專利名稱：制備聯(lián)苯化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備聯(lián)苯化合物的方法。
背景技術(shù)：
Akira Suzuki在Journal of Organometallic Chemistry，576，147-168(1998)中的綜述公開(kāi)了有機(jī)硼衍生物和有機(jī)親電子試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最新進(jìn)展。另外，Miyaura和Suzuki在Chemical Reviews，95，2457-2483(1995)中的綜述也公開(kāi)了有機(jī)硼化合物的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備聯(lián)苯化合物的方法，所述方法包括在合適的有機(jī)溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的堿將苯基硼酸衍生物與合適的苯衍生物進(jìn)行結(jié)合。
本發(fā)明還提供了一種制備式I的化合物的方法式I
所述方法包括在合適的有機(jī)溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的堿將式(13)的化合物 與式(6)的化合物 進(jìn)行結(jié)合，其中X代表鹵素或三氟甲磺酸基(triflate)。
本發(fā)明還提供了一種減少式 的非手性二聚物含量的方法。所述二聚物在生成式I
式I的化合物中作為副產(chǎn)物存在而難于處理。所述方法包括使所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物從合適的溶劑體系中重結(jié)晶。
本發(fā)明還提供了一種顯著減少非手性二聚物和式
的手性二聚物的含量的方法，所述手性二聚物是在生成式I 式I的化合物中形成的副產(chǎn)物。所述方法包括使所述非手性二聚物、手性二聚物及式I的化合物從合適的溶劑體系中重結(jié)晶。
發(fā)明詳述此處所用的名稱“{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺”是指式I的化合物 式I此處所用的名稱“非手性二聚體”是指“(甲基磺?；?{2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺”，由以下結(jié)構(gòu)表示 此處所用的名稱“手性二聚體”是指“((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺”，由以下結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明包括由式I定義的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)活的有機(jī)體基本無(wú)毒的上式化合物的鹽。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些通過(guò)本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)制得的鹽。這類鹽稱為堿加成鹽。這類鹽包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的藥學(xué)上可接受的鹽，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。
堿加成鹽包括那些衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽，如銨、堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，這類可用于制備本發(fā)明的鹽的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣、甲醇鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲醇鎂等。特別優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到形成本發(fā)明的任何鹽的一部分的具體相反離子通常不是關(guān)鍵的，只要所述鹽總體上為藥學(xué)上可接受的，并且只要所述相反離子不會(huì)賦予所述鹽整體上不符合需要的性能即可。還應(yīng)理解上述鹽可形成水合物或以基本無(wú)水的形式存在。
用于此處的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指由相同原子，以相同鍵結(jié)合，但是具有不可互變的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。所述三維結(jié)構(gòu)稱為構(gòu)型。用于此處的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指兩種分子彼此之間為不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“手性中心”是指連接有四種不同基團(tuán)的碳原子。用于此處的術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指不是對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。另外，兩種僅在一個(gè)手性中心上具有不同構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)體在此被稱為“差向異構(gòu)體”。術(shù)語(yǔ)“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋體”是指對(duì)映異構(gòu)體的等份混合物。
此處所用術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體富集”是指一種對(duì)映異構(gòu)體的量相對(duì)于另一種得到提高。一種表達(dá)獲得對(duì)映異構(gòu)體富集的常用方法是采用對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，或“ee”的概念，這可采用下式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>式中E1為第一種對(duì)映異構(gòu)體的量，E2為第二種對(duì)映異構(gòu)體的量。由此可見(jiàn)，如果兩種對(duì)映異構(gòu)體的初始比率為50∶50，例如以外消旋混合物存在，并且可達(dá)到產(chǎn)生終比率為70∶30的對(duì)映異構(gòu)體富集，則第一種對(duì)映異構(gòu)體的ee為40％。但是，如果最終比率為90∶10，則第一種對(duì)映異構(gòu)體的ee為80％。優(yōu)選ee大于90％，更優(yōu)選ee大于95％，最優(yōu)選ee大于99％。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法，如采用手性柱的氣相色譜或高效液相色譜可容易地測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體富集。選擇適當(dāng)?shù)氖中灾⑾疵撘汉蛯?shí)施分離對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的所必須的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的知識(shí)。
