專利名稱：醇、硫醇和胺在微型反應(yīng)器中的乙酰乙酰基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)境友好的、經(jīng)濟(jì)的、關(guān)于潛在危險(xiǎn)性方面非常安全的，采用雙烯酮和衍生的雙烯酮使醇、硫醇和胺加以乙酰乙?；姆椒?。
醇、胺和硫醇的乙酰乙?；漠a(chǎn)品是許多化學(xué)反應(yīng)的重要中間體。例如，醇的乙酰乙酰基化獲得乙酰乙酰酯的產(chǎn)品類，其是制備用于合成藥物活性成分、涂料和農(nóng)用化學(xué)品的中間體的重要原料。胺的乙酰乙?；@得乙酰乙酰胺的產(chǎn)品類，其為通用的中間體，例如用于制備顏料和活性染料。工業(yè)上，該產(chǎn)品通常以間歇法制備。另外，也描述了在薄膜式蒸發(fā)器、反應(yīng)釜、混合器和環(huán)管反應(yīng)器中的連續(xù)法。在所有方法中，為了產(chǎn)品的純度、質(zhì)量和質(zhì)量恒定性，工藝參數(shù)諸如溫度、時(shí)間和摻混的監(jiān)控是重要的。在新產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模向工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的放大過程中，特別對間歇法來說，存在進(jìn)一步很主要的困難。特別地，現(xiàn)有技術(shù)方法，即使在非常仔細(xì)地監(jiān)測工藝條件并且嚴(yán)格控制反應(yīng)的條件下，也還會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)。
DE-A-26 12 391涉及一種在水中由5-氨基苯并咪唑酮-2和雙烯酮制備5-乙酰乙酰氨基苯并咪唑酮的連續(xù)法。
EP-A-0 648 748涉及一種由5-氨基苯并咪唑酮-2和雙烯酮制備5-乙酰乙酰氨基苯并咪唑酮-2的方法，其中該方法在水溶性(C1-C4)-醇或這種醇在水中的混合物的存在下進(jìn)行。根據(jù)實(shí)施例1，在裝有攪拌器、溫度計(jì)和底部出料口的反應(yīng)器中在85℃下，使含有10.6wt％的5-氨基苯并咪唑-2-酮的溶液連續(xù)地與雙烯酮反應(yīng)，其中該5-氨基苯并咪唑-2-酮是在82℃下在由各50wt％的水和乙醇組成的溶劑混合物中制備的。同時(shí)計(jì)量加入胺溶液和過量雙烯酮。該溶劑混合物的使用和高溫操作是不利的，因?yàn)樵谶@些反應(yīng)條件下，雙烯酮與水和與醇都能形成不希望的副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物必須從希望的反應(yīng)物5-乙酰乙酰氨基苯并咪唑-2-酮中分離除去并導(dǎo)致雙烯酮的更高消耗。由水和(C1-C4)-醇組成的溶劑混合物的高溶解能力對產(chǎn)物具有特別不利的影響，使得為了使產(chǎn)物結(jié)晶，必須要施加大量能量以冷卻至15℃。為了增加產(chǎn)率，母液還須另外再循環(huán)回生產(chǎn)過程。
因此，本發(fā)明的目的是尋求一種使醇、硫醇和胺加以乙酰乙?；姆椒ǎ谠摲椒ㄖ?，可以最佳地控制工藝參數(shù)，并形成含最低水平的可很難分離除去的副產(chǎn)物和/或未轉(zhuǎn)化的起始產(chǎn)品的純反應(yīng)產(chǎn)物，并且該方法使得可以由實(shí)驗(yàn)室規(guī)模向工業(yè)規(guī)模的簡單放大。
已知某些化學(xué)反應(yīng)可在微型反應(yīng)器中進(jìn)行。微型反應(yīng)器是由結(jié)構(gòu)化板堆所構(gòu)成，并且描述在例如DE-A-39 26 466中。也已知微型反應(yīng)器用于不需要或不生成任何能堵塞微型通道的物質(zhì)或固體的反應(yīng)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，微型反應(yīng)器令人驚奇地良好適合于醇、硫醇和胺的乙酰乙酰基化。在選擇的反應(yīng)條件下，產(chǎn)物以液體產(chǎn)物、熔體、溶解或結(jié)晶形式獲得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，微型反應(yīng)器的使用不僅允許明顯地降低雙烯酮與胺、醇或硫醇的比例，而且還令人驚奇地出現(xiàn)明顯降低的副產(chǎn)物濃度。此外，在水中的反應(yīng)操作在使用溶劑混合物的條件下也是可能的，因此省去了除去可能存在的可燃性溶劑以分離出最終產(chǎn)物的步驟。反應(yīng)產(chǎn)物無需經(jīng)過進(jìn)一步純化和分離步驟就可以使用。
