專利名稱：腺苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的腺苷衍生物，涉及它們的制備方法，涉及含有它們的藥用組合物和涉及它們?cè)卺t(yī)學(xué)上的用途。
背景技術(shù)：
在該領(lǐng)域中的公開(kāi)出版物包括描述用于治療心肌和大腦局部缺血和癲癇的腺苷衍生物的WO 98/16539(Novo Nordisk A/S)；涉及具有抗高血壓、心臟保護(hù)、抗局部缺血和抗脂解性質(zhì)的腺苷衍生物的WO 98/04126(Rhone-Poulenc Rorer制藥公司)；和描述N，9-二取代腺嘌呤衍生物的WO 98/01459(Novo Nordisk A/S)，該衍生物在4’位上通過(guò)未取代的噁唑基或異噁唑基取代，以及這類化合物用于治療涉及人細(xì)胞因子的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供為腺苷A1受體激動(dòng)劑的式(I)化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是用于治療用途的其生理學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素或氫；R3表示H、苯基(由鹵素任選取代)、5或6元雜芳基、C1-6烷氧基、其中n為0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7環(huán)烷基、C1-6羥基烷基、鹵素或由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基、C1-6鏈烯基或C1-6鏈炔基。
Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一個(gè)表示雜原子(并且當(dāng)Y、Z和/或W為N時(shí)，另外的H的存在或不存在將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的)條件是當(dāng)W表示CH，Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H。
R4和R5獨(dú)立表示H或C1-6直鏈或支鏈烷基。
R1表示氫或選自以下的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基任選取代，其中(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1。
(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4至6元環(huán)的脂肪雜環(huán)基團(tuán)，其由一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立表示H或C1-3烷基)或＝O的取代基任選取代，其中在雜環(huán)上具有一個(gè)硫原子，所述硫由(＝O)n任選取代，其中n為1或2。
(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，任選包括一個(gè)或多個(gè)在烷基鏈中取代的O、S(＝O)n(其中n為0、1或2)和N基團(tuán)，所述烷基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代，包括苯基、鹵素、羥基、C3-7環(huán)烷基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立表示氫、C3-7環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基；(4)稠合雙環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有1個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)，其中所述雙環(huán)借助環(huán)A的環(huán)原子連接于式(I)的氮原子上并且環(huán)B由-CO2-(C1-3烷基)任選取代。
(5)由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n為0或1并且alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基。
(6)由5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)取代的苯基，所述雜環(huán)芳香基團(tuán)由C1-3烷基或NRcRd任選取代。
Rc和Rd每一個(gè)可獨(dú)立表示氫或C1-3烷基或者當(dāng)Rc和Rd為基團(tuán)NRcRd的部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子一起可形成任選含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基任選取代。
Re表示C1-3烷基。
優(yōu)選式(Ia)化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是其生理學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素或氫；R3表示H、苯基(由鹵素任選取代)、5或6元雜芳基、C1-6烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6羥基烷基或鹵素。
Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少一個(gè)表示雜原子(并且當(dāng)Y、Z和/或W為N時(shí)，另外的H的存在或不存在對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的)條件是當(dāng)W表示CH，Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H。
R4和R5獨(dú)立表示H或C1-6直鏈或支鏈的烷基。
R1選自以下的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基任選取代，其中(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1。
(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4至6元環(huán)的脂肪雜環(huán)基團(tuán)，其由一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立表示H或C1-3烷基)或＝O的取代基任選取代，其中在雜環(huán)上具有一個(gè)硫原子，所述硫由(＝O)n任選取代，其中n為1或2。
(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，任選包括一個(gè)或多個(gè)在烷基鏈中取代的O、S(＝O)n(其中n為0、1或2)和N基團(tuán)，所述烷基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代，包括苯基、鹵素、羥基、C3-7環(huán)烷基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立表示氫、C3-7環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基；(4)稠合雙環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有1個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)，其中所述雙環(huán)借助環(huán)A的環(huán)原子連接于式(I)的氮原子上并且環(huán)B由-CO2-(C1-3烷基)任選取代。
(5)由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n為0或1并且alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基。
(6)由5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)取代的苯基，所述雜環(huán)芳香基團(tuán)由C1-3烷基或NRcRd任選取代。
Rc和Rd每一個(gè)可獨(dú)立表示氫或C1-3烷基或者當(dāng)Rc和Rd基團(tuán)為NRcRd的部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子一起可形成任選含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基任選取代。
Re表示C1-3烷基。
本發(fā)明另外提供式(I)或(Ia)化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的藥用組合物。
人們將意識(shí)到由式(I)包括的某些化合物為本身新的化合物。一組特別的化合物可由式(Ib)定義。因此，本發(fā)明另外提供其為腺苷A1受體激動(dòng)劑的式(Ib)化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是其生理學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽 其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素或氫；R3表示H、苯基(由鹵素任選取代)、5或6元雜芳基、C1-6烷氧基、其中n為0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7環(huán)烷基、C1-6羥基烷基、鹵素或由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基、C1-6鏈烯基或C1-6鏈炔基。
Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一個(gè)表示雜原子(并且當(dāng)Y、Z和/或W為N時(shí)，另外的H的存在或不存在對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的)條件是當(dāng)W表示CH，Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H。
R4和R5獨(dú)立表示H或C1-6直鏈或支鏈的烷基。
R1表示氫或選自以下的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基任選取代，其中(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1。
(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4至6元環(huán)的脂肪雜環(huán)基團(tuán)，其由一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立表示H或C1-3烷基)或＝O的取代基任選取代，其中在雜環(huán)上具有一個(gè)硫原子，所述硫由(＝O)n任選取代，其中n為1或2。
(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，任選包括一個(gè)或多個(gè)在烷基鏈中取代的O、S(＝O)n(其中n為0、1或2)和N基團(tuán)，所述烷基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代，包括苯基、鹵素、羥基、C3-7環(huán)烷基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立表示氫、C3-7環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基；(4)稠合雙環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有1個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)，其中所述雙環(huán)借助環(huán)A的環(huán)原子連接于式(I)的氮原子上并且環(huán)B由-CO2-(C1-3烷基)任選取代。
(5)由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n為0或1并且alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基。
(6)由5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)取代的苯基，所述雜環(huán)芳香基團(tuán)由C1-3烷基或NRcRd任選取代。
Rc和Rd每一個(gè)可獨(dú)立表示氫或C1-3烷基或者當(dāng)Rc和Rd基團(tuán)為NRcRd的部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子一起可形成任選含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基任選取代。
Re表示C1-3烷基條件是當(dāng)R4和R5兩者表示H，R2表示鹵素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
優(yōu)選式(Ic)化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是其生理學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素或氫；R3表示H、苯基(由鹵素任選取代)、5或6元雜芳基、C1-6烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6羥基烷基或鹵素。
Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少-個(gè)表示雜原子(并且當(dāng)Y、Z和/或W為N時(shí)，另外的H的存在或不存在將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的)條件是當(dāng)W表示CH，Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H。
R4和R5獨(dú)立表示H或C1-6直鏈或支鏈的烷基。
R1表示選自以下的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基任選取代，其中(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1。
(2)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的4至6元環(huán)的脂肪雜環(huán)基團(tuán)，其由一個(gè)或多個(gè)選自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立表示H或C1-3烷基)或＝O的取代基任選取代，其中在雜環(huán)上具有一個(gè)硫原子，所述硫由(＝O)n任選取代，其中n為1或2。
(3)直鏈或支鏈的C1-12烷基，任選包括一個(gè)或多個(gè)在烷基鏈中取代的O、S(＝O)n(其中n為0、1或2)和N基團(tuán)，所述烷基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代，包括苯基、鹵素、羥基、C3-7環(huán)烷基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立表示氫、C3-7環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基；(4)稠合雙環(huán)芳環(huán) 其中B表示含有1個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)，其中所述雙環(huán)借助環(huán)A的環(huán)原子連接于式(I)的氮原子上并且環(huán)B由-CO2-(C1-3烷基)任選取代。
(5)由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯基-鹵素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n為0或1并且alk表示C1-6亞烷基或C2-6鏈烯基。
(6)由5或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)取代的苯基，所述雜環(huán)芳香基團(tuán)由C1-3烷基或NRcRd任選取代。
Rc和Rd每一個(gè)可獨(dú)立表示氫或C1-3烷基或者當(dāng)Rc和Rd基團(tuán)為NRcRd的部分時(shí)，Rc和Rd與氮原子一起可形成任選含有其它雜原子的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基任選取代。
Re表示C1-3烷基條件是當(dāng)R4和R5兩者表示H，R2表示鹵素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
以上通式(I)的腺苷A1激動(dòng)劑對(duì)腺苷A1受體比其它的腺苷受體亞型特別是A3便利地呈現(xiàn)更大的活性。更詳細(xì)地講，所述化合物在A3受體上呈現(xiàn)極小的或沒(méi)有激動(dòng)劑活性。
人們將意識(shí)到其中在式(I)化合物中的R1和/或R2含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有非對(duì)映體和它們的混合物。在其它方面，本發(fā)明的立體化學(xué)構(gòu)型如同在以上式(I)中那樣描述。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指直鏈或支鏈的烷基。在R1和R2中適宜的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”意指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”意指包含2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的C2-6鏈烯基。烯丙基表示為適宜的C2-6鏈烯基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
對(duì)R1定義的脂族雜環(huán)基團(tuán)意指4-6個(gè)碳原子的環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子由獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子替代。如在上文定義的那樣可任選取代該基團(tuán)。
對(duì)R1定義的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)芳香基團(tuán)指的是包括5至10個(gè)碳原子的芳香單或雙環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子由獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子替代，該環(huán)系統(tǒng)如在上文定義的那樣可任選取代。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生于藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽。適宜的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對(duì)-磺酸、酒石酸、乙酸、枸櫞酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。式(I)化合物特別適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。其它的酸如草酸，其本身并不是適宜的藥學(xué)上可接受的酸，在得到本發(fā)明化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可用作中間體。溶劑合物可為例如水合物。
含有W、Y和Z的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括異噁唑、噁二唑、吡唑、噁唑、三唑和噻二唑。
優(yōu)選含有W、Y和Z的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為異噁唑和1，2，4-和1，3，4-噁二唑。
R2優(yōu)選表示氫、甲基、甲氧基或鹵素，更優(yōu)選為氫或氯。
R1可便利表示其中n為0或1的(alk)n-C3-6環(huán)烷基并且所述環(huán)烷基或者由至少一個(gè)選自鹵素的取代基尤其是氟和OH取代，或者是未取代的。n優(yōu)選為零。環(huán)烷基更優(yōu)選為未取代的或由OH單取代并且環(huán)烷基環(huán)更優(yōu)選具有5碳元。環(huán)烷基最優(yōu)選為羥基環(huán)戊基。
或者R1可表示取代或未取代的脂族雜環(huán)基團(tuán)，取代基選自-CO2-(C1-4)烷基。
脂族雜環(huán)基團(tuán)便利地為未取代的或當(dāng)取代基為-CO2(C1-4)烷基時(shí)，雜原子為N和取代基直接連接于所述環(huán)氮原子。
雜環(huán)優(yōu)選為6元的并且更優(yōu)選僅含有一個(gè)O、N或S雜原子。當(dāng)雜環(huán)未被取代時(shí)，雜原子最優(yōu)選為O。當(dāng)雜環(huán)被取代時(shí)，雜原子最優(yōu)選為N。
或者，R1可表示任選具有至少一個(gè)S(＝O)n的1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基并且當(dāng)S(＝O)n存在時(shí)，在與S(＝O)n基團(tuán)相鄰的位置上用N任選取代；其中當(dāng)S(＝O)n存在于鏈上時(shí)，在與S(＝O)n基團(tuán)相鄰的位置上用N取代為優(yōu)選；其中當(dāng)S(＝O)n存在于鏈上時(shí)，n優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選為2。烷基可便利為未取代的或由至少一個(gè)OH基團(tuán)取代。
或者R1可表示由一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)H、烷基，尤其是C1-4烷基和鹵素的取代基取代的苯基。苯基優(yōu)選在2，4位上雙取代。兩個(gè)取代基優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選為氟和氯。例如，特別優(yōu)選的組合為2-氟和4-氯。
R4和R5優(yōu)選表示氫。
人們應(yīng)理解本發(fā)明覆蓋以上提到的所有具體和優(yōu)選基團(tuán)的組合。
特別新的化合物包括以下實(shí)施例1-207的化合物。
