方案中，R2是氫，或是UnR′，其中n是1，U是C1-6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被-O-、-NR-、-S-、或-CO-替代。在其它實施方案中，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，示范性的R′基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元飽和的、部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基環(huán)。
如以上概述中所述，對于式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)來說，Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-。在某些實施方案中，Q1是-CO-或-SO2NR-。在其他實施方案中，Q1是-CO-。
對于通式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)來說，Q2是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元每個任選并獨立地被如下基團替代-NR′-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR′-，-NR′CO-，-NR′CO2-，-SO2NR′-，-NR′S2-，-CONR′NR′-，-NR′CONR′-，-OCONR′-，-NR′NR′-，-NR′SO2NR′-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR′-；和其中一個或多個亞甲基單元中任何碳原子任選被一個或兩個R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在某些實施方案中，Q2是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3。在某些實施方案中，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。這種R6基團的實例包括，但不限于CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
在某些示范性的實施方案中，Ar1基團是

其中t是0，1，2，3，4，或5，其中，任一Ar1通過任何可取代的氮或碳原子連接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一個或多個獨立出現(xiàn)的TR7取代，其中TR7一般定義如上。
在其他實施方案中，Ar1是a，b，e，g，h，i，j，k，r，c c，dd，ff，jj，ll，或pp。如以上所概述，Ar1任選被0-5個獨立存在的TR7取代；其中T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選被以下基團替代-NR-，-S-，-O-，CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-；每個R7獨立地為R′，鹵素，NO2，或CN。在某些實施方案中，T是價鍵，或是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。在其他實施方案中，出現(xiàn)的每一個TR7都獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′，其中，如以上所概述的，每一個R都獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；每一個R′獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子合起來形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。
在另一個實施方案中，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；并提供式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物 對于式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物來說，Q3是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元每個任選并獨立地被如下基團替代-NR′-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR′-，-NR′CO-，-NR′CO2-，-SO2NR′-，-NR′SO2-，-CONR′NR′-，-NR′CONR′-，-OCONR′-，-NR′NR′-，-NR′SO2NR′-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR′-；和其中以一個或多個亞甲基單元中任何碳原子任選被一個或兩個出現(xiàn)的R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在某些實施方案中，Q3是直接的鍵或者是-(CHR6)c-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3。在某些實施方案中，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。這種R6基團的實例包括，但不限于CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
對于通式I-A-ii，I-B-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物來說，示范性的Ar2基團是

其中t是0，1，2，3，4或5，其中，任一Ar2通過任何可取代的氮或碳原子連接到Q3上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一個或多個獨立出現(xiàn)的TR7取代，其中TR7一般定義如上。
在更優(yōu)選的實施方案中，Ar2是a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
如以上所概述，Ar2任選被0-5個獨立存在的TR7取代；其中T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選被以下基團替代-NR-，-S-，-O-，CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-；每個R7獨立地為R′，鹵素，NO2，或CN。在某些實施方案中，T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。在其他實施方案中，出現(xiàn)的每一個TR7都獨立地為-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′，其中，如以上所概述的，每一個R都獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；每一個R′獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。
在某些實施方案中，對于式I-b的化合物來說，R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基。
如以上所概述，對于式I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物，X1和X2彼此獨立地為CR4或N，因此提供式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，或XIII的化合物

在某些實施方案中，對于式I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，IB-ii，和I-C-ii的化合物，環(huán)A是吡啶基、嘧啶基、三嗪基、或噠嗪基基團。
因此，在某些實施方案中，化合物具有以下所述化學(xué)式的結(jié)構(gòu)之中的一種結(jié)構(gòu) II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，Ⅸ-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，Ⅺ-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，和XIII-F








一般說來，對于下式的化合物I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii，(以及亞結(jié)構(gòu)式i II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D.XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，和XIII-F)出現(xiàn)的每一個R1均獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR，出現(xiàn)的每一個Rz均獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′。在某些實施方案中，R1基團是氫，鹵素，任選取代的C1-4脂族基，OH，OR，SR，或N(R)2。在其他實施方案中，R1基團是氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2。示范性的Rz基團彼此獨立地是氫，鹵素，C1-4脂族基，OH，OR′，或N(R)(R′)。在某些實施方案中，Rz基團彼此獨立地是氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(CH3)2。
如以下所概述，噻二唑、噻唑、噻吩、和異噻唑環(huán)，只要化合價允許，每一個均任選被0個、一個或兩個R4取代，其中出現(xiàn)的每一個R4都獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR。在某些實施方案中，R4基團彼此獨立地是氫，C1-6脂族基，CN，-COR，-COOR，CON(R)2，或鹵素。
在某些實施方案中，對于通式II的噻吩化合物來說，出現(xiàn)的一個R4是氫，另一個R4是CN，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)II-a
在另一些實施方案中，對于通式III的噻唑化合物，R4是氫，化合物具有通式結(jié)構(gòu)III-a 在某些實施方案中，對于通式VI的噻吩化合物來說，出現(xiàn)的一個R4是氫，另一個R4是-COOR，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)VI-a 在另一些實施方案中，對于通式VII的噻唑化合物，R4是氫，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)VII-a 在某些其他的實施方案中，對于通式X的噻吩化合物來說，出現(xiàn)的一個R4是氫，另一個R4是C(＝O)OR，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)X-a
在另一些優(yōu)選實施方案中，對于通式XI的噻唑化合物，R4是氫，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)XI-a 也將理解，對于上述化合物I和以下所列式的子集中的每一個化合物II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，XIII-F，II-a，III-a，VI-a，VII-a，X-a，和XI-a，在某些實施方案中，R3是Q2-Ar1，其中，Q2和Ar1如概述和這里及上面各子集中所述。在其他示范性的實施方案中，對于上述大類和亞類化合物中的每一個來說，R2和Q1-R3與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；其中Q3、Ar2、和R5如以上概述和這里及上面大類和亞類中所述。
將能理解，對于上述化合物來說，某些另外的化合物是特別令人感興趣的。例如，在某些示范性的實施方案中，提供噻吩化合物，其中Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XIV、XV、或XVI中的一種結(jié)構(gòu) 在其他實施方案中，提供噻唑化合物，其中Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XVII、XVIII、或XIX中的一種結(jié)構(gòu) 在某些實施方案中，對于式XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、或XIX的化合物來說，化合物可變因素選自下列一個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；b)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；c)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；d)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；e)R2是氫，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R′基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)基環(huán)；f)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；g)q是1，2，或3；h)R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)；i)R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基；j)Ar1是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素；或
k)Ar1是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
在其他實施方案中，對于式XIV到XIX的噻吩和噻唑化合物，q是1，Ar1是任選取代的苯基，因此提供通式XIV-A到XIX-A的化合物
其中R，Rz，R2，R4，R6，T，R7和t如以上概述以及上面和這里的大類和亞類中所定義。
在優(yōu)選實施方案中，對于式XIV-A到XIX-A的化合物出現(xiàn)的每一個R1是氫；出現(xiàn)的每一個Rz是氫；R2是氫，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R’基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)基環(huán)；出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′；而t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
其他的子集包括這樣的化合物，其中R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成5-元環(huán)基，且化合物具有通式XX到XXV
在其他實施方案中，提供噻唑化合物，其中R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成5-元環(huán)基，且化合物具有通式XXVI到XXXI
在另外的其他的實施方案中，提供噻吩和噻唑化合物，其中R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成6-元環(huán)基，且化合物具有通式XXXII-XXXVII 其中W是O，NR5，或CHR5。
在某些實施方案中，對于XX到XXXVII的化合物，可變因素選自以下一個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；b)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；c)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；d)R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；e)Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和f)Ar2是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。
在某些其他的實施方案中，對于XX到XXXVII的化合物，化合物的可變因素選自以下-個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；b)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；c)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；d)R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；e)Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和f)Ar2是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
在其他實施方案中，對于如上所述化學(xué)式的噻吩和噻唑化合物，Ar2是任選取代的苯基，并提供通式XX-A到XXXVII的化合物

其中R1，Rz，R4，R5，Q3，T，R7，t，和W如以上概述以及上面和這里的大類和亞類中所定義。
在優(yōu)選實施方案中，對于式XX-A到XXXVII-A的化合物出現(xiàn)的每一個R1是氫；出現(xiàn)的每一個Rz是氫；出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；Q3是直接的鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；而t是0，1，2或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
式I-A化合物的代表性的實例在下表1中列出。
表1.式I-A化合物的實例




式I-B化合物的代表性的實例在下表2中列出。
表2.式I-B化合物的實例






















式I-C化合物的代表性的實例在下表3中列出。
表3.式I-C化合物的實例



4.一般合成方法一般說來，本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于類似化合物的方法，如以下一般流程圖以及下述制備實施例所示。
下文的流程圖I示出用于制備式I-A化合物的一般方法。
流程圖I具體地說，如流程圖I所示，中間體胺1與所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如本發(fā)明大類、亞類和各種類中所述的式I化合物。
在某些實施方案中，對于式I-A的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定義，并且在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中也有定義。下文的流程圖2描述了用于制備其中Q1是CHR6的化合物的一般方法 流程圖2具體地說，如流程圖2所示，中間體胺1與BtSO2CH33和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如被概述并在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中所述的式I′-A化合物。
下文的流程圖3示出用于制備式I-B化合物的一般方法。
流程圖3具體地說，如流程圖3所示，中間體胺5與所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如被概述和在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中所述的式I-B化合物。
在某些實施方案中，對于式I-B的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定義，并且在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中也有定義。下文的流程圖4描述了用于制備其中Q1是CHR6的化合物的一般方法 流程圖4具體地說，如流程圖4所示，中間體胺5與BtSO2CH033和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如被概述和在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中所述的式I′-B化合物。
下文的流程圖5示出用于制備式I-C化合物的一般方法。

流程圖5具體地說，如流程圖5所示，中間體胺6與所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如本發(fā)明大類、亞類和各種類中所述的式I-C的化合物。
在某些實施方案中，對于式I-C的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定義，并且在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中也有定義。下文的流程圖6描述了用于制備其中Q1是CHR6的化合物的一般方法 流程圖6具體地說，如流程圖6所示，中間體胺6與BtSO2CH33和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反應(yīng)，生成希望的如被概述和在本發(fā)明的大類、亞類和各種類中所述的式I′-C化合物。
盡管在這里以及上面描述并闡明了某些示范性的實施方案，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以上描述的一般方法用適當(dāng)?shù)脑贤ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通?？色@得的方法制備。這里將更詳細地舉例說明另外的實施方案。