本發(fā)明提供一種制備式(I)的β-酮基羧酸衍生物或其鹽的方法， 其中，X是NR’、O或S；R、R’各自獨(dú)立地是H，含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，芳基或雜芳基，其中在所述烷基、烯基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)氫可以由惰性取代基替代，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H，含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，芳基或雜芳基，其中在所述的烷基、烯基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)氫可以由惰性取代基替代，或R1和R2和/或R3和R4相互連接并形成環(huán)烷烴環(huán)-CH2-(CH2)k-CH2-的甲撐單元，其中k＝0、1、2、3或4，其中，該方法通過式(II)的雙烯酮 與式ROH、NHRR’或RSH的含活潑氫的化合物反應(yīng)而進(jìn)行，其中R和R’各自如上述定義，該方法的特征在于，反應(yīng)在微型反應(yīng)器中連續(xù)地進(jìn)行。
在本發(fā)明中，所述烯基是指一種具有至少一個(gè)C＝C雙鍵的脂族碳基。非必要地可存在多個(gè)雙鍵，該雙鍵可以是共軛的。
在本發(fā)明中，所述惰性取代基是指一種在雙烯酮與含活潑氫的化合物的反應(yīng)所用的反應(yīng)條件下基本上是非反應(yīng)性的取代基。惰性取代基的典型例子是烷基、芳烷基、烷氧基，鹵素，特別地為F、Cl和Br，-CN、-NO2，其中烷基和烷氧基優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，和芳烷基優(yōu)選C6-C10-芳基-C1-C6-烷基，例如包括芐基。此外，惰性取代基也可以是自身為反應(yīng)性但由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的基團(tuán)，例如-OH或-NH。
在本發(fā)明中，所述芳基是指一種包括至少一個(gè)芳環(huán)的基團(tuán)。這樣的芳基的例子是苯基、磺基苯基、萘基和其它多環(huán)的芳族化合物，例如芘，其可由惰性取代基取代。雜芳基包含至少一個(gè)和非必要地多個(gè)在芳環(huán)結(jié)構(gòu)上的雜原子，例如N、O、S或/和P。雜芳基的例子是吡啶基、嘧啶基、噻唑基、喹啉基、吲哚基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈的烷基，其中該烷基具有1-18個(gè)碳原子，典型地具有1-12個(gè)碳原子，例如具有1-6個(gè)碳原子。這樣的烷基非必要地由惰性取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R是芳基或雜芳基，并且R’是H、芳基或雜芳基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R是選自下式(III)、(IV)和(V)的基團(tuán)，并且R’是選自H或下式(III)、(IV)和(V)的基團(tuán) 其中，M是氫或堿金屬，特別是Na或K；Y是鹵素，特別是Cl，R5和R6各自獨(dú)立地為H或含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，特別是甲基或/和乙基，R7和R8各自獨(dú)立地為含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，其中一個(gè)或多個(gè)氫可由惰性取代基替代，1、m和n為0-5的整數(shù)，并且1+m+n≤5。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)特別實(shí)施方案中，使用相應(yīng)的胺，即式HNRR’的化合物，其中R是式(III)、(IV)和(V)的化合物，并且R’是H或式(III)、(IV)和(V)的化合物。R’特別優(yōu)選為H。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R是式(IV)的化合物，R5和R6是H，和R’是H，即該含活潑氫的化合物是5-氨基苯并咪唑酮-2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，含活潑氫的化合物是脂族醇，即X是O，和R是直鏈或支鏈的烷基，該烷基非必要地由惰性基團(tuán)取代。通常，使用具有1-12個(gè)碳原子的脂族醇，特別地，使用具有1-6個(gè)碳原子的脂族醇。特別地，含活潑氫的化合物可以是甲醇、乙醇、(異)丙醇或叔丁醇。
由根據(jù)本發(fā)明的方法制備的特別優(yōu)選的產(chǎn)品是3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸異丙酯、3-氧代丁酸異丁酯、3-氧代丁酸叔丁酯、4-乙酰乙酰氨基苯磺酸、5-乙酰乙酰氨基-2-苯并咪唑酮、乙酰乙酰氨基苯、4-乙酰乙酰氨基-1，3-二甲苯、2-乙酰乙?；籽趸?、2-氯乙酰乙酰氨基苯、3-乙酰乙酰氨基-4-甲氧基甲苯-6-磺酸或它們的鹽。