優(yōu)選化合物包括(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；4-{9-[5S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3R4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；4-{9-[5S-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(異丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；2-({9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(3，4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-異丙基-4H-1，2，4-三唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-{6-[(1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(3-甲基苯基)乙磺酰胺；2-({9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[6-(異丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇甲酸酯(1∶2)；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5S)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3S，4R，5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(5-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-丙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；4-({2-氯-9-[(2R，3R，4S，5S)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[2-(乙基磺?；?乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；4-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3，4-二醇甲酸酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-溴異噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(丙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(異丙基磺?；?哌啶4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-異丙基乙磺酰胺；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-吡啶-3-基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(4-羥基丁基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]四氫呋喃-3，4-二醇；4-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-{6-[(1-丁?；哙?4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；4-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸異丙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(2，2，2-三氟乙?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；4-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸甲酯；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；2-[(2-氯-9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；4-[(2-氯-9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-[2-甲氧基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5S)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5 S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)四氫呋喃-3，4-二醇。
本發(fā)明化合物具有作為脂解作用抑制劑的應(yīng)用性，即它們減少血漿游離脂肪酸濃度。因此所述化合物可用于治療高血脂癥。另外，由于它們抗脂解活性的結(jié)果，化合物具有降低升高的血糖、胰島素和酮體水平的能力并因此可在治療糖尿病中具有價(jià)值。因?yàn)?，抗脂解作用藥物具有降低血脂和降低血纖維蛋白原活性，化合物也可顯示抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。按照P.Strong等在Clinical Science(1993)，84，663-669中描述的方法，在口服給藥的饑餓大鼠上已通過(guò)本發(fā)明化合物降低非酯化脂肪酸(NEFA)濃度的能力來(lái)證實(shí)它們的抗脂解作用活性。
除了它們的抗脂解作用以外，本發(fā)明化合物可通過(guò)降低心率和傳導(dǎo)來(lái)獨(dú)立影響心臟功能。因此，該化合物可用于治療多種心血管疾病，例如心律失常，特別是隨之的心肌梗死和心絞痛。
另外，由于在治療局部缺血的心臟疾病中具有應(yīng)用性，本發(fā)明化合物可用作心臟保護(hù)藥物。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“局部缺血的心臟疾病”包括與心肌局部缺血和再灌注有關(guān)的損傷，例如，與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)、心臟麻痹、急性心肌梗死、血栓形成、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛和心臟外科手術(shù)特別包括心臟移植有關(guān)的損傷。本發(fā)明化合物另外用于治療其它器官的局部缺血性損傷。本發(fā)明化合物也可在治療其它由于廣泛動(dòng)脈粥樣化疾病如外周血管疾病(PVD)和中風(fēng)的結(jié)果而出現(xiàn)的疾病中具有價(jià)值。
化合物也可抑制腎素釋放并因此在治療高血壓和心力衰竭中是有用的。化合物也可用作CNS藥物(例如作為催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥和/或抗驚厥藥物，特別是發(fā)現(xiàn)在治療癲癇中的用途)。
另外，本發(fā)明化合物可發(fā)現(xiàn)在治療睡眠窒息中的用途。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用作鎮(zhèn)痛藥。因此它們用于治療或預(yù)防疼痛?？墒褂盟鼈兏纳苹加刑弁吹乃拗鳎话闶侨说陌Y狀。可使用它們緩解宿主的疼痛。因此，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用作優(yōu)先的鎮(zhèn)痛藥以治療急性疼痛如肌骨骼疼痛、術(shù)后疼痛、外科手術(shù)疼痛、慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)、神經(jīng)病疼痛(例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、三叉神經(jīng)痛、與糖尿病有關(guān)的神經(jīng)病和交感神經(jīng)維持疼痛)和與癌癥和纖維肌痛有關(guān)的疼痛。式(I)化合物也可用于治療或預(yù)防與偏頭痛、緊張性頭痛和偏頭神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛和與功能性腸道疾病(例如應(yīng)激性腸道綜合征)有關(guān)的疼痛、非心臟性胸痛和非潰瘍性消化不良。
另外，當(dāng)局部給藥時(shí)，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛和抗炎活性并因此用于多種慢性炎性疼痛癥狀如OA、RA和神經(jīng)病癥狀如纖維肌痛和PHN。
本發(fā)明相應(yīng)提供用于治療，尤其治療患有其中化合物在降低血漿游離脂肪酸濃度或者減少心率和傳導(dǎo)中是有利的疾病的人或動(dòng)物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或者由此所述療法包括治療局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)或患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的患者。
另一方面，本發(fā)明提供治療患有其中降低血漿游離脂肪酸濃度或者減少心率和傳導(dǎo)是有利的疾病的人或動(dòng)物的方法，或者是治療患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的受治療者或者是治療患有CNS疾病或患有睡眠窒息或患有疼痛的受治療者的方法，該方法包括給予患者有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在用于制備治療患有其中減少血漿游離脂肪酸濃度或者降低心率和傳導(dǎo)是有利的疾病的人或動(dòng)物，或者治療患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的受治療者或患有CNS疾病或患有睡眠窒息或患有疼痛的受治療者的藥物中的用途。
在以上提到的治療局部缺血方面，人們已發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明特別的、意想不到的方面，不僅局部缺血之前給予式(I)化合物提供抗心肌梗死的保護(hù)作用，而且如果局部缺血發(fā)病后和再灌注前給予式(I)化合物也提供保護(hù)。這意味著本發(fā)明的方法不僅在計(jì)劃或期待的局部缺血例如心臟外科手術(shù)中，而且在突發(fā)性或意想不到的局部缺血例如在心力衰竭和不穩(wěn)定型心絞痛的情況下是可應(yīng)用的。
人們將意識(shí)到所述治療包括急性治療或預(yù)防以及緩解已確診的癥狀。
藥用組合物包含與藥用載體和/或賦形劑一起的作為活性成分的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該藥用組合物用于治療，特別是治療患有其中減少血漿游離脂肪酸濃度或者降低心率和傳導(dǎo)是有利的疾病的人或動(dòng)物，或者是治療患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)的受治療者或患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的受治療者。
本發(fā)明另外提供制備藥用組合物的方法，方法包括將至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑一起混合。
本發(fā)明組合物可配制成局部、口服、頰、非腸道或直腸給藥或者以適宜于吸入或吹入給藥的形式?？诜o藥為優(yōu)選。組合物可適宜于持續(xù)釋放。
對(duì)局部給藥而言，可以經(jīng)皮貼劑的形式給予藥用組合物。
用于口服的片劑和膠囊劑可包含常規(guī)賦形劑例如粘合劑，如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮膠漿；填充劑如乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸；崩解劑如馬鈴薯淀粉、croscarmellose鈉或乙醇酸淀粉鈉；或濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉?？砂凑毡绢I(lǐng)域熟知的方法將片劑包衣?？诜后w制劑可以例如水或油混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式存在，或者可作為使用前用水或其它適宜的溶媒配制的干燥產(chǎn)品呈現(xiàn)。這樣的液體制劑可包含常規(guī)添加劑例如懸浮劑如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或羧甲基纖維素；乳化劑如單油酸脫水山梨醇酯；非水溶媒(其可包括食用油)如丙二醇或乙醇；和防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。適當(dāng)?shù)脑?，這些制劑也可包含緩沖鹽，矯味劑、著色劑和甜味劑(例如甘露糖醇)。
對(duì)頰給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方法配制的片劑或糖錠劑形式。
通過(guò)大劑量注射或持續(xù)輸注可將式(I)化合物配制用于非腸道給藥并且可以安瓿形式的劑型呈現(xiàn)，或者以含有加入防腐劑的多劑量容器的劑型呈現(xiàn)。組合物可采用在油或水的溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，并且可包含配制試劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以臨用前與適宜的溶媒如滅菌無(wú)熱原水配制的粉劑形式存在。
也可將式(I)化合物配制成例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它的甘油酯的栓劑。
本發(fā)明化合物給予人體(大約70kg體重)的推薦劑量為1mg至2g，優(yōu)選為1mg至100mg每單位劑量的活性成分，例如每天1至4次。人們將意識(shí)到依患者的年齡和癥狀而定改變劑量是必要的。劑量另一方面依給藥途徑而定。
本發(fā)明另一方面也提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備治療患有其中降低血漿游離脂肪酸濃度或者減少心率和傳導(dǎo)是有利的疾病的人或動(dòng)物，或者治療患有或易患局部缺血性心臟病、外周血管疾病(PVD)或中風(fēng)的受治療者或治療患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的患者的藥物中的用途。
通過(guò)下文描述的方法，可制備式(I)化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述方法構(gòu)成本發(fā)明另一方面。在以下描述中，除非另外指明，基團(tuán)R1、R2和R3如對(duì)式(I)化合物那樣定義。
按照第一個(gè)通法A，在堿性條件下，可通過(guò)使式(II)化合物，其中L表示離去基團(tuán)如鹵素原子(例如氯)，或能夠結(jié)合于固相聚合物載體(例如聚苯乙烯樹(shù)脂)的連接基團(tuán)，并且例如可為-SO2C1-4亞烷基且P1和P2表示氫、C1-6直鏈或支鏈的烷基或適宜的保護(hù)基團(tuán)(例如乙酰基或其中P1和P2一起形成亞烷基的保護(hù)基團(tuán))，與式R1NH化合物或其鹽反應(yīng)，制備式(I)化合物。如果需要，可保護(hù)4’-雜環(huán)基團(tuán)取代基，例如，參見(jiàn)以下描述的途徑Bb和V。
任選在鈀催化劑(例如乙酸鈀)和膦配基(例如R-(+)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1-1′-聯(lián)萘)存在下，在適宜的酸清除劑例如無(wú)機(jī)堿如鈉、銫或鉀的碳酸鹽，或者有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶存在下，優(yōu)選在升高的溫度(例如高至溶劑的回流溫度)下，在以下溶劑不存在或存在下，包括例如醇(例如低級(jí)鏈烷醇如異丙醇、叔丁醇或3-戊醇)、醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、取代酰胺(例如二甲基甲酰胺)、鹵代烴(例如氯仿)、芳香烴(例如甲苯)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈，通過(guò)與基團(tuán)R1NH2反應(yīng)，式(II)化合物可直接用于生成式(I)化合物。
當(dāng)Y、Z和W至少一個(gè)為N時(shí)，在合成中，在任何適當(dāng)?shù)碾A段任選在Y、Z或W的N原子上進(jìn)行烷基化，例如，參見(jiàn)以下描述的途徑X。
以上反應(yīng)可被進(jìn)行或者隨后適當(dāng)?shù)脑捑偷爻1和P2保護(hù)基團(tuán)。例如當(dāng)P1和P2表示乙酰基時(shí)，在溶劑例如甲醇中，可經(jīng)胺例如氨或叔丁基胺或者當(dāng)P1和P2表示亞烷基時(shí)，通過(guò)酸例如用三氟乙酸(TFA)水解，完成該反應(yīng)。在制備式(II)化合物的過(guò)程中，可在任何階段發(fā)生P1和P2保護(hù)基團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化，例如當(dāng)P1和P2表示乙酰基時(shí)，通過(guò)酸催化除去亞烷基保護(hù)基團(tuán)，例如用甲醇中的氯化氫隨后例如在溶劑如二氯甲烷中，在堿如吡啶存在下用乙酸酐就地?；瑥钠渲蠵1和P2一起表示亞烷基保護(hù)基團(tuán)的化合物可制備式(II)化合物。
另外，在制備式(II)化合物的過(guò)程中，可在任何階段發(fā)生P1和P2保護(hù)基團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)地是在制備式(II)或(I)化合物中，可在任何階段形成4’-雜環(huán)。例如，在引入嘌呤環(huán)之前可從羧酸或乙炔原料制備雜環(huán)(參見(jiàn)流程1、1a和2)或者可在引入嘌呤環(huán)之后形成雜環(huán)(參見(jiàn)流程3、4和5和途徑W)。
通過(guò)使其中P3表示適宜的保護(hù)基團(tuán)例如乙?；蛉〈鏑1-3烷基并且P1、P2和P3如上定義的式(III)化合物與其中L和R2如上定義的式(IV)化合物反應(yīng)，可制備其中X＝O的式(II)化合物。
在甲硅烷基化試劑如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和堿如二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在適宜的溶劑如乙腈中，便利地進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘?，首先用適宜的甲硅烷基化試劑例如六甲基二硅胺烷將式(IV)化合物甲硅烷基化，隨后在適宜的溶劑如乙腈中使該甲硅烷基化中間體與式(III)化合物和適宜的路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反應(yīng)。
式(IV)化合物為本領(lǐng)域已知的或者可使用與用于制備已知的式(IV)化合物類似的方法從已知化合物制備式(IV)化合物。
如同以上描述的那樣，通過(guò)用其它的P1和P2基團(tuán)替代變化的P1和P2保護(hù)基團(tuán)，從另一些保護(hù)的化合物可制備式(III)化合物。這些表示用一個(gè)保護(hù)基團(tuán)替代另一個(gè)保護(hù)基團(tuán)并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。例如通過(guò)以下合成，可制備式(III)化合物例如當(dāng)由以上W、Y和Z定義的雜環(huán)表示異噁唑(任選取代的)時(shí)，通過(guò)以下反應(yīng)流程可制備式(III)化合物。
流程1 階段1-4的通法條件將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。也將意識(shí)到在流程1中列出的試劑和條件為實(shí)施例條件并且用于取得相同化學(xué)轉(zhuǎn)化的其它的試劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可為已知的。P4和P5一起表示亞烷基保護(hù)基團(tuán)。P6表示C1-4烷基。R3如同先前那樣定義。
盡管流程1顯示其中雜環(huán)部分為異噁唑的式(III)化合物的制備，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)的是能夠使用其它的標(biāo)準(zhǔn)方法從羧酸原料生成含有其它雜環(huán)的式(III)化合物，這樣的式(IIIa)化合物例如參見(jiàn)如同以下描述的途徑Q。
合成式(III)化合物的另一個(gè)方法顯示在流程1a中。
流程1a 流程1a中階段1-5的通法條件將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。R3、P4、P5和P6如同先前那樣定義。
流程2表示當(dāng)Y＝N，Z＝NH，W＝CH和R3＝H或其外消旋體時(shí)的式(III)化合物的制備方法。P1、P2和P6如同先前那樣定義。
流程2 另一個(gè)方法B包括通過(guò)修飾其中的R1、R2和/或R3基團(tuán)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物。
所有式(III)化合物為新的中間體并且形成本發(fā)明另一個(gè)方面。
式R1NH2化合物為已知化合物或可使用常規(guī)方法從已知化合物制備。
可通過(guò)常規(guī)方法得到式(I)化合物的特定光學(xué)異構(gòu)體，例如，使用在此描述的任何方法通過(guò)從適宜的不對(duì)稱原料進(jìn)行合成，或者如果適當(dāng)通過(guò)常規(guī)手段分離式(I)化合物的異構(gòu)體混合物，例如通過(guò)分步結(jié)晶或?qū)游龇ā?br> 按照第三種方法(C)，從其中R1、R2、X、L、P1和P2表示先前定義的基團(tuán)的式(V)或(VI)化合物可制備式(I)化合物。
借助在以上方法A中描述的類似方法，從式(V)化合物也可制備式(VI)化合物。
使用常規(guī)合成技術(shù)，從式(V)和(VI)相應(yīng)的酸合成式(I)化合物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。
作為實(shí)施例，當(dāng)以上式1中W＝O，Y＝N和Z＝N時(shí)并因此定義為1，3，4-噁二唑時(shí)，按照反應(yīng)流程3合成。J表示如同先前那樣定義的離去基團(tuán)L或NHR1基團(tuán)。R2、X、P1和P2如同先前那樣定義。
流程3 借助第一種方法包括在式(V)或(VI)化合物中的羧基的活化，隨后在堿如吡啶或二異丙基乙基胺存在下，在溶劑如四氫呋喃或氯仿中與式HO-N＝C(R3)NH2的偕胺肟(amidoxime)反應(yīng)，之后在溶劑如甲苯、四氫呋喃(THF)或氯仿中，在20℃-150℃的溫度下環(huán)合，可從式(V)或(VI)化合物制備其中Z＝O，Y＝N和W＝N(因此定義為1，2，4-噁二唑)的式(I)化合物(參見(jiàn)流程4)。羧基活化的方法包括在堿例如叔胺如二異丙基乙基胺存在下與酰氯如新戊酰氯或酸酐反應(yīng)，或者在二甲基甲酰胺(DMF)中與亞硫酰氯反應(yīng)。也可使用在肽化學(xué)中使用的活化試劑，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)或1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在本領(lǐng)域?qū)嵺`者已知的條件下，可除去羥基保護(hù)基團(tuán)。例如，可通過(guò)用酸(在0℃-150℃的溫度下)如三氟乙酸適當(dāng)在0-20℃下處理或者在50℃-150℃下用乙酸適當(dāng)處理，除去丙酮化物基團(tuán)。