5.用途，制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物正如以上所討論的，本發(fā)明提供蛋白質(zhì)激酶抑制劑化合物，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療許多疾病、障礙、和狀態(tài)，其包括但不限于，增殖性病癥，心臟病，神經(jīng)變性病癥，精神障礙，自身免疫病，與器官移植有關(guān)的狀態(tài)，炎癥，免疫介導(dǎo)的病癥，病毒性疾病，或骨病的病癥。在優(yōu)選實施方案中，所述化合物可用于治療過敏、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、與愛滋病有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML、盧格里克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大、多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))、禿頂、癌癥、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、炎癥、高血壓、心絞痛、腦血管收縮、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、動脈硬化、血管痙攣(腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣)、視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙(ED)、愛滋病、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病和結(jié)腸炎、軸突突起、以及肢端動脈痙攣癥。在優(yōu)選實施方案中，所述疾病、狀態(tài)、或障礙是動脈粥樣硬化，高血壓，勃起功能障礙(ED)，多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))，或血管痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包括本發(fā)明中描述的任何化合物，并任選包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些組合物任選進一步包括一種或多種另外的治療劑。
也將能理解，本發(fā)明的某些化合物可以以游離態(tài)存在以用于治療，或適當(dāng)?shù)臅r候，以其藥學(xué)上可接受的衍生物形式用于治療。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這種酯的鹽，或任何其他的在給予需要的患者時能夠直接或間接提供本發(fā)明中另外描述的化合物、或其代謝產(chǎn)物或殘余物的加合物或衍生物。
這里使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″是指這樣的鹽，它們在可靠的藥物判定范圍內(nèi)，適合用于與人和低等動物的組織接觸而不會產(chǎn)生過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的效果/風(fēng)險比例?！逅帉W(xué)上可接受的鹽″意思指任何無毒的鹽或本發(fā)明化合物的酯的鹽，它們在給予接受者時，能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。這里使用的術(shù)語″其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物″意思指其代謝產(chǎn)物或殘余物也是ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族的成員(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，以及PKB)的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽，其在此引入作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些源自于適當(dāng)?shù)臒o機和有機酸以及堿的鹽。藥學(xué)上可接受的、無毒酸加成鹽的實例是，氨基和無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者是通過使用本領(lǐng)域中所用的其他方法如離子交換形成的鹽。其他的藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、等。源自于適當(dāng)?shù)膲A的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨以及N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也預(yù)見了本發(fā)明中公開的化合物中任何含堿性氮的基團的季銨化作用。通過這種季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括，使用抗衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒的銨、季銨、以及胺陽離子。
如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或賦形劑，如本發(fā)明中所述，其包括適合于所需特定劑型的隨便什么溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑，表面活性劑，等滲劑，增稠或乳化劑，防腐劑，固體粘合劑，潤滑劑等。Re分鐘gton′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體以及用于其制備的已知方法。除了任何通用的載體介質(zhì)與本發(fā)明的化合物不相容，比如產(chǎn)生任何不希望有的生物學(xué)效應(yīng)或相反以有害的方式與所述藥學(xué)上可接受的組合物中的任何其他的組分相互作用之外，其用途預(yù)計都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可以用作藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實例包括，但是不局限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，或山梨酸鉀，飽和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)比如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂和栓劑用蠟；油如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其他無毒的可相容潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，并且，根據(jù)制劑者的判斷，著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于所述組合物中。
化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的用途在另一方面，提供一種用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨病的病癥的嚴(yán)重性的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的化合物，或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，″有效量″的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物是指能有效用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨骼病癥的嚴(yán)重性的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以使用能夠有效用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨病的病癥的嚴(yán)重性的任何量和任何給藥途徑給藥。需要的確切的量可隨著患者的不同而不同，取決于種類、年齡、和患者的一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重程度、特定的試劑、其給藥模式等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成便于給藥和制劑一致性的劑量單元形式。這里使用的措詞″劑量單元形式″是指適合于待治療患者的物理上離散的藥劑單元。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物和組合物總的日劑量將由主治醫(yī)師在可靠的藥物判斷范圍內(nèi)決定。用于任何特定患者或生物體的特定的有效劑量將取決于許多因素，包括待治療的病癥和所述病癥的嚴(yán)重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定的組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、和所用特定化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物，以及藥物領(lǐng)域眾所周知的其他因素。這里使用的術(shù)語″患者″，意思是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
根據(jù)要治療的感染的嚴(yán)重程度，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以以如下方式給予人及其他動物經(jīng)口、經(jīng)直腸、胃腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏、或滴液形式)、以經(jīng)口或經(jīng)鼻噴入的方式、等等。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以以約每天0.01毫克/公斤-約50毫克/公斤，優(yōu)選約1毫克/公斤-約25毫克/公斤患者體重的劑量經(jīng)口或胃腸道外給藥，每天一或多次，以獲得希望的治療效果。
用于口服的液體劑型包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的乳液，微乳狀液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如，水或其他的溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括助劑如潤濕劑，乳化劑和助懸劑，甜味劑，調(diào)味劑，和香料。
可以根據(jù)已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┮约爸鷳覄┡渲瓶勺⑸涞闹苿?，例如，無菌的可注射水或油質(zhì)懸浮液。無菌可注射的制劑也可以為無菌的可注射溶液、懸浮液或乳液，它們處于無毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或者溶劑中，例如為1，3-丁二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水、生理鹽水、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油類通常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了這一目的，可以使用任何溫和的硬化油，包括人造甘油單酯或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制劑中。
可注射的制劑可以，例如通過經(jīng)細菌-阻留過濾器過濾，或通過引入可以在使用之前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中的呈無菌固體組合物形式的殺菌劑來消毒。
為了延長本發(fā)明化合物的效果，往往希望減緩從皮下或肌肉注射的化合物的吸收，這可以通過使用水溶解度較差的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。此時，化合物的吸收速率取決于其溶解速度，它反過來又可能取決于結(jié)晶大小和晶型。或者，通過把化合物溶解或懸浮在油基載體中而實現(xiàn)胃腸道外給藥的化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬Υ嫘问酵ㄟ^在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)來制備。根據(jù)化合物與聚合物的比例以及使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其他的可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？勺⑸涞膬Υ嬷苿┮部赏ㄟ^把化合物截留在適合身體組織的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可以通過使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下卻為液體，因此，將在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物。
用于口服的固體劑型包括膠囊，片劑，藥丸，粉末，和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填料或增容劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b粘合劑如，羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟烴，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)潤濕劑如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于使用諸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟或硬的填充的膠囊中?？梢灾苽渚哂邪潞蜌さ钠瑒⑻且峦?、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣及藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。它們可以任選包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、任選以延遲的方式僅僅、或擇優(yōu)地釋放活性成分的組成?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物和蠟。類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟或硬的填充的膠囊中。
活性化合物也可以呈具有一種或多種如上所述的賦形劑的微囊化的形式?？梢灾苽渚哂邪潞蜌さ钠瑒⑻且峦?、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣、控釋包衣及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其他涂層。在這種固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑型也可以包括，如在通常實踐中所包括的，除惰性稀釋劑以外的另外的物質(zhì)，如片劑潤滑劑及其他片劑助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。它們可以任選包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、任選以延遲的方式僅僅、或擇優(yōu)地釋放活性成分的組成。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。
用于本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳膏，藥水，凝膠劑，粉末，溶液，噴霧劑，吸入劑或膠布?；钚越M分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和，當(dāng)可能需要時，任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。預(yù)想，眼科制劑、滴耳劑、和滴眼劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明還關(guān)注使用經(jīng)皮膠布，其能增加化合物受控遞送到身體中的有益效果。這種劑型可以通過把化合物溶解或分配在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。吸收增強劑也可以用來增加化合物穿過皮膚的能力。這一速率可以通過提供速率控制膜或通過把化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中控制。
如上面所概述，本發(fā)明的化合物可用作蛋白質(zhì)激酶抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物是ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一種或多種的抑制劑，因此，不希望受縛于任何特定的理論，所述化合物和組合物尤其可用于治療或減輕在疾病、狀態(tài)、或病癥中涉及到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一種或多種的活化的疾病、狀態(tài)、或病癥的嚴(yán)重性。當(dāng)在特定的疾病、狀態(tài)、或病癥中涉及到ROCK、ERK、GSK、或蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族成員(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的活化時，所述疾病、狀態(tài)、或病癥也可以稱為″ROCK、ERK、GSK、AGC(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)介導(dǎo)的疾病″或疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療或減輕在疾病狀態(tài)下涉及到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一種或多種的活化的疾病、狀態(tài)、或病癥的嚴(yán)重性的方法。
在本發(fā)明中用作ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或在細胞系中進行測定。體外測定包括測定對活化的ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制。選擇性的體外測定可定量測定抑制劑結(jié)合到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)上的能力。抑制劑的結(jié)合可以通過在結(jié)合之前對所述抑制劑進行放射性標(biāo)記，分離所述抑制劑/ROCK、抑制劑/ERK、抑制劑/GSK激酶、或抑制劑/AGC(如，PKA、PDK，p70S6K-1和-2、和PKB)復(fù)合物并測定放射性標(biāo)記結(jié)合的量來測定?；蛘?，抑制劑結(jié)合可以通過進行競爭性實驗來測定，其中新的抑制劑與結(jié)合到已知放射性配體上的ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)一起溫育。
這里使用的術(shù)語″可測定程度的抑制″，意思是指在包括所述組合物和ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)激酶的樣品與在沒有所述組合物存在的情況下等同的包括ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)激酶的樣品之間，在ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白質(zhì)激酶AGC亞族成員(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)活性方面有可測量的變化。
這里使用的術(shù)語″AKT-介導(dǎo)的疾病″或″AKT-介導(dǎo)的狀態(tài)″，意思是指已知AKT會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″AKT-介導(dǎo)的疾病″或″AKT-介導(dǎo)的狀態(tài)″，也指通過用AKT抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。AKT-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，癌癥，和神經(jīng)變性障礙。對于AKT，亦稱蛋白激酶B與各種疾病的相關(guān)性已經(jīng)有過描述[Khwaja A.，Nature 1999，401，33-34；Yuan，Z.Q.等人，Oncogene 2000，19，2324-2330；Namikawa，K.等人，The Journal of Neuroscience，2000，20，2875-2886]。
這里使用的術(shù)語″PDK1-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知PDK1會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″PDK1-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用PDK1抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。PDK1-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，和癌癥。優(yōu)選，所述癌癥選自胰腺、前列腺、或卵巢癌。