特別優(yōu)選的β-酮基羧酸衍生物的例子是3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸異丙酯、5-乙酰乙酰氨基-2-苯并咪唑酮、4-乙酰乙酰氨基苯磺酸或它們的鹽。
在這里，所述“連續(xù)”是指與所謂間歇法或加料法形成對比，反應(yīng)物連續(xù)地供給微型反應(yīng)器。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在微型反應(yīng)器中進(jìn)行的本發(fā)明的反應(yīng)，與常規(guī)方法相比，提供更好產(chǎn)率的、希望的、有更高純度的反應(yīng)產(chǎn)物，其可歸因于較低含量的未反應(yīng)掉的起始化合物和較低含量的不希望的副產(chǎn)物。起始化合物，特別是雙烯酮的較高轉(zhuǎn)化率也歸因于避免了雙烯酮在反應(yīng)混合物中的高含量或富集，這實(shí)際上有利地形成了顯著的安全方面。
令人驚奇地還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在可比的反應(yīng)條件下，在微型反應(yīng)器中進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，可以使用不同于在常規(guī)反應(yīng)器，如管式反應(yīng)器中的反應(yīng)中的溶劑體系。例如，在5-氨基苯并咪唑酮-2與雙烯酮反應(yīng)以制備5-乙酰乙酰氨基苯并咪唑酮-2中，已證實(shí)，可使用在水溶液中而無有機(jī)溶劑存在下的胺(參見實(shí)施例2)。與此相反，已知的現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)在水溶性(C1-C4)-醇或這種醇在水中的混合物的存在下進(jìn)行這種反應(yīng)(參見EP-A-0 648 748)。已知，有機(jī)溶劑的存在是不利的，特別是從產(chǎn)物分離、環(huán)境方面和成本中潛在問題的觀點(diǎn)看。
甚至當(dāng)一種起始化合物在水溶液中具有相對較差的溶解性時(shí)，也可以使用根據(jù)本發(fā)明的方法。
如果合適，反應(yīng)可在催化劑的存在下進(jìn)行，特別是堿性催化劑的存在下進(jìn)行。合適的催化劑對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的，并因此在這里不詳細(xì)闡述。例如，催化劑可以是胺，特別地是叔胺，或其銨鹽。例如，位阻叔胺適于作為催化劑。合適的催化劑的例子是二甲基硬脂胺、三丁基甲基氯化銨、乙酸銨和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(＝DABCO)。這樣的催化劑通常以0.01-3mmol，優(yōu)選地以0.10-1.5mmol和特別地以0.25-1.0mmol的量存在，以每摩爾含活潑氫的化合物計(jì)。
如果含活潑氫的化合物是胺，則通常催化劑的存在是不需要的并因此不是優(yōu)選的。但是，當(dāng)含活潑氫的化合物是醇或硫醇時(shí)，使用催化劑是有利的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明在微型反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，不要求高的雙烯酮過量，并且在同時(shí)在中等溫度范圍內(nèi)實(shí)施該方法時(shí)，仍可獲得良好產(chǎn)率。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙烯酮(II)與含活潑氫的化合物的摩爾比為1∶1-1.25∶1?，F(xiàn)已證實(shí)，在許多情況下，進(jìn)一步降低雙烯酮的用量是可能的，例如降低到1∶1-1.1∶1或更低的比率，特別地降到1∶1-1.05∶1。
反應(yīng)溫度合適地是這樣的溫度，在該溫度下，反應(yīng)以希望的反應(yīng)速率和/或選擇性進(jìn)行，并且在該溫度下，優(yōu)選地不出現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物或/和原料的熱分解，或/和將副反應(yīng)保持在可接受的程度。在過高的溫度下，可能出現(xiàn)反應(yīng)物或希望產(chǎn)物的熱分解，并且可能促進(jìn)不希望的副反應(yīng)。在過低的溫度下，反應(yīng)在一些情況下可能進(jìn)行得不充分，并且可困難地分離除去的高含量的未反應(yīng)掉的原料會(huì)污染所得的反應(yīng)混合物。現(xiàn)已證實(shí)，在微型反應(yīng)器中，在可比的溶劑體系和可比或更好的產(chǎn)率下的本發(fā)明反應(yīng)中，可使用比根據(jù)已知現(xiàn)有技術(shù)的方法中更低的溫度，這結(jié)果通常是副產(chǎn)物的含量更低。