在流程4中，R2、R3、X、J、P1和P2如同先前那樣定義。
流程4 或者，可從式(VII)化合物制備式(II)化合物，例如，參見(jiàn)如同以下描述的途徑U。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是途徑U的類似方法能夠用于制備具有其它4’-雜環(huán)的式(I)化合物，例如，參見(jiàn)如同以下描述的途徑M。

按照通法D，如同在流程5中描述的那樣，隨后如同先前在方法A中描述的那樣除去P1和P2保護(hù)基團(tuán)，從式(V)化合物可制備式(I)化合物。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是使用另外的雜環(huán)合成，在流程5中顯示的類似方法能用于制備含有其它4’-雜環(huán)的式(I)化合物。在流程5中，R1、R3、J、P1和P2如同先前那樣定義。
流程5
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下非限制性中間體和實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
以下對(duì)途徑A-Z、Bb和Cc給出充分實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)；在表1中給出借助類似途徑制備的其余的實(shí)施例的數(shù)據(jù)。
標(biāo)準(zhǔn)HPLC條件如下標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化制備型HPLC柱、條件和洗脫劑使用Supelco ABZ+5m 100mm×22mm i.d.柱，在每分鐘4ml流速下，用含有1)在水中的0.1％甲酸和ii)在乙腈中的0.05％甲酸的溶劑混合物洗脫，洗脫劑表達(dá)為ii)在溶劑混合物中的百分比，進(jìn)行自動(dòng)化制備型高效液相色譜法(自動(dòng)化制備型HPLC)。除非另外指明，在18.5分鐘期間，洗脫劑以0-95％(ii)的梯度使用。
LC/MS系統(tǒng)使用四種變化的液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)。
系統(tǒng)A該系統(tǒng)使用ABZ+PLUS，3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分鐘1ml流速下，用以下溶劑洗脫A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨在水中；和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案0.7分鐘內(nèi)100％A；3.5分鐘內(nèi)A+B混合物，梯度分布0-100％B；在100％B下保持3.5分鐘；返回100％A 0.3分鐘。
系統(tǒng)B該系統(tǒng)使用ABZ+PLUS，3.3cm×2.0mm i.d.柱，在每分鐘0.8ml流速下，用以下溶劑洗脫A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨在水中；和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案A+B混合物，3.5分鐘內(nèi)梯度分布0-100％B；在100％B下保持1.5分鐘；返回100％A 0.5分鐘。
系統(tǒng)C該系統(tǒng)使用ABZ+PLUS，3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分鐘3ml流速下，用以下溶劑洗脫A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨在水中；和B-95％乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案0.7分鐘內(nèi)100％A；A+B混合物，3.7分鐘內(nèi)梯度分布0-100％B；在100％B下保持0.9分鐘；返回100％A 0.2分鐘。
系統(tǒng)D該系統(tǒng)使用ABZ+PLUS，3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分鐘1.5ml流速下，用以下溶劑洗脫A-0.1％v/v甲酸在水中；和B-95％乙腈∶水+0.07％v/v甲酸。使用以下梯度方案0.2分鐘內(nèi)100％A；A+B混合物，3.3分鐘內(nèi)梯度分布0-100％B；在100％B下保持1分鐘；返回100％A 0.2分鐘。
所有LC/MS系統(tǒng)使用微質(zhì)“平臺(tái)”波譜儀，具有電子噴霧離子化模型，陽(yáng)和陰離子切換，質(zhì)量范圍80-1000a.m.u.。
在默克硅膠(Merck 9385)或預(yù)先填充硅膠柱(Biotage)上進(jìn)行快速層析法。
所有溫度以℃表示。
實(shí)施例表













<p>

途徑(A)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體1(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸N′-(2，2-二甲基-丙?；?-酰肼用2，2-二甲基-丙酸酰肼(1.1g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)處理懸浮于1，2-二甲氧基甲烷(100ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(2.5g)，并在回流下將混合物加熱16小時(shí)。將混合物傾入到枸櫞酸水溶液(250ml)中并用乙酸乙酯提?。挥描蹤此岷望}水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠(Biotage柱體)上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷65∶35洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.92g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.49分鐘。
質(zhì)譜m/z439[MH+]。
中間體29-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-羧酸N′-(2，2-二甲基-丙?；?-酰肼(1.5g)溶于亞硫酰氯(15ml)中并于150瓦能量下在微波爐上把溶液輻照7分鐘。真空蒸發(fā)過(guò)量的亞硫酰氯，得到粗品產(chǎn)物，將其溶于無(wú)水乙腈(6ml)并回流下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷35∶65-40∶60洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.645g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.86分鐘。
質(zhì)譜m/z421[MH+]。
中間體3(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇在0℃下，用10∶1的三氟乙酸∶水(9ml)處理9-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤(0.64g)5小時(shí)，并在冰箱(2℃)中將混合物放置過(guò)夜。真空蒸發(fā)混合物至低體積(ca.1ml)，傾入到冰冷的碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物(371mg)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.42分鐘。
質(zhì)譜m/z381[MH+]。
實(shí)施例3(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇在回流下，將(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇(41mg)與4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(59mg)、二異丙基乙基胺(0.11ml)和異丙醇(5ml)一起加熱15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠上層析法純化殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物(37mg)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.31分鐘。
質(zhì)譜m/z446[MH+]。
途徑(B)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體42-氯-N-(四氫-吡喃-4-基)-腺苷在50℃下，將乙酸4R-乙酰氧基-5R-乙酰氧基甲基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(10g)、二異丙基乙基胺(5.7ml)和4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(2.02g)在異丙醇(200ml)中的混合物加熱4小時(shí)。真空蒸發(fā)冷卻的混合物，將殘余物再溶于甲醇(200ml)中并將氨氣鼓泡通入溶液2小時(shí)。在22℃下，把混合物攪拌過(guò)夜，并真空蒸發(fā)，得到棕色油狀固體。經(jīng)硅膠(Merck 9385)上快速層析法純化，用75∶8∶1DCM∶EtOH∶880NH3至50∶8∶1 DCM∶EtOH∶880NH3洗脫，得到為淺棕色油狀固體的標(biāo)題化合物(7.81g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.24分鐘。
質(zhì)譜m/z3.86[MH+]。
中間體5{6R-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基}-甲醇用2，2-二甲氧基丙烷(14.7ml)和對(duì)甲苯磺酸(3.8g)處理2-氯-N-(四氫-吡喃-4-基)-腺苷(7.81g)在丙酮(500ml)中的溶液并在22℃下把混合物攪拌過(guò)夜。形成白色沉淀。真空蒸發(fā)混合物，并在乙酸乙酯(700ml)和碳酸氫鈉水溶液(500ml)之間分配殘余物。用碳酸氫鈉水溶液(2×250ml)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到淺棕色泡沫(7g)。經(jīng)硅膠(Merck 9385)上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷4∶1洗脫，得到為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物(5.7g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.68分鐘。
質(zhì)譜m/z426[MH+]。
中間體6(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸用飽和的碳酸氫鈉水溶液(60ml)處理{6R-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基}-甲醇(2.5g)在乙酸乙酯(90ml)中的溶液并在0℃下迅速攪拌該兩相混合物。在0℃下攪拌5分鐘后，加入溴化鉀(70mg)，隨后加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)(4.6mg)。15分鐘內(nèi)，將新鮮制備的碳酸氫鈉(185mg)在次氯酸鈉水溶液(3.2ml)和水中的溶液滴加入到冷卻的、攪拌著的混合物中。在0℃下，將混合物攪拌另外20分鐘。如同以前等量的加入兩次溴化鉀、TEMPO和新鮮制備的碳酸氫鈉/次氯酸鈉水溶液，隨后每次在0℃下攪拌15-20分鐘。將混合物傾入到乙酸乙酯(400ml)中，用亞硫酸鈉(10g)振搖，用水(300ml)稀釋，振搖，并分離有機(jī)層和水層。用2N鹽酸溶液把水層酸化至pH1-2并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。將有機(jī)層與來(lái)自第二次同樣反應(yīng)的有機(jī)層合并，并真空蒸發(fā)，得到為膏狀泡沫的產(chǎn)物(4.47g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.81分鐘。
質(zhì)譜m/z440[MH+]。
中間體7(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸N′-(2，2-二甲基-丙?；?-酰肼在氮?dú)庀?，?℃下將二異丙基乙基胺(0.487ml)加入到攪拌著的(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(四氫-吡喃4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(350mg)在無(wú)水四氫呋喃(8ml)中的溶液中。5分鐘后，加入新戊酰氯(0.098ml)并在0℃下攪拌混合物2.5小時(shí)。在0℃下，加入在四氫呋喃(2ml)中的2，2-二甲基丙酸酰肼，并在0-22℃下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。真空濃縮混合物并在乙酸乙酯(2×30ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)之間分配。用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。用二氯甲烷(10ml)共沸殘余物，得到為膏狀固體的標(biāo)題化合物(357mg)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt2.76分鐘質(zhì)譜m/z538[MH+]。
中間體8{9-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-(四氫-吡喃-4-基)-胺將(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸N′-(2，2-二甲基-丙酰基)-酰肼(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)中并在氮?dú)庀聦⑷芤豪鋮s至0℃。向冷卻的、攪拌著的溶液中加入磷酰氯(0.039ml)。在0℃下將溶液攪拌1小時(shí)，并在22℃下攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，加入另外的磷酰氯(0.026ml)，并在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，且在22℃下攪拌20小時(shí)。將混合物部分真空蒸發(fā)，并在乙酸乙酯(2×30ml)和碳酸氫鈉水溶液(30ml)之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮，得到黃色的油。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用在環(huán)己烷中的30-100％乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt4.41分鐘。
質(zhì)譜m/z520[MH+]。
實(shí)施例8(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[2-氯-6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將{9-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-(四氫-吡喃-4-基)-胺(60mg)溶于10∶1三氟乙酸∶水(2ml)中并在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，且在22℃下攪拌4小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，并用甲苯(2×6ml)共沸。經(jīng)制備型HPLC(18.5分鐘內(nèi)梯度分布5-90％(ii))純化殘余物，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(37mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt3.86分鐘質(zhì)譜m/z480[MH+]
途徑(C)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體9(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲酯在回流下，將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(3.018g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(2.66g)在甲醇(120ml)中的溶液加熱17小時(shí)。真空濃縮生成的混合物并將殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用0.5M枸櫞酸水溶液(3×25ml)和鹽水(50ml)洗滌溶液，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)，得到白色泡沫。經(jīng)硅膠上的柱層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.32g)。
TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶880NH394∶6∶1)Rf＝0.62中間體10(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸酰肼將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲酯(0.48g)和水合肼(0.29ml)在甲醇(10ml)中的混合物加熱回流28小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮混合物并用二氯甲烷(2×20ml)蒸發(fā)殘余物兩次，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.49g)。
NMR(DMSO)9.4(1H，brs，NH)，8.32(1H，s，CH)，8.20(1H，s，CH)，7.90(1H，brd，NH)，6.35(1H，brs，CH)，5.28(2H，brm，2xCH)，4.65(1H，brs，CH)，4.50(1H，brm，CH)，4.20(2H，brs，NH2)，2.0-1.5(11H，2x m+s，4xCH2+CH3)中間體11環(huán)戊基-[9-(2，2-二甲基-6S-[1，3，4]噁二唑-2-基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺在回流下，將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸酰肼(0.5g)和原甲酸三乙酯(5ml，4.45g)的混合物加熱48小時(shí)；冷卻，蒸發(fā)溶液，得到棕色的油。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶1)洗脫，得到為膏狀泡沫的標(biāo)題化合物(0.157g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶環(huán)己烷3∶1)Rf＝0.17實(shí)施例15(2R，3R，4S，5S)-2-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-四氫-呋喃-3，4-二醇在0℃下，將三氟乙酸(1.5ml)和水(0.15ml)加入到環(huán)戊基-[9-(2，2-二甲基-6S-[1，3，4]噁二唑-2-基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(0.157g)中并將混合物攪拌2小時(shí)。把生成的溶液傾入到8％碳酸氫鈉水溶液(10ml)中并用乙酸乙酯(4×20ml)提??；干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到淺乳色泡沫(0.148g)。加入甲醇(20ml)并濾出固體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.46g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf＝0.13分析實(shí)測(cè)值C 50.77；H 5.14；N 25.53％C16H19N7O4.0.2MeOH.0.1H2O理論值C 50.99；H 5.3；N 25.7％途徑(D)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體12(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(2-氧代-丁基)-酰胺將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(1.3g)在無(wú)水四氫呋喃(30ml)中的溶液冷卻至3℃后，加入三乙胺(1.07ml)。在3℃下攪拌15分鐘后，加入三甲基乙酰氯(0.56ml)并在3℃下將懸浮液攪拌40分鐘。把懸浮液加入到攪拌著的2-氧代丁基胺鹽酸鹽在含有三乙胺(2.3ml)的乙腈(50ml)中的混合物中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜，并在乙酸乙酯(150ml)和10％氯化鈉水溶液(100ml)之間分配。用乙酸乙酯(2×100ml)進(jìn)一步提取分離的水相并用鹽水(70ml)洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥并真空下濃縮，得到深紅色膠狀物(1.83g)。經(jīng)硅膠上的層析法(Merck7734)純化，用二氯甲烷∶乙醇∶880氨(250∶8∶1)洗脫，得到為黃-棕色泡沫的標(biāo)題化合物(1.11g)。
NMRδ(CDCl3)8.68(1H，s，CH)，8.27(1H，s，CH)，6.73(1H，brt，NH)，6.30(1H，d，CH)，5.64(1H，dd，CH)，5.46(1H，dd，CH)，4.80(1H，d，CH)，3.76(2H，ABX，CH2)，2.26(2H，q，CH2)，1.65(3H，s，-CH3)，1.42(3H，s，-CH3)，0.99(3H，t，CH3)。
中間體136-氯-9-[6S-(5-乙基-噁唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤將磷酰氯(1.43g)加入到攪拌著的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(2-氧代-丁基)-酰胺(1.05g)在乙腈(60ml)中的溶液中。在回流下將溶液攪拌5.5小時(shí)后，于室溫下放置過(guò)夜。在回流下繼續(xù)攪拌另外4.5小時(shí)，并冷卻混合物且在乙酸乙酯(150ml)和8％碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配。用乙酸乙酯(1×100ml)進(jìn)一步提取分離的水相并干燥合并的有機(jī)提取液且真空下濃縮，得到紅色膠狀物(1.8g)。經(jīng)硅膠上的層析法(Merck 7734)純化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(250∶8∶1)洗脫，得到為黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.86g)。
