專利名稱：稠合雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防進(jìn)食行為、能量平衡和焦慮相關(guān)性病癥和疾病的化合物、組合物和方法。
背景技術(shù)：
G蛋白偶聯(lián)受體在各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著重要作用，包括參與感覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。進(jìn)食障礙是遍及全世界的主要健康問題，與GPCR調(diào)節(jié)有關(guān)。一方面，肥胖癥即皮下組織沉積過量脂肪等障礙表現(xiàn)為體重增加。肥胖者具有或易于發(fā)生醫(yī)學(xué)異常，包括呼吸困難、心血管疾病、糖尿病和高血壓。另一方面，惡病質(zhì)即通常與缺乏營養(yǎng)和慢性疾病和/或情感障礙相關(guān)的消耗的疾病與體重減輕有關(guān)。
先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽黑色素濃集激素(melanin-concentratinghormone)(MCH)(一種參與調(diào)節(jié)大腦的幾個功能的環(huán)狀下丘腦肽)是進(jìn)食行為和能量平衡的主要調(diào)節(jié)劑。先前已經(jīng)確定，MCH是353個氨基酸的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(稱為SLC-1，也稱為GPR24)的天然配體。在確定這一點(diǎn)之后，與促生長素抑制素受體序列同源的SLC-1通常被稱為黑色素濃集激素受體(MCH受體、MCHR或MCHR1)(參見Chambers等，Nature 400261-65(1999)；Saito等，Nature400265-69(1999)；和Saito等，TEM 11(8)299-303(2000))。
有確鑿證據(jù)表明，MCH參與進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)。首先，在大鼠腦內(nèi)給予MCH產(chǎn)生喂食刺激。其次，在遺傳性肥胖小鼠和禁食動物的下丘腦中MCH前體的相應(yīng)mRNA被正調(diào)節(jié)。最后，與正常小鼠相比，缺乏MCH的小鼠變瘦，食物攝入減少。據(jù)認(rèn)為，MCH是通過結(jié)合MCHR而發(fā)揮其活性，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣的活化并伴有cAMP水平的降低(參見Chambers等，Nature 400261-65(1999)；Shimada等，Nature396670-74(1998))。MCH也激活內(nèi)向整流鉀通道，并且發(fā)現(xiàn)MCHR與Gαi蛋白和Gαq蛋白相互作用(Saito等，TEM 11(8)299-303(2000))。此外，對MCHR的組織定位分析表明，它在腦部所述區(qū)的表達(dá)參與嗅覺學(xué)習(xí)和強(qiáng)化。累積數(shù)據(jù)表明，MCHR調(diào)節(jié)劑應(yīng)具有對食物攝入的神經(jīng)元調(diào)節(jié)的效應(yīng)(參見Saito等，Nature 400265-69(1999))。
MCH已經(jīng)顯示出調(diào)節(jié)除喂食外的其它行為，例如焦慮(Gonzales等，(1996)Peptides 17171-177；Monzon等，(1999)Physiol.Behav.67813-817)。
MCHR調(diào)節(jié)劑的鑒定可用于研究MCHR介導(dǎo)的生理過程并可用于開發(fā)治療或預(yù)防體重調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)、焦慮和其它神經(jīng)元相關(guān)功能有關(guān)的病癥和疾病的治療藥。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防MCHR介導(dǎo)的病癥和疾病的稠合雜環(huán)化合物和組合物及其使用方法。具體地講，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防進(jìn)食行為、能量平衡和焦慮相關(guān)性病癥和疾病的化合物、組合物和方法。
本文提供的化合物具有下式(I)
其中 代表單個芳環(huán)或雜芳環(huán)或者稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)；Q為-N(R)-或-N(R)-(C1-C3)亞烷基-；R為 L1為化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基；L2為化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基(例如-OCH2CH2-)或(C1-C4)亞烷基氨基(例如-NH-CH2CH2-)；R″為氫或(C1-C8)烷基；每個R1獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、S(O)mR5、-CN和-N(R6)S(O)mR5；R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；R4選自氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基和芳基；X和Y獨(dú)立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13和-C(O)NR13R14；任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；Z選自-OR15、-NR15R16、-NR15R18、-C(O)R15、-CO2R15、-R18、-C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、-N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、羥基(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、-C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17C(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環(huán)(C3-C6)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、環(huán)雜(C3-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R18為含有0-4個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)(例如四唑)；任選當(dāng)兩個選自R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17的R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有該氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；下標(biāo)m為1或2；且下標(biāo)n為0、1或2。
在某些實(shí)施方案中， 代表苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、異喹啉、喹喔啉或喹啉環(huán)。
在某些實(shí)施方案中， 代表苯環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，Q為-N(R)-。
在另一些實(shí)施方案中，R3為氫或＝O。
在具體的實(shí)施方案中， 代表苯環(huán)，R″為氫，R3為氫。
本文提供的其它化合物具有下式(II)
其中L1是化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基；L2是化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基(例如-OCH2CH2-)或(C1-C4)亞烷基氨基(例如-NH-CH2CH2-)；R″為氫或(C1-C8)烷基；每個R1獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN和-N(R6)S(O)mR5；R2選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；R4選自氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基和芳基；X和Y獨(dú)立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13和-C(O)NR13R14；任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；Z選自-OR15、-NR15R16、-NR15R18、-C(O)R15、-CO2R15、-R18、-C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、-N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、羥基(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、-C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17C(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環(huán)(C3-C6)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、環(huán)雜(C3-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R18為含有0-4個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)(例如四唑)；任選當(dāng)兩個選自R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17的R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有該氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；下標(biāo)m為1或2；且下標(biāo)n為0、1或2。
上式給出的化合物還包括它的所有藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物。
本文提供的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑以及式I化合物或式II化合物。
本文提供用于治療或預(yù)防選自肥胖癥、進(jìn)食障礙、焦慮癥和心境障礙的病癥或疾病的方法。所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的一種前述化合物或藥物組合物。
根據(jù)以下描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)勢對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
附圖簡述

圖1提供示例性的本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明詳述縮寫和定義本文所用的縮寫都是常規(guī)的，除非另有說明。
術(shù)語“MCHR”是指黑色素濃集激素受體蛋白1(MCHR1)，除非另有說明。
術(shù)語“治療”是指緩解或消除疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
術(shù)語“預(yù)防”是指降低所針對的疾病的可能性或消除其可能性的方法。
本文所用的術(shù)語“MCHR介導(dǎo)的病癥或疾病”等是指以不適當(dāng)(例如小于或大于正常值)MCHR活性為特征的病癥或疾病。MCHR介導(dǎo)的病癥或疾病可以被不適當(dāng)?shù)腗CHR活性完全或部分介導(dǎo)。然而，MCHR介導(dǎo)的病癥或疾病是一種這樣的病癥或疾病其中MCHR的調(diào)節(jié)導(dǎo)致對以下病癥或疾病的某些效應(yīng)(例如MCHR拮抗劑在患者中、至少在一些患者中產(chǎn)生患者良好狀態(tài)的某些改善)。示例性的MCHR介導(dǎo)的病癥或疾病包括肥胖癥、進(jìn)食障礙和其它行為障礙，例如焦慮癥和心境障礙。
術(shù)語“治療有效量”是指給予足以預(yù)防或在一定程度上緩解所治療的病癥或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)展的化合物的量。
本文所用的術(shù)語“肥胖癥”是指機(jī)體脂肪的過量積累。肥胖癥可以由遺傳性、環(huán)境性(例如消耗能量小于攝入能量)和控制所決定。心血管疾病、脂質(zhì)障礙和代謝障礙，例如高血壓、高血脂、冠狀動脈疾病和糖尿病，都與肥胖癥有關(guān)。
本文所用的術(shù)語“進(jìn)食障礙”等是指與過度降低體重和/或不適當(dāng)?shù)乇苊庠黾芋w重有關(guān)的情感和/或行為障礙，例如禁食、自我誘導(dǎo)的嘔吐、濫用輕瀉劑或?yàn)E用利尿劑。抑郁癥通常與進(jìn)食障礙有關(guān)。示例性的進(jìn)食障礙包括神經(jīng)性厭食癥和貪食癥。
本文所用的術(shù)語“焦慮癥”是指以因例如健康、工作、金錢或家庭以及不明原因引起的持續(xù)而彌漫的憂慮和不安、緊張或易激惹為特征的情感和/或行為障礙。焦慮癥可伴有心動過速或呼吸困難。示例性的焦慮癥包括焦慮、廣泛性焦慮癥、驚恐發(fā)作、驚恐障礙和強(qiáng)迫性障礙(OCD)。
本文所用的術(shù)語“心境障礙”是指以持續(xù)而彌漫的反復(fù)欣快和/或抑郁為特征的情感和/或行為障礙。示例性的心境障礙包括抑郁癥和雙相性精神障礙。焦慮通常與心境障礙有關(guān)，例如抑郁癥。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指化合物增加或減少M(fèi)CHR的功能或活性的能力。本文描述的調(diào)節(jié)包括對MCHR的直接或間接的拮抗或激動。拮抗劑是例如部分或全部地阻斷刺激、降低、防止、延遲活化、失活、抑制、脫敏或下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。激動劑是例如刺激、增加、活化、開放、促進(jìn)、加強(qiáng)活化、致敏或上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。
除非另有說明，術(shù)語“烷基”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基，或它們的組合，所述烷基是全飽和的，并且具有指定數(shù)目的碳原子(即C1-C8是指1-8個碳)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。本文所用的(C1-C8)烷基是指具有1-8個碳原子的烷基并包括例如(C1-C4)烷基。
術(shù)語“烯基”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基，或它們的組合，所述烯基可以是單不飽和或多不飽和的，并且具有指定數(shù)目的碳原子(即C2-C8是指2-8個碳)以及一個或多個雙鍵。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及其高級同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“炔基”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指直鏈或支鏈烴基，或它們的組合，所述炔基可以是單不飽和或多不飽和的，并且具有指定數(shù)目的碳原子(即C2-C8是指2-8個碳)以及一個或多個三鍵。炔基的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基及其高級同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“亞烷基”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指衍生自烷基的二價基團(tuán)，其實(shí)例是-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亞烷基)具有1-24個碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選那些具有10個或更少的碳原子的基團(tuán)?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛笔嵌替溚榛騺喭榛?，通常具有7個或更少的碳原子。
術(shù)語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)是按其常規(guī)含義來使用，是指分別通過氧原子、氨基或硫原子連接所述分子的剩余部分的烷基。
除非另有說明，術(shù)語“雜烷基”單獨(dú)使用或與另一個術(shù)語聯(lián)用時，是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基，或它們的組合，所述基團(tuán)由指定數(shù)目的碳原子和1-3個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子組成，其中所述氮原子和硫原子可任選被氧化，而且所述氮雜原子可任選被季銨化。這些雜原子O、N和S可以位于該雜烷基的任何內(nèi)部位置上。雜原子Si可以位于該雜烷基的任何內(nèi)部位置上，包括在該烷基與所述分子剩余部位連接的位置上。實(shí)例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2個雜原子可以是連續(xù)的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
同樣，術(shù)語“雜亞烷基”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指衍生自雜烷基的二價基團(tuán)，其實(shí)例是-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基，雜原子也可以占據(jù)在該鏈的一端或兩端(例如亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。此外，對于亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)，沒有規(guī)定該連接基團(tuán)的取向。
除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”單獨(dú)使用或與另一個術(shù)語聯(lián)用時，分別代表“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此，環(huán)烷基具有指定數(shù)目的碳原子(即C3-C8是指3-8個碳)，雜環(huán)烷基具有指定數(shù)目的碳原子(即C2-C8是指2-8個碳)以及1-3個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子，并且其中所述氮原子和硫原子可任選被氧化，而且所述氮雜原子可任選被季銨化。此外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可以占據(jù)該雜環(huán)與所述分子剩余部分連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有說明，術(shù)語“鹵基”和“鹵素”單獨(dú)使用或作為另一取代基的一部分時，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。此外，術(shù)語例如“鹵代烷基”是指包括被鹵原子取代的烷基，所述鹵原子可以相同或不同，其數(shù)目范圍為1至(2m’+1)，其中m’為所述烷基中的碳原子總數(shù)。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術(shù)語“鹵代烷基”包括一鹵代烷基(被一個鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被數(shù)量范圍為2至(2m’+1)個鹵原子取代的烷基，其中m’為所述烷基中的碳原子總數(shù)。因此，術(shù)語“氟代(C1-C4)烷基”包括氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、1，1-二氟乙基等。除非另有說明，術(shù)語“全鹵代烷基”是指被(2m’+1)個鹵原子取代的烷基，其中m’為所述烷基中的碳原子總數(shù)。例如術(shù)語“全鹵代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指多不飽和的、通常是芳族的烴基取代基，所述基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)(至多3個環(huán))稠合在一起或共價連接。非芳基的限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-聯(lián)苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指含有0-4個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中所述氮原子和硫原子可任選被氧化，而且所述氮雜原子可任選被季銨化。雜芳基可以通過雜原子連接所述分子的剩余部分。雜芳基的非限制性實(shí)例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
簡而言之，術(shù)語“芳基”當(dāng)與另一個術(shù)語(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)聯(lián)用時，包括如上定義的芳環(huán)和雜芳環(huán)。因此，術(shù)語“芳基烷基”是指包括其中芳基連接烷基的基團(tuán)(例如芐基、苯乙基、吡啶甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如亞甲基)被例如氧原子取代的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