通常，根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)在40-150℃，優(yōu)選地50-100℃，特別地在60-80℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)所采用的壓力不是特別關(guān)鍵的，并且視與溫度有關(guān)的上述參數(shù)而可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。由于成本的原因，反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓力下進(jìn)行，基于反應(yīng)器出口處。
在微型反應(yīng)器中組分的停留時(shí)間通常為1s-30min，在此盡管更長或更短的停留時(shí)間也是可能的。典型地，停留時(shí)間為0.5-10min，例如為0.75-5min，特別地為1-3min。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中的流速通常是在0.05ml/min至5.0l/min之間，特別優(yōu)選地在0.05ml/min至250ml/min之間，特別地在0.1ml/min至100ml/min之間。
如果在反應(yīng)溫度下，雙烯酮和/或含活潑氫的化合物為以液態(tài)或氣態(tài)存在，則它們可以以本體或以溶液的形式供給微型反應(yīng)器。如果它們在反應(yīng)溫度下是固體，則適宜地以懸浮液或溶液的形式將它們供給微型反應(yīng)器。合適的稀釋劑和溶劑對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的，并因此不詳細(xì)闡述。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙烯酮或/和含活潑氫的化合物以水溶液或水懸浮液的形式加料入微型反應(yīng)器。
使用的微型反應(yīng)器可以是，例如，如WO01/59013A1中公開的那些。例如，可使用從那里引用的參考文獻(xiàn)或從Institut fürMikrotechnik Mainz GmbH(德國)的出版物中已知的微型反應(yīng)器，或可商購的微型反應(yīng)器，例如以CytosTM為基礎(chǔ)的SelectoTM，其購自Cellular Process Chemistry GmbH(Frankfurt/Main)公司。所述微型反應(yīng)器也指，含有如下所述的微型規(guī)模通道的靜態(tài)微型混合器和與其連接的可加熱的停留區(qū)段的組合，所述停留區(qū)段例如為0.5-5m長和內(nèi)徑在1-5mm之間的毛細(xì)管。
本發(fā)明中使用的微型反應(yīng)器的反應(yīng)通道是具有任意橫截面，優(yōu)選圓形橫截面的毛細(xì)管，并且該毛細(xì)管一般具有200-1000μm，優(yōu)選地400-800μm，特別地在500-700μm之間的在最長尺寸上的直徑。
具體地，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)特別在于提供一種有效方法，該方法從安全觀點(diǎn)和環(huán)境角度來看是有利的，并同時(shí)能以良好產(chǎn)率制備非常純的產(chǎn)物。例如，基于5-乙酰乙酰氨基-2-苯并咪唑酮的制備，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，由未轉(zhuǎn)化的5-氨基苯并咪唑酮-2引起的雜質(zhì)的含量典型地少于150ppm，而在常規(guī)方法中，該含量為最高至500ppm的數(shù)量級。當(dāng)使用微型反應(yīng)器技術(shù)時(shí)，由副產(chǎn)物例如乙酰丙酮引起的雜質(zhì)含量在此典型地低于500ppm，而在常規(guī)方法中卻最高至20000ppm。
實(shí)施例實(shí)施例1 3-氧代丁酸異丙酯向異丙醇中摻混作為催化劑的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(1mmol/mol異丙醇)。在室溫下，將此溶液和雙烯酮通過兩個(gè)泵計(jì)量加入靜態(tài)微型混合器。在微型混合器的出口處，連接有一個(gè)不銹鋼毛細(xì)管作為停留區(qū)段。毛細(xì)管的長度在1.453-2.0m之間變化，其內(nèi)徑在0.19-0.3cm之間。