這里使用的術(shù)語″PKA-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知PKA會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″PKA-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用PKA抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。PKA-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，和癌癥。
這里使用的術(shù)語″p70S6K-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知p70S6K會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″p70S6K-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用p70S6K抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。p70S6K介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥如癌癥和結(jié)節(jié)性硬化。
這里使用的術(shù)語″ERK-介導(dǎo)的疾病″或″ERK-介導(dǎo)的狀態(tài)″，意思是指已知ERK會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″ERK-2-介導(dǎo)的疾病″或″ERK-2-介導(dǎo)的狀態(tài)″，也指通過用ERK-2抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。這種狀態(tài)包括，但不限于，癌癥，中風(fēng)，糖尿病，肝腫大，包括心臟肥大的心血管疾病，阿爾茨海默氏病，囊性纖維化，病毒性疾病，自身免疫疾病，動脈粥樣硬化，再狹窄，牛皮癬，包括哮喘的變應(yīng)性疾病，發(fā)炎，神經(jīng)系統(tǒng)障礙，和與激素相關(guān)的疾病。術(shù)語″癌癥″包括，但是不局限于以下癌癥乳房癌，卵巢癌，宮頸癌，前列腺癌，睪丸癌，泌尿生殖道癌，食管癌，喉癌，惡性膠質(zhì)瘤，成神經(jīng)細胞瘤，胃癌，皮膚癌，角化棘皮瘤，肺癌，鱗狀細胞癌，大細胞癌，小細胞癌，肺腺癌，骨癌，結(jié)腸癌，腺瘤，胰腺癌，腺癌，甲狀腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳頭狀癌，精原細胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和膽道癌，腎癌，骨髓病癥，淋巴系統(tǒng)病癥，霍奇金氏癌，毛細胞癌，口腔和咽(口部)癌，口唇癌，舌癌，口癌，咽癌，小腸癌，結(jié)腸-直腸癌，大腸癌，直腸癌，腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，以及白血病。ERK-2蛋白激酶及其在各種疾病中的關(guān)聯(lián)已經(jīng)有人描述過[Bokemeyer等人，Kidney Int.1996，49，1187；Anderson等人，Nature 1990，343，651；Crews等，Science，1992，258，478；Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848；Rouse等人，Cell，1994，78，1027；Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247；Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952；Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1995，210，162；Moodie等，Science，1993，260，1658；Frey和Mulder，Cancer Res.1997，57，628；Sivaraman等，J Clin.Invest.1997，99，1478；Whelchel等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589]。
這里使用的術(shù)語″GSK-3-介導(dǎo)的疾病″，意思是指眾所周知GSK-3會在其中起作用的任何狀態(tài)或疾病。這種疾病或狀態(tài)包括，但不限于，自身免疫病，炎癥，代謝、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病(如，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏舞蹈病，帕金森氏癥和基底神經(jīng)節(jié)運動障礙，舞蹈病，張力障礙，威爾遜氏病，Pick病，額葉潰變，發(fā)展性核上麻痹(PSP)Creutzfeldt-雅各布氏病，tau病理和corticobasal潰變(CBD))，精神障礙(如，精神分裂癥，AIDS-有關(guān)的癡呆，憂郁癥，雙向病癥，和焦慮病癥)，心血管疾病，過敏，哮喘，糖尿病，肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，盧格里克氏病)，多發(fā)性硬化(MS)，心肌肥大，多次灌注/局部缺血，中風(fēng)，和禿頂。
這里使用的術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指眾所周知ROCK會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用ROCK抑制劑治療而得到緩和的那些疾病或狀態(tài)。這種狀態(tài)包括，但不限于，高血壓，心絞痛，腦血管收縮，哮喘，外周循環(huán)病癥，早產(chǎn)，癌癥，勃起功能障礙，動脈硬化，痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)，視網(wǎng)膜病(如，青光眼)，炎癥，自身免疫病，愛滋病，骨質(zhì)疏松癥，心肌肥大，局部缺血多次灌注-誘發(fā)的損傷，和內(nèi)皮功能障礙。
在其他實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中增強糖原合成和/或降低血液中葡萄糖水平的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制過磷酸化的Tau蛋白質(zhì)形成的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其用于停止或減緩阿爾茨海默氏病的發(fā)展。
在另一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制β-連環(huán)蛋白過磷酸化的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于治療精神分裂癥。
也將理解，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與治療方法結(jié)合使用，即，所述化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與一種或多種其他需要的治療劑或藥物方法一起、或在其之前、或在其之后給藥。組合療法中使用的治療法(治療劑或方法)的特定組合將要考慮所需的治療劑和/或方法與想要獲得的所需的治療效果的相容性。也將理解，使用的治療法可以對于相同的病癥獲得預(yù)期的效果(例如，本發(fā)明的化合物可以同時與另一種用于治療相同病癥的藥劑一起給藥)，或者它們可以獲得不同的效果(如，控制任何的副作用)。這里使用的，通常通過給藥用于治療或預(yù)防特定的疾病或狀態(tài)的另外的治療劑，被認(rèn)為″適合于要治療的疾病、或者狀態(tài)″。
例如，化療劑或其他抗增殖性藥劑可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合用于治療增殖性疾病和癌癥。已知的化療劑的實例包括，但是不局限于，例如，可以與本發(fā)明的抗癌劑組合使用的其他的治療法或抗癌劑包括手術(shù)，放射療法(在一些但是只有很少的幾個實例中，如γ-射線，中子束放射療法，電子束放射療法，質(zhì)子治療法，分科治療，和系統(tǒng)放射性同位素，這里僅舉幾個例子)，內(nèi)分泌治療法，生物應(yīng)答改性劑(干擾素，白細胞間介素，和腫瘤壞死因子(TNF)，這里僅舉出幾個例子)，高溫和冷凍療法，用于減少任何副作用的藥劑(如，止吐藥)，及其他許可的化學(xué)治療藥物，包括但不限于，烷基化藥物(氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，異磷酰胺)，抗代謝物(氨甲喋呤)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他濱)，紡錘體抑制劑(長春花堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇)，鬼臼毒素(鬼臼亞乙苷，依立替康，托泊替康)，抗生素(亞德利亞霉素，博來霉素，絲裂霉素)，亞硝基脲(亞硝脲氮芥，環(huán)己亞硝脲)，無機離子(順氯氨鉑，卡鉑)，酶(天冬酰胺酶)，和激素(三苯氧胺，醋酸亮丙瑞林，氟他來特，和甲地孕酮)，GleevecTM，阿霉素，地塞米松，和環(huán)磷酰胺。對于目前癌癥治療的更詳細的討論，請參見http//www.nci.nih.gov/，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤藥列表參見http//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.Htm，和The Merck Manual，第17版，1999，其全文在此引入作為參考。
藥劑的其他實例本發(fā)明的抑制劑也可以與其他的藥劑結(jié)合，其包括，但不限于阿爾茨海默氏病治療劑，如Aricept和Excelon，帕金森氏癥治療劑如左旋多巴/甲基多巴肼，恩他卡朋，羅吡尼格，普拉克索，溴麥角環(huán)肽，培高利特，trihexephendyl，和氨基三環(huán)癸烷，治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑，如β-干擾素(如Avonex和Rebif)，Copaxone，和鹽酸米托蒽醌，哮喘治療劑，如舒喘寧和Singular，治療精神分裂癥的藥劑如再普樂，維思通，恩瑞康，和氟哌啶醇，消炎藥如皮質(zhì)甾類，TNF阻斷劑，IL-1RA，咪唑硫嘌呤，環(huán)磷酰胺，和柳氮磺胺吡啶，免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢子菌素，血流譜，雷帕霉素，嗎乙基麥考酚酯，干擾素，皮質(zhì)甾類，環(huán)磷酰胺，咪唑硫嘌呤，和柳氮磺胺吡啶，神經(jīng)營養(yǎng)因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑，MAO抑制劑，干擾素，抗驚厥劑，離子通道封阻劑，利魯唑，和抗似帕金森氏病劑，用于治療心血管疾病的藥劑如β-阻斷劑，ACE抑制劑，利尿劑，硝酸鹽，鈣通道阻斷劑，和抑制素，用于治療肝臟疾病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，消膽胺，干擾素，和抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，抗白血病藥劑，和生長因子，以及用于治療免疫缺陷病癥的藥劑如丙種球蛋白。
存在于本發(fā)明組合物中的另外的治療劑的量應(yīng)當(dāng)不超過在含有所述治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選，在本發(fā)明公開的組合物中存在的另外的治療劑的量，將為通常在含有所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中存在的量的約50％-100％。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到用于對可植入醫(yī)療器械進行涂層的組合物中，所述可植入醫(yī)療器械例如假肢，人工瓣膜，脈管移植物，斯坦特印模和導(dǎo)管。因此，在另一方面，本發(fā)明包括用于對可植入器械進行涂層的組合物，其包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明的化合物，和適合于對可植入器械進行涂層的載體。另一方面，本發(fā)明包括涂有一種組合物的可植入器械，所述組合物包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明的化合物，和適合于對可植入器械進行涂層的載體。
脈管支架，例如，已經(jīng)用于克服再狹窄問題(損傷后血管壁的再狹窄)。但是，使用支架或其他可植入器械的患者有形成凝塊或血小板活化的危險。通過在器械上預(yù)涂層含有激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以預(yù)防或緩和這些不希望的作用。適當(dāng)?shù)耐苛虾屯扛驳目芍踩肫餍档囊话阒苽浞椒▍⒁娒绹鴮＠?,099,562，5,886,026，和5,304,121。
所述涂料是通常生物相容的聚合物材料如水凝膠聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和其混合物。所述涂料可以任選進一步用適當(dāng)?shù)姆柰?、聚糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的外涂層覆蓋，以賦予組合物受控釋放的特性。
本發(fā)明的另一方面，涉及在生物樣品或患者中抑制ROCK、ERK、GSK、或AGC(如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、和PKB)的活性，該方法包括給予患者、或使所述生物樣品與式I的化合物或含有所述化合物的組合物接觸。這里使用的術(shù)語″生物樣品″，包括，但不限于，細胞培養(yǎng)物或其提取物，從哺乳動物中獲得的活組織檢查物質(zhì)或其提取物，和血液，唾液，尿，糞便，精液，淚，或其他體液或其提取物。在生物樣品中對ROCK、ERK、GSK、或AGC(如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、和PKB)激酶活性的抑制可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多目的。這種目的的實例包括，但是不局限于，輸血，器官移植，生物標(biāo)本儲存，和生物檢定。
實施例一般實驗方法如以下流程圖7、8、9、10、和11中所述，在某些示范性的實施方案中，化合物是根據(jù)以下一般方法制備的。應(yīng)當(dāng)理解，盡管一般方法描述了通式VII化合物的合成，但以下的一般方法可以用于所有的化合物、亞類、以及本發(fā)明所描述的這些化合物中的每一種。
一般方法A胺的?；?流程圖7將0.25毫摩爾胺，和0.5毫摩爾酰氯溶于2毫升無水DMF中。然后把0.75毫摩爾Et3N加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入EtOAc，用H2O和鹽水洗滌有機層，然后經(jīng)Na2SO4干燥。脫除溶劑得到固體，VII-i，其通過制備HPLC進一步純化。
一般方法B胺的?；?流程圖8將BtSO2CH3(如下所述制備)(0.25毫摩爾)，酸(0.25毫摩爾)，和Et3N(0.35毫摩爾)的混合物在無水THF中回流約20分鐘。然后把胺(0.25毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中，混合物回流18小時?；旌衔餄饪s后，加入EtOAc(5毫升)，用2M NaOH洗滌有機相并經(jīng)無水MgSO4干燥。脫除溶劑得到固體，VII-ii，其通過制備HPLC進一步純化。
一般方法C胺的?；?流程圖9將胺(1毫摩爾)，羧酸(1.2毫摩爾)和Bt-SO2Me(1.2毫摩爾)在微波反應(yīng)器中混合。加入無水THF(2毫升)，隨后加入三乙胺(2毫摩爾)，通過微波照射將混合物在160℃下加熱10分鐘。在加入乙腈后，通過沉淀，或通過制備HPLC分離出產(chǎn)物。
標(biāo)準(zhǔn)的氨基和羥基官能團的保護和脫保護一般方法D氨基的保護 流程

圖10將0.25毫摩爾胺，0.25毫摩爾Boc酸酐在2毫升無水CH2Cl2中混合。向反應(yīng)混合物中加入0.75毫摩爾Et3N，并將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到Boc保護的胺。
一般方法EBoc-保護的胺的脫保護在管瓶中，向Boc保護的胺(0.25毫摩爾)中加入2毫升處于二噁烷中的4N HCl，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，得到游離的胺產(chǎn)物。
一般方法F酚和醇的保護 流程圖11將醇酸(2.5摩爾)與乙酸酐(0.57毫升，6摩爾)在吡啶(5毫升)中攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)。所得油在EtOAc和1N HCI之間分配，得到的有機層連續(xù)用1N HCl、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。
一般方法G乙?；姆雍痛嫉拿摫Ｗo將乙酰保護的醇或酚(0.25毫摩爾)溶于EtOH中，加入0.5毫升2N的NaOH，混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在DMF/CH3CN/H2O中，并進行制備HPLC以對其進行純化。
一般方法H苯基乙酸的制備把取代的苯甲醛(5毫摩爾)和碘化鋅(10毫克)溶解或懸浮在無水乙睛(5-10毫升)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，把殘余物溶于冰醋酸(2毫升)和濃鹽酸(3毫升)中。加入氯化錫(II)二水合物(12毫摩爾)，將混合物回流加熱1-2小時。向冷卻的混合物中加入水(20毫升)，混合物用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。萃取液用水(×2)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液濃縮，通過加入己烷沉淀出產(chǎn)物。
一般方法Iα-羥苯基乙酸的制備把取代的苯甲醛(5毫摩爾)和碘化鋅(10毫克)溶于或懸浮在無水乙睛(5-10毫升)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘余物溶于冰醋酸(2毫升)和濃鹽酸(3毫升)中，并將混合物回流加熱1-2小時。向冷卻的混合物中加入水(20毫升)，混合物用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。萃取液用水(×2)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液濃縮，通過加入己烷沉淀出產(chǎn)物。
盡管某些胺的制備將在下面進行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，許多″候補″胺可以如以下概述的那樣制備，并且它們可以用于制備本發(fā)明的化合物。
實驗方法N-(1-甲基磺?；?苯并三唑(BtSO2CH3)的制備向冰冷的苯并三唑(11.9克，0.10摩爾)和吡啶(12.0克，0.16摩爾)的無水甲苯(120毫升)溶液中滴加在甲苯(30毫升)中的甲磺酰氯(9.3毫升，0.12摩爾)。然后，混合物在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc(150毫升)和水(100毫升)，分離有機層，連續(xù)用水和鹽水洗滌，并經(jīng)無水MgSO4干燥。真空脫除溶劑，得到BtSO2CH3的白色固體。
以下將更具體地描述某些示范性的胺(上面概述的)的合成。應(yīng)當(dāng)理解，許多候補胺可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，并且它們可以用于制備本發(fā)明的化合物。
5-吡啶-4-基-[1.3.4]噻二唑-2-基胺的制備 將4-氰基吡啶(5.2克，50毫摩爾)和氨基硫脲(6.37克，70毫摩爾)的混合物在多磷酸中在100℃下加熱過夜。把反應(yīng)混合物傾入到200克冰上，通過加入6N的NaOH把pH值調(diào)節(jié)到大約7.5。產(chǎn)物沉淀出來，并經(jīng)過過濾、干燥，得到5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(4.59克，51％)。
1H NMR CD3OD7.8(d，2H)，8.62(d，2H)。
2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺的制備
N-氨基甲酰基甲基-異煙酰胺向200毫升DMF中加入異煙酸(12.3克，0.1摩爾)，和羰基二咪唑。混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入甘氨酰胺鹽酸鹽和200毫升THF，并將混合物攪拌過夜。向混合物中加入300毫升乙腈以沉淀出產(chǎn)物，其經(jīng)過濾、洗滌和干燥，得到N-氨基甲酰基甲基-異煙酰胺(13.0克，72.6％)。
1HNMR d6-DMSO3.85(d，2H)，7.08(brs，1H)，7.46(brs，1H)，7.8(d，2H)，8.73(d，2H)，9.0(br，1H)。
2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺將N-氨基甲酰基甲基-異煙酰胺(10.8克，0.06摩爾)，和五硫化二磷(13.40克，0.06摩爾)在吡啶(250毫升)中的混合物在100℃下加熱6小時。將混合物傾入到NaHCO3水溶液中，把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，減壓脫除溶劑，產(chǎn)物通過硅膠急驟層析純化，得到2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺，收率20％。