以上每個術(shù)語(例如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)都包括所述基團(tuán)的取代形式和未取代形式。下面提供每類基團(tuán)的優(yōu)選的取代基。
烷基和雜烷基的取代基(以及稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的基團(tuán))可以是選自以下的各種基團(tuán)-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、鹵素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR′-SO2NR″R、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，其數(shù)量范圍為0-3，特別優(yōu)選所述基團(tuán)具有0、1或2個取代基。R′、R″和R各自獨(dú)立地為氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、氟代(C1-C4)烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基(C1-C4)烷基。當(dāng)R′和R″連接同一氮原子時，它們可以結(jié)合該氮原子而形成5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。例如，-NR′R”是包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通常，烷基或雜烷基具有0-3個取代基，本發(fā)明優(yōu)選具有2個或更少取代基的所述基團(tuán)。更優(yōu)選烷基或雜烷基是未取代的或一取代的。最優(yōu)選烷基或雜烷基是未取代的。根據(jù)以上對取代基的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，術(shù)語“烷基”是指包括三鹵代烷基等基團(tuán)(例如-CF3和-CH2CF3)。
烷基和雜烷基的優(yōu)選取代基選自-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、鹵素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，其中R′和R″如上定義。更優(yōu)選的取代基選自-OR′、＝O、-NR′R″、鹵素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2。
同樣，芳基和雜芳基的取代基是不同的，選自鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR′-SO2NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其數(shù)量范圍為零至該芳環(huán)系上自由價(open valences)的總數(shù)；并且其中R′、R″和R獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。通常，芳基或雜芳基可具有0-3個取代基，本發(fā)明優(yōu)選具有2個或更少取代基的基團(tuán)。更優(yōu)選芳基或雜芳基為未取代的或一取代的。最優(yōu)選芳基或雜芳基為未取代的。
芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基選自鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R′和R″如上定義。更優(yōu)選的取代基選自鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基。
本文所用的取代基-CO2H包括生物等排取代，例如 等。參見例如The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G主編；Academic PressNew York，1996；第203頁。
所述芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U獨(dú)立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，q為0-2的整數(shù)?；蛘?，所述芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B獨(dú)立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2NR′-或單鍵，R為1-3的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的一個單鍵可任選被一個雙鍵取代?；蛘?，所述芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t獨(dú)立地為0-3的整數(shù)，X為-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-SO2-或-SO2NR′-。-NR′-和-SO2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的(C1-C6)烷基。
本文所用的術(shù)語“雜原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指包括用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，這取決于本文所述化合物上所存在的具體取代基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對的酸性官能團(tuán)時，可通過使所述化合物的中性形式與足夠量的所需堿直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，得到堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對的堿性官能團(tuán)時，可通過使所述化合物的中性形式與足夠量的所需酸直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸的鹽，以及衍生自相對無毒的有機(jī)酸的鹽；衍生自無機(jī)酸的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽或亞磷酸鹽；而衍生自有機(jī)酸的鹽例如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽(例如精氨酸鹽等)以及有機(jī)酸的鹽(例如葡糖醛酸鹽或半乳糖醛酸鹽等)(參見例如Berge，S.M.等，(1977)J.Pharm.Sci.661-19)。本發(fā)明的某些具體化合物既含有堿性官能團(tuán)又含有酸性官能團(tuán)，能讓所述化合物轉(zhuǎn)變成堿加成鹽或酸加成鹽。
所述化合物的中性形式可以通過使所述鹽與堿或酸接觸而再生，然后按常規(guī)方式分離出原來的母體化合物。所述化合物的母體形式與其各種鹽形式在某些物理特性上不同(例如在極性溶劑中的溶解度)，但是所述鹽與所述化合物的母體形式在用于本發(fā)明的目的上是等效的。
除了鹽形式外，本發(fā)明提供化合物的前體藥物形式。本文所述化合物的前體藥物是在生理?xiàng)l件下易于發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生本發(fā)明化合物的化合物。此外，前體藥物可以通過化學(xué)方法或生化方法，在離體環(huán)境下轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的化合物。例如，前體藥物當(dāng)與合適的酶或化學(xué)試劑一起置于經(jīng)皮貼劑貯庫中時，可以緩慢轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的化合物。經(jīng)常使用前體藥物，因?yàn)?，在某些情況下，它們比母體藥物易于給藥。例如，它們經(jīng)口服給藥是生物可利用的，而其母體藥物則不行。在藥物組合物中前體藥物比起母體藥物也可改善溶解度。本領(lǐng)域已知各種各樣的前體藥物衍生物，例如那些依賴于前體藥物的水解裂解或氧化激活的衍生物。前體藥物的非限制性實(shí)例是本發(fā)明的化合物，所述化合物以酯的形式(前體藥物)給藥，但是然后代謝水解成活性物質(zhì)即羧酸。額外的實(shí)例包括本發(fā)明化合物的肽酰衍生物。
某些本發(fā)明化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物形式存在，包括水合物形式。通常，溶劑合物形式與非溶劑合物形式是等同的，并且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些本發(fā)明的化合物可以多晶形物或非晶形物存在。通常，所有物理形式在本發(fā)明預(yù)期用途上是等價的并且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
某些本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；所有外消旋體、對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體和單一異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物也可在組成所述化合物一個或多個原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以被放射性同位素加上放射性標(biāo)記，例如氚(3H)、碘-125(125I或碳-14(14C)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性同位素，都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的實(shí)施方案MCHR(GenBank登記號U71092)在腦內(nèi)表達(dá)，在眼和骨骼肌內(nèi)處于中等水平，而在舌和腦垂體中處于低水平。有證據(jù)表明，MCHR尤其參與嗅覺學(xué)習(xí)、調(diào)節(jié)攝食行為和能量代謝、應(yīng)激后調(diào)節(jié)下丘腦-腦垂體-腎上腺皮質(zhì)的軸線、引起和感覺焦慮(Saito等，TEM 11(8)299-303(2000))。本發(fā)明的化合物抑制MCHR的活性，因此可用于例如與這些過程相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防。
化合物一方面，本發(fā)明提供由下式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物 其中在式I中， 代表單個芳環(huán)或雜芳環(huán)或稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)。例如， 可代表苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、異喹啉、喹喔啉或喹啉環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中， 代表苯。
符號Q代表-N(R)-或-N(R)-(C1-C3)亞烷基-。在某些實(shí)施方案中，符號Q代表-N(R)-。
符號R代表 符號L1代表選自以下的二價鍵化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基。示例性的L1基團(tuán)為單鍵、亞甲基、亞乙基、亞正丙基和亞正丁基。符號L2代表選自以下的二價鍵化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基。示例性的L2基團(tuán)為單鍵、亞甲基、亞乙基、亞正丙基和亞正丁基。
字母X和Y獨(dú)立地代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13或-C(O)NR13R14。任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
字母Z代表-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-R15、-C(O)NR12R13、-C(O)NR12R15、-SO2NR12R13、-NR13SO2R15、-N(R12)N(R13)SO2R14、-C(O)N(R13)OR12、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR12)NR13R14、-C(R13)＝NOR12、-NR13(OR12)、-C(O)NR14C(O)NR12R13、-NR14C(O)NR13C(O)R12和-NR14C(O)NR12R13。示例性的-C(X)(Y)(L2Z)基團(tuán)為
R″為氫或(C1-C8)烷基。
每個R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN或-N(R6)S(O)mR5。示例性的R1基團(tuán)為Cl和CF3。
R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8。示例性的R2基團(tuán)為甲基、異丙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羥甲基、三氟甲氧基、苯基和＝O。在某些實(shí)施方案中，R3為氫或＝O。
R4為氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基或芳基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R18為含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)。下標(biāo)m為1或2，下標(biāo)n為0、1或2。任選當(dāng)選自R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18的兩個R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
在具體的實(shí)施方案中， 代表苯環(huán)，R″為氫，R3為氫。
另一方面，本發(fā)明提供下式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物 式II中，符號L1代表選自以下的二價鍵化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基。示例性的L1基團(tuán)是單鍵、亞甲基、亞乙基、亞正丙基和亞正丁基。符號L2代表選自以下的二價鍵化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基。示例性的L2基團(tuán)是單鍵、亞甲基、亞乙基、亞正丙基和亞正丁基。
字母X和Y獨(dú)立地代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13或-C(O)NR13R14。任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
字母Z代表-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-R15、-C(O)NR12R13、-C(O)NR12R15、-SO2NR12R13、-NR13SO2R15、-N(R12)N(R13)SO2R14、-C(O)N(R13)OR12、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR12)NR13R14、-C(R13)＝NOR12、-NR13(OR12)、-C(O)NR14C(O)NR12R13、-NR14C(O)NR13C(O)R12和-NR14C(O)NR12R13。示例性的-C(X)(Y)(L2Z)基團(tuán)為
R″為氫或(C1-C8)烷基。
每個R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN或-N(R6)S(O)mR5。示例性的R1基團(tuán)為Cl和CF3。
R2選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8。示例性的R2基團(tuán)為甲基、異丙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羥甲基、三氟甲氧基、苯基和＝O。
R4為氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基或芳基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R18為含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)。下標(biāo)m為1或2，下標(biāo)n為0、1或2。任選當(dāng)選自R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18的兩個R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有該氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
本發(fā)明化合物的特征是衍生自吡啶并[4，3-b]咔唑的環(huán)，最低限度在2位和11位上被取代。本文所用的所述環(huán)的編號系統(tǒng)示意如下。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，式II包括2個對映體。所述對映體具有下式所代表的結(jié)構(gòu)取向 上式I或II中，優(yōu)選多組如下所述的實(shí)施方案。
在一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，L1為(C1-C4)亞烷基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，L1為未取代的(C1-C4)亞烷基或-(CH2)p-，其中下標(biāo)p為1-4的整數(shù)。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，p為1、2或3。在再一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，p為2或3。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，p為2。
一組優(yōu)選的實(shí)施方案由下式(III)代表 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y結(jié)合在一起形成含有0個雜原子、1個氮原子或1個氧原子的5元環(huán)或6元環(huán)。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，L2為化學(xué)鍵，Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一組優(yōu)選實(shí)施方案中，R″為氫。
在另一組優(yōu)選實(shí)施方案中，R″為取代的(C1-C8)烷基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″為被羥基、烷基氨基(例如-NHMe)或羧基(-CO2H)取代的(C1-C8)烷基。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″為被羥基、烷基氨基或羧基取代的(C3-C8)烷基。
在另一組優(yōu)選實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地為鹵素或氟代(C1-C4)烷基。在再一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為鹵素或氟代(C1-C4)烷基，下標(biāo)n為0或1。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氟代(C1-C4)烷基，下標(biāo)n為0或1。
在另一組優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
在另一組優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氫。
此外還特別優(yōu)選的是那些結(jié)合2個或更多這些優(yōu)選基團(tuán)的實(shí)施方案。因此，在一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″和R4為氫。
在另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″和R4為氫，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
在另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″和R4為氫，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN，R2為(C1-C4)烷基或芳基。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″和R4為氫，R1為鹵素或氟代(C1-C4)烷基，n為1，R2為(C1-C4)烷基或芳基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R″和R4為氫，R1為氟代(C1-C4)烷基，n為1，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案由下式(IV)代表 其中p、R1、R2、L2、X、Y和Z具有如上給出的含義和優(yōu)選組別。