用于此處的術(shù)語(yǔ)“R”和“S”與在有機(jī)化學(xué)中通常使用的一樣，表明手性中心的具體構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“R”(右旋)是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先順序的基團(tuán)的鍵方向觀察時(shí)，手性中心具有順時(shí)針的基團(tuán)優(yōu)先順序關(guān)系(最高至第二最低優(yōu)先順序)的構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“S”(左旋)是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先順序的基團(tuán)的鍵方向觀察時(shí)，手性中心具有逆時(shí)針的基團(tuán)優(yōu)先順序關(guān)系(最高至第二最低優(yōu)先順序)的構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先順序以它們的原子數(shù)為基礎(chǔ)(按原子數(shù)遞降的順序)。部分優(yōu)先順序的列表和立體化學(xué)的討論包含在“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice(有機(jī)化合物命名原理和實(shí)踐)”(J.H.Fletcher等編輯，1974)的第103-120頁(yè)中。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)苯化合物”是指任何取代的聯(lián)苯或未取代的聯(lián)苯。例如，由以下結(jié)構(gòu)代表的未取代的聯(lián)苯
以及由以下結(jié)構(gòu)代表(但不限于此)的取代的聯(lián)苯 式I此處所用的術(shù)語(yǔ)“苯基硼酸衍生物”指任何取代的苯基硼酸或未取代的苯基硼酸。例如，由下式代表的未取代的苯基硼酸衍生物 以及可由以下結(jié)構(gòu)代表(但不限于此)的取代的硼酸衍生物 此處所用的術(shù)語(yǔ)“合適的苯衍生物”指任何取代苯或未取代苯。例如，可由以下結(jié)構(gòu)代表的未取代苯 以及可由以下結(jié)構(gòu)代表(但不限于此)的取代苯
其中X代表鹵素或三氟甲磺酸基(triflate)。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“Hal”、“halo”、“halogen”或“halide”指氯、溴或碘原子，優(yōu)選碘。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“三氟甲磺酸基(triflate)”指式-OSO2CF3的三氟甲磺酸基。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“取代”表示在苯基或苯環(huán)上可有一個(gè)或更多個(gè)取代基，其中所述取代基不會(huì)阻止在合適的有機(jī)溶劑中、在甲酸鉀水溶液存在下，用合適的催化劑將苯基硼酸衍生物和碘代苯衍生物進(jìn)行的結(jié)合。
式I的化合物可如下制備按照在1998年8月6日公布的國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 98/33496中闡述的類似方法(參見(jiàn)其中的實(shí)施例51)制備出式I的外消旋物，接著通過(guò)拆分得到所需的(R)對(duì)映異構(gòu)體(式I)或(S)對(duì)映異構(gòu)體。更具體地講，式I的化合物可例如按照方案I、II、III和IIIA闡述的方法制備。所述試劑和原料對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是容易得到的。除非另外聲明，否則所有的取代基均如前定義。
方案I 在方案I的步驟A中，腈(1)被氫化得到伯胺(2)的鹽酸鹽。例如，將腈(1)溶解在適合的有機(jī)溶劑(如乙醇)中，在氫氣氣氛下，在足以實(shí)施將腈(1)還原成伯胺(2)的壓力和溫度下，采用適合的氫化催化劑，如披鈀碳處理，采用濃鹽酸處理，然后放置。隨后將所得反應(yīng)物過(guò)濾，并將所得的濾液濃縮以提供粗制伯胺(2)的鹽酸鹽。接著通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)(如從適合的溶劑中重結(jié)晶)將該粗產(chǎn)物純化。
在方案I的步驟B中，所述伯胺(2)鹽酸鹽可采用適合的拆解試劑處理以得到鹽(3)。例如將所述伯胺(2)鹽酸鹽溶解在適合的有機(jī)溶劑如乙醇中，然后用大約等當(dāng)量的適合的堿(如氫氧化鈉)處理。將所得的反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液用適合的拆解試劑如L-蘋果酸處理。例如，將大約0.25當(dāng)量的L-蘋果酸在適合有機(jī)溶劑(如乙醇)中的溶液加入到所述濾液中。隨后將所得的溶液加熱至大約75℃并攪拌大約30分鐘。接著在攪拌下將所述溶液緩慢冷卻。隨后過(guò)濾收集沉淀物，采用乙醇清洗，真空干燥得到鹽(3)。接著將所得鹽(3)懸浮在適合的有機(jī)溶劑(如乙醇)中，加入水。加熱回流所得淤漿，直到固體溶解于溶液中。隨后在攪拌下將所得溶液緩慢攪拌大約8至16小時(shí)。再將所得懸浮液冷卻至大約0至5℃，過(guò)濾收集鹽(3)。隨后采用乙醇清洗所述鹽(3)，并在大約35℃下干燥。
在方案I的步驟C中，鹽(3)被轉(zhuǎn)化成游離堿(4)，在步驟D中，游離堿(4)被磺?；苫酋０?5)。例如，將鹽(3)在適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中淤漿化，并采用大約2當(dāng)量的適合堿(如氫氧化鈉水溶液)處理。將所得混合物攪拌大約1小時(shí)，分離出有機(jī)相。隨后如通過(guò)與庚烷的共沸蒸餾干燥有機(jī)相，得到游離堿(4)。接著采用催化量的4-二甲氨基吡啶處理所得的無(wú)水游離堿(4)的庚烷溶液，加入過(guò)量的三乙胺和二氯甲烷使得完全溶解。將所得溶液冷卻至大約5℃，并采用大約1當(dāng)量的式Lg-SO2CH(CH3)2的化合物(如異丙基磺酰氯)處理。隨后使所得反應(yīng)物在大約16小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)物冷卻至大約8℃，并采用2N的HCl水溶液處理。接著分離有機(jī)相，并用水、碳酸氫鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，真空濃縮得到磺酰胺(5)。