1H NMR d6-DMSO6.36(s，2H)，6.95(s，1H)，7.59(d，2H)，8.54(d，2H)。
5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺的制備 二甲基-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-胺在密封管中將4-甲基-吡啶(50毫摩爾)和布雷德雷克試劑(C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲烷二胺，62.5毫摩爾)溶于12.5毫升DMF中，反應(yīng)混合物加熱到150℃，加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，得到棕色固體，繼續(xù)進行下一步。
2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯在室溫下，對攪拌的二甲基-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-胺和氰基乙酸乙酯(50毫摩爾)在60毫升EtOH中形成的溶液用50毫摩爾元素硫和2毫升嗎啉進行處理，并攪拌過夜。形成沉淀。冷卻到-20℃，并過濾出固體，用己烷洗滌，得到黃色固體。(收率60％)。
1H NMR CDCl38.48(2H，m)，7.50(1H，s)，7.29(2H，m)，6.30(2H，br)，4.32(2H，q)，1.37(3H，t)。
2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸向在4毫升EtOH中的2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3羧酸乙酯(1毫摩爾)中加入1毫升2N的NaOH，將反應(yīng)混合物回流2小時，然后冷卻到室溫。形成沉淀，將其過濾。濾液用2毫升水稀釋，用稀H2SO4中和直到形成更多的沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻，把固體過濾。合并的固體不進行進一步純化即付諸使用。
MS[M+H]＝221。
1HNMR CD3OD8.22(2H，m)，7.83(1H，s)，7.65(2H，m)。
5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺將2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸溶于4毫升正丙醇中，加入2毫升濃HCl，將反應(yīng)混合物在70℃攪拌24小時。把反應(yīng)混合物冷卻，過濾出固體，得到5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺，黃色固體(82％)。
MS[M+H]＝177。
4-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺的制備
流程圖122-氰基-3-吡啶-4-基-丁-2-烯酸乙酯把氰基乙酸乙酯(60毫摩爾，6.78克)和4-吡啶基乙酰苯酮(60毫摩爾，7.26克)溶于35毫升無水苯中，向其中加入7毫摩爾乙酸銨和1.5毫升冰醋酸?；旌衔镌诘习?斯達克榻分水器條件下回流，直到停止形成水。把反應(yīng)混合物冷卻，用苯稀釋，并用H2O洗滌。有機層經(jīng)用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。反應(yīng)混合物不進行純化繼續(xù)用于下一步。
2-氨基-4-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯向攪拌的2-氰基-3-吡啶-4-基-丁-2-烯酸乙酯的100毫升EtOH溶液中加入60毫摩爾硫和1毫升嗎啉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。將沉淀過濾，用冷EtOH和己烷洗滌，得到淡黃色固體。將濾液濃縮并再溶解在冷乙醇中，過濾，并用己烷洗滌，得到更多的產(chǎn)物。總收率是60％。
1H NMR 500MHz，CDCl38.57(2H，m)，7.31(2H，m)，6.25(2H，br)，6.17(1H，s)，4.10(2H，q)，0.99(3H，t)。
4-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺把2.49克2-氨基-4-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯(10毫摩爾)溶入10毫升20％的KOH和EtOH(10毫升)混合物中，反應(yīng)混合物回流18小時。把混合物冷卻到室溫，加入10毫升H2O，并將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾出沉淀，用H2O洗滌并干燥。得到產(chǎn)物，淡黃色固體(產(chǎn)率65％)。
1H NMR 500MHz，CD3OD8.45(2H，m)，7.60(2H，m)，7.07(1H，s)，6.54(1H，s)。
3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺的制備 如EP0455356所述制備3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺。
1H NMR 500MHz，d6-DMSO8.7(brs，2H)，8.2(brs，2H)，7.9(m，2H)。
3-吡啶-4-基-異噻唑-5-基胺的制備 如EP129407所述根據(jù)以下流程圖制備3-吡啶-4-基-異噻唑-5-基胺。
流程圖13
4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺的制備 流程圖141-(3-噻吩基)-乙醇在裝有塔頂攪拌器、加料漏斗、和低溫溫度計的3升4頸圓底燒瓶中，把202.4克(1.24摩爾)3-溴代噻吩溶于1升10％的THF-己烷中。用干冰/丙酮浴將溶液冷卻到-10℃。通過加料漏斗滴加正丁基鋰。在加入的過程中沉淀出白色固體。將反應(yīng)攪拌1小時，加入80毫升(過量)乙醛。把反應(yīng)攪拌10分鐘，傾入到1N HCl中，并用乙醚萃取。萃取液經(jīng)干燥(MgSO4)，并用硅膠柱塞過濾。用乙醚洗脫柱塞，將濾液蒸發(fā)得到82.84克(53％)淡黃色油狀物，通過1H NMR表明是3∶1的希望的產(chǎn)物和在噻吩2-位上的異構(gòu)醇的混合物?；旌衔镉糜谙乱徊健?br> 3-異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，4.96(m，1H)，1.52(d，3H)。
2-異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H)，6.96(m，1H)，6.92(d，1H)，5.23(m，1H)，1.57(d，3H)。
3-乙酰基噻吩將上述方法制備的醇混合物溶于700毫升甲苯中。加入氧化錳(131.82克，過量)，混合物回流攪拌過夜。把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并真空蒸發(fā)。將油狀物溶于CH2Cl2中并通過硅膠柱塞過濾。柱塞用CH2Cl2洗脫，將濾液真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，黃色固體。產(chǎn)物是3-乙?；?-乙?；绶缘?∶1的混合物。
3-異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.31(dd，1H)，2.52(s，3H)。
2-異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.10(d，1H)。
3-二甲氨基-1-噻吩-3-基-丙烯酮將粗3-乙?；绶?42.81克，339毫摩爾)與250毫升二甲基甲酰胺二甲基縮醛混合并回流加熱過夜。紅色溶液經(jīng)真空蒸發(fā)。把所得油狀物溶于CH2Cl2并用水洗滌。有機溶液經(jīng)干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得到61.04克(99％)淡黃色油狀物，在靜置時結(jié)晶。
1H NMR(500MHz，CDCI3)δ7.89(d，1H)，7.74(d，1H)，7.52(d，1H)，7.25(dd，1H)，5.56(d，1H)，3.05(brs，3H)，2.91(brs，3H)。
4-噻吩-3-基-嘧啶將3-二甲氨基-1-噻吩-3-基-丙烯酮(61.04克，337毫摩爾)溶于500毫升DMF中。將甲脒鹽酸鹽(44.65克，555毫摩爾)與62.3克(451毫摩爾)K2CO3一起加入其中?；旌衔锛訜岬?0℃，加熱過夜。將混合物傾入到水中并用乙醚萃取。萃取液經(jīng)過干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色固體。把固體溶于CH2Cl2中，并經(jīng)硅膠柱塞過濾。將柱塞用CH2Cl2洗脫，濾液真空蒸發(fā)，得到44.7克(82％)4-噻吩-3-基-嘧啶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.70(d，1H)，8.13(d，1H)，7.69(d，1H)，7.53(d，1H)，7.43(dd，1H)。
4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶將4-噻吩-3-基-嘧啶(640毫克，3.8毫摩爾)溶于10毫升98％的硫酸中，形成紅色溶液。把混合物冷卻到0℃，加入390毫克(3.86毫摩爾)KNO3?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。將混合物傾入到水中并用CH2Cl2萃取多次。萃取液經(jīng)干燥，并用硅膠柱塞過濾。將柱塞用CH2Cl2洗脫，濾液真空蒸發(fā)，得到4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶，黃色固體。
1H NMR(500MHz，CDCI3)δ9.22(s，1H)，8.81(d，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.57(d，1H)。
4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺鹽酸鹽向4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶(0.20克，0.97毫摩爾)在4毫升3∶1的EtOAc-MeOH中形成的溶液中加入50毫克10％的鈀/碳。反應(yīng)在環(huán)境溫度和1大氣壓的氫氣下攪拌4小時，直到用薄層色譜法分析不再有原料。過濾出催化劑并用EtOAc洗滌，濾液冷卻到0℃。通過加入Et2O而使濾液的體積加倍，然后向溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(500微升，2毫摩爾)。立即沉淀出淡黃色固體，將其在0℃下攪拌大約5分鐘，然后過濾。固體用大量的Et2O洗滌，小心不要將化合物暴露于空氣中，并將其快速轉(zhuǎn)移到高真空下進行干燥。固體經(jīng)真空干燥，得到160毫克(77％)4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺鹽酸鹽，淺黃色固體。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H，J＝1.92Hz)，8.82-8.79(m，1H)，8.10(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.3(bs，2H)。
FIA/MS[M+H]+＝308。
5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺的制備
流程圖152-乙?；?4-硝基噻吩將濃硫酸(42.4克，0.44摩爾)冷卻到-10℃，在2小時內(nèi)慢慢地加入2-乙?；绶?20.2克，0.16摩爾)。然后，在2小時內(nèi)慢慢地加入90％的硝酸(37.8克，0.60摩爾)和濃硫酸(28.1克，0.28摩爾)的冷混合物(-10℃)，使反應(yīng)混合物在-10℃下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物慢慢地傾入到300克冰上，產(chǎn)物沉淀析出。粗的2-乙?；?4-硝基噻吩用乙醚洗滌并過濾，得到8.5克純產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.6(s，3H)，8.14(d，1H)，8.5(d，1H)。2-乙酰基-4-氨基噻吩向0.524克(0.003摩爾)2-乙?；?4-硝基噻吩和2.1克(0.009摩爾)氯化錫(II)二水合物的乙醇懸浮液中加入3毫升6N的HCl(0.018摩爾)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時，然后冷卻到室溫。通過加入6N NaOH把反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH＝10，把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，得到0.20克2-乙?；?4-氨基噻吩(47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(s，3H)，6.5(d，1H)，7.23(d，1H)。
2-乙?；?4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩將2-乙?；?4-氨基噻吩(1.2克，8.5毫摩爾)和二叔丁基重碳酸酯(2.78克，12.7毫摩爾)的二氯甲烷溶液在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，得到2-乙?；?4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(1.48克，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.5(s，3H)，6.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.65(s，1H)。
2-(3-二甲基氨基丙烯?；?-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩將2-乙酰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(0.15克，0.622毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.296克，2.49毫摩爾)的混合物在75℃攪拌24小時。反應(yīng)混合物經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。粗產(chǎn)物的1H NMR表明有90％的產(chǎn)物和10％的原料。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.85(s，3H)，3.05(s，3H)，5.47(d，1H)，6.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.7(d，1H)。
N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺將2-(3-二甲基氨基丙烯?；?-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(0.184克，0.622毫摩爾)和甲脒乙酸鹽(0.388克，3.73毫摩爾)在115℃加熱6小時。混合物冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和鹽水。有機相用MgSO4干燥，產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，得到N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(0.1克，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，6.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.7(s，1H)，8.58(d，1H)，9.04(d，1H)。
5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺向N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(0.1克，0.36毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入0.5毫升TFA。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，得到5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(60毫克，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，7.56(s，2H)，8.69(s，1H)，9.10(s，1H)。
2-(吡啶-4-基)-4-氨基噻唑的制備 流程圖162-(吡啶-4-基)-噻唑-4-羧酸把硫代異煙酰胺(22.06克，0.16摩爾)懸浮在試劑級醇(280毫升)中并升溫到40℃。把溴代丙酮酸(28.3克，0.16摩爾)溶于試劑級醇(100毫升)中并通過加料漏斗加入。反應(yīng)回流2.5小時，然后冷卻到4℃。過濾出沉淀，用試劑級醇洗滌并干燥。產(chǎn)物懸浮在試劑級醇(100毫升)中，并加入2N NaOH水溶液(80毫升)。攪拌1小時后，混合物用水(500毫升)稀釋，用EtOAc(2×100毫升)萃取。水溶液用20％的檸檬酸水溶液(500毫升)酸化，過濾所得沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量15.1克。
MS[M+H]＝207；1H NMR(d6-DMSO)δ8.77(2H，d)，8.67(1H，s)，7.96(2H，d)，1.50(9H，s)。
2-(吡啶-4-基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻唑?qū)?-(吡啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(16.96克，82毫摩爾)在30℃下懸浮在叔丁醇(250毫升)中。加入三乙胺(18毫升，129毫摩爾)，隨后滴加二苯基磷酰疊氮化物(23.5毫升，109毫摩爾)。將溶液回流5小時，然后冷卻。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去部分溶劑，于是形成膠狀物質(zhì)。加入乙酸乙酯(300毫升)，形成清澈的棕色溶液。在靜置時沉淀出固體，將其過濾，用EtOAc洗滌并干燥。濾液用EtOAc稀釋到總體積為1000毫升，并用水、飽和NaHCO3水溶液(×2)、水、5％的檸檬酸水溶液(×2)、水和鹽水洗滌。將溶液經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干。固體與先前分離出的產(chǎn)物合并、用熱甲醇重結(jié)晶。產(chǎn)量11.9克。
MS[M+H]＝278.1；1H NMR(d6-DMSO)δ10.45(1H，br s)，8.72(2H，d)，7.83(2H，d)，7.49(1H，s)，1.50(9H，s)。
2-(吡啶-4-基)-4-氨基-噻唑?qū)?-(吡啶-4-基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻唑(12.49克，45.0毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(50毫升)中，加入三氟乙酸(60毫升)。溶液在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)至干。加入二氯甲烷(80毫升)并蒸發(fā)(×3)。產(chǎn)物在無水乙醚存在下研磨，過濾，用乙醚洗滌并干燥。產(chǎn)量12.33克。
MS[M+H]＝178.1；1H NMR(d6-DMSO)δ8.75(2H，d)，8.01(2H，d)，6.35(1H，s)。
5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺的制備 流程圖173-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈在0-6℃下，在1.5小時內(nèi)，向DMF(29.2克，0.4摩爾)中滴加入磷酰氯(30.66克，0.2摩爾)，然后在室溫下，在3.5小時內(nèi)向該混合物中加入4-乙酰吡啶(12.1克，0.1摩爾)，內(nèi)部溫度低于60℃，然后在4小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入懸浮在DMF中的鹽酸羥胺(反應(yīng)放熱極其厲害)，然后將反應(yīng)混合物在80℃攪拌4小時。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液中和，把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，脫除有機溶劑，產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，得到3-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈(5.0克，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.8(d，2H)，8.8(d，2H)。