在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)，L2為化學(xué)鍵，Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN，R2為(C1-C4)烷基或芳基。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN、L2為化學(xué)鍵，Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為(C1-C4)烷基或芳基，L2為化學(xué)鍵，Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地為鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN，R2為(C1-C4)烷基或芳基，L2為化學(xué)鍵，Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
在一個特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下列化合物
在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，在某一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述化合物的苯磺酸鹽。
組合物另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及診斷學(xué)上可接受的載體或賦形劑或者藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。所述組合物可用于治療或預(yù)防MCHR介導(dǎo)的病癥和疾病，例如肥胖癥和進(jìn)食障礙，例如神經(jīng)性厭食癥?？梢灾苽浔景l(fā)明的化合物，并且以各種口服和胃腸外劑型給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)注射給予，例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給予。此外，本文所述化合物可以經(jīng)吸入(例如鼻內(nèi))給予。此外，本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮給予。也預(yù)期包括用于本發(fā)明化合物的其它給藥途徑，包括緩釋型制劑給藥和直腸給藥。
對于從本發(fā)明化合物制備藥物組合物來說，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可以作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠囊材料。
在散劑中，載體是微細(xì)固體，所述載體與微細(xì)活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合特性的載體以合適比例混合并壓制成所需形狀和大小。
散劑和片劑最好含有約5％或10％至70％的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、白糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”包括活性化合物與作為載體的包膠囊材料的制劑，所述制劑提供膠囊，其中載體包裹著活性成分(加或不加其它載體)而結(jié)合在一起。同樣，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑都可用作適宜口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)融化，再將活性成分通過例如攪拌均勻分散在其中。然后將融化的均勻混合物傾入到常規(guī)大小的模子中，讓其冷卻而固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。對于胃腸外注射來說，液體制劑可以用聚乙二醇水溶液配制。
可以通過將活性成分溶于水中并按需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來制備適合口服用的水溶液?？赏ㄟ^將微細(xì)的活性成分分散在水和粘性材料(例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的混懸劑)中，制備適合口服用的水性混懸劑。
還包括臨用前配制成用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式的制劑。所述液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性成分外，這些制劑可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等。
藥物制劑最好是單位劑型。所述劑型的制劑再分為含有合適量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，所述包裝含有單獨(dú)包裝量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和裝入小瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑型也可以僅含膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是任何包裝形式的合適數(shù)量。
單位劑量制劑中的活性成分的數(shù)量可以不同，或者按照具體用途和活性成分的效力，在0.1mg至1000mg之間進(jìn)行調(diào)節(jié)，最好是1.0mg至100mg。所述組合物如必要時也可含有其它可配伍的治療劑。
在治療或預(yù)防MCHR相關(guān)性病癥和疾病的治療用途中，用于本發(fā)明藥學(xué)方法的化合物以每天約0.001mg/kg至約100mg/kg的首次用量給予。優(yōu)選日用量范圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可以根據(jù)患者的需要、待治療病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物而變化。根據(jù)具體情況確定合適的劑量，是醫(yī)生的技術(shù)范圍內(nèi)的工作。通常，首次治療采用小于化合物最佳劑量的較小劑量。然后，少量增加劑量直至達(dá)到一定環(huán)境下的最佳效果。為了方便起見，如有必要，總?cè)沼昧靠梢苑殖蓭追菰谝惶靸?nèi)給予。
所述組合物最好與用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和進(jìn)食障礙及其相關(guān)疾病(例如心血管疾病和高血壓)的藥物聯(lián)用。在許多情況下，給予本發(fā)明化合物或組合物以及這些可選的藥物，能增加所述藥物的功效。因此，在某些情況下，本發(fā)明的化合物，當(dāng)與例如抗肥胖藥聯(lián)用時，可以采用小于單用時的預(yù)期用量，或者小于聯(lián)合治療的計算量來使用。
聯(lián)合治療用的合適藥物包括目前市售的藥物和正在開發(fā)或即將開發(fā)的藥物。用于治療肥胖癥的示例性的藥物包括β3腎上腺素能受體激動劑、來普汀或其衍生物和神經(jīng)肽Y拮抗劑。用于治療焦慮癥和/或心境障礙的示例性的藥物包括苯并二氮雜類，例如阿普唑侖、氯氮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮等；雜環(huán)類抗抑郁藥，例如阿米替林、去甲替林、米帕明、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、氯米帕明、普羅替林、阿莫沙平和馬普替林；單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，例如苯乙肼和反苯環(huán)丙胺；5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)；選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，例如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；5-羥色胺能-去甲腎上腺素能抗抑郁藥，例如文拉法辛；5-HT2拮抗劑，例如曲唑酮、奈法唑酮和米氮平；和兒茶酚胺能抗抑郁藥，例如安非他酮。
使用方法再一方面，本發(fā)明提供使用一種或多種本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防進(jìn)食行為、能量平衡或焦慮相關(guān)性病癥或疾病的方法。示例性的進(jìn)食行為、能量平衡和焦慮相關(guān)性病癥或疾病包括進(jìn)食障礙，例如神經(jīng)性厭食癥和貪食癥、肥胖癥、焦慮癥，例如廣泛性焦慮癥、驚恐發(fā)作、驚恐障礙和強(qiáng)迫性障礙(OCD)和心境障礙，例如抑郁癥和雙相性精神障礙。使用本發(fā)明的化合物來治療或預(yù)防進(jìn)食行為相關(guān)性病癥或疾病的方法包括改變進(jìn)食行為或食物攝入的方法，例如刺激或抑制進(jìn)食行為，或者增加或減少食物攝入。所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的化合物來治療或預(yù)防MCHR介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物。
再一方面，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的化合物來調(diào)節(jié)MCHR的方法。所述方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸。
本發(fā)明的化合物也可調(diào)節(jié)MCHR(例如MCHR2)相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體(參見國際公布說明書WO 00/49046和WO 01/07606)。
化合物的制備本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法。
流程1 流程1中描述了通用的合成路線，概述了取代的芳基部分A與二環(huán)結(jié)構(gòu)B縮合生成式C化合物，其中各變量如上定義。在式A中，D1為氫、鹵素、-C(O)R7、-CO2R8或-C(O)NR5R6，其中R5、R6、R7和R8如上定義，D2為化學(xué)鍵、-N(R″)-、-N(保護(hù)基)-、-S-或-O-，其中R″如上定義，保護(hù)基是氨基保護(hù)基。常規(guī)氨基保護(hù)基由已知基團(tuán)組成，在本文描述的合成過程中用于保護(hù)性地封閉氨基。這些常規(guī)保護(hù)基易于除去，即如有必要，可以通過不引起分子的其它部分的裂解或其它破壞而去除它們?？紤]到本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平，并參考以下標(biāo)準(zhǔn)教科書，可以確定本發(fā)明化合物的合適保護(hù)基例如Greene，T.W.等，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，NewYork(1991)。
式B中，E1為氫、-C(O)R7、-CO2R8或-C(O)NR5R6，其中R5、R6、R7和R8如上定義，E2為＝O或-NR5R6，其中R5和R6如上定義。當(dāng)式A化合物(其中D1為氫，D2為-N(R″)-或-N(保護(hù)基)-、-S-或-O-)與式B化合物(其中E1為氫，E2為＝O或其保護(hù)結(jié)構(gòu)(例如乙縮醛)在典型的Fisher吲哚化條件下反應(yīng)時，生成式C化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，可以修改上述合成，以采用不同原料和替代試劑來完成所需的轉(zhuǎn)化。例如，式A化合物(其中D1為離去基團(tuán)例如Cl、Br、I或甲苯磺酸根)可以通過鈀催化的偶合反應(yīng)與式B化合物(其中E2為＝O或其保護(hù)結(jié)構(gòu))反應(yīng)，產(chǎn)生式C化合物。此外，式A化合物(其中D1為離去基團(tuán)，D2為硝基)可以與式B化合物(其中E1為CO2R，其中E2為＝O或其保護(hù)結(jié)構(gòu))反應(yīng)，產(chǎn)生式C化合物。因此，本文所述的合成和試劑都作為非限制性實(shí)施方案。
式A所代表的材料是市售的(Aldrich Chemical)，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)方法合成而得到。
制備式B所代表的化合物的一種方法是通過在環(huán)狀酮和取代烯酮之間的Robinson成環(huán)過程、再通過雙鍵的飽和。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，其它方法是可行的。過程中可以控制相對立體化學(xué)和絕對立體化學(xué)?？梢酝ㄟ^立體控制反應(yīng)來合成、或者例如通過色譜技術(shù)(非對映體)和通過拆分(對映體)來分離式B化合物的單一形式，例如非對映體和對映體。
化合物的分析可以采用各種體外和體內(nèi)測定，來評價MCHR多肽的活性，以確定功能、化學(xué)和物理效應(yīng)，例如測定配體結(jié)合(例如放射性配體結(jié)合)、第二信使(例如cAMP、cGMP、IP3、DAG或Ca2+)水平、離子流、磷酸化水平、轉(zhuǎn)錄水平、神經(jīng)遞質(zhì)水平等。此外，所述測定可用于檢測MCHR的拮抗劑和激動劑。篩選測定可用于鑒定可用作治療劑(例如MCHR活性的拮抗劑)的調(diào)節(jié)劑。
可采用如上所述的MCHR多肽(重組的或天然存在(例如內(nèi)源的))來檢測MCHR活性調(diào)節(jié)劑。所述蛋白可以分離、在細(xì)胞中表達(dá)、在來自細(xì)胞的膜上表達(dá)，在組織中或者在動物體內(nèi)表達(dá)，無論是重組的還是天然存在的。例如，可采用腎細(xì)胞、肝細(xì)胞、結(jié)腸細(xì)胞、轉(zhuǎn)化細(xì)胞或膜。采用本文所述體外或體內(nèi)測定中的一種來檢測調(diào)節(jié)?？梢杂每扇艿幕蚬虘B(tài)反應(yīng)，采用嵌合分子來體外檢測信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，所述嵌合分子例如共價結(jié)合異源信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)的受體胞外結(jié)構(gòu)域、或共價結(jié)合受體的跨膜和/或細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異源胞外結(jié)構(gòu)域。也可測定基因擴(kuò)增。此外，可以在體外、在可溶的或固態(tài)反應(yīng)中，采用目標(biāo)蛋白的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域來測定配體結(jié)合。
可以在溶液中、在固定在固相的雙層膜上、在脂質(zhì)單層或在囊泡中，來測定與MCHR結(jié)合的配體、結(jié)構(gòu)域或嵌合蛋白?？梢允褂美绶止忡R特征(例如熒光、吸光度、折射率)、流體動力學(xué)特性(例如形狀)、色譜或溶解度特性的變化，來測定調(diào)節(jié)劑的結(jié)合。
也可以通過例如分析G蛋白與MCHR的結(jié)合，來測定MCHR-G蛋白的相互作用；或者可以測定G蛋白從MCHR的釋放。例如，在GTP不存在的情況下，活化劑將導(dǎo)致G蛋白(所有3個亞基)與MCHR的緊密復(fù)合物的形成?？梢圆捎蒙鲜龈鞣N方法來檢測該復(fù)合物?？梢孕薷乃鰷y定方法，以尋找拮抗劑。在一個實(shí)施方案中，在不存在GTP的情況下，將活化劑加入到MCHR和G蛋白中，讓其形成緊密復(fù)合物，然后通過檢查MCHR-G蛋白復(fù)合物的解離而篩選拮抗劑。在GTP存在下，G蛋白α 基從其它2種G蛋白亞基上的釋放作為活化的標(biāo)準(zhǔn)。
活化或抑制的G蛋白進(jìn)而改變下游效應(yīng)物(例如蛋白、酶和通道)的特性。經(jīng)典的實(shí)例是cGMP磷酸二酯酶通過視覺系統(tǒng)中轉(zhuǎn)導(dǎo)因子被活化，腺苷酸環(huán)化酶通過刺激性G蛋白的活化，磷脂酶C通過Gq和其它關(guān)聯(lián)G蛋白的活化，以及各種通道通過Gi和其它G蛋白的調(diào)節(jié)。也可以檢查下游的后果，例如二酰甘油和IP3通過磷脂酶C的產(chǎn)生，進(jìn)而通過IP3的鈣活化。
活化MCHR成為激酶的底物，所述酶將受體C-末端尾(和可能的其它部位)磷酸化。因此，活化劑將促使32p從γ-標(biāo)記的ATP轉(zhuǎn)移至受體，這可以用閃爍計數(shù)器測定。C-末端尾的磷酸化將促進(jìn)抑制蛋白樣蛋白的結(jié)合并將干擾G蛋白的結(jié)合。激酶/抑制蛋白途徑在許多GPCR受體的脫敏中起到重要作用。有關(guān)GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和測定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法的一般性綜述，參見例如Methods in Enzymology，第237卷和第238卷(1994)和第96卷(1983)；Bourne等，Nature10349117-27(1991)；Bourne等，Nature 348125-32(1990)；Pitcher等，Annu.Rev.Biochem.67653-92(1998)。
用潛在MCHR拮抗劑或激動劑處理的樣品或測定與沒有試驗(yàn)化合物的對照樣品進(jìn)行比較，以檢查調(diào)節(jié)程度。對照樣品(未經(jīng)激動劑或拮抗劑處理過的)的相對MCHR活性值設(shè)定為100。當(dāng)MCHR活性值相對于對照而言為約90％、任選50％、任選25-0％時，達(dá)到了MCHR的抑制。而當(dāng)MCHR活性值相對于對照而言為110％、任選150％、200-500％或1000-2000％時，達(dá)到了MCHR的活化。
可以通過測定表達(dá)MCHR的細(xì)胞或膜的極化(即電位)的變化，來評價離子流的變化。一種測定細(xì)胞極化變化的方法是，通過用電壓鉗和膜片鉗技術(shù)(例如按照“細(xì)胞吸附”方式、“內(nèi)面向外”方式和“全細(xì)胞”方式)，來測定電流的變化(因此而測定極化的變化)(參見例如Ackerman等，New Engl.J Med.3361575-1595(1997))。全細(xì)胞電流通常用標(biāo)準(zhǔn)方法來測定(參見例如Hamil等，PFlugers.Archiv.39185(1981)。其它已知測定方法包括放射性標(biāo)記的離子流測定和采用電壓敏感型染料進(jìn)行的熒光測定(參見例如Vestergarrd-Bogind等，J.Membrane Biol.8867-75(1988)；Gonzales & Tsien，Chem.Biol.4269-277(1997)；Daniel等，J.Pharmacol.Meth.25185-193(1991)；Holevinsky等，J.Membrane Biology 13759-70(1994))。通常，待測化合物的范圍為1pM-100mM。
可以通過檢測任何上述參數(shù)，來確定試驗(yàn)化合物對所述多肽功能的效應(yīng)。任何影響MCHR活性的合適生理變化可用于評價試驗(yàn)化合物對本發(fā)明多肽的影響。當(dāng)用完整細(xì)胞或動物來測定功能性結(jié)果時，也可測定各種效應(yīng)，例如遞質(zhì)的釋放、激素的釋放、已知和未知遺傳標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄變化(例如RNA印跡)、細(xì)胞代謝的變化(例如細(xì)胞生長或pH變化)以及胞內(nèi)第二信使的變化，例如Ca2+、IP3或cAMP的變化。
優(yōu)選用于MCHR的測定包括加載了離子敏感型染料或電壓敏感型染料的細(xì)胞，用來報道受體活性。測定所述受體活性的方法也可采用用于其它G蛋白偶聯(lián)受體的已知激動劑和拮抗劑作為陰性或陽性對照，以評價試驗(yàn)化合物的活性。在鑒定調(diào)節(jié)化合物(例如激動劑、拮抗劑)的測定中，將分別采用離子敏感型或膜電壓熒光指示劑，來監(jiān)測細(xì)胞質(zhì)中離子水平的變化或膜電壓的變化。所采用的離子敏感型指示劑和電壓探針是公開于文獻(xiàn)中的那些物質(zhì)Molecular Probes1997 Catalog。對于G蛋白偶聯(lián)受體，混棲G蛋白(例如Gα15和Gα16)可用于所選的測定中(Wilkie等，Proc.Natl Acad.Sci.USA8810049-10053(1991))?；鞐獹蛋白允許異源細(xì)胞中各種受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的偶聯(lián)。
受體活化通常引發(fā)隨后的胞內(nèi)事件，例如第二信使例如IP3的增加，所述事件釋放胞內(nèi)儲備的鈣離子。一些G蛋白偶聯(lián)受體的激活通過磷脂酶C介導(dǎo)的磷脂酰肌醇的水解，刺激肌醇三磷酸(IP3)的形成(Berridge & Irvine，Nature 312315-21(1984))。IP3進(jìn)而又刺激胞內(nèi)鈣離子儲備的釋放。因此，可以利用細(xì)胞質(zhì)鈣離子水平的變化，或第二信使水平例如IP3的變化，來評價G蛋白偶聯(lián)受體功能。表達(dá)所述G蛋白偶聯(lián)受體的細(xì)胞可表現(xiàn)出增加的細(xì)胞質(zhì)鈣水平，這是胞內(nèi)儲備的結(jié)果，也是通過離子通道活化的結(jié)果，在每種情況下都有可能，盡管不一定要在無鈣緩沖液中、任選添加螯合劑(例如EGTA)來進(jìn)行這樣的測定，以區(qū)分由內(nèi)部儲備鈣釋放引起的熒光反應(yīng)。
其它測定涉及受體活性的確定，所述受體在激活時，通過激活或抑制下游效應(yīng)物(例如腺苷酸環(huán)化酶)而產(chǎn)生胞內(nèi)環(huán)核苷酸例如cAMP或cGMP水平的變化。具有環(huán)核苷酸-門控離子通道，例如桿狀感光細(xì)胞通道和嗅神經(jīng)元通道，這些通道在激活后可以通過結(jié)合cAMP或cGMP而滲透陽離子(參見例如Altenhofen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.889868-9872(1991)和Dhallan等，Nature 347184-187(1990))。在受體活化導(dǎo)致環(huán)核苷酸水平下降的情況下，在測定中，在將受體活化化合物加入到細(xì)胞之前，可優(yōu)選將所述細(xì)胞暴露給增加胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平的藥物(例如毛喉素)?？梢酝ㄟ^用編碼環(huán)核苷酸-門控離子通道GPCR磷酸酶的DNA和編碼受體(例如某些谷氨酸受體、毒蕈堿性乙酰膽堿受體、多巴胺受體、5-羥色胺受體等)的DNA共轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞，制備用于此類測定的細(xì)胞，所述細(xì)胞當(dāng)激活后，引起細(xì)胞質(zhì)中環(huán)核苷酸水平的變化。