在方案I的步驟E中，將磺酰胺(5)碘化得到化合物(6)。例如，將磺酰胺(5)溶解在冰醋酸中，并用大約1.1當(dāng)量的濃硫酸處理。往該溶液中加入大約0.2當(dāng)量的H5IO6，接著加入大約0.5當(dāng)量的碘。隨后將所得反應(yīng)物加熱至大約60℃并攪拌大約3小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻，用10％NaHSO3水溶液處理。接著將所得混合物冷卻至大約0℃至大約5℃，過(guò)濾收集所得的固體，用水清洗。隨后將所述固體溶解在適合的有機(jī)溶劑(如MTBE)中，用水、飽和碳酸氫鈉清洗所得溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下部分濃縮。接著在緩慢攪拌下加入適合的有機(jī)溶劑如庚烷，直到開(kāi)始結(jié)晶。加入額外量的庚烷，將所得的懸浮液攪拌大約8小時(shí)至大約16小時(shí)。隨后將所得混合物冷卻至大約0℃，過(guò)濾收集所得固體，用庚烷清洗得到化合物(6)。
方案II 在方案II的步驟A中，將伯胺(7)磺?；玫交酋０?8)。例如將伯胺(7)溶解在適合的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，并采用大約1.1當(dāng)量的三乙胺處理。將所得的溶液冷卻至大約10℃，采用大約1.1當(dāng)量的甲磺酰氯處理。隨后在室溫下將所述溶液攪拌大約1至2小時(shí)，用1NHCl處理，然后真空濃縮得到磺酰胺(8)。
在方案II的步驟B中，將磺酰胺(8)碘化得到化合物(9)。例如，將磺酰胺(8)與乙酸、95％硫酸和水混合，接著用大約0.5當(dāng)量的碘和大約0.2當(dāng)量的高碘酸處理。將所述反應(yīng)混合物在大約70℃至大約75℃下加熱大約3小時(shí)。隨后在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌大約8小時(shí)至大約16小時(shí)。隨后加入大約2當(dāng)量的堿(如氫氧化鈉)，接著加入足量的飽和亞硫酸鈉，將所得混合物脫色，得到白色的懸浮液。將所得的懸浮液冷卻至大約15℃，過(guò)濾收集固體。隨后將所述固體溶解在適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中，用水清洗，真空濃縮有機(jī)相得到化合物(9)。
在方案II步驟C中，將化合物(9)轉(zhuǎn)化成Boc磺酰胺(10)。例如，將化合物(9)溶解在適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中，并用催化量的4-二甲氨基吡啶和大約1.2當(dāng)量的二碳酸二叔丁基酯處理。隨后在室溫下，將所得的反應(yīng)混合物攪拌大約8小時(shí)至大約16小時(shí)。用水清洗所得的反應(yīng)物，真空部分濃縮有機(jī)相。加入適合的有機(jī)溶劑(如己烷)，將該溶液再次用水清洗。隨后真空濃縮有機(jī)相，加入己烷得到沉淀物。過(guò)濾收集固體，真空干燥得到Boc磺酰胺(10)。
在方案II步驟D中，將所述Boc磺酰胺(10)在硼化條件下生成化合物(11)。例如，將Boc磺酰胺(10)溶解在適合的有機(jī)溶劑(如乙腈)中，用過(guò)量的三乙胺、催化量的二氯化1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵合鈀(II)-CH2Cl2絡(luò)合物(0.012當(dāng)量)和大約1.3當(dāng)量的硼酸頻哪醇酯(pinacolborane)處理。在大約70℃至大約74℃下，將所述反應(yīng)混合物攪拌大約8小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，并濃縮得到流體油狀物。使所得油狀物在適合的有機(jī)溶劑(如MTBE)和水之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，真空濃縮。將殘余物部分溶解在適合的有機(jī)溶劑(如庚烷)中。通過(guò)Celite521過(guò)濾所述庚烷溶液，真空濃縮濾液得到油狀物。將殘余物溶解在丙酮和庚烷的溶劑混合物中，通過(guò)Celite521過(guò)濾。真空濃縮濾液得到化合物(11)。
在方案II步驟E中，將化合物(11)脫保護(hù)得到化合物(12)。例如，將化合物(11)溶解在適合的有機(jī)溶液(如二氯甲烷)中，并用過(guò)量的三氟乙酸處理。將所得反應(yīng)混合物冷卻至大約5℃，用堿的水溶液(如氫氧化鈉水溶液)中和，得到水相的pH值為大約10.5。分離兩相，用適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)萃取水相。將有機(jī)相和有機(jī)萃取液合并，用鹽水、水洗滌，用庚烷稀釋，真空濃縮得到混懸液。過(guò)濾收集固體物，用戊烷清洗，真空干燥得到化合物(12)。
在方案II的步驟F中，使化合物(12)進(jìn)行頻哪醇酯(pinacolate)裂解以得到化合物(13)。例如，在適合的有機(jī)溶劑(如丙酮)中，將化合物(12)與1N的乙酸銨和過(guò)量的高碘酸鈉混合。將所得混合物攪拌大約8小時(shí)至大約16小時(shí)，隨后過(guò)濾。用丙酮清洗所得固體。將濾液合并，真空濃縮得到懸浮液，過(guò)濾收集。隨后將收集得到的固體懸浮在水中，用氫氧化鈉水溶液處理使pH大約為12.5。隨后將所述懸浮液過(guò)濾，濾液用脫色碳處理。接著過(guò)濾混合物，并用硫酸稀釋所得濾液，直到pH達(dá)到大約5.0。過(guò)濾收集得到的沉淀物，真空干燥得到化合物(13)。
方案III 在方案III中，在合適的有機(jī)溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的堿將苯基硼酸衍生物，如化合物(13)與合適的苯衍生物，如化合物(6)偶合而得到聯(lián)苯化合物，如式I的化合物。此處所用的術(shù)語(yǔ)“合適的添加劑”是指如甲酸堿金屬和甲酸四烷基銨等添加劑，所述添加劑可抑制產(chǎn)生非手性二聚物，或者更普遍地講，可抑制產(chǎn)生僅僅衍生自所述苯基硼酸衍生物的自偶合的對(duì)稱的二芳基化合物。合適的添加劑的實(shí)例包括但不限于氫、氫醌、異丙醇和甲酸鹽，如甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸四烷基銨等。例如，可通過(guò)將水、氫氧化鉀和一當(dāng)量的98％甲酸合并而制備甲酸鉀的水溶液。然后往此溶液中加入大約1.0當(dāng)量到大約10當(dāng)量，優(yōu)選大約2.0當(dāng)量的合適的堿。合適的堿的實(shí)例為碳酸鉀、碳酸鈉等。加入大約0.95當(dāng)量到大約1.0當(dāng)量的化合物(13)，優(yōu)選大約0.95當(dāng)量的化合物(13)。加入大約0.95當(dāng)量到大約1.0當(dāng)量的化合物(6)，優(yōu)選大約1.0當(dāng)量的化合物(6)。再往上述混合物中加入合適的有機(jī)溶劑。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例為四氫呋喃、C1到C10的支鏈和直鏈醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等，以及酮，如丙酮、丁酮等。應(yīng)理解上述成分，包括合適的有機(jī)溶劑可以以任何順序結(jié)合。在將所得混合物脫氧并在氮?dú)鈿夥障路胖煤螅尤氪呋康倪m合的催化劑，如鈀(O)催化劑，如鈀黑或披鈀碳，再次將所述混合物脫氧和置于氮?dú)鈿夥障?。隨后將所述混合物在大約88℃下加熱大約8小時(shí)至大約16小時(shí)。接著將所得的反應(yīng)混合物冷卻，并用適合的有機(jī)溶液(如乙酸乙酯)稀釋。隨后用Celite過(guò)濾，真空濃縮濾液，使殘余物在乙酸乙酯和水中分配。將有機(jī)相分離，真空濃縮，殘余物從適合的溶劑混合物(如丙酮/水)中重結(jié)晶，得到式I的化合物。