由重量分析控制該反應(yīng)組分的精確計(jì)量加料。以1.0∶1.03(異丙醇/雙烯酮)的比率計(jì)量兩種反應(yīng)物。流速在1.0-12.5mol產(chǎn)物/小時(shí)之間或2.6-31.9cm3/min，這相應(yīng)于停留時(shí)間為16-3.2min。停留區(qū)段加熱至50-70℃。通過氣相色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。獲得含有在GC中占95-98面積％的3-氧代丁酸異丙酯的反應(yīng)混合物。
雙烯酮 異丙醇 3-氧代丁酸異丙酯實(shí)施例2 3-氧代丁酸甲酯向甲醇中摻混作為催化劑的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(1mmol/mol甲醇)。在室溫下，將此溶液和雙烯酮通過兩個(gè)微型齒環(huán)泵計(jì)量加入靜態(tài)微型混合器。在微型混合器的出口處，連接有不銹鋼毛細(xì)管作為停留區(qū)段。毛細(xì)管的長度為1.453m，其內(nèi)徑為0.19cm。
由重量分析控制該反應(yīng)組分的精確計(jì)量加料。以1.0∶1.03(甲醇/雙烯酮)的比率計(jì)量兩種反應(yīng)物。流速在1.0mol產(chǎn)物/小時(shí)或2.0cm3/min，相應(yīng)于停留時(shí)間為20.6min。停留區(qū)段加熱至20℃。通過氣相色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。獲得含有95.0面積％的3-氧代丁酸甲酯的反應(yīng)混合物。
實(shí)施例3乙酰乙酰氨基苯磺酸以常規(guī)方法間歇地制備對氨基苯磺酸鉀鹽溶液并將其調(diào)節(jié)至1.25M的濃度和pH7.1。平行地制備雙烯酮(13.0M)。在微型反應(yīng)器(型號Cytos，Selecto，CPC)達(dá)到所設(shè)置的反應(yīng)參數(shù)后，將兩種反應(yīng)物溶液借助已預(yù)校準(zhǔn)的泵輸送至微型反應(yīng)器。在微型反應(yīng)器的出口處，連接有不銹鋼毛細(xì)管。毛細(xì)管的長度在1.453-2.0m之間變化，其內(nèi)徑在0.19-0.3cm之間。接著，在規(guī)定的反應(yīng)條件下(反應(yīng)溫度為55-75℃，停留時(shí)間約1-5min)，在微型反應(yīng)器和毛細(xì)管中，進(jìn)行放熱的乙酰乙?；磻?yīng)。然后，將制得的產(chǎn)物溶液從微型反應(yīng)器中排出，并收集在接收容器中。
雙烯酮 對氨基苯磺酸鉀鹽 乙酰乙酰氨基苯磺酸鉀鹽每批料產(chǎn)率(MRT-微型反應(yīng)器技術(shù))
1通過比重計(jì)測得的密度1.11g/ml。
在100min內(nèi)，在1.25M的對氨基苯磺酸鉀鹽溶液例如以10.0ml/min的流速下，使用MRT達(dá)到350g的乙酰乙酰對氨基苯磺酸鉀鹽的總產(chǎn)量。這相當(dāng)于95.0％的產(chǎn)率。
實(shí)施例4 5-乙酰乙酰氨基-2-苯并咪唑酮(乙酰酮(Acetolon))以常規(guī)方法間歇地制備5-氨基苯并咪唑酮的溶液(氨酮(Aminolon)溶液)。將5-氨基苯并咪唑酮(氨酮)加入已加熱至94℃的亞硫酸氫鈉溶液中。在活性炭和Dicalite(澄清助劑)加入后，立即將該氨酮溶液澄清過濾。將氨酮溶液調(diào)節(jié)到0.5M的濃度。為了使氨酮不再從溶液中結(jié)晶出來，將0.5M的氨酮溶液保持在約90℃。平行地，制備雙烯酮(13.0M)。在微型反應(yīng)器(型號Cytos/Selecto，CPC)達(dá)到所設(shè)置的反應(yīng)參數(shù)后，將兩種反應(yīng)物溶液借助已預(yù)校準(zhǔn)的泵輸送至微型反應(yīng)器。在微型反應(yīng)器的出口處，連接有不銹鋼毛細(xì)管。毛細(xì)管的長度在1.453-2.0m之間變化，其內(nèi)徑在0.19-0.3cm之間。接著，在規(guī)定的反應(yīng)條件下(反應(yīng)溫度在55-75℃，停留時(shí)間約1-5min)，在微型反應(yīng)器和毛細(xì)管中，進(jìn)行放熱的乙酰乙?；磻?yīng)。將反應(yīng)混合物收集在接收容器中。在冷卻到20℃后，乙酰酮沉淀出，使得隨后能將它濾出。對反應(yīng)溫度和停留時(shí)間的一系列研究顯示僅在約50℃以上并且僅在約60s的停留時(shí)間下，能實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)。
雙烯酮 氨酮 乙酰酮每批料產(chǎn)率(MRT)