TLC SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶880NH3100∶8∶1)Rf＝0.5。
中間體14(2R，3R，4S，5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-噁唑-2-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇向冷卻(0℃)的6-氯-9-[6S-(5-乙基-噁唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤(0.85g)中加入冷卻(0℃)的三氟乙酸(8.2ml)和水(0.8ml)的混合物。在0℃下將混合物攪拌5小時(shí)后，在冰箱中貯存過(guò)夜。真空下濃縮混合物，得到黃色殘余物，將其用二氯甲烷∶乙醇∶氨(75∶8∶1)(3×40ml)共沸，得到黃色液體(4ml)。用乙醇(5ml)將其稀釋并經(jīng)硅膠上的層析法(Merck 7734)純化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1)至(50∶8∶1)洗脫，得到為淺黃色固體的標(biāo)題二醇(0.355g)。
NMRδ(DMSO)9.00(1H，s，CH)，8.85(1H，s，CH)，6.99(1H，細(xì)微的t，CH)，6.1-5.9(2H，2xbrs，2xOH)，5.05(1H，d，CH)，4.89(1H，t，CH)，4.70(1H，t，CH)，2.7(2H，dq，CH2)，1.20(3H，t，CH3)。
實(shí)施例16(2S，3S，4R，5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇向(2R，3R，4S，5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-噁唑-2-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇(0.19g)在異丙醇(15ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.3ml)和4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(0.135g)。在回流下攪拌16小時(shí)后，加入另外的二異丙基乙基胺(0.2ml)和4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(60mg)。在回流下繼續(xù)攪拌另外20小時(shí)后，冷卻混合物并真空濃縮，得到黃色膠狀物(0.8g)。經(jīng)硅膠上的層析法(Merck 7734)純化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(250∶8∶1)-(100∶8∶1)洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.182g)。
質(zhì)譜m/z417[MH+]NMRδ(CDCl3)8.27(1H，s，CH)，8.13(1H，s，CH)，6.72(1H，s，CH)，6.6-6.2(1H，vbrs，-OH)，6.21(1H，d，CH)，5.98(1H，brd，NH)，5.31(1H，d，CH)，4.79(2H，m，2xCH)，4.40(1H，brs，CH)，4.02(2H，brd，2xCH平伏的)，3.57(2H，t，2xCH直立的)，2.66(2H，q，CH2)，2.07(2H，brd，2xCH平伏的)，1.63(2H，brq，2xCH直立的)，1.23(3H，t，CH3)。
途徑(E)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)實(shí)施例17(2S，3S，4R，5R)-2-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇在80℃下，將環(huán)丙烷羧酸N’-[6R-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-羰基]-酰肼(12mg)與在乙腈(2ml)中的Lawesson氏試劑(19mg)加熱8小時(shí)。加入另外的Lawesson氏試劑(40mg)，并在70℃下將混合物加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠上的層析法(Varian Bondelut柱體)純化殘余物，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷20∶80-100∶0和乙酸乙酯∶甲醇98∶2-95∶5洗脫，得到保護(hù)的產(chǎn)物(31mg)。用三氟乙酸(1ml)和水(0.1ml)處理該物料并在4℃下將溶液放置過(guò)夜(19小時(shí))。將混合物傾入到冰冷的碳酸氫鈉水溶液(15ml)中并用乙酸乙酯(3×15ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到無(wú)色膠狀物。經(jīng)自動(dòng)化HPLC(在20分鐘內(nèi)梯度分布30-60％(ii))純化，得到標(biāo)題化合物(1.33mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt4.0分鐘質(zhì)譜m/z430[MH+]。
途徑(F)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體15(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸在回流下，將在異丙醇(20ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(5.82g)和異丙基胺(7.27ml)的混合物加熱40小時(shí)，冷卻至室溫并真空下濃縮。在乙酸乙酯(75ml)和枸櫞酸(0.5M，75ml)之間分配生成的殘余物。分層，并用枸櫞酸溶液(2×50ml)洗滌有機(jī)相。用水(50ml)和鹽水(80ml)洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空下濃縮，得到為淡棕色泡沫的標(biāo)題化合物(4.49g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf＝0.35中間體16(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲酯在回流下，將在甲醇(150ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(4.82g)和2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，3.36g)的混合物加熱60小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮溶液并在乙酸乙酯(100ml)和枸櫞酸溶液(0.5M，75ml)之間分配生成的殘余物。用乙酸乙酯(4×25ml)提取水層并用水(50ml)和鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空下濃縮。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化生成的殘余物，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.76g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶1)Rf＝0.20中間體17(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸酰肼在回流下，將在甲醇(140ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲酯(3.76g)和水合肼(1.26ml)的混合物加熱48小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮混合物并用乙酸乙酯研磨殘余物，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.3g)。
分析實(shí)測(cè)值C，51.5；H 6.5；N 23.6％C16H23N7O4.0.4 EtOAc理論值C，51.0；H 6.4；N 23.8％實(shí)施例18(2R，3R，4S，5R)-2-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在回流下，將在乙醇(10ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-異丙基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸酰肼(0.5g)、乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.24g)和三乙胺(0.55ml)的混合物加熱72小時(shí)并冷卻至室溫。真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠上的快速層析法(Merck 9385)純化殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到白色固體(0.37g)，將其用三氟乙酸(3.6ml)和水(0.36ml)處理；在0℃下，將混合物攪拌6小時(shí)。將生成的溶液蒸發(fā)至干，加入甲苯并將混合物再次蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯研磨生成的殘余物，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.41g)。
R(DMSO)8.71(1H，brs，NH)，8.40-8.20(2H，s+brs，2xCH)，6.11(1H，d，CH)，5.00(1H，d，CH)，4.73(1H，t，CH)，4.44(2H，t+brm，2xCH)，2.42(3H，s，CH3)，1.27(6H，d，2xCH3)。
分析實(shí)測(cè)值C，42.9；H 4.45；N 23.5％C15H20N8O3理論值C，43.0；H 4.4；N 23.6％途徑(G)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體186-氯-9-[6S-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤在氮?dú)庀?，?3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊4-羧酸(4.17g)在無(wú)水四氫呋喃(80ml)中的懸浮液冷卻至5℃。向懸浮液中加入二異丙基乙基胺(4.68ml)。10分鐘后加入新戊酰氯(1.65ml)，并在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，且在1小時(shí)內(nèi)使之溫?zé)嶂潦覝?。將混合物再次冷卻至5℃，滴加環(huán)丙基偕胺肟(1.47g)，撤除冷卻浴并在22℃下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。濾除二異丙基乙基胺鹽酸鹽并用四氫呋喃(100ml)洗滌。在回流下，將濾液加熱10小時(shí)，冷卻并真空濃縮，得到殘余物，將其經(jīng)硅膠上的層析法(Varian Mega Bondelut柱體)純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶1)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.91分鐘質(zhì)譜m/z405(MH+)中間體19(2S，3R，4S，5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇在4℃下，將6-氯-9-[6S-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤(1.99g)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；25ml)的混合物中的溶液保持20小時(shí)。在冰浴中，用飽和的碳酸氫鈉溶液(200ml)堿化生成的溶液，用乙酸乙酯(3×70ml)提取并干燥(MgSO4)提取液且真空濃縮。經(jīng)硅膠上的層析法(Varian Mega Bondelut柱體)純化生成的棕色油，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.29g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.42分鐘質(zhì)譜m/z365(MH+)實(shí)施例19(2S，3S，4R，5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇向(2R，3R，4S，5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇(50mg)在異丙醇(5ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.072ml)和反式-(1S，2S)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(37.8mg)。在回流下，將混合物加熱48小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮至干，得到殘余物，經(jīng)固相提取(5g，Varian Mega Bondelut柱體，氨基丙基固定相，用(i)CHCl3，(ii)乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)，(iii)乙酸乙酯，(iv)二氯甲烷，(v)二氯甲烷∶甲醇(20∶1)，(vi)二氯甲烷∶甲醇(10∶1)和(vii)甲醇洗脫)將其純化，得到標(biāo)題化合物(47.3mg)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.37分鐘質(zhì)譜m/z430(MH+)途徑(H)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體204-[9-(6S-羧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯在回流下，將乙基-4-氨基-哌啶羧酸酯(1.80ml)、(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(2.0g)和二異丙基乙基胺(2.74ml)的混合物在異丙醇(100ml)中加熱70小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮混合物。向殘余物中加入水(100ml)并把混合物酸化至pH4(枸櫞酸)。用二氯甲烷(3×50ml)快速提取混合物并干燥(MgSO4)提取液且真空濃縮，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(2.56g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.62分鐘質(zhì)譜m/z477中間體214-[9-(6S-氨基甲?；?2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯用三乙胺(0.82ml)和新戊酰氯(0.73ml)處理冷卻(0℃)的4-[9-(6S-羧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(2.56g)在無(wú)水二氯甲烷(50ml)中的溶液。將氨鼓泡進(jìn)入溶液70分鐘。真空下將混合物蒸發(fā)至干，得到粗品產(chǎn)物，將其溶于乙酸乙酯中并用水(3×70ml)洗滌。干燥(MgSO4)提取液并真空濃縮，得到為淺橙色固體的標(biāo)題化合物(1.97g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.54分鐘質(zhì)譜m/z476(MH+)中間體224-[9-(6R-氰基-2，2-二甲基-(3aR，6aR)-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯用4-二甲基氨基吡啶(1.01g)處理4-[9-(6S-氨基甲酰基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(1.97g)在無(wú)水乙腈(40ml)中的溶液。將混合物冷卻至0℃并滴加磷酰氯(1.93ml)。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谠摐囟认聰嚢?小時(shí)，然后在回流下加熱7小時(shí)。冷卻后，真空下將混合物蒸發(fā)至干，得到粗品產(chǎn)物，將其溶于水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)提取。真空濃縮提取液，得到為淺橙色固體的標(biāo)題化合物(1.91g)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt＝4.09分鐘質(zhì)譜m/z458(MH+)中間體234-{9-[6R-(N-羥基carbamimidoyl)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯在回流下，將4-[9-(6R-氰基-2，2-二甲基-(3aR，6aR)-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(1.0g)和羥胺(50％；0.29ml)在乙醇(25ml)中加熱9小時(shí)。冷卻后，真空下濃縮混合物并將殘余物在甲苯(50ml)中共同蒸發(fā)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(1.25g)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt＝3.82分鐘質(zhì)譜m/z490(MH+)中間體244-{9-[6R-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯在環(huán)境溫度下，將4-{9-[6R-(N-羥基carbamimidoyl)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯(1.0g)與新戊酸(15ml)和新戊酸酐(0.49ml)一起攪拌2小時(shí)，然后在回流下加熱9小時(shí)。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)處理殘余物并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥(MgSO4)提取液并真空濃縮。向殘余物中加入乙醚(100ml)。形成棕色沉淀并濾除，且真空下濃縮濾液，得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠上的層析法(VarianMega Bondelut柱體)純化，用乙酸乙酯洗脫，得到為淺橙色油的標(biāo)題化合物(0.360g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝3.13分鐘質(zhì)譜m/z557(MH+)
實(shí)施例264-{9-[5R-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯將4-{9-[6R-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯(360mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；5ml)的混合物中的溶液冷卻至0℃20小時(shí)。用冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)中和生成的溶液，用乙酸乙酯(3×50ml)提取并干燥(MgSO4)提取液且真空下濃縮。在Supelcosil LC-ABZ柱(尺寸21.2mm×10cm)上實(shí)施制備hplc，在8ml/分鐘下操作(洗脫劑A0.1％三氟乙酸/水，B0.01％三氟乙酸在95∶5乙腈/水中)(在25分鐘內(nèi)梯度分布15-95％B)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(6.9mg)。
LC/MS(系統(tǒng)B)Rt＝2.76分鐘質(zhì)譜m/z517(MH+)途徑(I)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體25(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺將(3aS，4S，6R，6aR)-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(11g)溶于二氯甲烷(100ml)中并在22℃下于10分鐘內(nèi)分批加入羰基二咪唑(8.47g)且在22℃下將溶液攪拌0.5小時(shí)。將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.5g)溶于水(50ml)中并加入10N氫氧化鈉(20ml)，且用二氯甲烷(3×50ml)提取溶液。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取液并過(guò)濾，且將該溶液加入到以上溶液中。攪拌3天后，用0.5M枸櫞酸(200ml)、8％碳酸氫鈉(200ml)洗滌溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(14.2g)。
TLCSiO2(乙醚)Rf＝0.33
中間體261-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-4，4-二甲基-戊-2-炔-1-酮在0-5℃下，于氮?dú)庀聦⒃赥HF(90ml)中的3，3-二甲基-1-丁炔(10g)緩慢加入到甲基氯化鎂在THF(50ml)中的3.0M溶液中，并在0-5℃下攪拌5小時(shí)。在0-5℃下，于20分鐘內(nèi)加入(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(14.17g)在THF(20ml)中的溶液，并在0-5℃下將溶液攪拌2小時(shí)。用30％氯化銨(150ml)和2M鹽酸(15ml)猝滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相并真空蒸發(fā)，且經(jīng)硅膠(150g)上的快速層析法純化殘余物，用環(huán)己烷-乙醚(2∶1)洗脫，得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(4.01g)。
TLCSiO2(乙醚)Rf＝0.55中間體271-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-4，4-二甲基-戊-1，3-二酮-3-肟將1-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-4，4-二甲基-戊-2-炔-1-酮(573mg)溶于甲醇(6ml)中并加入50％羥胺水溶液(0.19ml)。在23℃下放置5小時(shí)后，真空下濃縮溶液，用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。干燥(Na2SO4)提取液并真空蒸發(fā)，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(0.635g)。