在上述方案III中，式I的化合物可能會(huì)被非手性二聚物，(甲磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和手性二聚物，((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺污染。已發(fā)現(xiàn)上述手性二聚物比式I的化合物更易溶解于有機(jī)溶劑中，因此易于從這些溶劑中通過(guò)重結(jié)晶除去。但是，上述非手性二聚物比式I的化合物更難溶解于有機(jī)溶劑中，因此通常難于通過(guò)重結(jié)晶而從式I的化合物中去除。
如下表1，第2欄所示，往含有鈀黑的脫氧反應(yīng)中加入甲酸鉀(5當(dāng)量)，相對(duì)于第1欄中公開(kāi)的在沒(méi)有甲酸鉀時(shí)進(jìn)行的脫氧反應(yīng)而言，化合物(13)和化合物(6)出乎意料地減少了所述非手性副產(chǎn)物(由0.14％減少到0.07％)。
表1甲酸鹽對(duì)形成非手性二聚物的影響

表II公開(kāi)了重結(jié)晶溶劑對(duì)存在于式I的化合物中的非手性二聚物含量的影響。
表II

1指{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的回收百分率。
2指從指定的溶劑中重結(jié)晶后存在于{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺中的非手性二聚物的百分含量。
在進(jìn)行表II中的重結(jié)晶之前，將0.2g{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺用1.0％的上述非手性二聚物污染。如表II中所公開(kāi)的那樣，大多數(shù)溶劑組合沒(méi)有影響，或者在從對(duì)應(yīng)的溶劑體系中重結(jié)晶后實(shí)際增加了存在的非手性二聚物的含量。出乎意料之外的是，欄3、5、7和16減少了存在于{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺中的非手性二聚物的含量。
更具體地講，將受非手性二聚物污染的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺溶解于溶劑1中，并在加入溶劑2的情況下緩慢沉淀。此處所用的術(shù)語(yǔ)“合適的溶劑體系”是指溶劑混合物，在采用所述特定的溶劑混合物進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，其可從{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺中去除非手性二聚物。合適的溶劑體系的實(shí)例包括DMF/水、乙腈/水、丙酮/水、丙酮/庚烷、丁酮/水等。
從丙酮/水中將未重結(jié)晶的式I的化合物進(jìn)行重結(jié)晶提高了純度，從式I的化合物中去除了大約33％的非手性二聚物和大約28％的手性二聚物。另外，該重結(jié)晶方法可得到粒徑在大約30到大約35微米(D50)之間的細(xì)碎的式I的化合物，由于無(wú)需進(jìn)行研磨，因而有利于配制和口腔吸收。
方案IIIA 在方案IIIA、步驟A中，將化合物(11a)進(jìn)行頻哪醇酯裂解而得到化合物(14a)。Pg指所述胺上的合適的保護(hù)基團(tuán)，它通常用于在所述胺與所述化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)對(duì)其進(jìn)行阻隔或保護(hù)。合適的用于保護(hù)氨基和其制備的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例由T.W.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，1981，218-287頁(yè)中進(jìn)行了公開(kāi)。選擇所用的合適保護(hù)基團(tuán)取決于將在后續(xù)反應(yīng)步驟(其中需要保護(hù))中采用的條件，且在本領(lǐng)域的某種常規(guī)技巧的知識(shí)范圍之內(nèi)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)為亦稱作BOC保護(hù)基團(tuán)的叔丁氧基羰基、亦稱作CBz的苯氧基羰基。例如將化合物(11a)溶解在適合的有機(jī)溶劑(如丙酮)中，并在攪拌下加入到乙酸銨溶液(其中已加入了過(guò)量的高碘酸鈉)中。將所得混合物攪拌大約8小時(shí)至大約16小時(shí)，隨后真空濃縮除去丙酮。將水相從油狀產(chǎn)物中傾析出，將該水相用適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷和MTBE)萃取。將所述油狀產(chǎn)物和有機(jī)萃取物合并，并用堿水溶液(如氫氧化鈉)處理至pH大約為12.5。隨后分離兩相，用1N的氫氧化鈉和水萃取有機(jī)相。合并所述水相和水溶液萃取物，用適合的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷和MTBE)洗滌。然后將該水溶液加入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如氯甲烷)中，并用適合的酸，如1N的硫酸處理至pH大約為3。分離兩相，用二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)相和有機(jī)萃取物，真空濃縮。將剩余物與適合的溶劑混合物，如MTBE/庚烷一起研磨得到化合物(14a)。
在方案IIIA的步驟B中，將化合物(14a)與化合物(6)偶合得到式I的化合物。例如，在適合的有機(jī)溶劑(如正丙醇)中，將化合物(6)與大約1.4當(dāng)量的化合物(14a)和大約1.2當(dāng)量的碳酸鉀混合。往該混合物中加入水、催化量的乙酸鈀(II)。隨后將所得的反應(yīng)混合物加熱回流大約20小時(shí)。接著冷卻至室溫，用適合的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)稀釋。通過(guò)Celite過(guò)濾經(jīng)過(guò)稀釋的混合物，用乙酸乙酯清洗。合并濾液，真空濃縮，用適合有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯和10％的碳酸鉀水溶液)稀釋剩余物。分離兩相，并用乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)相和有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并部分濃縮。攪拌下將所得溶液加熱至大約60℃，加入適合的有機(jī)溶劑(如庚烷)得到乙酸乙酯/庚烷的體積比為大約17∶11。在攪拌下使所述溶液緩慢冷卻至室溫大約8小時(shí)至大約16小時(shí)，隨后冷卻至大約0℃。過(guò)濾收集所得的固體，用乙酸乙酯/庚烷清洗得到式I的化合物。