在一個實(shí)施方案中，可以用免疫測定法檢測胞內(nèi)cAMP或cGMP的變化。可以采用描述于Offermanns & Simon，J.Biol.Chem.27015175-15180(1995)的方法，來測定cAMP水平。此外，描述于Felley-Bosco等，Am.J.Resp.Cell and Mol.Biol.11159-164(1994)的方法也可用于測定cGMP水平。此外，用于測定cAMP和/或cGMP的檢測試劑盒描述于美國專利第4,115,538號，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。在另一個實(shí)施方案中，可以按照美國專利第5,436,128號分析磷脂酰肌醇(PI)水解，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
在另一個實(shí)施方案中，可以檢測轉(zhuǎn)錄水平，以評價試驗(yàn)化合物對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)。使含有目標(biāo)蛋白的宿主細(xì)胞與試驗(yàn)化合物接觸足夠長的時間，以達(dá)到相互作用的目的，然后測定基因表達(dá)水平?？梢詰{經(jīng)驗(yàn)來確定達(dá)到所述相互作用的時間長短，例如通過進(jìn)行一段時間并測定隨時間而變化的轉(zhuǎn)錄水平。可以通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來測定轉(zhuǎn)錄量達(dá)到合適量。例如，可以采用RNA印跡來測定目標(biāo)蛋白的mRNA表達(dá)，或者可以采用免疫測定法鑒定它們的多肽產(chǎn)物?；蛘?，可以采用報道基因的基于轉(zhuǎn)錄的測定，該測定描述于美國專利第5,436,128號，所述專利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。所述報道基因可以是例如氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、螢火蟲螢光素酶、細(xì)菌螢光素酶、β半乳糖苷酶和堿性磷酸酶。此外，可以采用目標(biāo)蛋白作為間接報道因子，即通過連接到第二報道因子(例如綠色熒光蛋白)上(參見例如Mistili & Spector，Nature Biotechnology 15961-964(1997))。
可以在同一細(xì)胞中、在缺乏試驗(yàn)化合物時，比較轉(zhuǎn)錄量，或者可以在基本相同但缺乏目標(biāo)蛋白的細(xì)胞中比較轉(zhuǎn)錄量?；鞠嗤募?xì)胞可從相同細(xì)胞來制備重組(或非重組)細(xì)胞，但其中沒有通過導(dǎo)入異源DNA而修飾。轉(zhuǎn)錄量的任何變化表明，試驗(yàn)化合物以某種方式改變目標(biāo)蛋白的活性。
僅以說明性方式而非限制性方式提供以下實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會易于理解，可以改變或修正各種非關(guān)鍵性參數(shù)，以得到基本類似的結(jié)果。
實(shí)施例以下采用的試劑和溶劑可得自商業(yè)來源，例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR譜在Varian Gemini 400MHz NMR光度計上記錄。特征峰按以下順序制表峰裂數(shù)(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)，以Hertz(Hz)表示的偶合常數(shù)以及質(zhì)子數(shù)。電子轟擊電離(EI)質(zhì)譜在Hewlett Packard5989A質(zhì)譜儀上記錄。質(zhì)譜結(jié)果按質(zhì)荷比來報告，再報告每種離子的相對豐度(在括號內(nèi))。單個m/e值報告為M+H(或者，注意，M-H)含有最常見原子同位素的離子。同位素模式符合所有情況下的預(yù)期分子式。電噴霧電離(ESI)質(zhì)譜儀分析在Hewlett Packard 1100 MSD電噴霧質(zhì)譜儀上進(jìn)行，采用HP 1100 HPLC進(jìn)行樣品傳送。通常將分析物溶于0.1mg/mL甲醇中，然后將溶于送樣溶劑中的1微升注入質(zhì)譜儀，從100-1500道爾頓掃描。所有化合物都可以按(+)ESI模式進(jìn)行分析，采用1∶1的乙腈/水以及1％乙酸作為送樣溶劑。下面提供的化合物也可以以(-)ESI模式進(jìn)行分析，采用2mM NH4OAc/乙腈/水作為送樣溶劑。分析HPLC分析在配備有C18反相柱(4.6mm×150mm，Shiseido Co.，Japan生產(chǎn))的Hewlett-Packard Series 1050系統(tǒng)上進(jìn)行。用不同比例的乙腈和水(每種各加入0.1％三氟乙酸)作為流動相進(jìn)行梯度洗脫。光學(xué)純度分析也在配備有手性HPLC柱(ChiralPak AD，4.6mm×150mm，購自Chiral Technology)的Hewlett-Packard Series 1050系統(tǒng)上進(jìn)行。含0.1％二乙胺的異丙醇(3％)和己烷(97％)用作流動相。
實(shí)施例1 化合物4分如下四個步驟制備。
步驟1.Robinson成環(huán)反應(yīng)。將N-芐基-4-哌啶酮(500g，2.65mol)和吡咯烷(330mL，d 0.852，3.96mol)的甲苯(2L)混合物回流加熱，排除的水用Dean-Stark分水器除去。8小時后，收集70mL水，收集的水的體積不再增加。GC分析表明原料N-芐基-4-哌啶酮和產(chǎn)物烯胺的存在。對溶劑和過量吡咯烷進(jìn)行減壓蒸發(fā)(真空，60torr；熱浴，50℃)。殘余物溶于500mL甲苯，再次蒸發(fā)，得到黑色油狀物(630g)。
將所得烯胺溶于無水二噁烷(2L)中，并過濾到裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器并外加漏斗的5L的三頸燒瓶中。在20分鐘內(nèi)將3-戊烯-2-酮(333g，2.78mol)加入到反應(yīng)容器中。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)25小時。冷卻至接近室溫后，加入NaOMe(6.7g，0.125mol)，然后將混合物加熱至回流達(dá)6小時。冷卻至接近室溫后，，將AcONa(200g)的400mL水和冰AcOH(400mL)的預(yù)混溶液加入到該反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物再加熱至回流達(dá)5小時。約1L溶劑(可能還有吡咯烷)蒸餾出來，剩余的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2N NaOH(2.5L)使其帶弱堿性(pH8-9)。分層后，水相用AcOEt(3L)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌并經(jīng)短硅膠墊過濾，得到黑色澄清溶液。減壓濃縮濾液，得到粘稠油狀物(670g)。該材料直接用于拆分步驟。
步驟2.拆分流程2 向外消旋異喹啉酮游離堿(626g，2.45mol)的95％乙醇(800mL)的攪拌熱溶液中加入二-O-對甲苯酰-L-酒石酸(945g，2.45mol)的熱乙醇(1500mL)溶液。攪拌一結(jié)束，通常會有溶解性差的非對映體的鹽沉淀出來。將所得混合物在熱水浴(80℃)中加熱并溫和攪拌1小時，然后讓其緩慢冷卻至室溫(通常過夜)。過濾收集沉淀，然后用冷95％乙醇(800mL)洗滌。將固體(灰白色)在熱95％乙醇(1500mL)中研磨，冷卻(通常在室溫下靜置過夜后)后進(jìn)行過濾收集，然后用冷乙醇洗滌。兩次研磨后，得到灰白色固體(340g，約98％ee)。
化合物2a經(jīng)用NaOH中和而從鹽中釋放出來，然后用AcOEt萃取。
步驟3.氫化 在Parr混合氫化裝置的燒瓶中裝有上述步驟的N-芐基異喹啉酮化合物(120g，0.47mol)、10％Pd/C(12g，含有50％水)、二碳酸二叔丁酯(133g，0.61mol)和乙醇(1200mL，200proof)。在60psi的氫氣壓力下發(fā)生反應(yīng)。在最初2小時內(nèi)，氫氣壓力迅速下降，需要經(jīng)常重新加壓。反應(yīng)通常不攪拌，進(jìn)行8小時或更長時間。沒有觀察到更多的H2消耗。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙醇漂洗。濃縮濾液，得到的產(chǎn)物為粘稠油狀物，靜置固化后得到白色固體。該材料無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
步驟4.Fisher吲哚的合成 將上述步驟的N-Boc-異喹啉酮化合物的丙醇溶液(200mL)放置在耐壓容器中。緩慢加入濃H2SO4(13mL)。立即產(chǎn)生氣體并在45分鐘后平息。加入4-三氟苯肼(16.56g，94.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著進(jìn)行3小時回流或者直到停止產(chǎn)生氣體為止。在此時，MS分析表明腙為反應(yīng)混合物的主要成分。給反應(yīng)容器蓋上蓋子并在90℃加熱36小時，直到反應(yīng)完成為止，用TLC(10∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)和ES-MS(以正模式)進(jìn)行監(jiān)控。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入到1N NaOH的攪拌溶液中(形成一些沉淀)。所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到固體。殘余物用CH2Cl2研磨。固體經(jīng)過濾收集。產(chǎn)物可用色譜法在硅膠柱上純化，用增加極性來進(jìn)行梯度洗脫，從20∶1∶0.1到6∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH，得到化合物4，為主要產(chǎn)物。
1H NMRδ11.2(s，1H)，7.80(s，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，3.40(d，J＝6.0Hz，1H)，3.01(d，J＝8.0Hz，1H)，2.75(d，J＝10Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.40(m，2H)，1.82(d，J＝8Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.38(d，J＝5.4Hz，3H)，1.25(m，2H).MS(ES)309[M+H]+.
實(shí)施例2 化合物5分如下三個步驟合成。
步驟1.在-78℃，向盛有iPr2NH(16.82mL，120mmol)的THF(200mL)的500mL燒瓶中加入n-BuLi(48mL，2.5M/己烷，120mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，加入4-四氫-吡喃-4-甲酸甲酯(11.86mL，100mmol)。再攪拌45分鐘后，加入HMPA(10mL)和烯丙基碘(11.9mL，130mmol)。將反應(yīng)在低溫下維持20分鐘，使之升至室溫。將反應(yīng)混合物傾入到水中并用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-30％EtOAc/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到澄清油狀物(16.6g)。
步驟2.將以上烷基化產(chǎn)物(15.26g，83mmol)與NaIO4(39.0g，182mmol)和OsO4(70mg)的iPrOH(400mL)和H2O(400mL)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入到水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用40-70％EtOAc/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到油狀產(chǎn)物4-(2-氧代-乙基)-四氫吡喃-4-甲酸甲酯(8.8g)。
步驟3.將上述醛(1.86g，10mmol)與胺4(3.08g，10mmol)和NaBH(OAc)3(8.48g，40mmol)的ClCH2CH2Cl(50mL)攪拌過夜。將其傾入到稀氨水溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用EtOAc、10％MeOH/EtOAc、10％MeOH/CH2Cl2、20％MeOH/CH2Cl2和30％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，得到5(3.0g)，為固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，730(d，J＝8.5Hz，1H)，3.73(m，3H)，3.68(s，3H)，3.33(m，2H)，3.22 (m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.42(m，1H)，2.26(m，2H)，1.98(m，2H)，1.7-1.95(m，5H)，1.51(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.20(m，1H).MS(ES)479[M+H].
實(shí)施例3 化合物5的樣品(0.080g，0.17mmol)的THF(2mL)用LiAlH4(0.400mL，1M/THF，0.40mmol)的THF(2mL)還原。還原結(jié)束后，將反應(yīng)物用10％Na2SO4水溶液猝滅。過濾除去沉淀，然后有機(jī)濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用快速色譜法在硅膠上純化，用5-30％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，得到6(0.065g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.22(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.56(m，4H)，3.31(m，3H)，3.02(m，1H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，2.43(m，3H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，2H)，1.25-1.5(m，10H).MS(ES)451[M+H].
實(shí)施例4 將酯5(0.80g，1.7mmol)和LiOH·H2O(0.80g，19mmol)的二噁烷(10mL)和水(5mL)的混合物回流加熱7小時。冷卻反應(yīng)混合物。用HOAc酸化(至pH約5)后，形成白色沉淀。固體經(jīng)過濾收集，用水漂洗，最后用乙醚漂洗，得到所述化合物7(0.50g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)，11.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.31(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，2.44(m，4H)，1.6-2.05(m，8H)，1.2-1.5(m，8H).MS(ES)465[M+H].
實(shí)施例5 向酸7(1.86g，4mmol)的CH2Cl2(60mL)并加入了4滴DMF的混合物中加入草酰氯(17mL，2M的CH2Cl2，34mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將混合物濃縮并在高真空度下抽真空，得到固體。向該固體中加入NH4OH的CH2Cl2(60mL)的飽和溶液。將混合物攪拌過夜并直接上樣到色譜柱上，用10-20％MeOH/CH2Cl2并提高加入的(0-10％)NH4OH的百分比進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物8(1.674g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(s，br，2H)，3.67(m，2H)，3.38(m，5H)，2.6-3.0(m，3H)，2.43(m，1H)，2.20(m，1H)，1.99(m，3H)，1.6-1.9(m，4H)，1.35-1.5(m，7H).MS(ES)464[M+H].
實(shí)施例6 向酸7(0.120g，0.256mmol)、DMF(2滴)的CH2Cl2(2mL)混合物中加入(COCl)2(1.2mL，2M/CH2Cl2，2.4mmol)。當(dāng)停止釋放氣體時，將混合物置入高真空度下，得到固體。將該固體重懸浮在CH2Cl2(2mL)中，向其中加入(S)(+)2-氨基-1-丙醇(0.100mL，1.7mmol)和NEt3(0.140mL，1mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將混合物傾入到NaHCO3的飽和溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/CH2Cl2并加入0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物9(0.098g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.22(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，4.70(s，1H)，3.92(m，1H)，3.66(m，2H)，3.34(m，6H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，2H)，2.20(m，3H)，1.84(m，1H)，1.72(m，3H)，1.41(m，7H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES)522[M+H].
實(shí)施例7 向酸7(0.075g，0.16mmol)、DMF(2滴)的CH2Cl2(2mL)的混合物中加入(COCl)2(0.8mL，2M/CH2Cl2，1.6mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物置入高真空度下，得到固體。向該固體中加入CH2Cl2(2mL)、(S)(+)2-(氨基甲基)-吡咯烷(0.20mL，1.87mmol)和NEt3(0.170mL，1.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/FH2Cl2的0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物10(0.053g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.1-3.5(m，8H)，2.75-2.9(m，4H)，2.6(m，1H)，2.38(m，1H)，2.22(m，2H)，2.01(m，2H)，1.6-1.9(m，8H)，1.4(m，7H)，1.47(m，1H).MS(ES)547[M+H].
實(shí)施例8 在密閉容器中，將酰胺8(0.695g，1.50mmol)和POCl3(0.42mL，4.5mmol)的無水吡啶(14mL)的混合物加熱至120℃達(dá)2小時。將其冷卻至室溫，傾入到飽和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5-30％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的腈(0.400g)，為淺黃色固體。
在密閉容器中，將以上腈與Bu3SnN3(0.74mL，2.7mmol)的甲苯(3mL)在120℃加熱2天。反應(yīng)完成后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1M HCl的乙醚溶液酸化并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/CH2Cl2/0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物11(0.196g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.26(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.37(m，3H)，3.14(m，4H)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)；2.64(m，3H)，2.43(m，2H)，2.25(m，3H)，2.01(m，2H)，1.91(m，1H)，1.76(m，2H)，1.55(m，1H)，1.35-1.5(m，4H).MS(ES)489[M+H].
實(shí)施例9 按照實(shí)施例4中詳述的方法，制備化合物12，用環(huán)己烷甲酸甲酯來替代4-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸甲酯。
1H NMRδ(d6-DMSO)12.47(bs，1H)，11.31(s，1H)，10.46(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，3.78(d，J＝11.6Hz，1H)，3.56(d，J＝11.6Hz，1H)，3.10(td，J＝12.2，5.0Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.81(d，J＝14.4Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，1H)，2.40(dd，J＝15.7，9.8Hz，1H)，2.05-1.90(m，5H)，1.80-1.65(m，3H)，1.54-1.39(m，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.22(m，5H).MS(ES)463[M+H].