TLCSiO2(環(huán)己烷-Et2O 3∶2)Rf＝0.16中間體28乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-5-甲氧基-四氫-呋喃-3R-基酯將1-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-4，4-二甲基-戊-1，3-二酮3-肟(632mg)溶于甲醇(15ml)中并加入濃鹽酸(1ml)。在氮?dú)庀?，于回流下將生成的溶液加?0小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于吡啶(10ml)中并加入4-二甲基氨基吡啶(1mg)和乙酸酐(2ml)。在22℃下將溶液放置3小時(shí)，并真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用8％碳酸氫鈉(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到為淺黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(575mg)。
質(zhì)譜m/z342(MH+)中間體29乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀?，于回流下?-氯代嘌呤(1.36g)、甲苯(20ml)和六甲基二硅胺烷(10ml)加熱2小時(shí)，冷卻，并真空下蒸發(fā)。用無(wú)水甲苯(12ml)共同蒸發(fā)殘余物并溶于無(wú)水乙睛(20ml)中且加入乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-5-甲氧基-四氫呋喃-3R-基酯(1.01g)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.8ml)，并在氮?dú)庀聦⑷芤河诨亓飨录訜?小時(shí)。冷卻溶液并傾入到8％碳酸氫鈉(150ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并提取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(200g)上的快速層析法純化殘余物，用環(huán)己烷-乙醚(1∶1-1∶4)洗脫，得到為無(wú)色泡沫的標(biāo)題化合物(0.953g)。
LCMS(系統(tǒng)A)Rt＝4.35分鐘實(shí)施例27(2S，3S，4R，5R)-2-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇將乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(70mg)和反式-(1S，2S)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(62mg)溶于異丙醇(10ml)中并加入二異丙基乙基胺(0.16ml)，且在回流下將溶液加熱17小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于飽和甲醇制氨溶液(7ml)中且放置3小時(shí)。真空下除去溶劑并經(jīng)硅膠(5g)上的層析法純化殘余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(40mg)。
LCMS(系統(tǒng)A)Rt＝3.81分鐘質(zhì)譜m/z445(MH+)實(shí)施例28(2S，3S，4R，5R)-2-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-5-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇將乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(70mg)和4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(62mg)溶于異丙醇(10ml)中并加入二異丙基乙基胺(0.16ml)，且在回流下將溶液加熱17小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物溶于飽和甲醇制氨溶液(7ml)中，且放置3小時(shí)。真空下除去溶劑并經(jīng)固相提取(Varian Bondelut氨基丙基結(jié)合的硅膠柱體)純化殘余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(31mg)。
LCMS(系統(tǒng)A)Rt＝3.78分鐘質(zhì)譜m/z445(MH+)途徑(J)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體30(E)-3-二甲基氨基-1-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-丙烯酮將1-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aS，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-乙酮(0.62g)溶于甲苯(25ml)中并加入二甲基甲酰胺縮二甲醇(5ml)且在氮?dú)庀聦⑷芤河诨亓飨录訜?7小時(shí)。真空下除去溶劑并經(jīng)硅膠(30g)上的快速層析法純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到為黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.102g)。
質(zhì)譜m/z272(MH+)
中間體315-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-1H-吡唑?qū)?E)-3-二甲基氨基-1-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-丙烯酮(102mg)溶于甲醇(15ml)中并加入水合肼(0.5ml)且在回流下將溶液加熱1.5小時(shí)。真空除去溶劑并經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用乙醚洗脫，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(47mg)。
質(zhì)譜m/z241(MH+)中間體32乙酸4R-乙酰氧基-2R-(1-乙?；?1H-吡唑-3-基)-5R-甲氧基-四氫呋喃-3R-基酯將5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基)-1H-吡唑(1.66g)溶于甲醇(120ml)中，用濃鹽酸(1ml)處理，在回流下加熱22小時(shí)，冷卻并真空下蒸發(fā)。將殘余物溶于吡啶(80ml)中，加入乙酸酐(4ml)并使溶液放置3小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中且用0.5M枸櫞酸(100ml)、8％碳酸氫鈉(100ml)和鹽水(100ml)連續(xù)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)并經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用環(huán)己烷-乙醚(2∶1-1∶1)洗脫，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(646mg)。
質(zhì)譜m/z327(MH+)，344(MNH4+)。
中間體33乙酸4R-乙酰氧基-5R-(1-乙?；?1H-吡唑-3-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯將6-氯代嘌呤(1g)懸浮于甲苯(40ml)中，加入六甲基二硅胺烷(10ml)，并在回流下將混合物加熱1小時(shí)。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，隨后用甲苯(10ml)共同蒸發(fā)。將殘余物溶于無(wú)水乙腈(40ml)中，加入乙酸4R-乙酰氧基-2R-(1-乙?；?1H-吡唑-3-基)-5R-甲氧基-四氫-呋喃-3R-基酯(645mg)、DBU(1ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1ml)，并在氮?dú)庀聦⑸傻娜芤涸诨亓飨录訜?小時(shí)。將冷卻的溶液傾入到8％碳酸氫鈉(150ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液并真空蒸發(fā)，得到混合物，經(jīng)硅膠上的快速層析法將其純化，用乙醚-環(huán)己烷(3∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(42mg)。
質(zhì)譜m/z449/451(MH+)。
中間體34(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(2H-吡唑-3-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將乙酸4R-乙酰氧基-5-(1-乙?；?1H-吡唑-3-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(42mg)溶于甲醇(3ml)中并冷卻至0℃。加入叔丁基胺(0.2ml)并將溶液在0℃下放置25分鐘。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(35mg)。
質(zhì)譜m/z323/325(MH+)。
實(shí)施例29(2R，3R，4S，5R)-2-(2H-吡唑-3-基)-5-(6-四氫-吡喃-4-基氨基-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(2H-吡唑-3-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇(35mg)溶于異丙醇(3ml)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(0.12ml)和四氫-吡喃-4-基胺鹽酸鹽(46mg)，并在氮?dú)庀聦⑸傻娜芤涸诨亓飨录訜?7小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于甲醇(10ml)中，并先后加入8％碳酸氫鈉(3ml)和硅膠(3g)。真空除去溶劑并將殘余物加入到在二氯甲烷中填充硅膠的快速柱上。用二氯甲烷-甲醇(4∶1)洗脫，得到為澄清粘稠膠狀物的標(biāo)題化合物(5.2mg)。
LCMS(系統(tǒng)A)Rt＝3.34分鐘。
質(zhì)譜m/z388(MH+)
途徑(K)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體35(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊4-羧酸(35.88g)溶于二氯甲烷(300ml)中并伴隨冰冷卻下用1，1′-羰基二咪唑(20.5g)處理。在22℃下將溶液攪拌1小時(shí)，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.3g)和吡啶(15ml)，并在22℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用0.5M枸櫞酸(250ml)和8％碳酸氫鈉(200ml)洗滌該溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(26.4g)。LCMS(系統(tǒng)A)Rt＝3.77分鐘質(zhì)譜m/z384/386(MH+)中間體36(3aS，4S，6R，6aR)-2，2-二甲基-6-(6-硫代-1，6-二氫-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(23.3g)懸浮于乙醇(250ml)中，并用硫氫化鈉(10g)處理。在氮?dú)庀?，在回流下將混合物攪?小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將在水(250ml)中的殘余物用0.5M枸櫞酸(ca.40ml)酸化，過(guò)濾，并用水(250ml)和異丙醇(100ml)洗滌過(guò)濾的固體且真空干燥，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(16.3g)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt＝3.53分鐘質(zhì)譜m/z382(MH+)中間體37{9-[6R-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-環(huán)戊基胺伴隨加熱下，將(3aS，4S，6R，6aR)-2，2-二甲基-6-(6-硫代-1，6-二氫-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中并趁熱過(guò)濾。用二異丙基乙基胺(0.5ml)和Merrifield樹(shù)脂(氯甲基形式，2g，0.8mmol/g，1％交聯(lián)的)處理濾液并將混合物振搖24小時(shí)。過(guò)濾混合物并用DMF(2×15ml)、二氯甲烷(2×15ml)和乙醚(3×15ml)洗滌過(guò)濾的樹(shù)脂。在0-5℃下，將以上樹(shù)脂加入到3，3-二甲基-1-丁炔基氯化鎂(通過(guò)在22℃下，在四氫呋喃(THF)[25ml]中，用THF[4ml]中的3.0M甲基氯化鎂將3，3-二甲基-1-丁炔[2ml]處理17小時(shí)來(lái)制備)在THF中的溶液中，并在0-5℃下將混合物攪拌6小時(shí)。加入2M鹽酸(6ml)和THF(12ml)，并在振搖10分鐘后，過(guò)濾樹(shù)脂且用THF(2×15ml)和乙醚(2×15ml)洗滌。將樹(shù)脂再懸浮于DMF(25ml)中，加入水合肼(2ml)，并將混合物振搖17小時(shí)。過(guò)濾混合物，用DMF(30ml)、二氯甲烷(2×10ml)和乙醚(3×10ml)洗滌，再次懸浮于二氯甲烷(15ml)中，用3-氯過(guò)苯甲酸(57-81％，0.50g)處理并在22℃下振搖17小時(shí)。濾除樹(shù)脂，并用二氯甲烷(3×10ml)和乙醚(2×10ml)洗滌。用環(huán)戊基胺(88l)和二異丙基乙基胺(0.16ml)處理在THF(10ml)中的殘余物，并在22℃下將混合物振搖17小時(shí)。過(guò)濾混合物，用THF-甲醇(3∶1，2×10ml)洗滌，并在真空下蒸發(fā)濾液和洗液。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt＝4.48分鐘質(zhì)譜m/z468(MH+)實(shí)施例30(2R，3R，4S，5R)-2-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將{9-[6R-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-環(huán)戊基胺(20mg)溶于三氟乙酸-水(9∶1，4ml)中并在0-5℃下將混合物放置17小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶液(浴溫＜30℃)并用2M碳酸鈉(15ml)猝滅。用乙酸乙酯(2×15ml)提取混合物，并干燥(Na2SO4)合并的提取液且真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠上的層析法(Varian Bondelut柱體)純化殘余物，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脫，得到為透明膠狀物的標(biāo)題化合物(19mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt＝4.0分鐘質(zhì)譜m/z428(MH+)途徑(L)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體383-乙基-5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-異噁唑在氮?dú)庀拢?分鐘內(nèi)向攪拌著的4R-乙炔基-6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烷[文獻(xiàn)化合物參考Helv.Chim.Acta 1980，63，1181-1189.](0.271g)和苯基異氰酸酯(0.328ml)在無(wú)水甲苯(1.5ml)中的混合物中加入1-硝基丙烷(0.134ml)和三乙胺(0.038ml)在無(wú)水甲苯(1ml)中的混合物。加入期間緩慢形成沉淀。在73℃-82℃之間，將生成的混合物加熱18小時(shí)。通過(guò)硅膠過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物，先后用乙醚和40％乙酸乙酯-環(huán)己烷充分洗滌。真空除去溶劑，得到淡棕色固體(0.487g)，將其經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷20∶80-30∶70洗脫，得到為透明油的標(biāo)題化合物(0.329g)。
TLC(環(huán)己烷-乙酸乙酯3∶2)Rf＝0.49。
中間體39a乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯和中間體39b乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在室溫下，將3-乙基-5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4S-基)-異噁唑(0.355g)在三氟乙酸(5ml)和水(0.05ml)的混合物中的溶液攪拌27小時(shí)并然后真空蒸發(fā)。在氮?dú)庀?，將殘余物用甲苯共?x3)，溶于干燥二氯甲烷(10ml)中，并冷卻至0℃。先后加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.048g)、三乙胺(8.3ml)和乙酸酐(2.49ml)。在0℃至室溫下，將混合物攪拌過(guò)夜。真空下蒸發(fā)生成的混合物，得到棕色液體(1.34g)。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷20∶80-40∶60洗脫，先后得到為淡棕色油的乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(0.192g)和為淡棕色油的乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(0.16g)。
中間體39a SiO2TLC(環(huán)己烷-乙酸乙酯3∶2)，Rf＝0.28中間體39b SiO2TLC(環(huán)己烷-乙酸乙酯3∶2)，Rf＝0.22中間體40乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀?，于室溫下向在無(wú)水乙腈(5ml)中的乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯和乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(0.909g)的混合物中先加入2，6-二氯嘌呤(0.779g)和DBU(0.692ml)，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.99ml)。在室溫下，將反應(yīng)物攪拌20小時(shí)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)猝滅。用乙酸乙酯(3×40ml)提取，得到棕色液體(3.54g)。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷40∶60-50∶50洗脫，得到為乳白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.798g)。
TLC SiO2(環(huán)己烷-乙酸乙酯2∶3)，Rf＝0.25。
中間體41乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1S-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯將乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(151mg)、(S)-苯基丙氨醇(53mg)和二異丙基乙基胺(67l)溶于異丙醇(2ml)中并在50℃下加熱7.5小時(shí)。真空下除去溶劑，得到為透明膠狀物的粗品標(biāo)題化合物(260mg)。
LC/MS(系統(tǒng))Rt＝4.63分鐘質(zhì)譜m/z585/587
實(shí)施例31(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(1S-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫呋喃-3，4-二醇將乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1S-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-異噁唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(259mg)加入到在甲醇(4ml)中的25％甲醇鈉中并在22℃下將混合物攪拌8小時(shí)。真空下除去溶劑并經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫，得到為淡黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(101mg)。
LC/MS(系統(tǒng)A)Rt4.04分鐘質(zhì)譜m/z497(MH+)途徑(M)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體42(3aS，4S，6R，6aR)-2，2-二甲基-6-(6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基)-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸在室溫下，將高錳酸鉀(3.0g)和氫氧化鉀(1.0g)在水(60ml)中一起攪拌過(guò)夜并然后將溶液冷卻至0℃。緩慢加入[3aS-(3a，4，6，6a)]1，9-二氫-9-[四氫-6-(羥基甲基)-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]-6H-嘌呤-6-酮(2.92g)，以至于反應(yīng)混合物的溫度維持在低于5℃。在室溫下，將混合物攪拌5小時(shí)，然后冷卻至0℃并用焦亞硫酸鈉(4.2g)處理。小心加入鹽酸(5M)以調(diào)節(jié)pH至大約3.5。在4℃下，將溶液貯存過(guò)夜并收集生成的沉淀，用冷卻的水洗滌并真空下干燥。得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.82g)。