以下實(shí)施例僅為舉例說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明作出任何的限制。試劑和原料對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是容易得到的。除非另外聲明，否則取代基均如上定義。以下的術(shù)語(yǔ)具有如下的含義“eq”指當(dāng)量；“g”指克；“mg”指毫克；“ng”指納克；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微升；“mol”指摩爾；“mmol”指毫摩爾；“psi”指磅/平方英寸；“min”指分鐘；“h”指小時(shí)；“℃”指攝氏度；“TLC”指薄層層析；“HPLC”指高效液相色譜；“GC”指氣相色譜；“Rf”指保留因子；“δ”指離四甲基硅烷的每百萬(wàn)分之幾低場(chǎng)；“THF”指四氫呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亞砜；“LDA”指二異丙基氨基鋰(lithium diisopropylamide)；“aq”指水溶液；“iPrOAc”指乙酸異丙酯；“EtOAc”指乙酸乙酯；“MIBK”是指甲基異丁基酮；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯；“TMEDA”指N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和“RT”指室溫。
實(shí)施例1{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的制備 2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽的制備 方案I，步驟A往在氮?dú)獗Ｗo(hù)的高壓釜?dú)浠b置中裝入水潤(rùn)濕的5％的披鈀碳(453g)、乙醇(6.36L)、2-苯基丙腈(636g，4.85摩爾)和最后加入的濃鹽酸(12M)(613g，5.6摩爾)?？焖贁嚢杷没旌衔锊⒉捎脷錃饧訅褐?9.7-92.7psi(618.46-639.15kPa)。隨后將所述混合物加熱至50-64℃下3小時(shí)。對(duì)等分試樣的1H NMR分析表明存在少于5％的原料。將所述反應(yīng)混合物減壓，過(guò)濾得到兩批濾液，將它們各減壓濃縮至大約400ml。往各批中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(各2.2L)，將沉淀物固體攪拌過(guò)夜。將各批過(guò)濾，并將收集得到的固體各用新鮮的MTBE(100mL)洗滌和干燥過(guò)夜。將兩批料合并得到2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽(634.4g，76.2％)的白色粉末。
游離堿的1H NMR分析1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽的制備 方案I，步驟B往在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的干燥3L圓底燒瓶中裝入2-苯基-1-丙胺鹽酸鹽(317.2g，1.85mol)，無(wú)水乙醇(2.0L)和用另外的乙醇(500ml)洗滌的NaOH珠粒(75.4g，1.89mol)。攪拌所得混合物1.6小時(shí)，過(guò)濾出所得的乳白色NaCl鹽。氣相色譜法分析濾液的等分試樣得到游離胺2-苯基-1-丙胺(1.85mol)的量。往黃色濾液中滴加入L-蘋果酸(62.0g，0.462mol，0.25當(dāng)量)的乙醇溶液(320ml)，將溶液加熱至75℃。在75℃下攪拌所述溶液30分鐘。移去熱源，使溶液緩慢地冷卻。將所得的稠狀沉淀物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾沉淀物，用乙醇(325mL)清洗后真空干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(147.6g，39.5％)的白色晶體。游離堿2-苯基-1-丙胺的手性GC分析表明e.e.為83.2％，富含R-異構(gòu)體(通過(guò)與商品2-苯基-1-丙胺的光譜對(duì)比，標(biāo)記構(gòu)型)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
將(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(147.1g，83.2％e.e.)在1325mL乙醇和150mL去離子水中的淤漿加熱至回流(大約79.2℃)，直到固體完全溶解。在攪拌過(guò)夜下，使所述均相溶液緩慢冷卻。將所沉淀的白色固體冷卻(0～5℃)并過(guò)濾。用乙醇(150mL)清洗收集的固體，并在35℃下干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(125.3g，85.2％回收率)的白色固體。游離堿(2R)-2-苯基丙胺的手性GC分析表明96.7％e.e.富含R-異構(gòu)體。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(m，10H)，4.26(dd，1H，J＝3.6，9.9)，3.08(m，6H)，2.72(dd，1H，J＝9.3，15.3)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.6)，1.33(d，6H，J＝6.6)。
((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺的制備 方案I，步驟C和D往攪拌著的(2R)-2-苯基丙胺蘋果酸鹽(200g，0.494mol)的CH2Cl2(1000mL)的淤漿中加入1.0N NaOH(1050mL，1.05mol)。室溫下攪拌所述混合物1小時(shí)，分離出有機(jī)相，并通過(guò)重力過(guò)濾到3.0L的圓底燒瓶中，采用CH2Cl2清洗(200mL)。通過(guò)共沸蒸餾干燥所得的游離堿(2R)-2-苯基丙胺。然后在大氣壓力下，通過(guò)簡(jiǎn)單蒸餾頭蒸餾，將透明的濾液濃縮到600mL。加入庚烷(1000mL)，再次在大氣壓力下濃縮所述溶液至600mL，期間使用氮?dú)獯祾咭蕴岣哒麴s速率。最終的罐體溫度為109℃。
在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘?，將所述溶液冷卻至室溫，得到透明無(wú)色的(2R)-2-苯基丙胺的庚烷溶液(600mL)。往該溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.04g，0.0494mol)、三乙胺(200g，1.98mol)和CH2Cl2(500mL)。在室溫下攪拌所述混合物，直到得到透明的溶液。將所得的溶液冷卻至5℃，在攪拌下，在2小時(shí)內(nèi)滴加入異丙基磺酰氯(148g，1.04mol)的CH2Cl2(250mL)溶液。在16小時(shí)內(nèi)，使所得混合物逐漸升溫至室溫。GC分析表明(2R)-2-苯基丙胺原料已完全消耗。