實(shí)施例10 按照以下流程，分五個步驟合成化合物13。
流程4 步驟1.在密閉容器中，將4-烯丙基-四氫吡喃甲酸甲酯(15.7g，92.4mmol)和LiOH·H2O(29g，688mmol)的THF(110mL)、MeOH(110mL)和水(5mL)的混合物加熱至85℃過夜。冷卻至室溫后，用EtOAc萃取，用水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到相應(yīng)的甲酸(12.82g)，為白色固體。
步驟2.向以上酸(12.82g，75.4mmol)、DMF(4滴)的CH2Cl2(300mL)的混合物中加入(COCl)2(75.4mL，2M的CH2Cl2，150.8mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中。在0℃，在30分鐘內(nèi)將所得的酰氯(溶于150mL無水丙酮)加入到NaN3(48.75g，0.75mol，溶于300mL水中)中。在室溫下攪拌2小時后，將混合物傾入到冰水中并用乙醚萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。所得疊氮化物溶于100mL苯中并緩慢加入到100mL回流的苯中。再繼續(xù)回流40分鐘，此時沒有更多氣體釋放。將苯蒸發(fā)掉并向所得混合物中加入120mL MeOH。將混合物加熱至回流達(dá)36小時，冷卻至室溫，直接進(jìn)行色譜純化，用40％EtOAc/己烷作為洗脫液。得到氨基甲酸酯產(chǎn)物(14.15g)，為白色固體。
步驟3.所得的氨基甲酸酯(0.498g，2.5mmol)與NaIO4(1.18g，5.5mmol)和OsO4(30mg)的MeOH(5mL)和H2O(5mL)一起攪拌15分鐘。將所得混合物直接上樣到色譜柱，用70-90％EtOAc/己烷作為洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，得到醛產(chǎn)物(0.48g)，為油狀物。
步驟4.上述醛(0.38g，1.9mmol)與胺4(0.587g，1.9mmol)和NaBH(OAc)3(1.61g，7.6mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)一起攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入到稀氨水溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/CH2Cl2并加入0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(0.618g)，為固體。
步驟5.在密閉容器中，將所得產(chǎn)物(0.618g，1.25mmol)和LiOH·H2O(3.0g，71.5mmol)的二噁烷(20mL)和水(10mL)的混合物加熱至120℃達(dá)8小時。冷卻至室溫后，將其傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/CH2Cl2并加入0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物13(0.268g)，為淺黃色固體。MS(ES)436[M+H]。
實(shí)施例11 在0℃，向胺13(0.096g，0.22mmol)和NEt3(0.084mL，0.6mmol)的CH2Cl2(1.5mL)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.067mL，0.40mmol)。20分鐘后，將其傾入到飽和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5-20％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物14(0.077g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，400MHz)，11.27(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.5-4.1(m，10H)，2.95(m，2H)，2.83(m，1H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.35(m，2H)，2.00(m，5H)，1.73(m，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H).MS (ES)568[M+H].
實(shí)施例12 15向酸7(0.070g，0.15mmol)、DMF(2滴)和DCM(2mL)的混合物中加入(COCl)2(0.6mL，2M/DCM，1.2mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將溶劑蒸發(fā)得到固體。向該固體中加入DCM(2mL)、嗎啉(0.2mL，2.3mmol)和TEA(0.15mL，1.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮和快速色譜法在硅膠上純化，用20％MeOH/DCM洗脫，得到15(0.080g)為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.58(m，8H)，3.44(m，2H)，3.32(m，2H)，3.24(m，1H)，2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.23(m，2H)，2.08(m，2H)，1.86(m，4H)，1.68(m，1H)，1.52(m，2H)，1.29(m，2H)，1.27(d，J＝8.5Hz，3H).MS(ES)534[M+H].
實(shí)施例13 16將酸7(0.306g，0.66mmol)、4-(2-氨乙基)嗎啉(0.375mL，2.64mmol)、EDC.HCl(0.381g，1.98mmol)、HOBt(0.267g，1.98mmol)、NMP(0.44mL，4mmol)、DCM(5mL)和DMF(5mL)的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用含1-3％NH4OH的10-20％MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫，得到16(0.310g)，為白色固體。MS(ES)577[M+H]。
實(shí)施例14 17將酸7(0.102g，0.22mmol)、2-氨乙基-1-乙基吡咯烷(0.128g，1mmol)、EDC.HCl(0.127g，0.66mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、NMP(0.22mL，2mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用含1-3％NH4OH的10-25％MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫，得到17(0.095g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(t，J＝5.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，3.02(m，1H)，2.60-3.0(m，3H)，2.73(m，1H)，2.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，3H)，2.10(m，1H)，2.00(m，2H)，1.79-1.95(m，4H)，1.5-1.7(m，6H)，1.40(m，5H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ES)575[M+H].
實(shí)施例15 18向酸7(0.325g，0.7mmol)、DMF(2滴)和DCM(8mL)的混合物中加入(COCl)2(3.6mL，2M的DCM，7.2mmol)中。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物置入高真空度下，得到固體。向該固體中加入DCM(8mL)、MeONH2.HCl(0.800g，9.6mmol)和TEA(0.60mL，43mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到18(0.24g)，為灰白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，11.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.63(s，3H)，3.35(m，2H)，3.23(m，1H)，2.89(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.26(m，2H)，1.87-2.0(m，3H)，1.81(m，1H)，1.69(m，3H)，1.43(m，4H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，1H).MS(ES)494[M+H].
實(shí)施例16 19向酸7(0.060g，0.13mmol)、DMF(1滴)和DCM(2mL)的混合物中加入(COCl)2(0.6mL，2M的DCM，1.2mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物置入高真空度下，得到固體。向該固體中加入DCM(2mL)、NH2CH2CN(0.200g，3.6mmol)和TEA(0.15mL，1.07mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-8％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到19(0.028g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，8.50(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.33(s，3H)，3.23(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(m，2H)，2.00(m，2H)，1.6-1.95(m，4H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(m，1H).MS(ES)503[M+H].
實(shí)施例17 將酸7(0.102g，0.22mmol)、2-氨甲基-2-丙醇(0.095g，0.88mmol，按照Rai，B.；Dekhordi，L.S.；Khodr，H.；Jin，Y.；Liu，Z.；R.C.Hider(1998)J.Med.Chem.413347-3359制備)、EDC-HCl(0.127g，0.66mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、NMP(0.11mL，1mmol)、DCM(2mL)和DMF(2mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到20(0.085g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(s，1H)，3.68(m，2H)，3.38(m，2H)，3.26(m，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.28(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80(m，5H)，1.45(m，4H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.09(s，6H).MS(ES)536[M+H].
實(shí)施例18 合成分二個步驟向酸7(1.00g，2.2mmol)、DMF(3滴)和DCM(20mL)的混合物中加入(COCl)2(10mL，2M的DCM，20mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，接著用高真空度抽真空，得到相應(yīng)的酰氯，為固體。將所得酰氯(溶于10mL DCM和5mLDMF中)加入到裝有NH2CH2CH2NH2(4.42mL，66mmol)的DCM(15mL)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的氨基乙酰胺，為淺黃色固體。
以上酰胺(0.035g，0.07mmol)、AcCl(0.01mL，0.14mmol)和TEA(0.035mL，0.25mmol)的DCM(1mL)一起攪拌10分鐘。所得混合物直接上樣硅膠柱，用20-40％MeOH/DCM并混合0-7％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到21(0.022g)，為淺黃色固體。MS(ES)549[M+H]。
實(shí)施例19 合成分二個步驟將實(shí)施例18的中間體氨基乙酰胺(0.67g，1.65mmol)、三氟乙酸酐(0.292mL，2.1mmol)、TEA(0.42mL，3mmol)和DCM(10mL)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的三氟甲基乙酰胺(0.510g)，為淺黃色固體。
將以上酰胺(0.300g，0.5mmol)與LAH(0.050g，1.3mmol)的THF(5mL)回流1小時。在此時，HPLC-MS表明反應(yīng)完成了一半。加入第二份LAH(0.050g，1.3mmol)。再回流1小時后，沒有觀察到進(jìn)一步反應(yīng)。將混合物傾入到稀氫氧化銨中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行快速色譜，用20-40％MeOH/DCM并混合1-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物沒有分離出來。用制備HPLC達(dá)到最終分離，得到22(0.037g)，為白色固體。MS(ES)589[M+H]。
實(shí)施例20 將胺13(0.090g，0.2mmol)、四氫-3-糠酸(0.047g，0.4mmol)、EDC.HCl(0.115g，0.6mmol)、HOBt(0.081g，0.6mmol)、TEA(0.140mL，1mmol)、DCM(1mL)和DMF(1mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到23(0.069g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47(s，br，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(t，J＝7.8Hz，1H)，3.58-3.85(m，6H)，3.48(m，2H)，3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，2.51(m，1H)，2.35(m，1H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.84(m，1H)，1.4-1.55(m，3H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30(m，1H).MS(ES)534[M+H]。
實(shí)施例21 將胺13(0.065g，0.15mmol)、甲磺酰乙酸(0.061g，0.45mmol)、EDC.HCl(0.086g，0.45mmol)、HOBt(0.061g，0.45mmol)、NMP(0.165mL，1.5mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到24(0.052g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.63(m，2H)，3.54(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(s，3H)，2.92(m，1H)，2.74(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，3H)，2.08(m，2H)，1.92(m，2H)，1.83(m，1H)，1.69(m，1H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，1H).MS(ES)556[M+H]。
實(shí)施例22 將胺13(0.097g，0.224mmol)、4，4-二氧代-四氫噻喃基甲酸(0.040g；0.224mmol，如下制備)、EDC.HCl(0.107g，0.56mmol)、HOBt(0.076g，0.56mmol)、NMP(0.275mL，2.5mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水N2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20％MeOH/DCM并混合1-3％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到25(0.074g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，1H)，3.14(m，4H)，2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.58(m，3H)，2.2-2.45(m，3H)，2.09(m，6H)，1.8-1.98(m，4H)，1.65(m，1H)，1.43(m，3H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(m，1H).MS(ES)596[M+H].
4，4-二氧代-四氫噻喃基甲酸的制備將2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10g，69.4mmol)、乙烯砜(8.19g，69.4mmol)、KOH(9.72g，173.6mmol)和tBuOH(140mL)的混合物回流過夜。慢慢傾出上清液，然后向殘余固體中加入120mL 20％H2SO4水溶液。將所得混合物再回流3小時，用iPrOH/CHCl3萃取，經(jīng)無水Na2SO4干燥并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到所需4，4-二氧代-四氫噻喃基甲酸。
實(shí)施例23 合成分二個步驟將胺13(0.100g，0.23mmol)、ClSO2CH2CO2Me(0.039g，0.3mmol)、4-氮茚(0.49mL，0.6mmol)和DCM(2mL)的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用制備HPLC純化，得到相應(yīng)的磺酰胺。
以上磺酰胺(0.020g，0.038mmol)與LAH(0.20mL，1M的THF，0.2mmol)的THF(1mL)在室溫下反應(yīng)15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到稀氫氧化銨中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行快速色譜，用15-20％MeOH/DCM并混合1-3％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到化合物26(0.004g)，為白色固體。MS(ES)544[M+H]。
實(shí)施例24 將胺13(0.239g，0.55mmol)、C(Me)2(OH)CF2CO2H(0.085g，0.55mmol，按照以下文獻(xiàn)中描述的方法制備Dolbier，Jr.W.R.；Ocampo，R.(1995)J Organic Chem.605378和Hallinan，E.A.；Fried，J.(1984)Tetrahedron Lett.252301)、EDC-HCl(0.264g，1.37mmol)、HOBt(0.186g，1.37mmol)、NMP(0.44mL，4mmol)、DCM(3mL)和DMF(3mL)的混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合0-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到27，(0.098g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.79(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，5.59(s，1H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.25(m，1H)，2.93(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.40(m，3H)，2.25(m，2H)，1.94(m，3H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56(m，2H)，1.42(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，7H).MS(ES)572[M+H].
實(shí)施例25 步驟1.將胺13(0.654g，1.5mmol)、OHCCH2CH2CH2CO2Et(0.260g，2mmol)、NaBH(OAc)3(1.27g，6mmol)和ClCH2CH2Cl(10mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-4％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的單烷基胺(0.35g)。
將以上所得產(chǎn)物(0.35g，0.63mmol)進(jìn)行水解，即通過用LiOH.H2O(0.50g，12mmol)的二噁烷(4mL)和H2O(2mL)在室溫下處理3小時。混合物用HOAc酸化至微呈酸性，然后濃縮至干。
將以上酸(約0.1mmol，含有無機(jī)鹽)與NaOAc(0.200g)的Ac2O(2mL)一起在105℃加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合0-3％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到28(0.040g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.45(m，4H)，3.36(m，1H)，2.92(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.38(m，5H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.89(m，6H)，1.68(m，1H)，1.41(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(m，1H).MS(ES)504[M+H].
實(shí)施例26 合成分二個步驟將胺13(0.664g，1.52mmol)、2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃-甲醛(0.487g，3.0mmol)和HOAc(8mL)的混合物加熱至70℃達(dá)2小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3堿化并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/DCM并混合0-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的甲?；量┭苌?0.70g)。
按照以下反應(yīng)，將上述醛轉(zhuǎn)化成腈。在0℃，在裝有NH2OH.HCl(0.083g，1.2mmol)和CH3CN(3mL)的小瓶中，加入TEA(0.168mL，1.2mmol)和所述醛(0.470g，0.91mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時。此時，加入鄰苯二甲酸酐(0.178g，1.2mmol)并將混合物加熱至90℃達(dá)1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/DCM并混合0-1％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到29(0.167g)，為淺黃色固體。
1HNMRδ(DMSO，500MHz)11.18(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.54(m，1H)，3.71(m，2H)，3.41(m，2H)，3.08(m，1H)，2.73(m，2H)，2.55(m，2H)，2.38(m，1H)，2.25(m，2H)，1.85-2.1(m，6H)，1.77(m，2H)，1.54(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.23(m，2H).MS(ES)511[M+H]。
實(shí)施例27 合成分三個步驟將胺13(0.600g，1.38mmol)、BocNHCH2CHO(0.220g，0.38mmol)、NaBH(OAc)3(1.17g，5.5mmol)和ClCH2CH2Cl(14mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-4％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的還原性胺化產(chǎn)物(0.311g)。
將以上所得產(chǎn)物(0.311g，0.537mmol)與HCl(1.5mL，4M的二噁烷，6mmol)的1.5mL DCM一起攪拌30分鐘。將混合物傾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到脫保護(hù)產(chǎn)物，該產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。
將所得脫Boc產(chǎn)物(0.129g，0.27mmol)與羰基二咪唑(0.087g，0.54mmol)的DCM(8mL)一起回流1小時。將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到30(0.123g)，為白色固體。MS(ES)505[M+H]。
實(shí)施例28 通過用SO3·Py和DMSO進(jìn)行氧化反應(yīng)，將實(shí)施例3的醇化合物的樣品轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛。在0℃，向所得醛(0.100g，0.2mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入乙二醛(0.055g，0.95mmol，50％的水)，接著加入NH3(0.50mL，1mmol，2M的MeOH)。讓混合物升至室溫并攪拌24小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用15-20％MeOH/DCM并加入1-4％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到31(0.027g)，為淺黃色固體。
1HNMRδ(DMSO，500MHz)11.60(s，br，1H)，11.20(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，br，2H)，3.70(m，2H)，3.32(m，4H)，3.19(m，1H)，2.88(s，1H)，2.72(m，1H)，2.57(m，1H)，2.51(m，1H)，2.38(m，1H)，2.23(m，2H)，2.09(m，1H)，1.82(m，3H)，1.66(m，2H)，139(m，2H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(m，1H).MS(ES)487[M+H]。
實(shí)施例29 合成分二個步驟在氮?dú)夥障?，向冷卻至-78℃的重氮甲基膦酸酯(0.180g，1.2mmol，Seyferth，D.；Marmor，R.S.；Hilbert，P.(1971)J.Organic Chem.361379)的THF(6mL)溶液中滴加KOtBu(1.8mL，1.8mmol，1.0M的THF)。將所得混合物在低溫下攪拌10分鐘。向上述混合物中滴加醛(0.268g，0.6mmol，溶于THF，與化合物31的制備中使用的一樣)。將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用水猝滅，然后將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并在硅膠上用快速色譜法純化，用5-20％MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的炔(0.200g)，為白色固體。
將所得炔(0.100g，0.22mmol)與TMSN3(1mL)一起在密閉小瓶中于140℃加熱2天。將所有混合物直接上樣到柱子，用15-20％MeOH/DCM并混合1-5％NH4OH洗脫，得到32(0.0048g)，為白色固體。MS(ES)488[M+H]。
實(shí)施例30 在-78℃，將二異丙氨基鋰(1.1mL，2.0M，2.2mmol)加入到含有N-烯丙基-N-叔丁氧羰基-甲磺酰胺(0.518g，2.2mmol)的THF(0.25M溶液)溶液中。在-78℃攪拌50分鐘后，加入實(shí)施例28的醛中間體的無水THF溶液(0.470g，1.05mmol)并將混合物在-78℃攪拌至室溫過夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用3％MeOH/DCM洗脫，得到3(R1＝Boc，R2＝烯丙基)(0.25g)，為淺黃色油狀物。所得油狀物用三氯乙酸的DCM(0.5M)處理，得到33，為黃色膜狀物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.16(d，J＝15.6Hz，1H)，5.86(m，1H)，5.30(dd，J＝1.3，J＝3.8Hz，1H)，5.27(d，J＝1.2Hz，1H)，5.22(dd，，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.91(m，2H)，3.69(m，2H)，3.58(m，2H)，3.30(d，，J＝10.5Hz，1H)，2.98(d，J＝10.5Hz，1H)，2.68(m，2H)，2.30-2.48(m，3H)，1.95(m，1H)，1.86(d，，J＝9.1Hz，1H)，1.70-1.81(m，6H)，1.49-139(m，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 566.