質(zhì)譜m/z321(MH+)中間體436-氯-9-[2，2-二甲基-6S-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aS，6aR)環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤將在無(wú)水氯仿(4.5ml)中的(3aS，4S，6R，6aR)-2，2-二甲基-6-(6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基)-環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(118mg)與二甲基甲酰胺(29l)和亞硫酰氯(108l)加熱至回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)蒸發(fā)除去過(guò)量的溶劑和試劑并在無(wú)水氯仿(1.5ml)中處理殘余物。將混合物加入到冷卻的(0℃)環(huán)丙基偕胺肟(110mg)和吡啶(41l)在氯仿(2.5ml)中的溶液中。將混合物加熱至回流24小時(shí)。冷卻后。將混合物蒸發(fā)至干并經(jīng)硅膠上的快速層析法純化殘余物，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(40∶60)洗脫。蒸發(fā)得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(56mg)。
質(zhì)譜m/z403(MH+)中間體44(1R，2S，3R，5S)-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)戊-1，2-二醇用冷的(0℃)三氟乙酸-水(2ml；9∶1)處理6-氯-9-[2，2-二甲基-6S-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aS，6aR)環(huán)戊二烯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤(50mg)。在4℃下，將混合物貯存過(guò)夜并蒸發(fā)至干。得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(60mg)。
質(zhì)譜m/z 363(MH+)實(shí)施例32(1S，2R，3S，5R)-3-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-1，2-二醇在回流溫度下，用反式(1S，2S)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(34mg)和二異丙基乙基胺(85μl)將在異丙醇(5ml)中的(1R，2S，3R，5S)-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(57mg)處理過(guò)夜。蒸發(fā)過(guò)量的溶劑并經(jīng)自動(dòng)化制備型hplc純化殘余物。得到幾乎無(wú)色玻璃狀的標(biāo)題化合物(15mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.4分鐘質(zhì)譜m/z428(MH+)
途徑(N)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體459-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤向(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(10g)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(3.96g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.62g)。加入在二甲基甲酰胺(30ml)中的叔丁基乙酰偕胺肟(3.40g)并在氮?dú)庀拢?0℃下將混合物攪拌24小時(shí)。然后在70℃下將混合物加熱另外36小時(shí)。之后將生成的混合物冷卻至20℃，用碳酸氫鈉飽和溶液(200ml)堿化并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用鹽水(300ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空下蒸發(fā)至干并用乙醚研磨，得到黃色固體(11.08g)。經(jīng)硅膠上的層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶7)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(4.75g)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.46分鐘質(zhì)譜m/z520[MH+]中間體469-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-異丁基-9H-嘌呤-6-胺向9-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤(50mg)在二甲基亞砜(0.4ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.1ml)和異丁基胺(0.038ml)。在氮?dú)庀?，?0℃下將混合物攪拌16小時(shí)。然后真空下將混合物蒸發(fā)至干，得到殘余物，將其經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化，得到為白色化合物的標(biāo)題化合物(14mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.38質(zhì)譜m/z458[MH+]
實(shí)施例45(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(異丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇在4℃下，將9-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-異丁基-9H-嘌呤-6-胺(14mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；1ml)的混合物中的溶液保持18小時(shí)。在冰浴中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)堿化生成的溶液，用乙酸乙酯(2×20ml)提取，干燥(MgSO4)提取液并真空下蒸發(fā)至干，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(7.66mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.85分鐘質(zhì)譜m/z418[MH+]途徑(O)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體479-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-(2，4-二氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺將9-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤(50mg)溶于2，4-二氟苯胺(0.4ml)中并在80℃下將混合物加熱96小時(shí)。然后將混合物冷卻至20℃并在二氯甲烷(25ml)和1M鹽酸(15ml)之間分配。用二氯甲烷(1×25ml)進(jìn)一步提取分離的水相并將合并的有機(jī)提取液真空蒸發(fā)至干。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化，得到為深紅紫色膠狀的標(biāo)題化合物(18.3mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.85分鐘質(zhì)譜m/z418[MH+]實(shí)施例49(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(2，4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇在4℃下，將9-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-(2，4-二氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺(18.3mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；1ml)的混合物中的溶液保持18小時(shí)。在冰浴中，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)堿化生成的溶液，用乙酸乙酯(2×20ml)提取，干燥(MgSO4)提取液并真空下蒸發(fā)至干，得到為紫紅色固體的標(biāo)題化合物(14.3mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.03分鐘質(zhì)譜m/z474[MH+]途徑(P)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體48(3aR，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-(2-羥基丙基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺將亞硫酰氯(4.3ml)加入到攪拌著的(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(10.0g)在氯仿(100ml)中的溶液中。在氮?dú)庀?，將混合物在回流溫度下加?0分鐘。冷卻至20℃后，真空除去溶劑并用甲苯(2×50ml)共沸殘余物。在0℃下，以與在10分鐘內(nèi)將1-氨基-2-丙醇(2.3ml)和二異丙基乙基胺(5.1ml)在氯仿(50ml)中的溶液加至氯仿(50ml)中的相同的速度滴加入殘余物在氯仿(50ml)中的懸浮液。在20℃下，將混合物攪拌18小時(shí)。加入磷酸鹽緩沖液(pH6.5，100ml)并分離各相。用氯仿(50ml)提取水相。用硫酸鈉干燥合并的氯仿層并真空除去溶劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(6.63g)。
質(zhì)譜m/z398[MH+]中間體49(3aR，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-N-(2-氧代丙基)四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺在0℃下，向在二氯甲烷(165ml)中的(3aR，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)N-(2-羥基丙基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺(6.60g)和粉末化的4分子篩(10g)的混合物中加入乙酸(3.0ml)，隨后分批加入重鉻酸吡啶鎓(9.36g)。在0℃下，將混合物攪拌15分鐘并然后在20℃下攪拌2小時(shí)。加入異丙醇(10ml)并將混合物攪拌15分鐘。加入硅膠(Merck 9385，9.9g)和乙酸乙酯(165ml)并將反應(yīng)物攪拌另外15分鐘。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物并用乙酸乙酯(300ml)洗滌濾餅。真空下蒸發(fā)濾液，得到棕色固體。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)洗脫，得到淡棕色泡沫。經(jīng)硅膠(Merck 9385)上的層析法進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯∶甲醇(100∶2)先后洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(4.6g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇100∶20)Rf＝0.4途徑(Q)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體50(3aR，4S，6R，6aR)-N-(2-羥基丁基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺向呋喃并[3，4-d]-1，3-二氧雜環(huán)戊-β-D呋喃核糖酸(5.0g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(4.83g)，在20℃下將混合物攪拌20分鐘并加入1-氨基-2-丁醇(2.45g)且于20℃下，在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?8小時(shí)。用乙醚(50ml)稀釋混合物并用飽和枸櫞酸溶液(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。分離各層并真空濃縮有機(jī)層，經(jīng)硅膠上的快速柱層析法純化生成的殘余物，用1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到為澄明膠狀物的標(biāo)題化合物(3.81g)。
質(zhì)譜m/z290[MH]+中間體51(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基N-(2-氧代丁基)四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺在氮?dú)庀拢?℃下向(3aR，4S，6R，6aR)N-(2-羥基丁基)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺(3.81g)在含有粉末化4分子篩(5.7g)的無(wú)水二氯甲烷(115ml)中的溶液中分批加入乙酸(2.59ml)和重鉻酸鉀(7.93g)。在0℃下，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并在20℃下攪拌另外2小時(shí)。用異丙醇(40ml)猝滅混合物并攪拌30分鐘，加入硅膠(Merck 9385)(40g)和乙酸乙酯(100ml)，并將混合物攪拌另外30分鐘。通過(guò)‘harborlite’助濾劑過(guò)濾混合物并真空下濃縮濾液，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠上的快速柱層析法將其純化，用2∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.91g)。
1H nmrδ7.405(1H，br t，-NH)，5.125(1H，br s，CH)，5.095(1H，dd，CH)，4.655(1H，br s，CH)，4.565(1H，d，CH)，4.155(2H，m，CH2)，3.555(3H，s，OMe)，2.505(2H，q，CH2)，1.505(3H，s，-Me)，1.355(3H，s，-Me)，1.105(3H，t，-CH3)中間體522-[(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]-5-乙基-1，3-噁唑在氮?dú)庀?，?3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-氧代丁基)四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-甲酰胺(740mg)在干燥甲苯(10ml)中的溶液中加入磷酰氯(1.44ml)并在回流下將混合物加熱3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)猝滅，劇烈攪拌30分鐘并用乙酸乙酯(4×50ml)提??；合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠上的快速柱層析法將其純化，用5∶1至7∶2環(huán)己烷∶乙酸乙酯的混合物洗脫，得到為黃色油的標(biāo)題化合物(0.83g)。
質(zhì)譜m/z270[MH+]中間體53(2S，3R，4R，5S)-2，4-雙(乙酰氧基)-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯向2-[(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]-5-乙基-1，3-噁唑(0.83g)中加入9∶1三氟乙酸∶水(3.56ml)，并在20℃下將混合物攪拌3.5小時(shí)。真空除去溶劑，得到橙色/棕色油。在氮?dú)庀?，將該物料溶于吡?7ml)中，加入乙酸酐(2.76ml)并在22℃下將混合物攪拌18小時(shí)。真空下濃縮混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用1M HCl(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌；干燥(MgSO4)有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑至干，得到為棕色/橙色油的標(biāo)題化合物(0.854g)。
質(zhì)譜m/z342[MH+]中間體54(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯向6-氯嘌呤(0.854g)中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷(4ml)和甲苯(15ml)并在回流下將混合物加熱2小時(shí)。真空下除去溶劑，用甲苯(1×8ml)共沸殘余物并將混合物蒸發(fā)至干。向該殘余物中加入在乙腈(20ml)中的(2S，3R，4R，5S)-2，4-雙(乙酰氧基)-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.854g)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.624ml)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.374ml)。在20℃下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)并在80℃下攪拌3小時(shí)且然后使之冷卻。將混合物傾入到飽和碳酸氫鹽水溶液(40ml)中并用二氯甲烷(4×40ml)提??；合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠上的快速層析法將其純化，用4∶1和3∶2的環(huán)己烷∶乙酸乙酯先后洗脫，得到為透明膠狀物的標(biāo)題化合物(355mg)。
質(zhì)譜m/z436[MH+]實(shí)施例842-({9-[(2R，3R，4S，5S)-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)-3，4-羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N，N-二甲基乙磺酰胺向(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(50mg)在異丙醇(5ml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.120ml)和N，N-二甲基-2-氨基乙磺酰胺鹽酸鹽(86mg)。在氮?dú)庀?，于回流溫度下將混合物攪?8小時(shí)并然后冷卻。加入甲醇/氨溶液(4ml)，振搖混合物并放置24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.6mg)。
質(zhì)譜m/z468[MH+]途徑(R)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體55N-{9-[(3aR，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]-9H-嘌呤-6-基}-N-環(huán)戊基胺在回流下，將(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-羧酸(0.2g)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(146mg)、乙醛肟(76mg)和二甲氧基乙烷(DME，25ml)的混合物加熱4天并然后冷卻至22℃。真空下濃縮混合物并向殘余物中加入乙酸乙酯(40ml)。用0.5M枸櫞酸溶液(3×20ml)洗滌生成的懸浮液并用乙酸乙酯(2×20ml)提取水洗滌液。用水(20ml)和鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)提取液并干燥(MgSO4)。真空濃縮后，經(jīng)硅膠上的層析法純化殘余物，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(63mg)。
NMR(CDCl3)δ8.03(1H，br.s.，雜環(huán)CH)；7.84(1H，s，雜環(huán)CH)；6.29(1H，br.s，CH)；5.84(1H，dd，CH)；5.64(1H，d，CH)；5.48(1H，d，CH)；4.56(1H，br.s，CH)；2.19(3H，s，Me)；1.85-1.5(9H，m+s，6x 1/2 CH2+Me)；1.45(3H，s，Me)，1.25-0.85(2H，m，2x 1/2 CH2)。
實(shí)施例39(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇在0℃下，將N-{9-[(3aR，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]-9H-嘌呤-6-基}-N-環(huán)戊基胺(63mg)、三氟乙酸(1ml)和水(0.1ml)的混合物攪拌6小時(shí)并然后用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用碳酸氫鈉溶液中和混合物并用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相。用水(8ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)提取液并干燥(MgSO4)。真空濃縮后，經(jīng)硅膠上的快速柱層析法純化殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1)洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(42mg)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇19∶1)Rf0.30NMR(DMSO)δ8.43(1H，s，CH)；8.20(1H，br.s，CH)；7.79(1H，br.d，NH)；6.45(2H，v.br.s，2xOH)；6.16(1H，d，CH)；5.24(1H，d，CH)；4.89(1H，t，CH)；4.73(1H，t，CH)；4.58(1H，br.m，CH)；2.42(3H，s，Me)，2.10-1.50(8H，m，4xCH2)。