將攪拌著的混合物冷卻至8℃，并滴加入2N HCl(500mL)。分離出有機(jī)相，用水(1×500mL)和飽和NaHCO3(1×500mL)萃取。分離出有機(jī)相，干燥(Na2SO4)和重力過(guò)濾。減壓濃縮所述濾液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺(230g，96％)的淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(m，2H)，7.23(m，3H)，3.89(br t，1H，J＝5.4)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.29(d，3H，J＝6.9)，1.25(d，3H.J＝6.9)。
[(甲基乙基)磺?；鵠胺的制備 方案I，步驟E將室溫下攪拌的((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺(37.1g，0.154mol)在冰醋酸(185mL)中的溶液以緩慢的流量滴加的用濃硫酸(16.0g，0.163mol)處理，接著用水清洗(37mL)。往該溶液(大約30℃)中加入H5IO6(8.29g，0.0369mol)，接著加入碘(17.9g，0.0707mol)。將所得的反應(yīng)混合物加熱，并在60℃下攪拌3小時(shí)。經(jīng)過(guò)HPLC分析確定原料的消耗后，將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，并在保持溫度為25℃至30℃下，滴加入10％的NaHSO3水溶液(220mL)。在冷卻至0-5℃時(shí)，所述混合物發(fā)生結(jié)晶成為固體物質(zhì)。
將所得固體吸濾，用水清洗得到61.7g的粗制固體，并重新溶解在溫?zé)岬腗TBE(500mL)中。用水(2×200mL)和飽和NaHCO3(1×200mL)萃取該溶液，干燥(MgSO4)有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮至大約200mL。緩慢攪拌下，往該產(chǎn)物溶液中滴加庚烷(100mL)，直到開(kāi)始結(jié)晶。另加入100mL庚烷，室溫下緩慢攪拌所得的懸浮液過(guò)夜。隨后冷卻所述混合物(0℃)、過(guò)濾，將收集的固體用庚烷清洗。隨后將所述固體空氣干燥得到題述化合物的中間體，[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(33.7g，59.8％)的白色粉末。該批物質(zhì)的手性色譜表明100％e.e.。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1)，6.98(d，2H，J＝8.4)，3.86(br t，1H，J＝5.1)，3.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.92(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.6)，1.27(d，6H，J＝6.6)。
(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺的制備 方案II，步驟A在10分鐘內(nèi)，往10℃的苯乙胺(12.1g，0.100mol)和三乙胺(11.1g，0.110mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(12.6g，0.110mol)。在室溫下攪拌所述溶液1.5小時(shí)，隨后用1N HCl(5×20mL)洗滌。將有機(jī)相直接濃縮得到作為中間體的題述化合物，(甲基磺?；?(2-苯基乙基)胺(21.2g，93.3％)的油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.23(m，3H)，4.30(br s，1H)，3.40(t，2H，J＝3.9)，2.88(t，2H，J＝4.2)，2.81(s，3H)。
(甲基磺?；?胺的制備 方案II，步驟B往室溫下攪拌著的(甲基磺?；?(2-苯基乙基)胺(205g，1.03mol)、水(200mL)、95％硫酸(111g，1.08mol)在乙酸(1L)中的溶液中加入碘(111g，0.438mol)和高碘酸(H5IO6，45.6g，0.206mol)。將所述反應(yīng)混合物升溫至70-75℃下3小時(shí)。移去熱源，在室溫下繼續(xù)處理所述深紫色的反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入片狀氫氧化鉀(85％，143g，2.16mol)以中和硫酸，隨后加入足量的飽和亞硫酸鈉水溶液以對(duì)所述混合物脫色，得到白色懸浮液。將所述懸浮液冷卻至15℃，過(guò)濾。將所得濾餅與水一起充分研磨，隨后溶解在CH2Cl2(1L)中，用另外的水(2×200mL)萃取。減壓濃縮有機(jī)相得到作為中間體的題述化合物，[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺?；?胺(201g，60.2％)的白色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，2H，J＝4.8)，6.97(d，2H，J＝5.1)，4.37(br t，1H，J＝4)，3.36(app，q，2H，J＝3.9)，2.85(s，3H)，2.82(t，2H，J＝3.9)。
(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺?；?甲酰胺的制備 方案II，步驟C將室溫下的[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺?；?胺(201g，0.618mol)、4-二甲氨基吡啶(3.8g，0.031mol)和二碳酸二叔丁酯(162g，0.744mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液攪拌過(guò)夜。用水(2×400mL)洗滌所述反應(yīng)混合物，濃縮有機(jī)相至大約600mL，加入己烷(400mL)。再次用水(400mL)洗滌合并的溶液，濃縮成固體，將該固體混懸在己烷(600mL)中，過(guò)濾。減壓干燥收集得到的固體，得到作為中間體的題述化合物，(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺(241.5g，91.5％)的白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，6.98(d，2H，J＝7.8)，3.88(t，2H，J＝6.9)，3.10(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.9)，1.51(s，9H)。