實(shí)施例31 將化合物33的樣品(0.067g，0.12mmol)用四(三苯基膦)合鈀(0.012g，0.01mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(0.2g，1.28mmol)的DCM在35℃處理過夜，得到34(0.006g)，為固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.33(s，2H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.34(d，J＝15.6Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.77(m，2H)，3.69(m，2H)，3.3.29(d，，J＝10Hz，1H)，2.97(d，J＝10Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.31-2.50(m，3H)，1.95(m，1H)，1.86(d，，J＝9.1Hz 1H)，1.70-1.81(m，7H)，1.49-1.59(m，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 526.
實(shí)施例32 將實(shí)施例28的醛化合物(0.1g，0.22mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.024g，0.33mmol)和三乙胺(0.045g，0.45mmol)的MeOH(0.2M溶液)的混合物在室溫下攪拌5.5小時。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮，重新溶于DCM中，出現(xiàn)淺黃色固體，用更多的DCM漂洗所得固體，干燥，得到0.04g 35，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.2(s，1H)，10.55(s，1H)，7.80(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.64(br，2H)，3.43(m，2H)，3.30(s，3H)，3.21(d，J＝10.0Hz，1H)，2.88(d，J＝10.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝4Hz，J＝13Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.49(t，J＝1.75Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.26(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72-1.80(m，3H)，1.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.49(td，J＝3.8，Hz J＝14Hz，2H)，1.38(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(m，1H).ESI(MH+)m/z 464.
實(shí)施例33 按照與實(shí)施例29中的相同方式進(jìn)行合成，除了用甲氧胺鹽酸鹽代替羥胺鹽酸鹽之外。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.65(d，J＝11.4Hz，2H)，3.45(t，J＝11.4Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.23(d，J＝10.6Hz，1H)，2.89(d，J＝8.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝4Hz，J＝13Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.49(br，1H)，2.39(m，1H)，2.28(m，2H)，1.80(m，1H)，1.72-1.80(m，3H)，1.66(br，3H)，1.50(br，1H)，1.40(br，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26(m，1H).ESI(MH+)m/z 478.
實(shí)施例34 實(shí)施例28的醛中間體(0.10g，0.22mmol)、2-氨基-乙硫醇鹽酸鹽(0.062g，0.54mmol)和甲醇鈉(0.078g，1.4mmol)的MeOH(0.2M溶液)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10∶1∶0.1 DCM-MeOH-NH4OH進(jìn)行洗脫，得到37(0.06g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.33(s，2H)，4.65(d，，J＝6.7Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.70(dd，J＝2.76Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.53-3.66(m，4H)，3.48(s，3H)，3.29(d，J＝9.5Hz，1H)，3.16(d，J＝9.5Hz，1H)，2.95-2.98(m，2H)，2.82(m，1H)，2.67(m，4H)，2.35-2.6(br，2H)，2.20(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.2-1.55(m，3H).ESI(MH+)m/z 508.
實(shí)施例35 合成分二個步驟將酰胺8(0.150g，0.32mmol)和(MeO)2CHN(Me)2的混合物加熱至120℃達(dá)15分鐘。冷卻至室溫后，將其全部直接上樣到柱子上，用15-30％MeOH/DCM并混合1-10％NH4OH進(jìn)行洗脫，得到相應(yīng)的酰基脒(0.120g)，為黃色固體。
以上?；哂肗H2NH2·H2O(0.030mL，0.6mmol)的AcOH(1mL)在90℃處理10分鐘。冷卻至室溫后，將其全部直接上樣到柱子上，用10-30％MeOH/DCM并混合1-4％NH4OH進(jìn)行洗脫，得到三唑38(0.050g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.28(m，3H)，3.12(m，1H)，2.79(m，1)，2.71(m，1H)，2.55(m，2H)，2.37(m，1H)，2.23(m，2H)，2.04(m，2H)，1.77(m，6H)，1.53(m，1H)，1.33(m，5H)，1.22(m，1H).MS(ES)488[M+H].
實(shí)施例36 在密閉容器中，將酰胺8(0.695g，1.50mmol)和POCl3(0.42mL，4.5mmol)的無水吡啶(14mL)的混合物加熱至120℃達(dá)2小時。將混合物冷卻至室溫，傾入到飽和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5-30％MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的腈(0.400g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，9.79(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.50(m，2H)，3.31(m，2H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.54(m，1H)，2.51(m，1H)，1.96(m，1H)，1.86(m，5H)，1.72(m，1H)，1.65(m，2H)，1.42(m，2H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(m，1H).MS(ES)446[M+H].
實(shí)施例37 合成分二個步驟將酰胺8(0.630g，1.36mmol)和LAH(4.76mL，1M的THF，4.76mmol)的混合物加熱至70℃達(dá)1小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入到稀NH4OH中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-50％MeOH/DCM并混合0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到相應(yīng)的胺(0.500g)，為固體。
將以上胺(0.060g，0.133mmol)與(CF3SO2)2O(0.067mL，0.4mmol)、TEA(0.084mL，0.6mmol)的DCM(2mL)在0℃反應(yīng)達(dá)10分鐘。將混合物傾入到水中，用飽和NaHCO3堿化并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用0-10％MeOH/EtOAc進(jìn)行梯度洗脫，得到40(0.045g)，為淺黃色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.26(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.56(m，4H)，3.35(m，1H)，2.97(m，4H)，2.82(m，2H)，2.66(m，2H)，2.31(m，2H)，1.99(m，1H)，1.80(m，4H)，1.68(m，1H)，1.4-1.5(m，4H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)582[M+H].
實(shí)施例38
將酯5(0.070g，0.15mmol)和MeLi(1.0mL，1.6M的乙醚，1.6mmol)的THF(1.5mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮和用快速色譜法在硅膠上純化，用20％MeOH/DCM進(jìn)行洗脫，得到41(0.012g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.69(m，2H)，3.47(m，2H)，3.32(m，2H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.42(m，2H)，1.85(m，4H)，1.67(m，2H)，1.2-1.55(m，5H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.08(m，6H).MS(ES)479[M+H].
實(shí)施例39 合成分三個步驟向四氫-4H-吡喃-4-酮(5.00g，50mmol)的THF(80mL)的溶液中加入烯丙基溴化鎂(60mL，1M/乙醚，60mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)物用NH4Cl水溶液猝滅并用乙醚萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用50-60％EtOAc/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到醇加合物(2.51g)，為澄清油狀物。
將所得烯醇(1.00g，7mmol)與NaIO4(3.30g，15.4mmol)和OsO4(40mg)的MeOH(15mL)和H2O(15mL)一起攪拌15分鐘。將全部混合物直接上樣到柱子上。用EtOAc洗脫，得到相應(yīng)的醛(0.70g)，為褐色油狀物。
將上述醛(0.250g，1.7mmol)與胺4(0.309g，1mmol)和NaBH(OAc)3(0.856g，4mmol)的ClCH2CH2Cl(7mL)一起攪拌1.5小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-40％MeOH/DCM并加入0-10％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到42(0.145g)，為褐色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.22(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.11(s，1H)，3.62(m，5H)，3.36(m，1H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)，2.62(m，1H)，2.51(m，1H)，2.42(m，1H)，1.87(m，1H)，1.65(m，2H)，1.25-1.6(m，9H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，MS(ES)437[M+H].
實(shí)施例40 將酸7(1g，2.15mmol)、N-Boc-胱氨酸甲酯(1.06g，4.52mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(1.096g，4.30mmol)和三乙胺(0.456g，4.52mmol)的DCM(0.4M溶液)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到黃色固體(0.6g)。
所得固體用20％三氟乙酸的DCM溶液處理。完成脫保護(hù)后，過量試劑和溶劑經(jīng)蒸發(fā)除去。殘余物在苯(20mL)和DCE(5mL，以便助溶)中回流過夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5％MeOH/DCM進(jìn)行洗脫，得到43(0.16g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1(br，1H)，7.90(s，1H)，7.32(s，2H)，5.24(t，J＝8.0Hz，1H)，3.80(m，6H)，3.53-3.66(m，5H)，3.48(s，3H)，2.66-2.74(m，2H)，2.52(br，2H)，1.80-2.10(m，6H)，1.73(m，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，1H).ESI(MH+)m/z 564.
實(shí)施例41 將實(shí)施例40的化合物的樣品(0.2g，0.35mmol)用活性二氧化錳(0.15g，1.75mmol)在苯回流中處理過夜，得到44(0.045g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.75(s，1H)，7.32(s，2H)，5.24(t，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.84(m，H)，3.58(m，2H)，3.20(br，1H)，2.82(br，1H)，2.65(m，2H)，2.43(m，1H)，2.34(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，1.80(m，2H)，1.57(br，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 562.
實(shí)施例42 將胺4(0.107g，0.35mmol)、[4-(噻唑-2-羰基)-四氫-吡喃-4-基]-乙醛(0.069g，0.29mmol，按照前述類似方法制備)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.245g，1.15mmol)的DCE(0.25M溶液)的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5％MeOH/DCM進(jìn)行洗脫，得到45(0.09g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(d，，J＝2.2Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(s，2H)，3.82(m，2H)，3.61(t，J＝9.8Hz，1H)，3.46(t，，J＝9.8Hz，1H)，3.04(d，，J＝9.8Hz，1H)，2.46-2.68(m，6H)，2.18-2.33(m，4H)，1.87(m，2H)，1.74(m，1H)，1.45-1.63(m，3H)，1.30(d，，J＝6.6Hz，3H)，1.02(m，1H)，0.56(br，1H).ESI(MH+)m/z 532.
實(shí)施例43 將實(shí)施例42的酮的樣品(0.039g，0.073mmol)用硼氫化鈉(0.02g，0.5mmol)的THF處理30分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5％-10％MeOH/DCM進(jìn)行洗脫，得到46(0.005g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(dd，J＝3.3Hz，J＝4.6Hz 1H)，7.38(dd，J＝3.3Hz J＝6.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.91(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.75(q，J＝11.0Hz，2H)，3.41(m，1H)，3.46(t，，J＝9.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝4.7Hz，J＝7.4Hz 2H)，3.0(m，1H)，2.85(m，1H)，2.73(m，1H)，2.61(dd，J＝9.0Hz，J＝14.9Hz，2H)，2.05-2.50(m，4H)，1.91(m，3H)，1.67(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44(dd，J＝6.7Hz J＝9.4Hz 3H).ESI(MH+)m/z 534.
實(shí)施例44 步驟1.在室溫下，將LAH(0.64g，16.7mL)加入到含有實(shí)施例1的酯化合物(4.0g，8.4mmol)的無水THF溶液(70mL)中。將溶液回流加熱2小時。加熱后，加入水(0.6mL)，接著加入1N NaOH溶液(0.6mL)，最后加入水(1.2mL)。所得固體用大量的二氯甲烷濾洗。濾液濃縮，然后無需純化就可用于下一步驟ESI(MH+)m/z 451。
步驟2.將以上所得醇化合物(0.6g，1.33mmol)溶于DMSO/Et3N(2.5∶1，0.2M)中并用SO3·吡啶絡(luò)合物(0.85g，5.33mmol)在室溫下進(jìn)行處理。攪拌2小時后，將混合物傾入到水中(60mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO3干燥，并濃縮，得到醛中間體。ESI(MH+)m/z 449。
步驟3.在室溫下，將氫化鈉(0.96，40mmol)加入到含有磷酰乙酸三乙酯(4mL，20.0mmol)無水DMF(0.2M)溶液中。攪拌10分鐘后，加入上述醛中間體(4.51g，10.1mmol)，然后將所得混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去過量的DMF，剩余的殘余物溶于10％MeOH/DCM溶液中，用水洗滌，經(jīng)Na2SO3干燥并濃縮。該材料的一部分用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝16Hz，1H)，6.00(d，J＝16Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，3.89(d，J＝10Hz，1H)，3.77-3.81(m，3H)，3.67(d，J＝15Hz，1H)，3.57(t，J＝10Hz，3H)，3.01-3.18(m，4H)，2.78-2.91(m，4H)，2.52(m，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，2.00(qn，J＝6Hz，2H)，1.61-1.85(m，9H)，1.49(d，J＝6Hz，3H)，1.31(t，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 519.
實(shí)施例45 在0℃，將DIBAL(2.1當(dāng)量)加入到含有實(shí)施例44的酯(1當(dāng)量)的無水THF溶液(0.2M)中。攪拌4小時后，反應(yīng)物在0℃用甲醇猝滅，然后升至室溫。減壓濃縮溶液，剩余的殘余物用硅膠純化，用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度進(jìn)行洗脫ESI(MH+)m/z 475。
在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量)加入到含有上述醛中間體(1當(dāng)量)和吡咯啉(2當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(0.2M)中。攪拌過夜后，將溶劑蒸發(fā)除去，剩余的殘余物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.93(d，J＝16Hz，1H)，5.71(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.89(m，3H)，3.80(m，2H)，3.56-3.69(m，5H)，3.12-3.19(m，4H)，3.01(t，J＝14Hz，1H)，2.75-2.92(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.10-2.22(m，3H)，2.04(m，2H)，1.95(m，2H)，1.64-1.84(m，7H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)；ESI(MH+)m/z 530.