3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸乙酯向包含3-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈(8.3克，0.0504摩爾)和2-巰基乙酸乙酯(7.27克，0.0605摩爾)的乙醇溶液中加入乙醇鈉(8.23克，0.121摩爾)。反應(yīng)混合物回流20小時，加入乙酸乙酯和鹽水，有機相用MgSO4干燥。減壓脫除溶劑，產(chǎn)物通過用二氯甲烷和己烷結(jié)晶純化，(10.0克，80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.3(t，3H)，4.23(q，2H)，6.63(s，1H)，7.60(d，2H)，8.60(d，2H)。
3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸把3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸乙酯(6.0克，0.0242摩爾)溶于熱乙醇(20毫升)中，并向該溶液中加入1N NaOH(24毫升)。反應(yīng)混合物在85℃加熱6小時，然后冷卻到室溫。過濾沉淀出的固體，用水洗滌并干燥(4.6g，86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.96(s，br，2H)，7.09(s，1H)，7.48(d，2H)，8.52(d，2H)。
5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺向3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸(4.6克，0.0209摩爾)中加入1N的HCl(50毫升)并將懸浮液在90℃下加熱。固體溶解，30分鐘后不再有氣體形成。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過加入6N氫氧化鈉進行中和。過濾沉淀出的固體，洗滌并干燥，得到5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(2.5g，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.99(s，br，2H)，6.17(s，1H)，7.18(s，1H)，7.47(d，2H)，8.5(d，2H)。
以下將描述某些示范性酸(用于與以上概述的胺進行反應(yīng))的合成。應(yīng)當(dāng)理解，有許多酸可以根據(jù)如下所述的一般方法制備。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸的制備
流程圖183-羥基苯基乙酸甲酯將3-羥苯基乙酸(75.3克，0.5摩爾)溶于甲醇(900毫升)。加入濃硫酸(2毫升)并將混合物回流5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(1000毫升)中，用水(2×600毫升)和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到3-羥基苯基乙酸甲酯，油狀物(82克，定量的產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.2(1H，t)，6.9-6.75(3H，m)，5.5(1H，br)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯在0℃，慢慢地向0.409克(2.4毫摩爾)3-羥基苯基乙酸甲酯、0.50克(20.5毫摩爾)N-Boc-哌啶-4-基-丙醇和0.645克(24.6毫摩爾)三苯基膦的THF溶液中加入偶氮二羧酸二異丙基酯，然后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，把殘余物溶于2毫升二氯甲烷中并加載到硅膠柱上，用80％的己烷和20％的乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸將3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，1.3毫摩爾)溶于甲醇中，加入2N NaoH(3毫升)。反應(yīng)在60℃攪拌2小時，然后將溶液調(diào)節(jié)到pH值＝6.5，把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機相通過MgSO4干燥。脫除溶劑，得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30克)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H)。
3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸的制備 流程圖193-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(87克，0.52摩爾)溶于丙酮(500毫升)中。加入1-溴-3-氯丙烷(55毫升，0.56摩爾)，隨后加入碳酸鉀(73克，0.53摩爾)和丙酮(100毫升)。把反應(yīng)加熱到回流。24小時后，加入更多的1-溴-3-氯丙烷(5毫升，50毫摩爾)，反應(yīng)再回流24小時。把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過用己烷、和30％的乙酸乙酯/己烷洗脫的短硅膠柱(650克135毫米直徑柱)純化，得到3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯(120克，95％)，油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.16(2H，t)，3.79(2H，t)，3.73(3H，s)，3.62(2H，s)，2.28(2H，m)。3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸將3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯(12.7克，52.3毫摩爾)溶于二噁烷(25毫升)中，加入1N NaOH(53毫升)。混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后通過加入1N鹽酸(60毫升)酸化。將形成的白色沉淀過濾，用1N HCI、水洗滌，并干燥。得到3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸(11.7克，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.11(2H，t)，3.79(2H，t)，3.70(2H，s)，2.25(2H，m)。
3-(2-氯-乙氧基)-苯乙酸的制備
流程圖203-(2-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(10.8克，65毫摩爾)溶于丙酮(120毫升)中。加入1-溴-2-氯乙烷(5.5毫升，66毫摩爾)，隨后加入碳酸鉀(10.1克，73.6毫摩爾)。把反應(yīng)加熱到回流。24小時后，加入更多的1-溴-2-氯丙烷(11毫升，132毫摩爾)，反應(yīng)再回流24小時。把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過用己烷、和30％的乙酸乙酯/己烷洗脫的短硅膠柱純化，得到3-(3-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯，油狀物。
3-(2-氯-乙氧基)-苯乙酸將3-(2-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯(7.0克，32.9毫摩爾)溶于甲醇(40毫升)中，加入6N NaOH(5.5毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后通過加入6N鹽酸(5.5毫升)酸化。將形成的白色沉淀過濾，用1NHCl、水洗滌，并干燥。得到3-(3-氯乙氧基)-苯乙酸(6.5克，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.75(t，2H)，4.15(t，2H)，6.78(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.16(dd，1H)。
3-乙氧基苯乙酸的制備3-乙氧基苯乙酸甲酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(6.4克，38.5毫摩爾)溶于丙酮(50毫升)中。加入溴乙烷(3.5毫升，46.9毫摩爾)，隨后加入碳酸鉀(6.37克，46毫摩爾)。把反應(yīng)加熱到回流。24小時后，加入更多的溴乙烷(3.55毫升，46.9毫摩爾)，反應(yīng)再回流24小時。把反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50毫升)和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。脫除溶劑，得到3-乙氧基苯乙酸甲酯，油狀物，在靜置時結(jié)晶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.87(3H，m)，4.08(2H，q)，3.73(3H，s)，3.65(2H，s)，1.45(3H，t)。
3-乙氧基苯乙酸
將3-乙氧基苯乙酸甲酯(7.5克，38.6毫摩爾)溶于乙醇(15毫升)中，加入1N NaOH(40毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后通過加入1N鹽酸(45毫升)酸化。將形成的白色沉淀過濾，用1N HCl、水洗滌，并干燥。得到3-乙氧基苯乙酸(6.4克，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(1H，dd)，6.8(3H，m)，4.0(2H，q)，3.6(2H，s)，1.4(3H，t).
流程圖213-(甲基磺酰基)苯乙酸的制備3-氨基苯基乙酸甲酯將3-氨基苯乙酸(15.5克，0.10摩爾)懸浮在甲醇(150毫升)中并冷卻到0℃。攪拌下滴加亞硫酰氯(11.2毫升，0.15摩爾)。得到清澈的橙色溶液，將其攪拌4小時，然后蒸發(fā)。把固體殘渣分配在乙酸乙酯(150毫升)和飽和碳酸氫鈉(150毫升)之間，有機相用飽和碳酸氫鈉(100毫升)、和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。分離出3-氨基苯基乙酸甲酯，棕色油狀物(14.1g，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd)，6.7-6.6(3H，m)，3.71(3H，s)，3.55(2H，s)。
3-(甲基磺?；?苯乙酸甲酯將3-氨基苯基乙酸甲酯(2.26克，13.7毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(20毫升)中并冷卻到0℃。加入吡啶(2.2毫升，27.2毫摩爾)，隨后滴加甲磺酰氯(1.3毫升，16.8毫摩爾)。混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3小時，然后傾入到100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中。有機層用飽和碳酸氫鈉(100毫升)、1N HCl(2×100毫升)和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到3-(甲基磺酰基)苯乙酸甲酯。
(3.36g，100％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(1H，dd)，7.2-7.1(3H，m)，6.57(1H，s)，3.72(3H，s)，3.64(2H，s)，3.02(3H，s).
3-(甲基磺?；?苯乙酸將3-(甲基磺?；?-苯乙酸甲酯(3.36克，13.8毫摩爾)溶于乙醇(16毫升)中，加入1N NaOH(30毫升)。反應(yīng)攪拌1小時，然后加入1NHCl(50毫升)和水(50毫升)。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，合并的萃取液是用水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。脫除溶劑得到3-(甲基磺酰基)苯乙酸(2.90g，92％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.32(1H，br)，9.69(1H，br)，7.26(1H，dd)，7.10(2H，m)，7.00(1H，d)，6.57(1H，s)，3.54(2H，s)，2.97(3H，s)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸的制備 流程圖223-哌啶-4-基-丙-1-醇
將4-哌啶丙醇(10.0克，73毫摩爾)溶于冰醋酸(50毫升)中。加入10％的鈀/碳(1.1克)，混合物在50psi氫氣下氫化6天。將混合物通過硅藻土過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑。粗產(chǎn)物3-哌啶-4-基-丙-1-醇(乙酸鹽)原樣使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.3(br)，3.65(2H，t)，3.36(2H，m)，2.79(2H，dt)，2.01(3H，s)，1.85(2H，m)，1.7-1.3(7H，m)。
3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇把粗的3-哌啶-4-基-丙-1-醇(73毫摩爾)溶于二噁烷(100毫升)中，加入3N NaOH(25毫升)，得到pH＝9的溶液。滴加處于二噁烷(35毫升)中的二叔丁基重碳酸酯(16.0克，73毫摩爾)，同時加入3N Na0H，使溶液保持在大約pH＝9。2小時后，通過TLC(茚三酮染色)沒有觀察到殘余的胺，反應(yīng)用水(200毫升)稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并的萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。脫除溶劑得到20克粗產(chǎn)物，其通過分別用500毫升己烷、20％、40％、60％和80％乙酸乙酯/己烷洗脫的燒結(jié)玻璃漏斗式硅膠色譜(200克硅膠)純化(L.M.Harwood，Aldrichimica Acta，1985，18，25)。分離出3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇，清澈的無色油狀物(14.5g，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.09(2H，m)，3.66(2H，t)，2.69(2H，dt)，1.7-1.5(4H，m)，1.47(9H，s)，1.4-1.3(5H，m)，1.12(2H，m)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯在0℃下，慢慢地向3-羥基苯基乙酸甲酯(0.409克，2.4毫摩爾)，3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇(0.50克，20.5毫摩爾)和三苯基膦(0.645克，24.6毫摩爾)的THF溶液中，加入二異丙基偶氮二羧酸酯，然后移除冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。脫除溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(2毫升)中并加載到硅膠柱上。產(chǎn)物用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸甲酯(0.5g，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸將3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，1.3毫摩爾)溶于甲醇中，加入2N NaOH(3毫升)。反應(yīng)在60℃攪拌2小時，然后將溶液調(diào)節(jié)到pH值＝6.5。把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機相通過MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30克)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H)。
示范性的化合物的制備2-氨基-4-(吡啶基)-噻唑的制備 流程圖234-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺向4-(溴乙酰基)-吡啶氫溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(97.5克，0.35摩爾)和硫脲(26.5克，0.35摩爾)中加入乙醇(900毫升)，混合物回流加熱2小時。冷卻到4℃后，將產(chǎn)物過濾，用乙醇和乙醚洗滌，抽吸干燥。把固體4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺二氫溴化物(88.7克)溶于溫水(500毫升)中，在加入7％的氫氧化銨水溶液(800毫升)時得到希望的4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺，淺棕色固體。43.5g，71％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(2H，d)，7.71(2H，d)，7.38(1H，s)，7.16(2H，br)。
甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺向4-(溴乙?；?-吡啶氫溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(16.7克，59毫摩爾)和N-甲基硫脲(5.4克，60毫摩爾)中加入乙醇(160毫升)，混合物回流加熱1小時。形成粗固體。冷卻到4℃后，將產(chǎn)物過濾，用乙醇和乙醚洗滌，抽吸干燥。把固體甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺二氫溴化物(15克)在1N NaOH(100毫升)中攪拌30分鐘，然后過濾，用1N NaOH和水洗滌，并干燥，得到甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(7.6克，67％)。
+＝192。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(2H，d)，7.76(2H，d)，7.67(1H，br)，7.42(1H，s)，2.90(3H，d)。
乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺向4-(溴乙?；?-吡啶氫溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(16.7克，59毫摩爾)和N-乙基硫脲(6.3克，61毫摩爾)中加入乙醇(160毫升)，混合物回流加熱1小時。形成粗固體。冷卻到4℃后，將產(chǎn)物過濾，用乙醇和乙醚洗滌，抽吸干燥。把固體乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺二氫溴化物(13.7克)在1N NaOH(100毫升)中攪拌30分鐘，然后過濾，用1N NaOH和水洗滌，并干燥，得到乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(6.7克，56％)。
+＝206。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(2H，d)，7.75(3H，m)，7.40(1H，s)，3.3(2H，模糊不清)，1.20(3H，t)。
流程圖24
3-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻吩-3-基)-丙酰胺把含有5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(60mg，0.341毫摩爾)，氫化肉桂酰氯(76.8毫克，0.411毫摩爾)，和吡啶(32毫克，0.411毫摩爾)的DMF/THF溶液在70℃攪拌3小時，然后脫除溶劑，把殘余物溶解在MeOH中，并通過制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.64(t，2H)，2.92(t，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，4H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.93(d，2H)，8.73(d，2H)，10.52(s，1H)。
LC-MS(10-90％的CH3CN/H2O)，Rt＝2.30分鐘，[M+H]+＝309，[M-H]-＝307。
流程圖252-(2-氟苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺把4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑(329毫克，1.86毫摩爾)，2-氟苯乙酸(377毫克，2.25毫摩爾)和N-(1-甲基磺?；?苯并三唑(440毫克，2.23毫摩爾)置于微波反應(yīng)器中(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)。加入THF(2毫升)，隨后加入三乙胺(0.52毫升，3.73毫摩爾)，混合物在密封管中在160℃下加熱10分鐘。冷卻到室溫時，產(chǎn)物2-(2-氟苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺沉淀出來，過濾，用乙腈洗滌，并干燥。(462mg，76％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.68(1H，s)，8.63(2H，d)，8.00(1H，s)，7.84(2H，d)，7.43-7.17(4H，m)，3.90(2H，s)。
LC-MSRt＝1.9分鐘，[M+H]+＝314，[M-H]-＝312.