途徑(S)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體561-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊-1-炔-3-醇在氮?dú)庀?，?R-乙炔基-6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烷(1.5g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液冷卻至-78℃15分鐘。借助注射器加入丙醛(1.09ml)在四氫呋喃(0.5ml)中的溶液并繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將混合物溫?zé)嶂?2℃并攪拌另外16小時(shí)。真空除去溶劑并在乙醚和氯化銨水溶液之間分配生成的橙色油。用另外的氯化銨水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到黃色的油。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut柱體)上的層析法純化，用(i)環(huán)己烷，(ii)二氯甲烷，(iii)乙醚，(iv)乙酸乙酯洗脫，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(1.33g)。
TLC SiO2(乙醚∶環(huán)己烷1∶1)Rf＝0.39中間體571-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊-1-炔-3-酮在0℃下，將1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊-1-炔-3-醇(1.3g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入到攪拌著的二氧化錳(60g)在二氯甲烷中的懸浮液中。在0℃下，將混合物攪拌3小時(shí)，通過(guò)硫酸鎂(50g)過(guò)濾并真空除去溶劑，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(550mg)。
NMRδ(CDCl3)5.07(1H，s，CH)；4.97(1H，d，CH)；4.93(1H，s，CH)；4.68(1H，d，CH)；3.41(3H，s，OMe)；2.58(2H，q，CH2)；1.47(3H，s，Me)；1.31(3H，s，Me)；1.14(3H，t，Me)。
中間體581-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊烷-1，3-二酮1-肟在22℃下，將1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊-1-炔-3-酮(550mg)和羥胺(50％溶液在水中)(0.2ml)在乙醇(10ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。真空下濃縮混合物，得到為黃色油的標(biāo)題化合物(554mg)。
NMRδ(CDCl3)5.36，5.31(1H，2x d，CH)；5.00(.1H，d，CH)；4.92(1H，d，CH)；4.65(1H，2x d，CH)；3.40，3.35(3H，2x s，OMe)；3.03-2.85(2H，2x AB，CH2)；1.92(2H，m，CH2)；1.50，1.34(6H，2x s，2x Me)；1.03(3H，2x t，Me)。
中間體59(3R，4S，5R)-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-2，3，4-三醇將1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]戊烷-1，3-二酮1-肟(0.5g)溶于乙酸水溶液(18mg)中并在100℃下將混合物加熱2小時(shí)。冷卻溶液并真空下濃縮，得到棕色的油，將其用甲苯共沸。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut硅膠柱體)上的層析法純化，用(i)二氯甲烷，(ii)乙醚，(iii)乙酸乙酯，(iv)甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg)。
TLC SiO2(乙醚)Rf＝0.17中間體60(2R，3R，4R)-4，5-雙(乙酰氧基)-2-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯將(3R，4S，5R)-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-2，3，4-三醇異構(gòu)體1(150mg)溶于吡啶(4ml)中并用乙酸酐(0.983ml)處理該混合物。在22℃下，將生成的溶液攪拌18小時(shí)。真空下濃縮混合物，得到棕色的油。經(jīng)硅膠上的層析法(Varian Bondelut SiO2柱體)純化，用(i)二氯甲烷，(ii)乙醚，(iii)乙酸乙酯洗脫，得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(142mg)。
TLC SiO2(乙醚)Rf＝0.53中間體61(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯將(2R，3R，4R)-4，5-雙(乙酰氧基)-2-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯異構(gòu)體1(193mg)溶于乙腈(5ml)中并在5分鐘內(nèi)借助注射器用2，6-二氯嘌呤(213mg)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.186ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(0.225ml)順序處理。在22℃下，將澄明的黃色溶液攪拌40小時(shí)，在60℃下攪拌21小時(shí)，并在80℃下攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入另外的DBU(0.186ml)和TMSOTf(0.225ml)。在22℃下攪拌36小時(shí)后，在60℃下，將黃色混合物加熱過(guò)夜并在80℃下加熱6小時(shí)。真空下除去溶劑并用乙酸乙酯處理生成的棕色油狀固體且用水(20ml；3∶1)洗滌。用乙酸乙酯提取水層并干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層且真空下蒸發(fā)，得到棕色油狀固體。用二氯甲烷研磨殘余物并經(jīng)過(guò)濾除去白色固體。蒸發(fā)濾液，得到褐色固體。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙醚∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(161mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.34分鐘。
質(zhì)譜m/z470，472[MH+]，[MH+2+]中間體62(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(125mg)溶于異丙醇(5ml)中并用二異丙基乙基胺(0.06ml)和1-乙基丙基胺(0.044ml)先后處理該溶液。在氮?dú)庀?，?0℃下將混合物加熱16小時(shí)。真空下除去溶劑并在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut柱體)上的層析法純化，用(i)二氯甲烷，(ii)乙醚和(iii)乙酸乙酯洗脫，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(108mg)。
TLC SiO2(乙醚)Rf＝0.26實(shí)施例163(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3，4-二醇甲酸酯在90℃下，將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(30mg)和2-嗎啉基乙基胺(0.037ml)的混合物在二甲基亞砜(0.5ml)中加熱24小時(shí)。在90℃下繼續(xù)加熱60小時(shí)。經(jīng)制備性HPLC純化(在18.25分鐘內(nèi)梯度分布5-95％(ii))，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(6mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.41分鐘。
質(zhì)譜m/z437[MH+]途徑(T)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體639-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-(4-氯-2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺用在無(wú)水甲苯(34ml)中的4-氯-2-氟-苯胺(4.48ml)、乙酸鈀(146mg)和(R)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(620mg)處理9-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤(2.8g)并在室溫下將混合物攪拌5分鐘(反應(yīng)以七份進(jìn)行)。加入碳酸銫(3.08g，以七份)，并在86-96℃下將混合物加熱16小時(shí)。合并混合物并在水(200ml)和二氯甲烷(3×120ml)之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)，得到棕色的油(8.7g)。經(jīng)硅膠上的層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷30∶70洗脫，得到灰白色固體(2.35g)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.41分鐘質(zhì)譜m/z530[MH+]實(shí)施例14(2S，3S，4R，5R)-2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇伴隨冰浴冷卻下，將9-{(3aR，4R，6S，6aR)-6-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}-N-(4-氯-2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺(2.35g)溶于三氟乙酸(20ml)和水(2ml)中，并在4℃下，將混合物放置17小時(shí)。將混合物緩慢傾入到冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)，得到為米色固體的標(biāo)題化合物(2.30g)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.04分鐘。
質(zhì)譜m/z490[MH+]途徑(U)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體649-[6S-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aS)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤將1-脫氧-1-(1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酸1(0.4g)溶于四氫呋喃(10ml)中，加入二異丙基乙基胺(0.075ml)并在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。然后向混合物中加入新戊酰氯(0.016ml)并在0℃下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將叔丁基酰肼三氟乙酸鹽(0.36g)溶于四氫呋喃中，冷卻至0℃并用二異丙基乙基胺(0.24ml)處理；然后將該溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)物熱至20℃并攪拌20小時(shí)。真空下除去溶劑并經(jīng)快速層析法純化生成的殘余物(硅膠，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，得到相應(yīng)的二?；ｋ?0.41g)。
將二酰基酰肼中間體(30mg)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中并冷卻至0℃。加入磷酰氯(45mg)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，且在90℃下攪拌2小時(shí)。真空下除去溶劑，并經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1R.A.Olsson等，J.Med.Chem.，1986，29，1683途徑(V)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體65(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]異噁唑-5-基}-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯向6-氯嘌呤(1.08g)中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷(20ml)并在氮?dú)庀聦⒒旌衔镉?00℃下加熱2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，真空下除去溶劑，用無(wú)水甲苯(2×2.5ml)共沸殘余物并將混合物蒸發(fā)至干，得到灰白色固體。在氮?dú)庀?，向該固體中加入在無(wú)水乙腈(15ml)中的乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-乙酰氧基甲基-異噁唑-5-基)-5R-甲氧基-四氫-呋喃-3R-基酯(450mg)，將混合物冷卻至0℃并加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.4ml)。在20分鐘內(nèi)將混合物溫?zé)嶂?0℃，然后加熱至80℃反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)提??；合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠上的快速柱層析法將其純化，用1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到為透明油的標(biāo)題化合物(310mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.76分鐘。
質(zhì)譜m/z480/482[MH+]/[MH+2+]
實(shí)施例155(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇向(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]異噁唑-5-基}-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(20mg)在異丙醇(2ml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.043ml)和2-羥基環(huán)戊基胺鹽酸鹽(11.4mg)。在氮?dú)庀?，?0℃下將混合物攪拌18小時(shí)，冷卻并真空下蒸發(fā)至干。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化(在20分鐘內(nèi)梯度分布5-90％(ii))生成的殘余物，得到中間體三乙酰氧基保護(hù)的產(chǎn)物。向該殘余物中加入甲醇(1ml)和叔丁基胺(0.013ml)并在0℃下將混合物攪拌3小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(5mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.25分鐘質(zhì)譜m/z419[MH+]途徑(W)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體66(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-乙炔基-5-甲氧基四氫呋喃-3-基乙酸酯在回流下，將4R-乙炔基-6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烷(0.965g)與在甲醇(30ml)中的濃鹽酸(1.0ml)加熱6小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇，加入更多的甲醇，并在回流下繼續(xù)加熱16小時(shí)。加入吡啶(1.6ml)，真空蒸發(fā)甲醇，加入更多的甲醇，并將混合物真空下蒸發(fā)至干。加入干燥甲苯(10ml)并將混合物再次蒸發(fā)至干。將殘余物溶于無(wú)水二氯甲烷中并用吡啶(1.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(25mg)和乙酸酐(1.37ml)處理，并在氮?dú)庀掠?2℃下將混合物攪拌18小時(shí)。將混合物真空下蒸發(fā)至干并將殘余物在飽和的枸櫞酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(2×75ml)之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)，得到淺黃色的油(1.19g)。
經(jīng)硅膠(10g Varian Bondelut柱體)上的層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷5∶95-30∶70洗脫，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物(724mg)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶環(huán)己烷25∶75)Rf＝0.3中間體67(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯在氮?dú)庀拢?30℃(油浴)下伴隨攪拌下，將6-氯嘌呤(250mg)與六甲基二硅胺烷(6ml)加熱2小時(shí)。真空下蒸發(fā)過(guò)量的試劑并用無(wú)水甲苯(3×5ml)共沸殘余物，得到淺黃色固體。將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-乙炔基-5-甲氧基四氫呋喃-3-基乙酸酯(121mg)與無(wú)水甲苯(2×5ml)共沸，溶于無(wú)水乙腈中，并加入到甲硅烷基化的嘌呤中，隨后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.334ml)。在73-74℃下，將混合物加熱2小時(shí)。將混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯(3×60ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到黃色的油(203mg)。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut柱體)上的層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷10∶90-60∶40洗脫，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(84mg)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶環(huán)己烷50∶50)Rf＝0.25中間體68(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯在22℃下，用在無(wú)水DMF(3ml)中的1-羥基苯并三唑(136mg)將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(104mg)處理45小時(shí)。將混合物傾入到冰冷卻的1M鹽酸(50ml)中并用二氯甲烷(3×25ml)提??；用水(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到無(wú)色膠狀物(148mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt3.19分鐘。
質(zhì)譜m/z464[MH+]
中間體69(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯用2-氟-4-氯苯胺(0.63ml)處理(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯，并在60℃下將混合物加熱22.5小時(shí)。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut柱體)上的層析法純化混合物，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷10∶90-60∶40洗脫，得到標(biāo)題化合物(55mg)。
TLC SiO2(乙酸乙酯∶環(huán)己烷50∶50)Rf＝0.3中間體70(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-(3-溴異噁唑-5-基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯在22℃下，將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(20mg)與二溴甲醛肟(12.5mg)、碳酸氫鈉(39mg)、水(0.075ml)和乙酸乙酯(1.5ml)攪拌88小時(shí)。在水(20ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之間分配混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層并真空下蒸發(fā)，得到棕色膠狀物(19mg)。經(jīng)硅膠(VarianBondelut柱體)上的層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷20∶80-80∶20洗脫，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(16.8mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.6分鐘質(zhì)譜m/z595，597[MH+]，[MH+2+]實(shí)施例164(2S，3S，4R，5R)-2-(3-溴異噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇在0℃下，用在甲醇(0.8ml)中的叔丁基胺(0.08ml)將(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-(3-溴異噁唑-5-基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯(16.8mg)處理1.5小時(shí)，并將混合物蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(16mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.22分鐘質(zhì)譜m/z511[MH+]途徑(Wb)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)實(shí)施例144(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(20mg)溶于無(wú)水甲苯(0.5ml)中并用三乙胺(0.006ml)、硝基乙烷(0.004ml)和苯基異氰酸酯(0.012ml)處理。在100℃下，將反應(yīng)物加熱24小時(shí)，冷卻至室溫并真空下濃縮。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC純化生成的殘余物，生成中間體，然后將其溶于無(wú)水甲醇中，冷卻至0℃并用叔丁基胺(0.02ml)處理1小時(shí)。真空下濃縮反應(yīng)混合物，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(143mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.95分鐘質(zhì)譜m/z447[MH+]途徑(X)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)實(shí)施例130(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)四氫呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯將{9-[2，2-二甲基-6R-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-環(huán)丙基-胺(250mg)溶于無(wú)水甲苯(10ml)中并用二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.47ml)處理。在回流溫度下，將混合物加熱7小時(shí)，并然后冷卻至20℃且真空下濃縮。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化生成的殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脫。在0℃下，用三氟乙酸/水(9∶1)的混合物將生成的中間體處理6小時(shí)。然后真空下濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯研磨后，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(143mg)。