實(shí)施例46 按照與實(shí)施例45中描述的同樣方法，制備該化合物。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.95(d，J＝16Hz，1H)，5.74(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.90(m，3H)，3.66-3.80(m，7H)，3.40-3.60(m，6H)，3.10-3.26(m，2H)，2.99(t，J＝14Hz，1H)，2.75-2.91(m，3H)，2.50(dd，J＝12，J＝14 1H)，2.17(d，J＝12Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.62-1.82(m，7H).1.48(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 594.
實(shí)施例47 按照與實(shí)施例45中描述的同樣方法，制備該化合物。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，5.87(d，J＝16Hz，1H)，5.66(td，J＝7Hz，J＝16Hz，1H)，3.93(m，3H)，3.60-3.80(m，7H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(t，J＝14Hz，1H)，2.75-2.93(m，3H)，2.54(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.22(d，J＝12Hz，1H)，1.80-1.96(m，3H)，1.64-1.79(m，7H).1.59(d，J＝7Hz，3H)，1.50(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 547.
實(shí)施例48 按照與實(shí)施例45中描述的同樣方法，制備該化合物。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.87(d，J＝16Hz，1H)，5.69(td，J＝7，J＝16Hz，1H)，3.90(d，J＝10Hz，1H)，3.59-3.80(m，7H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(m，3H)，2.79-2.92(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.89-1.96(m，3H)，1.64-1.79(m，6H).1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，6H).ESI(MH+)m/z 548.
實(shí)施例49 按照與實(shí)施例45中描述的同樣方法，制備該化合物。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.91(d，J＝16Hz，1H)，5.69(td，J＝7Hz，J＝16Hz，1H)，4.03(q，J＝9Hz，2H)，3.84-3.91(m，3H)，3.78(m，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，2.99(t，J＝14Hz，1H)，2.77-2.91(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.78-1.97(m，3H)，1.57-1.78(m，6H).1.48(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 558.
實(shí)施例50 在室溫下，將得自實(shí)施例44步驟1的醛中間體的樣品用甲基鎂化鹵(2.5當(dāng)量)的無水THF(0.2M)處理。攪拌過夜后，將溶劑蒸發(fā)除去，剩余的殘余物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.62(ddd，J＝2，J＝6，J＝16Hz，1H)，5.51(d，J＝16Hz，1H)，4.33(qn，J＝6Hz，1H)，3.89(d，J＝12Hz，1H)3.77(m，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.00(t，J＝14Hz，1H)，2.77-2.92(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.83-1.90(m，3H)，1.59-1.74(m，6H).1.50(d，J＝7Hz，3H)，1.30(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 491.
實(shí)施例51 得自用異丙基鎂化鹵處理實(shí)施例44步驟1的醛中間體。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.43-5.60(m，2H)，3.88(m，2H)，3.77(m，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.01(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.92(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.63-1.93(m，10H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝6Hz，3H)，0.94(d，J＝6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 519.
實(shí)施例52 得自用叔丁基鎂化鹵處理實(shí)施例44步驟1的醛中間體。(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.65(dd，J＝7，J＝16Hz，1H)，5.51(d，J＝16Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.78(m，3H)，3.59-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.93(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.80-1.90(m，3H)，1.62-1.77(m.6H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，0.96(s，9H).ESI(MH+)m/z 533.
實(shí)施例53 將氫氧化鋰(30mg，1.3mmol)加入到含有實(shí)施例44的酯中間體(0.54g，1.0mmol)的THF/水溶液(1∶1，0.2M)中并回流加熱3小時。冷卻至室溫后，將溶液用3N HCl溶液滴定至中性pH，然后減壓濃縮至干。該材料無需純化就可用于下一步驟。ESI(MH+)m/z，491。
類似酰胺形成的通用合成方法。在室溫下，將HBTU(3當(dāng)量)加入到含有三乙胺(3當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(0.2M)、上述酸中間體(1當(dāng)量)和相應(yīng)胺(2當(dāng)量)中。攪拌過夜后，將溶劑蒸發(fā)除去，剩余的殘余物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
R＝Et，(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝16Hz，1H)，6.03(d，J＝16Hz，1H)，3.89(d，J＝10Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.50-3.73(m，4H)，3.13-3.21(m，2H)，3.02(m，1H)，2.80-3.0(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，1.90-2.0(m，3H)，1.60-1.87(m.7H)，1.50(m，4H)，1.57(t，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z518.5.
實(shí)施例54 (三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝16Hz，1H)，6.02(d，J＝16Hz，1H)，4.06(qn，J＝7Hz，1H)，3.84(d，J＝10Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56-3.69(m，3H)，3.10-3.19(m，2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.93(m，3H)，2.52(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19(d，J＝12Hz，1H)，1.62-1.99(m.9H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，1.19(d，J＝7Hz，6H).ESI(MH+)m/z 532.5.
實(shí)施例55 (三氟乙酸鹽)
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.76(s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)，6.07(d，J＝16Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.58(t，J＝9Hz，2H)，3.40(s，2H)，3.31(m，1H)，3.02(d，J＝10Hz，1H)，2.75(dd，J＝3Hz，J＝16Hz，1H)，2.64(qn，J＝7Hz，1H)，2.40(m，3H)，2.04(t，J＝10Hz，1H)，1.69-1.93(m，9H)，1.63(m，6H)，1.49(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)，1.34(m，1H).ESI(MH+)m/z 588.
實(shí)施例56 將甲苯磺酰甲基胩(22mg，0.1mmol)加入到含有碳酸鉀(19mg，1.2mmol)和實(shí)施例44步驟2的醛中間體(50mg，0.1mmol)的甲醇溶液(5mL)中。將溶液回流加熱24小時。冷卻后，產(chǎn)物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化1H NMR(400MHz，MeOD，)δ8.23(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.81(d，J＝12Hz，3H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.45(t，J＝11Hz，2H)，2.72-3.06(m，6H)，2.47(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.13(m，4H)，1.77-1.88(m，3H)，1.55-1.67(m，2H)，1.44(d，J＝7Hz，3H).ESI(MH+)m/z 488.
實(shí)施例57
向酸12(0.150g，0.32mmol)、DMF(2滴)和DCM(4mL)的混合物中加入(COCl)2(1.0mL，2M的DCM，7.2mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物置入高真空度下，得到固體。向該固體中加入DCM(4mL)和MeNH2(8mL，2M/THF，16mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到鹽水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合0-7％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到60(0.095g)，為淺黃色固體。MS(ES)476[M+H]。
實(shí)施例58 將酸12(0.926g，2mmol)、甘氨酰胺HCl(0.442g，4mmol)、EDC.HCl(0.960g，5mmol)、HOBt(0.676g，5mmol)、NMP(2.0mL，18mmol)、DCM(10mL)和DMF(10mL)的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20-40％MeOH/DCM并混合1-8％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到61(0.650g)，為褐色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.19(s，1H)，7.89(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.97(s，1H)，3.66(m，4H)，3.39(m，2H)，3.24(m，1H)，3.29(m，1H)，2.74(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.28(m，2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，2H)，1.89(m，1H)，1.80(m，1H)，1.71(m，2H)，1.63(m，1H)，1.42(m，5H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.27(m，1H).MS(ES)519[M+H].
實(shí)施例59 按照與例如實(shí)施例15中描述的相同方法，制備相應(yīng)的胺化合物，除了用1-烯丙基-1-環(huán)己基甲酸甲酯替代4-烯丙基-四氫吡喃甲酸甲酯以外。
將所述胺(0.235g，0.54mmol)、EtSO2Cl(0.139g，1.08mmol)、TEA(0.109g，1.08mmol)的DCM(5mL)的混合物在室溫下攪拌45分鐘。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20％MeOH/DCM并混合0-1％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到62(0.037g)，為固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.33(m，2H)，3.00(m，3H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，2.37-2.55(m，4H)，1.95(m，1H)，1.84(m，6H)，1.72(m，1H)，1.55(m，2H)，1.40(m，6H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)526[M+H].
實(shí)施例60 將實(shí)施例59的胺中間體(0.056g，0.13mmol)、CF3CH2SO2Cl(0.036g，0.15mmol)、TEA(0.042mL，0.3mmol)的DCM(1mL)的混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20％MeOH/DCM并混合0-1％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到63(0.030g)，為固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，8.19(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.28(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)，2.37(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，5H)，1.74(m，1H)，1.5-1.68(m，5H)，1.2-1.5(m，6H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)580[M+H].
實(shí)施例61 將實(shí)施例59的胺中間體(0.097g，0.224mmol)、4，4-二氧代-四氫噻喃基甲酸(0.040g，0.224mmol)、EDC.HCl(0.107g，0.56mmol)、HOBt(0.076g，0.56mmol)、NMP(0.275mL，2.5mmol)、DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/DCM并混合0-3％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到64(0.023g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.25(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.13(m，5H)，2.78(m，2H)，2.64(m，1H)，2.55(m，1H)，2.43(m，2H)，2.08(m，10H)，1.2-1.55(m，16H).MS(ES)594[M+H].
實(shí)施例62 按照與實(shí)施例4中采用的化合物合成的相同方法，進(jìn)行合成。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.20(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.30(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.39(m，3H)，2.02(m，3H)，1.80(m，4H)，1.59(m，4H)，1.45(m，3H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(m，1H).MS(ES)449[M+H].
實(shí)施例63 向酸65(0.070g，0.15mmol)、DMF(1滴)和DCM(2mL)的混合物中加入(COCl)2(0.5mL，2M的DCM，1mmol)。當(dāng)氣體停止釋放時，將混合物置入高真空度下，得到固體。向該固體中加入DCM(2mL)、MeNH2(2mL，2M的THF，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用5-30％MeOH/DCM并混合0-5％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到66(0.060g)，為白色固體。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.55(m，1H)，2.60(d，J＝4.0Hz，3H)，2.41(m，2H)，2.19(m，1H)，2.01(m，2H)，1.81(m，4H)，1.33-1.58(m，10H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ES)462[M+H].
實(shí)施例64 將酸65(0.100g，0.22mmol)、2-氨甲基-2-丙醇(0.120g，0.67mmol)、EDC.HCl(0.127g，0.66mmol)、HOBt(0.089g，0.66mmol)、NMP(0.25mL，2.3mmol)、DCM(2mL)和DMF(2mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入到飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10-20％MeOH/DCM并混合1-2％NH4OH進(jìn)行梯度洗脫，得到67(0.100g)，為白色固體。MS(ES)520[M+H]。
實(shí)施例65 按照與用于化合物12的合成(實(shí)施例9)的相同方法，進(jìn)行合成。
1H NMRδ(DMSO，500MHz)11.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.99(m，1H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.37(m，6H)，1.8-2.05(m，8H)，1.25-1.50(m，6H).MS(ES)435[M+H].
實(shí)施例66 按照與實(shí)施例2中采用的合成方法相同的方法，進(jìn)行合成。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ7.78(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，2H)，3.00(m，2H)，2.60(m，1H)，2.40-2.50(m，4H)，1.50-2.00(m，4H)1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(s，6H).ESI(MH+)m/z 423.
實(shí)施例67 將實(shí)施例66的化合物69(1.03g，2.43mmol)的5mL DCM用草酰氯(2.1mL，24.3mmol)和2滴無水DMF處理。30分鐘后，將反應(yīng)物在低壓下干燥。加入DCM(15mL)，然后將燒瓶放置在冰浴中。緩慢加入大量過量的氨的無水DCM溶液，使其與前面形成的羰酰氯反應(yīng)。大約20分鐘后，LC-MS顯示反應(yīng)完成。加入水(30mL)，然后水層用DCM(3×20mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥并濃縮。用快速色譜法在硅膠上純化(用5-10％MeOH/DCM)，得到70(800mg，1.90mmol)，為淺褐色膜狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.41(m，1H)，2.98(m，2H)，2.55(m，1H)，2.10-2.50(m，4H)，1.45-2.00(m，4H)1.41(d，，J＝6.4Hz，3H)，1.21(s，6H).ESI(MH+)m/z 422.
實(shí)施例68 將酸69(實(shí)施例66)(50mg，0.118mmol)、EDC(68mg，0.354mmol)、HOBT(16mg，0.118mmol)、NMM(0.039mL，0.354mmol)和過量乙胺(約10當(dāng)量)的2mL DCM的混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，加入1mL DMF和0.2mL水。將溶液直接注入HPLC(反相)，得到30mg(0.066mmol)71，為黃色膜狀物。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ7.77(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.21(q，J＝7.2Hz，1H)，3.10-3.20(m，4H)，2.55(m，1H)，2.15-2.50(m，4H)，1.50-2.00(m，4.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESI(MH+]m/z 450.
實(shí)施例69 按照與實(shí)施例67中描述的相同方法，制備化合物72。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，3.82(m，1H)，3.61(m，1H)，3.20(m，2H)，2.65-3.00(m，6H)，2.50(m，1H)，2.15(m，3H)，1.60-1.90(m，3H)1.45(d，J＝6.4Hz，3H).ESI(MH+)m/z 443.
實(shí)施例70 按照用于化合物71(實(shí)施例68)的相同方法進(jìn)行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，739(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.70(m，1H)，3.5(m，2H)，3.30(m，3H)，2.95(s，6H)，2.50-2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.60-1.90(m，2H)1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，6H).ESI(MH+)m/z 493.
實(shí)施例71 按照用于化合物71(實(shí)施例68)的相同方法進(jìn)行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，3.90(m，1H)，3.70(br，2H)，3.30-3.65(m，8H)，3.20(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.60-1.90(m，3H)1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，6H).ESI(MH+)m/z 582.
實(shí)施例72 按照用于化合物71(實(shí)施例68)的相同方法進(jìn)行。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，3.88(m，1H)，3.69(br，2H)，3.30-3.65(m，5H)，3.21(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.60-1.90(m，6H)1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(s，6H).ESI(MH+)m/z 596.
實(shí)施例73 通過還原化合物69并按照實(shí)施例44的描述用SO3·吡啶的DMSO/TEA氧化相應(yīng)的醇，來制備化合物76。
向化合物76(25mg，0.061mmol)的2mL DCM溶液中加入NaBH(OAc)3(26.0mg，0.122mmol)，接著加入胺(11mg，0.122mmol)。反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌過夜。除去溶劑，加入1mL DMF來溶解混合物。過濾后，將溶液直接注入反相HPLC，得到純凈黃色膜狀物77(18mg，0.038mmol)的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.68(m，1H)，3.60(s，2H)，3.30-3.40(m，4H)，2.75-3.10(m，4H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.60-1.90(m，3H)1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(s，6H)，1.14(s，6H).ESI(MH+)m/z 480.
實(shí)施例74 按照與實(shí)施例10類似的幾個步驟，得到化合物78。在0℃，向化合物78(6mg，0.015mmol)和三乙胺(6mg，0.06mmol)的溶液中加入甲磺酸酐(7.8mg，0.045mmol)。反應(yīng)持續(xù)攪拌過夜。真空除去溶劑，然后將所得殘余物進(jìn)行反相HPLC，得到純凈黃色固體79(2.0mg，0.004mmol)。
1H NMR.(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.00-3.30(m，3H)，2.70(s，3H)，2.60-3.00(m，4H)，1.60-2.20(m，6H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20(s，6H).ESI(MH+)m/z 472.