流程圖26甲磺酸3-[(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-苯酯把4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑(317毫克，1.79毫摩爾)，3-羥苯基乙酸(343毫克，2.25毫摩爾)和N-(1-甲基磺?；?苯并三唑(927毫克，4.70毫摩爾)置于微波反應(yīng)器中(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)。加入THF(2毫升)，隨后加入三乙胺(1.24毫升，8.93毫摩爾)，混合物在密封管中在160℃下加熱10分鐘。冷卻到室溫時，濃縮溶劑，加入乙醇?；旌衔飪Υ嬖?20℃下，然后過濾沉淀出的產(chǎn)物，用乙醇洗滌并干燥。(910mg，65％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.62(1H，s)，8.63(2H，d)，7.98(1H，s)，7.84(2H，d)，7.47(1H，m)，7.36(2H，m)，7.27(1H，m)，3.89(2H，s)，3.40(3H，s)。
LC-MSRt＝2.1分鐘，[M+H]+＝390，[M-H]-＝388。
2-(3-羥苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺把甲磺酸3-[(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-苯酯(400毫克)懸浮在乙醇(6毫升)中，加入1N NaOH(2毫升)?；旌衔镌?0℃攪拌，15小時后，加入2N NaOH(2毫升)，將反應(yīng)在50℃下進一步攪拌5小時。加入1N鹽酸沉淀出產(chǎn)物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.7(1H，s)，9.45(1H，brs)，8.88(2H，d)，8.35(1H，s)，8.20(2H，d)，7.21(1H，t)，6.85(2H，m)，6.70(1H，d)，3.80(2H，s)。
LC-MSRt＝1.5分鐘，[M+H]+＝312，[M-H]-＝310。
+＝312，[M-H]-＝310。
流程圖272-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基)-乙酰胺向4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺(0.010g，0.047毫摩爾)的DCM(1毫升)溶液中加入1-乙基-(二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.025g，0.13毫摩爾)，1-羥基苯并三唑(0.015g，0.11毫摩爾)，和4-氟苯乙酸(0.025g，0.16毫摩爾)。將物質(zhì)在室溫下攪拌5分鐘，然后在1分鐘內(nèi)滴加入三乙胺(0.20毫升，1.43毫摩爾)。反應(yīng)攪拌1小時，然后分配在EtOAc和水之間，有機層用硫酸鈉干燥。溶液經(jīng)蒸發(fā)和汽提，形成玻璃狀殘余物，通過用50％的EtOAc-己烷洗脫在硅膠上通過急驟層析純化。得到產(chǎn)物2-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基)-乙酰胺(6.4mg，43％)，無色玻璃狀物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.62(d，1H)，8.00(s，1H)，7.57(d，1H)，7.41(d，1H)，7.42-7.22(m，2H)，7.11-7.00(m，2H)，3.69(s，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.90分鐘，[M+H]+＝314，[M-H]-＝312.1.
流程圖282-(3-(3-(哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺
將2-(3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺溶于二氯甲烷中，并加入TFA。在室溫下攪拌4小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過HPLC純化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.4(m，2H)，1.5(m，2H)，1.67(m，1H)，1.81(m，2H)，1.95(dd，2H)，2.94(t，2H)，3.35(dd，2H)，3.78(s，2H)，4.0(t，2H)，6.83(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.24(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.4(d，2H)，8.74(d，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)Rt＝2.39分鐘，[M+H]+＝437，[M-H]-＝435。
流程圖292-(3-(3-(N-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺把2-[3-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1當(dāng)量)，甲醛(30當(dāng)量)和甲酸(30當(dāng)量)的甲醇溶液在80℃的密封管中加熱48小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和鹽水稀釋，有機相經(jīng)MgSO4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，產(chǎn)物通過HPLC純化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.43(m，1H)，1.5(m，2H)，1.62(m，1H)，1.82(m2H)，2.05(d，2H)，2.84(s，3H)，2.95(t，2H)，3.46(d，2H)，3.79(s，2H)，4.02(t，2H)，6.82(d，1H)，6.9(d，1H)，6.9(s，1H)，7.24(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.24(d，2H)，8.68(d，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)Rt＝2.68分鐘，[M+H]+＝451，[M-H]-＝449。

流程圖302-(3-(3-(N-乙基-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺把2-[3-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1當(dāng)量)，乙醛(30當(dāng)量)和乙酸(30當(dāng)量)的乙醇溶液用水(4滴)和硼氫化鈉處理。反應(yīng)在室溫下攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和鹽水稀釋，有機相經(jīng)MgSO4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，產(chǎn)物通過HPLC純化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.75(d，2H)，8.43(d，2H)，8.23(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.93(d，2H)，6.84(d，1H)，3.98(q，2H)，3.79(s，2H)，3.55(d，2H)，3.14(q，2H)，2.87(t，2H)，2.05(d，2H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.46(m，2H)，1.40(d，2H)，1.32(t，3H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)Rt＝2.48分鐘，[M+H]+＝465，[M-H]-＝463.
流程圖312-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙酰胺將2-氟苯乙酸(86毫克，0.56毫摩爾)溶于DMF(2毫升)中，加入1-羥基苯并三唑(89毫克，0.66毫摩爾)和1-乙基-(二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115毫克，0.6毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(100毫克，0.56毫摩爾)，并繼續(xù)攪拌4小時。蒸發(fā)DMF，殘余物用水洗滌。然后，粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到5毫克2-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙酰胺。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.8(m，1H)，8.7(m，1H)，8.2(m，1H)，7.8(m，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，4.2(s，1H)，4.0(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.31分鐘，[M+H]+＝315，[M-H]-＝313。
流程圖323-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌啶-2-酮將2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(根據(jù)一般方法A由4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑和3-甲氧苯乙酸1毫摩爾制備)，三苯基膦(1.2毫摩爾)，二異丙基偶氮二羧酸酯(1.2毫摩爾)和THF在室溫下攪拌過夜。然后，將混合物冷卻到0℃，加入NaH(1.2毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。加入MeOH猝滅反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。產(chǎn)物在硅膠上通過急驟柱色譜純化，得到3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌啶-2-酮，收率60％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，2H)，7.80(d，2H)，7.46(s，1H)，7.30(m，1H)，6.85(m，3H)，4.57(m，1H)，4.32(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(s，3H)，2.36(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(m，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.40分鐘，[M+H]+＝366，[M-H]-＝364.
流程圖332-(3-甲氧基苯基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺將2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(根據(jù)一般方法A由4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑和3-甲氧基苯乙酸1毫摩爾制備)，三苯基膦(1.2毫摩爾)，二異丙基偶氮二羧酸酯(1.2毫摩爾)和THF在室溫下攪拌過夜。加入哌嗪(3毫摩爾)，把反應(yīng)混合物加熱到60℃，加熱1小時。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。產(chǎn)物在硅膠上通過急驟柱色譜純化，得到2-(3-甲氧基苯基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，收率70％。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.78(d，2H)，8.47(d，2H)，8.32(s，1H)，7.30(m，1H)，6.90(m，3H)，4.43(t，2H)，4.16(s，2H)，3.78(s，3H)，3.30(m，4H，模糊不清)，2.87(b r，4H)，2.85(t，2H)，2.06(m，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)，Rt＝1.80分鐘，[M+H]+＝452，[M-H]-＝450.
N、O和S-連接的乙酰胺的制備
流程圖342-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺把4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(3.64克，0.02摩爾)和氯乙酰氯(3.39克，0.03摩爾)的二噁烷溶液回流過夜，然后冷卻到室溫。過濾沉淀出的固體，然后將濾餅懸浮在飽和KHCO3中，然后再過濾一次。將濾餅用水洗滌，在干燥器中用P2O5干燥，得到2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(4.3g，85％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.42(s，2H)，7.9(d，2H)，8.77(d，2H)。
流程圖352-苯氧基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺將2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩爾)加入到攪拌的含有苯酚(3毫摩爾)和叔BuOK(3毫摩爾)的DMF溶液中(45℃，2小時)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌8小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和鹽水，有機相用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過HPLC純化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.92(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(dd，2H)，8.17(d，2H)，8.33(s，1H)，8.8(d，2H)，12.7(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝1.67分鐘，[M+H]+＝312，[M-H]-＝310。
流程圖36
2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺向含NaH(65％0.53克，1.32毫摩爾)的燒瓶中加入苯硫酚(0.146克，1.32毫摩爾)的DMF溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到不再有氣體釋放出來。向反應(yīng)混合物中加入2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.112克，0.4毫摩爾)的DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和鹽水，有機相經(jīng)MgSO4干燥。脫除溶劑，產(chǎn)物通過硅膠色譜純化。得到2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.080g，55％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.0(s，2H)，7.24(m，1H)，7.35(dd，2H)，7.40(d，2H)，8.83(d，2H)，8.02(s，1H)，8.62(d，2H)，12.65(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝5.09分鐘，[M+H]+＝328，[M-H]-＝326。
流程圖372-苯磺酰基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(流程圖37n＝2)向在DMF中的2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.08克，0.244毫摩爾)中加入m-CPBA(77％0.081克，0.366毫摩爾)，反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時，TLC表明有2個新的斑點并且沒有原料。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和鹽水，有機相用MgSO4干燥。分離出2-苯磺?；?N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，隨后用制備HPLC純化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.7(s，2H)，7.68(dd，2H)，7.80(dd，1H)，7.94(d，2H)，8.15(d，2H)，8.35(s，1H)，8.82(d，2H)，12.82(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.77分鐘，[M+H]+＝360，[M-H]-＝358。
2-苯亞磺?；?N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(流程圖37n＝1)向在DMF中的2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(30毫克，91.7毫摩爾)中加入m-CPBA(77％20克，91.7毫摩爾)，反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時，然后用水稀釋。分離出2-苯亞磺?；?N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，隨后用制備HPLC純化(20毫克，64％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.07(d，1H)，4.29(d，1H)，7.60(m，3H)，7.75(d，1H)，8.20(d，2H)，8.41(s，1H)，8.84(d，2H)，12.74(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分鐘，[M+H]+＝344，[M-H]-＝342.
流程圖382-苯氨基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺將2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩爾)和苯胺(4毫摩爾)的正丙醇懸浮液在75℃攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，將濾液注入到制備高壓液相色譜中。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ4.3(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.78(d，2H)，7.2(dd，2H)，8.3(s，1H)，8.47(d，2H)，8.79(d，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分鐘，[M+H]+＝311，[M-H]-＝309.