(叔丁氧基)-N-(甲基磺?；?-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基(1，3，2-dioxaborolan-2-yl)))苯基]乙基}甲酰胺的制備 方案II，步驟D往經(jīng)過(guò)脫氣的(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]N-(甲基磺?；?甲酰胺(128g，0.300mol)、三乙胺(91.1g，0.900mol)和二氯化1，1′-雙(雙苯基膦)二茂鐵合鈀(II)-CH2Cl2絡(luò)合物(2.9g，0.0035mol)在丙酮(600mL)中的溶液中滴加入硼酸頻哪醇酯(50g，0.391mol)。在70-74℃下攪拌所述混合物8小時(shí)，隨后冷卻至室溫。濃縮反應(yīng)混合物得到流體油狀物，使其在MTBE(500mL)和水(500mL)之間分配。分離出有機(jī)相，用水洗滌(2×200mL)并濃縮得到剩余物，將所述剩余物部分溶解在庚烷中(1L)。將庚烷可溶部分通過(guò)Celite521過(guò)濾，濃縮得到油狀物(95g)。將剩余物溶解在丙酮(600mL)和庚烷(600mL)中，通過(guò)Celite521過(guò)濾。將合并的濾液濃縮得到95g作為中間體的題述化合物((叔丁氧基)N-(甲基磺?；?-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺)(60.3％的效價(jià)校正產(chǎn)率(potency corrected yield))與protio衍生物的混合物，其中它們的摩爾比為3∶1(1H NMR，81.0％重量)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(d，2H，J＝7.8)，7.23(d，2H，J＝8.1)，3.87(t，2H，J＝8.1)，2.99(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.5)，1.53(s，9H)，1.33(s，6H)，1.27(s，6H)。
(甲基磺?；?{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}胺的制備 方案II，步驟E通過(guò)滴液漏斗，往裝在2L燒瓶中的攪拌著的(叔丁氧基)-N-(甲基磺?；?-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺(98.7g，0.232mol)的CH2Cl2(500mL)溶液中滴加入三氟乙酸(82mL，121.4g，1.06mol)。沒(méi)有觀察到放熱現(xiàn)象，在室溫下攪拌所述反應(yīng)溶液18小時(shí)。
HPLC分析表明已完成98％，因此通過(guò)緩慢加入5N的NaOH(175mL)中和冷卻(5℃)的反應(yīng)混合物。水相的pH為10.5。分離兩相，用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用鹽水(2×100mL)和水(1×100mL)洗滌合并的CH2Cl2相。用庚烷(300mL)稀釋CH2Cl2相，并減壓濃縮得到懸浮液，過(guò)濾分離。用戊烷(2×100mL)洗滌收集到的固體，真空干燥得到作為中間體的題述化合物(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(69.0g，91.4％)的白色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.1)，7.22(d，2H，J＝7.8)，4.26(br t，IH，J＝6)，3.40(q，2H，J＝6.9)，2.89(t，2H，J＝6.6)，2.82(s，3H)，1.34(s，12H)。
4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯硼酸的制備 方案II，步驟F將(甲基磺?；?{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(68.0g，0.209mol)放入2L的燒瓶中，與丙酮(600mL)、1N的乙酸銨(600mL)和NaIO4(168.1g，0.786mol)混合。室溫下攪拌所述混合物過(guò)夜。將所述反應(yīng)混合物過(guò)濾除去不可溶的物質(zhì)以得到濾液A。用丙酮(2×100mL)洗滌收集到的固體，將該濾液與濾液A合并。減壓濃縮合并的濾液至600mL，得到沉淀物，過(guò)濾回收所述沉淀物。將收集的固體空氣干燥得到110g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物懸浮在水(100mL)中，加入5N的NaOH直到pH為12.5。過(guò)濾所得的懸浮液，濾液用脫色碳處理(Darco 6-60)。過(guò)濾所述混合物，濾液用10N的H2SO4稀釋，直到pH為5.0，以沉淀出作為中間體的題述化合物。過(guò)濾收集所述沉淀物，減壓干燥得到作為中間體的題述化合物4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(41.9g，82.5％)的白色粉末。
1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.4)，7.27(d，2H，J＝7.8)，7.11(s，2H)，6.03(m，1H)，3.36(m，2H)，2.91(m，2H)，2.84(s，3H)。
最終題述化合物的制備方案III按以下方式制備甲酸鉀水溶液。往15mL水中加入KOH(85％的磷片狀物，6.73g，0.102mol)，然后加入98％的甲酸(4.70g，0.102mol)。或者也可使用商品甲酸鉀。隨后往該溶液中加入K2CO3(2.76g，0.0210mol)、4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(4.62g，0.190mol)、1-丙醇(100mL)和[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(7.35g，0.200mol)。將該混合液通過(guò)三次真空/N2再填滿循環(huán)脫氧。加入鈀黑(0.0215g，0.0002mol)，再次通過(guò)三次真空/N2再填滿循環(huán)對(duì)所述混合物脫氧。在預(yù)熱的油浴(88℃)中加熱，并將所述混合物攪拌過(guò)夜。
HPLC分析表明4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯硼酸已完全消耗，用乙酸乙酯稀釋所述混合物，并通過(guò)Celite過(guò)濾除去鈀。減壓濃縮所述混合物，使所得的剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機(jī)相，收集固體剩余物，并從1∶1的丙酮/水中重結(jié)晶，得到最終的題述化合物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺(6.2g，75％)的白色晶體粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(dd，4H，J＝1.8，8.1)，7.29(dd，4H，J＝1.8，8.1)，4.27(t，1H，J＝6.6)，3.91(m，1H)，3.43(q，2H，J＝6.6)，3.37(dd，1H，J＝5.7，7.5)，3.26(m，1H)，3.07(m，2H)，2.93(t，2H，J＝6.6)，2.87(s，3H)，1.34(d，3H，J＝7.2)，1.31(d，3H，J＝6.9)，1.27(d，3H，J＝6.6).