在60min內(nèi)，在0.15M的氨酮溶液例如以10.75ml/min的流速下，使用MRT達(dá)到68.0g乙酰酮的總產(chǎn)量。這相當(dāng)于90.0％的產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的β-酮基羧酸衍生物或其鹽的方法， 其中X是NR’、O或S；R、R’各自獨(dú)立地是H，含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，芳基或雜芳基，其中在所述烷基、烯基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)氫可以由惰性取代基替代，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H，含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，芳基或雜芳基，其中在所述烷基、烯基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)氫可以由惰性取代基替代，或R1和R2和/或R3和R4相互連接并形成環(huán)烷烴環(huán)-CH2-(CH2)k-CH2-的甲撐單元，其中k＝0、1、2、3或4，其中，該方法通過式(II)的雙烯酮 與式ROH、NHRR’或RSH的含活潑氫的化合物反應(yīng)而進(jìn)行，其特征在于，反應(yīng)在微型反應(yīng)器中連續(xù)地進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R、R’、R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是H、含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、磺基苯基、萘基、芐基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、喹啉基或吲哚基，其非必要地由烷基、芳烷基、烷氧基、氰基、硝基或鹵素取代。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R是下式(III)、(IV)和(V)的基團(tuán)，并且R’是氫或下式(III)、(IV)和(V)的基團(tuán) 其中M是氫或堿金屬；Y是鹵素，R5和R6各自獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7和R8各自獨(dú)立地為含1-18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，其中一個(gè)或多個(gè)氫可以由惰性取代基替代，l、m和n為0-5的整數(shù)，并且l+m+n≤5。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，制備下組中的一種化合物3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸異丙酯、3-氧代丁酸異丁酯、3-氧代丁酸叔丁酯、4-乙酰乙酰氨基苯磺酸、5-乙酰乙酰氨基-2-苯并咪唑酮、乙酰乙酰氨基苯、4-乙酰乙酰氨基-1，3-二甲苯、2-乙酰乙?；籽趸?、2-氯乙酰乙酰氨基苯、3-乙酰乙酰氨基-4-甲氧基甲苯-6-磺酸或它們的鹽。
5.權(quán)利要求1-4中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，反應(yīng)在堿性催化劑存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)的方法，其中式(II)的雙烯酮與含活潑氫的化合物的摩爾比為1∶1-1.25∶1。
7.權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在40-150℃的溫度下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7中至少一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)以1s-30min的組分在微型反應(yīng)器中的停留時(shí)間進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1-8中至少一項(xiàng)的方法，其中將含活潑氫的化合物以水懸浮液或水溶液的形式加料入微型反應(yīng)器。
10.權(quán)利要求1-9中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，微型反應(yīng)器由靜態(tài)微型混合器和可加熱的停留區(qū)段組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的β－酮基羧酸衍生物或其鹽的方法，其中X是NR’、O或S；R、R’、R
文檔編號C07D235/26GK1745056SQ200380109365
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者U·尼克爾, D·韋勒, L·翁弗多爾本, K·福斯廷格, H·基姆 申請人:科萊恩有限公司