2-(甲基苯基氨基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺將2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩爾)和N-甲基苯胺(3毫摩爾)懸浮在二甲基乙酰胺中，并在70℃攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，將濾液注入到制備高壓液相色譜中。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ3.18(s，3H)，4.17(s，2H)，6.8(d，2H)，6.95(dd，1H)，7.32(dd，2H)，7.85(s，1H)，8.22(d，2H)，8.8(d，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分鐘，[M+H]+＝329，[M-H]-＝327。
3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌嗪-2-酮的制備
流程圖39[苯基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸芐基酯在環(huán)境溫度下，向4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺二氫溴化物(1.0克，2.95毫摩爾)的60毫升THF(四氫呋喃)溶液中加入1-甲基磺?；?1H-苯并三唑(1.0克，5.08毫摩爾)、三乙胺(1.5毫升，10.8毫摩爾)、和芐氧基羰基氨基-苯基乙酸(1.0克，3.5毫摩爾)。混合物用油浴加熱回流12小時。反應(yīng)冷卻后，真空脫除THF，然后將反應(yīng)用100毫升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取(2×125毫升)。合并有機萃取液，用10％的檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到1.7克產(chǎn)品，黃褐色固體。該物質(zhì)通過用熱EtOAc-DCM(9∶1，40毫升)結(jié)晶純化，得到0.7克(理論收率的54％)[苯基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酸芐基酯，淺黃色固體。
1HNMR(CD3CN)δ10.4(bs，1H)，8.65(d，2H)，7.8(d，2H)，7.7(s，1H)，7.6-7.3(m，5H)，6.65(bs，1H)，5.65(m，1H)，5.15(s，1H)。
該物質(zhì)用于下一步。
2-氨基-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺氫溴化物(b)制備a(0.275g，0.62毫摩爾)與5毫升33％的HBr在乙酸中的混合物，將該混合物在100℃加熱，變?yōu)榫?。攪?.5小時后，真空脫除過量的HBr乙酸溶液，得到定量轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物3，有光澤的紅色玻璃狀物，在高真空下變成泡沫狀物。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝0.31分鐘，[M+H]+＝311，[M-H]-＝309.2。
該物質(zhì)用于下一步。
2-[2-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-乙氨基]-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(c)向b(0.132g，0.28毫摩爾)的MeOH(6毫升)溶液中加入(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙醛(0.059毫升，0.308毫摩爾)，1M氰基硼氫化鈉的THF溶液(0.4毫升，0.4毫摩爾)，和AcOH(0.05毫升)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌5小時，然后在真空下變?yōu)楣腆w。該固體通過在硅膠上用25-100％的EtOAc-己烷洗脫而經(jīng)急驟層析純化。得到的產(chǎn)物c(40毫克，理論的30％)為無色玻璃狀物，不經(jīng)進一步純化即可使用。
2-(2-羥基乙氨基)-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(d)向c(0.14g，0.297毫摩爾)的THF(2毫升)溶液中加入1M的氟化四丁銨溶液(1.0毫升，1毫摩爾)，反應(yīng)攪拌1.0小時。脫除溶劑，殘余物通過在硅膠上用10％的MeOH-EtOAc洗脫而經(jīng)急驟層析純化。得到的產(chǎn)物d(67毫克，理論的64％)為棕色玻璃狀物。
1HNMR(500MHz，CDCI3，ppm)δ8.53(d，2H，J＝6.19Hz)，7.60(d，2H，J＝6.18Hz)，7.36-7.20(m，6H)，4.06-4.02(m，1H)，3.76-3.73(m，2H)，2.90-2.71(m，03H)，1.55(m，1H)，1.30-1.67(m，3H)，0.87(t，1H，J＝7.65Hz)。
FIA/MS[M+H]+＝355，[M-H]-＝353。
該物質(zhì)用于下一步。
3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-5，6-二氫-1H-吡嗪-2-酮(e)向d(35毫克，0.10毫摩爾)的無水THF溶液中加入三苯基膦(0.0314克，0.12毫摩爾)，和二乙基偶氮二羧酸酯(0.025毫升，0.22毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時或直到通過HPLC顯示反應(yīng)中不存在d。從反應(yīng)中脫除溶劑，然后將物質(zhì)溶于EtOAc中，并用鹽水洗滌。殘余物通過制備TLC硅膠色譜純化，用5％的MeOH-EtOAc洗脫。得到產(chǎn)物，為無色固體(16毫克，理論的46％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，2H，J＝5.43Hz)，7.88(m，2H)，7.71(m，2H)，7.46-7.36(m，4H)，4.55(t，2H，J＝6.18)，4.15(t，2H，J＝6.18)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.1分鐘，[M+H]+＝335。3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌嗪-2-酮(f)向e(0.010克，0.03毫摩爾)的EtOH溶液中加入催化量的10％的鈀/碳，然后反應(yīng)在1大氣壓的氫氣下攪拌1.5小時。反應(yīng)通過硅藻土過濾，并通過在硅膠上用5％的MeOH-EtOAc洗脫而經(jīng)急驟層析純化。得到產(chǎn)物f，為無色玻璃狀物(6.0毫克，理論的60％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(d，2H，J＝5.97Hz)，7.71(m，2H)，7.46-7.18(m，6H)，4.78(s，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝0.25分鐘，[M+H]+＝337(強)。
流程圖402-[3-(3-氯丙氧基-苯基)-N-[4-吡啶-4-基-噻唑-2-基]-乙酰胺將1-甲基磺?；讲⑷?2.87克，0.0146摩爾)，[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-乙酸(3.33克，0.0146摩爾)和三乙胺(2.94克，0.0291摩爾)的懸浮液在室溫下攪拌3小時，然后向該懸浮液中加入4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺，反應(yīng)混合物回流20小時，然后冷卻到室溫。過濾沉淀出的固體，洗滌并干燥，得到2-[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，(2.5g，64％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ2.18(m，2H)，3.78(s，2H)，3.80(t，2H)，4.05(t，2H)，6.85(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.85(d，2H)，8.02(s，1H)，8.63(d，2H)。
2-[3-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺
將2-[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(2.39克，6.2毫摩爾)和哌嗪(2.12克，24.6摩爾)的DMSO溶液在60℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后通過制備HPLC純化，得到2-[3-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，1.9g。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.1(t，2H)，3.2(t，2H)，3.38(m，8H)，3.8(s，2H)，4.04(t，2H)，6.85(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.93(d，1H)，7.28(dd，1H)，8.17(d，2H)，8.33(s，1H)，8.8(d，2H)，12.65(s，br，1H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)，Rt＝1.34分鐘，[M+H]+＝438，[M-H]-＝436.
流程圖413-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻吩-3-基)-丙酰胺把含有5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(60毫克，0.341毫摩爾)，氫化肉桂酰氯(76.8毫克，0.411毫摩爾)，和吡啶(32毫克，0.411毫摩爾)的DMF/THF溶液在70℃攪拌3小時，然后脫除溶劑，把殘余物溶解在MeOH中，并通過制備HPLC純化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.64(t，2H)，2.92(t，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，4H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.93(d，2H)，8.73(d，2H)，10.52(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.30分鐘，[M+H]+＝309，[M-H]-＝307。
示范性的化合物應(yīng)當(dāng)理解，有許多化合物可以根據(jù)上述的一般方法制備。表4、5、和6包括對于某些根據(jù)上述一般方法制備的化合物的示范性的數(shù)據(jù)。
表4



表5







表6


生物試驗實施例1ROCK抑制試驗使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制ROCK I(AA 6-553)活性的能力。反應(yīng)在含100mMHEPES(pH值＝7.5)，10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進行。試驗中最終的底物濃度是45μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和45nM ROCK I條件下進行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，350μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)能抑制ROCK。在某些實施方案中，化合物表現(xiàn)出對于ROCK具有低于1μM的Ki。
實施例2ERK抑制試驗通過分光光度偶合酶測定法(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)測定化合物抑制ERK2的能力。在該試驗中，用各種濃度的化合物-DMSO(2.5％)溶液將濃度固定的活化的ERK2(10nM)培養(yǎng)10分鐘，培養(yǎng)溫度為30℃，介質(zhì)是0.1M HEPES緩沖劑，pH值＝7.5，其中包含10mMMgCl2，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μM NADH，150μg/mL丙酮酸激酶，50μg/mL乳酸脫氫酶，和200μM erktide肽。通過加入65μM ATP引發(fā)反應(yīng)。監(jiān)測在340nM處的吸光度降低速率。根據(jù)隨著抑制劑濃度而變化的速率數(shù)據(jù)確定Ki。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)能抑制ERK2。在某些實施方案中，化合物表現(xiàn)出對于ERK2具有低于1μM的Ki。
實施例3GSK抑制試驗使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制GSK-3β(從1-420)活性的能力。反應(yīng)在包含100mMHEPES(pH值＝7.5)，10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進行。試驗中最終的底物濃度是20μM ATP(SigmaChemicals，St Louis，MO)和300μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和20nM GSK-3β條件下進行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
制備試驗儲備緩沖溶液，其包含上列除ATP和所考慮的試驗化合物之外的所有試劑。把試驗儲備緩沖溶液(175μl)培養(yǎng)在含有5μl所考慮試驗化合物的96孔平板中，最終濃度變化范圍為0.002μM到30μM，培養(yǎng)溫度30℃，培養(yǎng)10分鐘。通常，通過在子平板中用DMSO制備試驗化合物的系列稀釋物(由10mM的化合物原料起)進行12點滴定。通過加入20μM ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度為20μM)。在30℃下，使用Molecular Devices Spectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)得到在10分鐘內(nèi)的反應(yīng)速率。根據(jù)隨著抑制劑濃度而變化的速率數(shù)據(jù)確定Ki值。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)能抑制GSK3。在某些實施方案中，化合物表現(xiàn)出對于GSK3具有低于1μM的Ki。
實施例4PKA抑制試驗用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制PKA的能力。試驗在100mM HEPES(pH值＝7.5)，10mMMgCl2，25mM NaCl，1mM DTT和3％DMSO的混合物中進行。試驗中最終的底物濃度是50μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和80μM肽(肯普肽American Peptide，Sunnyvale，CA)。試驗在30℃和18nMPKA條件下進行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
制備試驗儲備緩沖溶液，其包含上列除ATP和本發(fā)明的試驗化合物之外的所有試劑。將55μl儲備液置于96孔平板中，隨后加入2μl包含有本發(fā)明試驗化合物系列稀釋物的DMSO原料(通常從最終濃度5μM開始)。所述平板在30℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘，并通過加入5μl ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度為50μM)。用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定在15分鐘時間過程中的初始反應(yīng)速率。使用Prism軟件包(Graph Pad Prism，第3.0a版本，Macintosh，Graph PadSoftware，San Diego California，USA)，根據(jù)非線性回歸分析計算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)能抑制PKA。在某些實施方案中，化合物表現(xiàn)出對于PKA具有低于1μM的Ki。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 是 或 R1是鹵素，CN，NO2，或VmR；Z1和Z3彼此獨立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，條件是，Z1、Z2和Z3不同時是N；每一種情況下，RZ均獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′；R2是UnR′；X1和X2彼此獨立地為CR4或N；每一種情況下，R4均獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR；每一種情況下，U或V均獨立地為任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該鏈最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下取代基替代-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；m和n彼此獨立地是0或1；每一種情況下，R均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；和每一種情況下，R′均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3，與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；Q2和Q3彼此獨立地是鍵或C1-6亞烷基鏈，其中該鏈中最多有兩個亞甲基單元各自任選并獨立地被如下取代基替代-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一個或多個亞甲基單元中的任何碳原子均任選被一個或兩個R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；和Ar1和Ar2，各自獨立地為5-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的雙環(huán)體系；其中，Ar1和Ar2各自任選地被0-5個獨立出現(xiàn)的TR7所取代，其中T是價鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一種情況下，R7均獨立地為R’，鹵素，NO2，或CN；條件是，I.對于所述的其中 的化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R1是Cl，R2是-CH(CH3)COOCH3或氫時，Q1-R3不是-CO(未取代的苯基)，-CO(未取代的2-呋喃基)，或-COCH2(未取代的苯基)；ii)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是-CO-時，R3不是a)被4-O(CH2)4-7CH3或4-(CH2)4-7CH3取代的苯基；b)被2-Cl，4-NO2，4-Cl，2-Br，3-Br，3-I，3-CH3，4-OCH3，3-NO2，或4-I取代的苯基；c)2，6-OCH3-苯基；；d)(5-Cl，3-CH3，1-苯基)-吡唑-4-基；或e)4-OnBu-苯基，-CH2O(2-F-苯基)，-(CH2)2苯基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，4-CH3-苯基，-CH2O(2-CH3-苯基)，3-OCH3-苯基，2-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-4-基，-NH-(4-Cl-苯基)，-NH-(3，4-二氯苯基)，(2-CO2H，3-NO2)-苯基，3，5-二甲基-異噁唑-4-基，-CH＝CH-苯基，4-F-苯基，C(CH3)2O-(4-Cl-苯基)，-NH(3-Cl-苯基)，-NH苯基，未取代的苯基，3，4，5-OCH3-苯基，4-NO2-苯基，4-環(huán)戊氧基-苯基，-(CH2)3苯基，(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-基，-CH2O-(3-CH3-苯基)，3-NO2-苯基，-環(huán)丙基-(4-叔丁基-苯基)，2，3-OCH3-苯基，1，3-苯并二氧戊烷-5-基，-CH2-O-(4-F-苯基)，或3-Br-苯基；iii)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是-CSNH-時，R3不是2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-甘油吡喃糖基；iv)當(dāng)R1是氫，R2是氫，Q1是SO2時，R3不是未取代的苯基，未取代的芐基，未取代的萘基，被對-NHCOCH3、對-NH2，或?qū)?CH3取代的苯基；v)當(dāng)R1是氫，R2是-CH2CH＝CH2，Q1是CO時，R3不是4-OCH3-苯基，未取代的萘基，-NH-(4-OCH3-苯基)，3，5-OCH3-苯基，-CH2O苯基，-CH2-噻吩-2-基，或-CH(苯基)(CH2CH3)；和vi)當(dāng)R1是氫，R2是CH2CH3，Q1是CO時，R3不是2，4-Cl-苯基；和B)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 當(dāng)R2是氫或CH3，Q1是-CO-時，R3不是-OCH2CH2OCH2苯基；II.對于所述的其中 的化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R3是Q2-Ar1，Q2是鍵時，Ar1不是任意一種或多種以下的基團未取代的苯基或被以下基團取代的苯基2-Br；2-Cl；2-I；2，6-F；3，5-OCH3；3，4，5-OCH3；2，4-OCH3；3，4-CH3；2，5-Cl；3，4-OCH3；2-Cl，5-NO2；3，5-Cl；3-O(CH2)4CH3，3-O-正丁基，3-CF3，3-OCH3，3-Br；3-NO2；3-CH3；3-O-苯基；3-Cl；4-N(CH3)2；4-N(CH2CH3)2；4-SO2N(R′)2；4-CN；4-COOCH3；4-C(O)苯基；4-苯基；4-叔丁基，4-O-苯基；4-O-異丙基；4-OCH3；4-OCH2CH3；4-O-正丁基；4-Cl；4-Br；4-F；4-CH3；4-NO2；4-Cl；3-NO2，4-嗎啉代；3-NO2，2，5-二氧代吡咯烷基，或4-哌啶基；和ii)R3不是任意的一種或多種以下的基團 -CH＝CH(噻吩-2-基)，-CH＝CH-未取代的苯基，-CH2(3-NHCOPh-苯基)，-6-溴-2-(4-乙基苯基)-4-喹啉基，-CH2-吡咯烷，未取代的環(huán)己基，未取代的芐基，未取代的呋喃-2-基，-CH＝CH(3-NO2-苯基)，-CH＝CH(4-NO2-苯基)，-CH2-萘基，未取代的萘基，未取代的噻吩，未取代的環(huán)丙基，1，4-苯并二氧芑，2-氧代-1-苯并吡喃，4-氧代-1-苯并吡喃，2-噻吩基-喹啉-4-基，3-氯-苯并[b]噻吩-2-基，5-Br-(噻吩-2-基)，5-Cl-(噻吩-2-基)，5-NO2-(噻吩-2-基)，5-NO2-(呋喃-2-基)，2，5-Cl-(噻吩-3-基)，-CH＝CH-(5-NO2-噻吩-2-基)，5-NO2-(苯并噻吩-2-基)，3-OCH3-(萘-2-基)，-CH2O(2，4-Cl-苯基)，-(CH2)2S-苯基，2-苯基-喹啉-4-基，-CH2O(4-Cl-苯基)，-CH2CH2-3-(4-Cl-苯基)-1-苯基-1-H-吡唑-4-基，或-CH2(1，3-二氧代異吲哚)；和B)對具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 i)當(dāng)R1是Cl，X1是C-Cl時，R3不是NHSO2-(2-CF3-苯基)或-NHSO2-(2，6-二甲氧基-苯基)；ii)當(dāng)R1是CH3，X1是C-CH3時，R3不是任選取代的吲哚或任選取代的二氫吲哚；和C)對于通式I的化合物，當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，R1是H，X1是CH，X2是C-COOCH3時，R3不是2-(4-乙基-苯基)-6-溴-喹啉-4-基；和III.對于其中 的上述化合物來說，適用一個或多個或所有的以下條件A)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X2為N，X1為CH，Q1是-CONR-，R2是氫或-CH3時，R3不是任選取代的吡啶基，任選取代的噻唑-4-基，-CH2吡啶基，苯并咪唑-4-基，喹啉-2-基，1-溴-異喹啉-3-基，苯并噻唑-2-基，任選取代的5，6，7，8-四氫-萘啶-2-基，或被CH2哌啶基取代的苯基；和B)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X2是N，X1是CH，Q1是SO2，R2是氫時，R3不是被 取代的苯基，其中R”是氫或-COCH3；C)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X1是C-CO2H，X2是CH，R2是氫，Q1是SO2時，R3不是2-CH3-苯基；D)當(dāng)Z1、Z2和Z3各自為CH，X1是CH，X2是N，R2是氫，Q1是CO時，R3不是5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有以下結(jié)構(gòu)中的一種