分析實(shí)測(cè)值(％)C 44.4；H 4.8；N 20.4
對(duì)C18H24N8O3.CF3CO2H.1.5H2O理論值C 44.4；H 5.2；N 20.7途徑(Z)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體71(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯向攪拌著的2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤2(1.0g)在甲苯(25ml)中的溶液中加入乙酸鈀(50mg)、4-氯-2-氟苯胺(0.5ml)和雙[2-(二苯基膦基)苯基]醚3(120mg)并在20℃下將反應(yīng)物攪拌15分鐘。加入碳酸銫(872mg)并在90℃下將混合物加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。用鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠上的快速層析法純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(400mg)。
質(zhì)譜m/z556[MH+]2M.J.Robins和B.Uznanski Canad.J.Chem.，1981，59(17)，26083.J.P.Sadighi，M.C.Harris和S.L.Buchwald Tett.Lett.1998，5327-5330中間體72{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}甲醇向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯(400mg)在甲醇(7ml)中的懸浮液中加入在甲醇中的25％甲醇鈉(3滴)。在20℃下攪拌15分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)橥该?。?0℃下攪拌另外90分鐘后形成沉淀。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀并真空下干燥16小時(shí)。將其溶于丙酮(15ml)和2-2-二甲氧基丙烷(3ml)的混合物中，并加入對(duì)甲苯磺酸(193mg)。在20℃下將混合物攪拌3小時(shí)。真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(50ml)和鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空下除去溶劑。經(jīng)硅膠(Varian Bondelut柱體)上的層析法純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(240mg)。
質(zhì)譜m/z470[MH+]途徑(Y)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體734-[(9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯向4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(455mg)在異丙醇(20ml)中的溶液中加入叔丁基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(785mg)和二異丙基乙基胺(1.03ml)。在95℃下，將混合物加熱60小時(shí)。然后冷卻生成的混合物并真空下蒸發(fā)至干。將生成的殘余物溶于吡啶(20ml)中并加入乙酸酐(19ml)。在室溫下，將混合物攪拌16小時(shí)，真空下蒸發(fā)至干并再次溶于乙酸乙酯(50ml)中。向混合物中加入枸櫞酸(2×50ml)并分層。用乙酸乙酯(100ml)提取水層。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯層，過(guò)濾并真空下蒸發(fā)至干，得到為黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(500mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.59分鐘質(zhì)譜m/z628[MH+]中間體74(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-2-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯將4-[(9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg)溶于三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶9，20ml)中并在3℃下將混合物保持16小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)猝滅混合物并用二氯甲烷(100ml)提取。用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌有機(jī)層并真空下蒸發(fā)至干，得到為黃色玻璃狀固體的標(biāo)題化合物(407mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.45分鐘質(zhì)譜m/z528[MH+]
中間體75(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-2-(6-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯向(2R，3R，4R，5S)4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-2-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯(40mg)在四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.0088ml)和三乙胺(0.0212ml)。在20℃下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，并在乙酸乙酯(2×100ml)和水(100ml)之間分配。用水(100ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)，得到為無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物(36.7mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.20分鐘質(zhì)譜m/z606[MH+]實(shí)施例167(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇將(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-2-(6-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(36.7mg)溶于冷卻的甲醇(2ml)中并在0℃下加入叔丁基胺(0.038ml)。在3℃下，將混合物保持1.5小時(shí)，并真空下蒸發(fā)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(30.8mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝2.69分鐘質(zhì)譜m/z522[MH+]途徑(Bb)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體76(2R，3R，4R，5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]異噁唑-5-基}-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯向在甲苯(2ml)中的乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-乙酰氧基甲基-異噁唑-5-基)-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯(50mg)中加入乙酸鈀(II)(2.2mg)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(6mg)和4-氯-2-氟苯胺(28.5mg)。在氮?dú)庀?，將混合物攪?0分鐘，加入碳酸銫(38mg)，并在80℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。冷卻混合物，用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，并真空蒸發(fā)。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC(在18.5分鐘內(nèi)梯度分布5-90％(ii))純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.02mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.52分鐘質(zhì)譜m/z＝623[MH+]中間體77(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇在0℃下，向在甲醇(2ml)中的(2R，3R，4R，5S)4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]異噁唑-5-基}-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯(4.02mg)中加入叔丁基胺(0.012ml)，并在0℃下將混合物放置3小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶劑，得到為黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(2.48mg)。
LC/MS(系統(tǒng)C)Rt＝3.10分鐘質(zhì)譜m/z＝497[MH+]途徑(Cc)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中間體78(3aR，4S，6R，6aR)-N’-乙?；?6-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-碳酰肼在0℃下，向攪拌著的(3aR，4S，6R，6aR)-6-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-碳酰肼(50mg)在N，N’-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(28μl)和乙酰氯(9mg)。在0℃下，將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空下除去溶劑。經(jīng)自動(dòng)化制備型HPLC(在18.5分鐘內(nèi)梯度分布5-95％(ii))純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。
LC/MSRt＝2.87分鐘質(zhì)譜m/z506[MH+]隨后的步驟類似于途徑A。
報(bào)道基因?qū)嶒?yàn)在含有CRE/SPAP/HYG(CRE＝環(huán)AMP效應(yīng)元件；HYG＝潮霉素抗性；SPAP＝分泌性胎盤堿性磷酸酶)報(bào)道基因成分的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞上測(cè)量激動(dòng)劑活性，其在cAMP水平刺激下產(chǎn)生SPAP。使用細(xì)胞系，除了以上成分以外，其用人腺苷A1受體或人腺苷A3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞接種在培養(yǎng)基中的96孔板上并在37℃下孵育1小時(shí)。為測(cè)量效力，在大約10-10-10-5M的濃度范圍下，將激動(dòng)劑加入適宜的孔中。15分鐘后，經(jīng)加入最大濃度的毛喉素，刺激cAMP水平。然后在37℃下將所有細(xì)胞孵育另外5小時(shí)，并冷卻至室溫，然后，加入其經(jīng)SPAP轉(zhuǎn)化為有色試劑的磷酸酶底物(對(duì)硝基苯酚磷酸酯，pNPP)并在平板讀數(shù)器中讀取96孔板。從這些讀數(shù)中，能夠計(jì)算通過(guò)毛喉素刺激的SPAP產(chǎn)生的激動(dòng)劑的抑制的濃度依賴性。在每個(gè)96孔板上，受試激動(dòng)劑之一為標(biāo)準(zhǔn)非選擇性激動(dòng)劑N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)，并且所有受試激動(dòng)劑的效力相對(duì)NECA標(biāo)準(zhǔn)物的效力來(lái)表達(dá)。
(ECR＝相對(duì)NECA＝1的等效濃度比率)
表2報(bào)道基因試驗(yàn)中的效力


*ECR＝相對(duì)NECA＝1的平效濃度比率(參見(jiàn)報(bào)道基因試驗(yàn)中的描述)
權(quán)利要求
1.式(Ib)化合物及其鹽和溶劑合物 其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素或氫；R3表示H、由鹵素任選取代的苯基、5或6元雜芳基、C1-6烷氧基、其中n為0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7環(huán)烷基、C1-6羥基烷基、鹵素或由一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基、C1-6鏈烯基或C1-6鏈炔基；Y和Z表示O、N、CH或N(C1-6烷基)；W表示CH、O、N、S或N(C1-6烷基)；并且其中W和Z至少一個(gè)表示雜原子，并且當(dāng)Y、Z或W為N時(shí)，另外的H的存在或不存在對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，條件是當(dāng)W表示CH，Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H；R4和R5獨(dú)立表示H或C1-6直鏈或支鏈的烷基；R1表示氫或選自以下的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋接的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基由一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-(C1-3)烷氧基的取代基任選取代，其中(alk)表示C1-3亞烷基并且n表示0或1；(2)直鏈或支鏈的C1-12烷基，任選包括一個(gè)或多個(gè)在烷基鏈中取代的O、S(＝O)n，其中n為0、1或2，和N基團(tuán)，所述烷基由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代，包括苯基、鹵素、羥基、C3-7環(huán)烷基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立表示氫、C3-7環(huán)烷基或由C3-7環(huán)烷基任選取代的C1-6直鏈或支鏈的烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其在A3受體上呈現(xiàn)極小的或沒(méi)有激動(dòng)劑活性。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中含有W、Y和Z的雜環(huán)基團(tuán)選自異噁唑、噁二唑、吡唑、噁唑、三唑和噻二唑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中含有W、Y和Z的雜環(huán)基團(tuán)選自異噁唑和1，2，4-和1，3，4-噁二唑。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示氫、甲基、甲氧基或鹵素。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示其中n為0或1的(alk)n-C3-6環(huán)烷基，并且所述環(huán)烷基或者由至少一個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代，或者是未取代的，并且n為零。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中環(huán)烷基為未取代的或由OH單取代。
8.權(quán)利要求6或7的化合物，其中環(huán)烷基為5-元環(huán)。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示在鏈上任選由至少一個(gè)S(＝O)n和/或N取代的直鏈或支鏈的1-6個(gè)碳原子的烷基；其中當(dāng)S(＝O)n存在于鏈上，n為1或2時(shí)，所述鏈為未取代的或由至少一個(gè)OH基團(tuán)取代。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5都表示氫。
11.化合物，選自(2S，3S，4R，5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(異丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；2-({9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(3-甲基苯基)乙磺酰胺；2-({9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[6-(異丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇甲酸酯(1∶2)；(2R，3R，4S，5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[2-(乙基磺?；?乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基異噁唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基異噁唑-3-基)四氫呋喃-3，4-二醇甲酸酯；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]N-異丙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[3-(叔丁基)異噁唑-5-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；(2R，3R，4S，5S)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氯-6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-3，4-二醇；2-[(2-氯-9-{(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-[3-(羥基甲基)異噁唑-5-基]四氫呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-(3-乙基異噁唑-5-基)-5-(6-{[2-(乙基磺?；?乙基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2S，3S，4R，5R)-2-[3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；或其任一種的鹽或溶劑合物。
12.藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備治療患有其中降低血漿游離脂肪酸濃度或者減少心率是有利的疾病的患者的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備治療患有或易患局部缺血性心臟疾病、外周血管疾病或中風(fēng)的患者或者患有疼痛、CNS疾病或睡眠窒息的患者的藥物中的用途。
全文摘要
為腺苷A1受體激動(dòng)劑的式(I)化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是用于治療用途的其生理學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽，其中Y、Z和W表示雜原子。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1616459SQ200410011939
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期1999年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月23日
發(fā)明者D·E·貝斯, R·P·C·科辛斯, H·J·戴克, C·D·伊德雷德, B·D·朱德金斯, M·帕斯, A·M·K·彭內(nèi)爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司