實(shí)施例75 將胺4(0.9g，2.92mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5g，11.7mmol)和醛80(1.0g，3.5mmol)的DCE(0.25M溶液)的混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用3％MeOH/DCM進(jìn)行洗脫，得到81(0.73g)，為黃色固體?；衔?1用三氟乙酸的DCM處理0.5小時，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1 DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到82(0.49g)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.2(s，1H)，8.03(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.2(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.84(dd，J＝2.4Hz J＝9.2Hz，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.10-2.45(m，4H)，2.0(d，J＝12Hz，2H)，1.55-1.90(m，5H)，1.47(m，2H)，1.35-1.4(m，2H)，1.35(d，，J＝6.6Hz，3H)，1.25(m，1H).ESI(MH+)m/z 478.
將化合物82(0.1g，0.21mmol)用甲醛(0.01g，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.178g，0.84mmol)的DCE在室溫下處理3小時。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到83(0.01g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(s，2H)，3.71(s，3H)，3.4(d，J＝6.4Hz，1H)，2.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.67(m，4H)，2.47(dd，J＝8.0Hz J＝12Hz，1H)，2.10-2.40(m，7H)，1.45-1.95(m，11H)，1.35(d，，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 492.
在0℃，將化合物82(0.05g，0.105mmol)用甲磺酰氯(0.012g，0.105mmol)和三乙胺(0.013g，0.013mmol)的DCM處理2小時。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到84(0.055g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(s，2H)，3.74(s，3H)，3.63(d，J＝9.5Hz，1H)，2.93(d，J＝9.5Hz，1H)，2.60-2.80(m，7H)，2.20-2.50(m，5H)，1.96(t，J＝10.8Hz，1H)，1.8(m，4H)，1.73(t，J＝7.8，1H)，1.60(t，J＝12Hz，2H)，1.30-1.50(m，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 556.
實(shí)施例76 化合物83(0.02g，0.04mmol)用氫化鋁鋰(0.02g，0.042mmol)的THF在室溫下處理2小時。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1 DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到85(0.055g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33(s，2H)，3.41(s，3H)，3.15(d，J＝10.5Hz，1H)，2.35-2.65(m，7H)，2.67(m，4H)，2.05(m，2H)，1.5-1.9(m，12H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H).ESI(MH+)m/z 464.
實(shí)施例77 化合物83(4g，8.15mmol)用氫氧化鋰(0.391g，16.3mmol)的THF處理，MeOH和水回流過夜。將反應(yīng)物用1N HCl溶液處理并用異丙醇和氯仿萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用10∶1∶0.1 DCM∶MeOH∶HOAc進(jìn)行洗脫，得到2g粉紅色粉末(酸)。在EDC(0.063g，0.33mmol)、HOBt(0.0147g，0.11mmol)和NMM(0.033g，0.33mmol)的DMF(1mL)的條件下，使該酸(0.052g，0.11mmol)與2-甲氧基乙胺(0.0098g，0.13mmol)在室溫下反應(yīng)過夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥，濃縮并用快速色譜法在硅膠上純化，用20∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH4OH進(jìn)行洗脫，得到86(0.003g)，為褐色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.34(s，2H)，3.48(s，3H)，3.35(s，3H)，3.05(d，J＝11.2Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.60-2.75(m，3H)，2.35-2.55(m，9H)，2.05(m，2H)，1.48-1.60(m，5H)，1.22(s，6H)，0.85(m，2H).ESI(MH+)m/z 464.
實(shí)施例78 中間體88。將EDC(1.12g，5.9mmol)在室溫下加入到含有三乙胺(1mL)、胺4(1.2g，3.9mmol)和羧酸87(0.97g，3.9mmol)的二氯甲烷溶液(0.2M)中。攪拌過夜后，將所得混合物用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，得到中間體88。該材料無需純化就可用于下一步驟。ESI(MH+)m/z 539。
類似物89(三氟乙酸鹽)。將LAH(200mg)在室溫下加入到含有88(2.0g，3.9mmol)的無水THF溶液(10mL)中。將該溶液回流加熱2小時。加熱后，加入水(0.2mL)，接著加入1N NaOH溶液(0.2mL)，最后加入水(0.4mL)。所得固體用大量的二氯甲烷過濾洗滌。該材料的一部分用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.90(t，J＝11Hz，1H)，3.67(d，J＝11Hz，1H)3.32-3.52(m，3H)，2.81-3.14(m，8H)，2.53(m，2H)，2.19-2.31(m，3H)，1.66-1.89(m，3H)，1.50(m，3H).ESI(MH+)m/z 511.
類似物90和91的通用合成方法。在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量)加入到含有胺89(1當(dāng)量)和各自的酮或醛(3當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(0.2M)中。攪拌過夜后，蒸發(fā)除去溶劑，剩余的殘余物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
類似物90(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.86(t，J＝11Hz，1H)，3.62(d，J＝11Hz，1H)3.32-3.52(m，3H)，2.81-3.14(m，13H)，2.51(dd，J＝12，J＝14Hz，2H)，2.20(m，3H)，1.68-1.87(m，3H)，1.50(m，3H)；ESI(MH+)m/z 525.
類似物29(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.36-7.42(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，4.14(d，J＝13Hz，1H)，3.86(t，J＝11Hz，1H)，3.62(d，J＝11Hz，1H)3.32-3.52(m，5H)，2.81-3.14(m，8H)，2.51(m，3H)，2.20(m，2H)，1.68-1.87(m，4H)，1.50(m，3H)，1.42(m，6H).ESI(MH+)m/z 553.
實(shí)施例79 類似物91(三氟乙酸鹽)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，3.88(d，J＝12Hz，1H)，3.67(d，J＝12Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，2.80-2.93(m，3H)，2.53(dd，J＝12，J＝14Hz，1H)，2.19-2.25(m，3H)，1.99(m，2H)，1.86(m，3H)，1.62-1.70(m.2H)，1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.24-1.38(m，7H)；ESI(MH+)m/z 507.
中間體92。將SO3吡啶絡(luò)合物(42g，2.7mmol)在室溫下加入到含有化合物91(0.34g，0.65mmol)的DMSO/Et3N(2.5∶1，0.2M)溶液中。攪拌2小時后，將混合物傾入到水(25mL)中并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO3干燥，然后濃縮，得到中間體92?；衔?1無需純化就可用于下一步驟ESI(MH+)m/z 505。
類似物93(三氟乙酸鹽)。將三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量)在室溫下加入到含有芐基胺(2當(dāng)量)和酮92(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(0.1M)中。攪拌過夜后，蒸發(fā)除去溶劑，剩余的殘余物用制備HPLC(C18柱，10％-90％乙腈/水梯度)純化。
1H NMR(400MHz，MeOD，)δ7.79(s，1H)，7.44-7.53(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，4.25(m，4H)，3.88(t，J＝15Hz，1H).3.75(d，J＝14Hz，1H)，3.60(d，J＝14Hz，1H)，2.75-3.26(m，7H)，2.55(m，1H)，2.41(m，1H)，2.03-2.26(m，5H)，1.5-1.9(m，7H)，1.40-1.50(m，4H)，1.31(m，3H).ESI(MH+)m/z 596.5.
實(shí)施例80可以采用上述體外和體內(nèi)測定方法，來評價本發(fā)明化合物的MCHR調(diào)節(jié)活性。
示例性的體外方法包括熒光成像讀板儀(FLIPR)功能測定(參見例如G Protein-Coupled Receptors(1999)，第105-108頁(T.Haga，G.Bernstein主編)CRC Press；Lembo等(1999)Nature Cell Biol.1267-271；Saito等，(1999)Nature 400265-269；Wood等，(2000)Eur.J.Pharmacol.3961-8和Miller等，(1999)J.Biomol.Screen.4249-258)和放射配體結(jié)合測定(參見例如Receptor Binding Techniques(1999)第37-47頁(M.Keen主編)Humana Press；Buckley等，(1989)Mol.Pharmacol.35469-476；Mihara等，(1994)J.Pharmacol.Exp.Ther.2681122-1128；Newman等，(2000)Eur.J Pharmacol.397255-262和Audinot等(2001)Br.J.Pharmacol.133371-378)。
示例性的化合物證明了MCHR1調(diào)節(jié)活性。
本說明書中引用的所有出版物和專利申請都通過引用結(jié)合到本文中，如同具體和單獨(dú)地指明每個單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾埻ㄟ^引用結(jié)合到本文中一樣。盡管已經(jīng)以圖解和實(shí)施例的方式詳細(xì)描述了上述發(fā)明，以便于清楚地理解，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會容易地理解，根據(jù)本發(fā)明的各種修改和變化必將包括在所附權(quán)利要求書的精神或范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(I)的化合物， 其中 代表單個芳環(huán)或雜芳環(huán)或者稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)；Q為-N(R)-或-N(R)-(C1-C3)亞烷基-；R為 L1為化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基和(C1-C4)亞烷基氨基；L2為化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基或(C1-C4)亞烷基氨基；R″為氫或(C1-C8)烷基；每個R1獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、S(O)mR5、-CN和-N(R6)S(O)mR5；R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR8R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；R4選自氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基和芳基；X和Y獨(dú)立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13和-C(O)NR13R14；任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；Z選自-OR15、-NR15R16、-NR15R18、-C(O)R15、-CO2R15、-R18、-C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、-N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、羥基(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、-C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17C(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環(huán)(C3-C6)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、環(huán)雜(C3-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R18為含有0-4個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)，例如四唑；任選當(dāng)兩個選自R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17的R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有該氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；下標(biāo)m為1或2；且下標(biāo)n為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 代表苯環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為-N(R)-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫或＝O。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 代表苯環(huán)，R″為氫，R3為氫。
6.一種具有下式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物 其中L1是化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基或(C1-C4)亞烷基氨基；L2是化學(xué)鍵、(C1-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基、(C2-C4)亞炔基、(C1-C4)亞烷基氧基或(C1-C4)亞烷基氨基；R″為氫或(C1-C8)烷基；每個R1獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、-SR5、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR5R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)CO2R5、-N(R7)C(O)NR5R6、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5、-CN和-N(R6)S(O)mR5；R2選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、-OR8、-SR8、氟代(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NO2、-NR9R9、＝O、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)NR8R9、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)CO2R8、-N(R10)C(O)NR8R9、-S(O)mNR8R9、-S(O)mR8、-CN和-N(R9)S(O)mR8；R4選自氫、-OR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R12、-CN、(C1-C4)烷基和芳基；X和Y獨(dú)立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-CO2R13和-C(O)NR13R14；任選X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；Z選自-OR15、-NR15R16、-CO2R15、-R18、-C(O)NR15R16、-C(O)NR15R18、-SO2NR15R16、-SO2NR15R18、-NR16SO2R15、-N(R15)N(R16)SO2R17、-C(O)N(R16)OR15、氟代(C1-C4)烷基、雜芳基、-C(＝NOR15)NR16R17、-C(R16)＝NOR15、-NR16(OR15)、-C(O)NR17C(O)NR15R16、-NR17(O)NR16C(O)R15和-NR17C(O)NR15R16；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R18為含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)；任選當(dāng)兩個選自R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18的R基團(tuán)連接同一氮原子時，這兩個R基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成含有該氮原子和0-2個選自N、O和S的額外雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)；下標(biāo)m為1或2；且下標(biāo)n為0、1或2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R4為氫。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R″為氫。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2為(C1-C4)烷基或芳基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1獨(dú)立選自鹵素、(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR5、氟代(C1-C4)烷氧基、-CO2R5、-S(O)mNR5R6、-S(O)mR5或-CN。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1為鹵素或氟代(C1-C4)烷基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中n為0或1。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中L1為(C1-C4)亞烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物具有下式(III) 其中下標(biāo)p為1-4的整數(shù)。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中p為1、2或3。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中L2為化學(xué)鍵。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Z為-CO2R15或-CO2NR15R16。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0個雜原子、1個氮原子或1個氧原子的5元環(huán)或6元環(huán)。
21.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物具有下式(IV) 其中下標(biāo)p為1-4的整數(shù)。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中p為1、2或3。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中p為2。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中Y為-CO2H。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0-2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0個雜原子、1個氮原子或1個氧原子的5元環(huán)或6元環(huán)。
28.權(quán)利要求23的化合物，其中X和Y可以結(jié)合在一起形成含有0個雜原子、1個氮原子或1個氧原子的5元環(huán)或6元環(huán)，Y為-CO2H。
29.權(quán)利要求23的化合物，其中R2為甲基。
30.權(quán)利要求23的化合物，其中R1為CF3。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1為9-三氟甲基。
32.權(quán)利要求23的化合物，其中R1為CF3，R2為甲基。
33.權(quán)利要求23的化合物，其中R1為CF3，R2為甲基，Y為-CO2H。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述化合物選自 和
35.一種藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑以及權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物。
36.權(quán)利要求1或6的化合物在制備用于治療選自肥胖癥、進(jìn)食障礙、焦慮癥和心境障礙的疾病的藥物中的用途。
37.權(quán)利要求36的用途，其中所述疾病選自肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、焦慮癥、驚恐障礙和強(qiáng)迫性障礙和抑郁癥。
38.權(quán)利要求36的用途，其中所述藥物與抗肥胖藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥聯(lián)合用藥。
39.權(quán)利要求36的用途，其中所述藥物用于口服給予。
40.權(quán)利要求36的用途，其中所述藥物用于胃腸外給予。
41.權(quán)利要求36的用途，其中所述化合物調(diào)節(jié)MCHR。
42.權(quán)利要求1或6的化合物在制備用于調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的藥物中的用途。
43.權(quán)利要求42的用途，其中所述藥物用于減少食物攝入。
44.權(quán)利要求42的用途，其中所述藥物用于增加食物攝入。
45.權(quán)利要求1或6的化合物在制備用于治療由MCHR介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
46.權(quán)利要求45的用途，其中所述疾病選自肥胖癥、進(jìn)食障礙、焦慮癥和心境障礙。
47.權(quán)利要求46的用途，其中所述進(jìn)食障礙是神經(jīng)性厭食癥。
48.權(quán)利要求46的用途，其中所述焦慮癥選自焦慮、驚恐障礙和強(qiáng)迫性障礙。
49.權(quán)利要求46的用途，其中所述心境障礙是抑郁癥。
50.一種用于調(diào)節(jié)MCHR的方法，所述方法包括使細(xì)胞與權(quán)利要求1或6的化合物接觸。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物是MCHR拮抗劑。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物是MCHR激動劑。
全文摘要
提供用于治療和/或預(yù)防由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的病癥或疾病的化合物、組合物和方法。具體地講，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防進(jìn)食障礙、肥胖癥、焦慮癥和心境障礙。
文檔編號C07D209/00GK1735613SQ200380108222
公開日2006年2月15日 申請日期2003年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月6日
發(fā)明者X·陳, P·范, J·耶恩, L·李, J·T·米哈利克 申請人:安姆根有限公司