3.權(quán)利要求1的化合物，其中，R3是Q2-Ar1，且化合物具有下式I-A-i，I-B-i，或I-C-I中的一種
4.權(quán)利要求3的化合物，其中，R2是氫，或是UnR′，其中n是1，U是C1-6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被O、NR、S、或C(O)替代。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，優(yōu)選的R′基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)基環(huán)。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中，Q1是-CO-或-SO2NR-。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中，Q2是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中，R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中，Ar1是 其中t是0，1，2，3，4，或5，其中，任一Ar1通過任何可取代的氮或碳原子連接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一個或多個獨立出現(xiàn)的TR7取代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中，Ar1是a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中，T是鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個TR7都獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；并提供式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物 14.權(quán)利要求13的化合物，其中，Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中，R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中，Ar2是 其中t是0，1，2，3，4或5，其中，任一Ar2通過任何可取代的氮或碳原子連接到Q3上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一個或多個獨立出現(xiàn)的TR7取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中，Ar2是a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中，T是鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個TR7都獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
20.權(quán)利要求13的化合物，其中，R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中，X1和X2彼此獨立地為CR4或N，且化合物具有下式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，或XIII中的一種
22.權(quán)利要求21的化合物，其中，化合物具有下式中的一種結(jié)構(gòu)II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，或XIII-F
23.權(quán)利要求1的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個R1均獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個R1均獨立地是氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個Rz均獨立地是氫，鹵素，C1-4脂族基，OH，OR′，或N(R)(R′)。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中，出現(xiàn)的每一個Rz均獨立地是氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中，R4基團彼此獨立地是氫，C1-6脂族基，CN，COR，C(＝O)OR，C(＝O)N(R)2，或鹵素。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中，出現(xiàn)的一個R4是CN，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)II-a
29.權(quán)利要求1的化合物，其中，R4是氫，化合物具有通式結(jié)構(gòu)III-a
30.權(quán)利要求1的化合物，其中，出現(xiàn)的一個R4是氫，另一個R4是-COOR，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)VI-a
31.權(quán)利要求1的化合物，其中，R4是氫，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)VII-a
32.權(quán)利要求1的化合物，其中，出現(xiàn)的一個R4是氫，另一個R4是C(＝O)OR，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)X-a
33.權(quán)利要求1的化合物，其中，R4是氫，且化合物具有通式結(jié)構(gòu)XI-a
34.權(quán)利要求1的化合物，其中，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XIV、XV、或XVI中的一種結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求1的化合物，其中，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XVII、XVIII、或XIX中的一種結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求34或35的化合物，其中化合物可變因素選自以下一個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；b)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；c)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；d)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；e)R2是氫，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R′基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)基環(huán)；f)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；g)q是1，2，或3；h)R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出現(xiàn)的兩個R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6-元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)；i)R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，環(huán)戊基，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基；j)Ar1是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素；或k)Ar1是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-CO0R′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
37.權(quán)利要求34或35的化合物，其中q是1，Ar1是任選取代的苯基，并提供通式XIV-A到XIX-A的化合物 其中，出現(xiàn)的每一個R1是氫；出現(xiàn)的每一個Rz是氫；R2是氫，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R’基團是氫，C1-C4烷基，任選取代的四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，苯基，或環(huán)己基，或R和R′與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)基環(huán)；出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′；而t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成5-元環(huán)基，且化合物具有通式XX-XXV
39.權(quán)利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成5-元環(huán)基，且化合物具有通式XXVI-XXXI
40.權(quán)利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3與它們所連接的原子一起形成6-元環(huán)基，且化合物具有通式XXXII-XXXVII 其中W是O，NR5，或CHR5。
41.權(quán)利要求38、39或40的化合物，其中化合物可變因素選自以下一個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；b)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，任選取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；c)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；d)R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；e)Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和f)Ar2是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是價鍵，或是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或鹵素。
42.權(quán)利要求38、39或40的化合物，其中化合物可變因素選自以下一個或多個a)出現(xiàn)的每一個R1獨立地為氫，鹵素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(環(huán)丙基)，NH(CH2)環(huán)丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；b)出現(xiàn)的每一個Rz獨立地為氫，鹵素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；c)出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；d)R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；e)Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和f)Ar2是環(huán)a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
43.權(quán)利要求38、39或40的化合物，其中，Ar2是任選取代的苯基，并提供通式XX-A到XXXVII的化合物
44.權(quán)利要求43的化合物，其中化合物可變因素選自出現(xiàn)的每一個R1是氫；出現(xiàn)的每一個Rz是氫；出現(xiàn)的每一個R4均獨立地為氫，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或鹵素；R5是氫，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；Q3是價鍵或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和t是0，1，2，或3，出現(xiàn)的每一個TR7獨立地為-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任選取代的苯基或芐基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
45.權(quán)利要求1的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)中的一種
46.一種組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或賦形劑。
47.權(quán)利要求46的組合物，另外包括一種選自如下的治療劑化學(xué)治療劑或抗增殖劑，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于治療心血管疾病的藥劑，用于治療破壞性骨病的藥劑，用于治療肝臟疾病的藥劑，抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑，用于治療糖尿病的藥劑，或用于治療免疫缺陷病癥的藥劑。
48.在(a)患者、或(b)生物樣品中抑制ROCK、ERK、GSK、或AGC激酶的活性的方法，該方法包括給予所述患者、或使所述生物樣品與下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物接觸 其中 是 或 R1是鹵素，CN，NO2，或VmR；Z1和Z3彼此獨立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，條件是，Z1、Z2和Z3不同時是N；每一種情況下，RZ均獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′；R2是UnR′；X1和X2彼此獨立地為CR4或N；每一種情況下，R4均獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR；每一種情況下，U或V均獨立地為任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該鏈最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下取代基替代-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；m和n彼此獨立地是0或1；每一種情況下，R均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；和每一種情況下，R′均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3，與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；Q2和Q3彼此獨立地是鍵或C1-6亞烷基鏈，其中該鏈中最多有兩個亞甲基單元各自任選并獨立地被如下取代基替代-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一個或多個亞甲基單元中的任何碳原子均任選被一個或兩個R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；和Ar1和Ar2，各自獨立地為5-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；其中，Ar1和Ar2各自任選地被0-5個獨立出現(xiàn)的TR7所取代，其中T是價鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一種情況下，R7均獨立地為R’，鹵素，NO2，或CN。
49.權(quán)利要求48的方法，其中，所述方法包括抑制ROCK活性。
50.一種治療或減輕選自增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨病的病癥或障礙的嚴(yán)重性的方法，其包括給予所述患者下式化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或組合物的步驟 其中 或 R1是鹵素，CN，NO2，或VmR；Z1和Z3彼此獨立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，條件是，Z1、Z2和Z3不同時是N；每一種情況下，RZ均獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′；R2是UnR′；X1和X2彼此獨立地為CR4或N；每一種情況下，R4均獨立地為鹵素，CN，NO2，或VmR；每一種情況下，U或V均獨立地為任選取代的C1-6亞烷基鏈，其中該鏈最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下取代基替代-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；m和n彼此獨立地是0或1；每一種情況下，R均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基；和每一種情況下，R′均獨立地為氫或任選取代的C1-6脂族基，3-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；或者R和R′，或兩個R、或兩個R′與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3，與氮原子一起形成環(huán)基 其中，s是1或2，當(dāng)化合價和穩(wěn)定性允許時，各個Y獨立地為-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；Q2和Q3彼此獨立地是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中該鏈中最多有兩個亞甲基單元各自任選并獨立地被如下取代基替代-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一個或多個亞甲基單元中的任何碳原子均任選被一個或兩個R6取代，其中各個R6獨立地為鹵素，CN，NO2，或UnR′，或出現(xiàn)的兩個R6、或R’和R6與它們所連接的原子一起形成任選取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；和Ar1和Ar2，各自獨立地為5-8元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)，或8-12元飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雙環(huán)體系；其中，Ar1和Ar2各自任選地被0-5個獨立出現(xiàn)的TR7所取代，其中T是價鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元任選并獨立地被以下基團替代-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一種情況下，R7均獨立地為R’，鹵素，NO2，或CN。
51.權(quán)利要求50的方法，包括另外的給予所述患者另外的治療劑的步驟，所述另外的治療劑選自化學(xué)治療劑或抗增殖劑，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于治療心血管疾病的藥劑，用于治療破壞性骨病的藥劑，用于治療肝臟疾病的藥劑，抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑，用于治療糖尿病的藥劑，或用于治療免疫缺陷病癥的藥劑，其中，所述另外的治療劑適合于所要治療的疾病，且所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥，或者與所述組合物分開作為多劑型的一部分給藥。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述疾病、狀態(tài)或障礙是過敏、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、與愛滋病有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML、盧格里克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大、多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))、禿頂、癌癥、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、炎癥、高血壓、心絞痛、腦血管收縮、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、動脈硬化、血管痙攣(腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣)、視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙(ED)、愛滋病、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病和結(jié)腸炎、軸突突起、以及肢端動脈痙攣癥。
53.權(quán)利要求50的方法，其中所述疾病、狀態(tài)或障礙是動脈粥樣硬化，高血壓，勃起功能障礙(ED)，多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))，或血管痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作ROCK及其他蛋白質(zhì)激酶抑制劑的取代的噻唑和噻吩衍生物。本發(fā)明也提供包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物，和在治療各種疾病、狀態(tài)、或病癥，包括增殖性疾病、心臟和神經(jīng)變性疾病中使用該組合物的方法。
文檔編號C07D417/14GK1732164SQ200380108111
公開日2006年2月8日 申請日期2003年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月30日
發(fā)明者J·曹, H·高, J·格里恩, C·瑪海夫卡 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司