{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺的另一種制備方法方案III在裝備有磁力攪拌棒的單頸3L圓底燒瓶中，裝入甲酸鉀(112.8g，1.34mol，5.1eq)和水(200mL)，得到pH為8的溶液。加入碳酸鉀(72.7g，0.526mol，2.0eq)和4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯硼酸(60.8g，0.250mol，0.95eq)，當(dāng)加入1-丙醇(720mL)時(shí)，在攪拌下形成懸浮液。加入[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(96.6g，0.263mol，10eq)，接著加入另外的1-丙醇(600mL)。在反應(yīng)燒瓶裝備有加熱套和二元醇冷卻的冷凝管下，將所得的混合物攪拌3min。在10分鐘內(nèi)緩慢將該系統(tǒng)抽真空(10-20托)。由于冷卻系統(tǒng)出現(xiàn)沉淀，攪拌停止；然而，30分鐘后，用氮?dú)馐瓜到y(tǒng)回到大氣壓力。在溫和地加熱下，再將所述燒瓶排空和重新填滿氮?dú)鈨纱巍ＭＶ箶嚢?，往所述燒瓶中快速加入鈀黑(0.28g，0.0026mol，0.01eq)。重新啟動(dòng)攪拌，再次在2分鐘的循環(huán)時(shí)間內(nèi)將所述系統(tǒng)排空和用氮?dú)夥祷卮髿鈮毫?。?5秒的循環(huán)時(shí)間內(nèi)，重復(fù)這種排空/氮?dú)獯祾邇纱?，將所述混合物加熱至回流?br> 16小時(shí)后，取出等分試樣，通過(guò)HPLC分析(275nm下檢測(cè))。分析表明存在0.07％的非手性二聚體(甲基磺?；?{2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺，以所需產(chǎn)物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺計(jì)算。將所述反應(yīng)混合物冷卻至50℃，加入乙酸乙酯(500mL)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，產(chǎn)物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺開(kāi)始發(fā)生沉淀。再加入乙酸乙酯(1L)以重新溶解所述產(chǎn)物，傾析出上層有機(jī)相，通過(guò)Celite過(guò)濾除去鈀金屬。用1-丙醇清洗濾餅。減壓濃縮該均相的濾液以除去正丙醇，在除去1.5L的蒸餾物后，將產(chǎn)物懸浮液過(guò)濾。將合并的濾餅干燥得到109.8g粗制最終題述化合物。
重結(jié)晶將粗制最終題述化合物(109.8g)溶解在丙酮(490mL)中。通過(guò)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾該溶液，保留少量的深色不可溶物質(zhì)。在15min內(nèi)，往所述緩慢攪拌著的濾液中加入水(300mL)。將所得的懸浮液攪拌15min，用10min再加入水(20mL)。隨后在室溫下將所得的懸浮液攪拌30min，過(guò)濾。用1∶1的丙酮/水(600mL)洗滌所述濾餅，在35℃下干燥過(guò)夜。這種方法得到了80.3g(81.1％)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺的白色晶體粉末。HPLC分析表明存在0.01％的非手性二聚體(甲基磺?；?{2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和0.02％的手性二聚體((2R)-2-{4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基}苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺。
重復(fù)以上重結(jié)晶方法可產(chǎn)生具有意想不到的小平均粒徑(在未研磨狀態(tài)下為大約29微米到大約34微米)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺?？紤]到{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺的水溶性差，這種小粒徑由于不需研磨，因而極大地方便了配制和動(dòng)物的口腔吸收。
實(shí)施例24-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺?；?羰基氨基]乙基}苯硼酸的制備 方案IIIA，步驟A在攪拌下，往室溫的(叔丁氧基)-N-(甲基磺?；?-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺}(81.0％有效濃度，95g，0.18mol，在實(shí)施例1中制備)的丙酮(2L)溶液中，加入1N的乙酸銨(1L)和高碘酸鈉(145g，0.678mol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。濃縮所述反應(yīng)混合物除去丙酮，將水相從油狀產(chǎn)物中傾析出。用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)萃取所述水相。用加入的1N的NaOH，將合并的油狀產(chǎn)物和有機(jī)相調(diào)節(jié)至pH為12.5。分離兩相，用1N的NaOH(100mL)和水(2×100mL)萃取有機(jī)相。有機(jī)相的HPLC分析(60％CH3CN/40％H2O，2mL/min，ZorbaxC-18，205nm)表明產(chǎn)物已從該相中移出。最后將水相(含有產(chǎn)物)合并，用CH2Cl2(100mL)和MTBE(2×100mL)洗滌。將水相加入到CH2Cl2(450mL)中，并加入1N的H2SO4，直到水相的pH為3.05。分離兩相，用CH2Cl2(100mL)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物(含產(chǎn)物)濃縮成油狀物(58.5g)，結(jié)晶過(guò)夜。將所得的固體物質(zhì)與10％的MTBE的庚烷溶液(100mL)一起研磨，過(guò)濾和減壓干燥后，得到作為中間體的題述化合物4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(47.7g，77.2％)的白色粉末。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ7.83(d，2H，J＝4.8)，7.24(d，2H，J＝5.1)，7.12(s，2H)，3.90(t，2H，J＝3.9)，3.12(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.5)，1.52(s，9H).
權(quán)利要求
1.一種從下式I的化合物中減少非手性二聚物含量的方法 式I所述方法包括從選自DMF/水、乙腈/水、丙酮/水及丙酮/庚烷的溶劑體系中將所述非手性二聚物和式I的化合物的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述合適的溶劑體系為丙酮/水。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述丙酮/水的存在比例為大約1∶1。
4.一種從下式I的化合物中減少手性二聚物和非手性二聚物含量的方法 式I所述方法包括從選自DMF/水、乙腈/水、丙酮/水及丙酮/庚烷的溶劑體系中將所述手性二聚物、非手性二聚物和式I的化合物的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備聯(lián)苯化合物的方法，所述方法包括在合適的有機(jī)溶劑中，在合適的添加劑存在下，用合適的催化劑和合適的堿將苯基硼酸衍生物與鹵代苯衍生物進(jìn)行結(jié)合。
文檔編號(hào)C07C303/44GK1769266SQ20041001192
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2001年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月19日
發(fā)明者J·P·加德納, W·D·米勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司