專利名稱：鈴木偶聯(lián)反應(yīng)合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是利用亞甲基環(huán)丙烷的開環(huán)產(chǎn)物1，1-二芳基-2，4-二碘-1-丁烯和芳基硼酸的鈴木(Suzuki-Miyaura)偶聯(lián)反應(yīng)來合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯的方法，這是一種合成抗乳腺癌的天然產(chǎn)物它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)及其骨架的簡(jiǎn)便方法。
背景技術(shù)：
Figure 1 Tamoxifen的結(jié)構(gòu) 一些甾族或非甾族類化合物中都發(fā)現(xiàn)含有雌激素的拮抗劑(Mukku，V.R.；Kirkland，J.L.；Stancel，G.M.Trends Pharmacol.Sci.1981，2，98.)。其中最引人注目的此類非甾族類化合物是三芳基乙烯類化合物，其中的代表為它莫西芬Tamoxifen(Figure 1)(Jordan，V.C.；Dix，C.J.；Naylor，K.E.；Prestwich，G.；Rowsby，L.J. Toxicol.Environ.Helth.1978，4，363.)。它莫西芬Tamoxifen可作為拮抗劑的性質(zhì)使得此化合物在臨床上用于惡性腫瘤，特別是乳腺癌的治療[(a)McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Sears，M.E.；Escher，G.C.In“Estrogen Receptorsand Human Breast Cancer”，McGuire，W.L.；Carbone，P.P.；Volmer，E.P.，Eds.，Raven Press，New York，1976，pp1-7.(b)Fabian，C.；Sternson，L；El-Serafi，M.；Cain，L.Hearne，E.Cancer 1981，48，876.(c)Sutherland，R.L.；Murphy，L.C.Eur.J.Cancer 1980，16，1141.]。
由于它莫西芬Tamoxifen的生物活性及其作為雌激素作用機(jī)制研究上的重要理論意義，文獻(xiàn)中已有大量的它莫西芬Tamoxifen及其類似物的合成和生物活性的報(bào)導(dǎo)[(a)Gao，H.；Katzenellenbogen，J.A.；Garg，R.；Hansch，C.Chem.Rev.1999，99，723.(b)Katzenellenbogen，B.S.；Ferguson，E.R.Endocrinology 1975，97，1.(c)Horwitz，K.B.；McGuire，W.L.J. Biol.Chem.1978，253，8185.]。它莫西芬Tamoxifen的有益的藥學(xué)性質(zhì)使得越來越多的研究者來合成此類四取代乙烯類化合物，而且現(xiàn)今已有大量的合成方法在文獻(xiàn)中被報(bào)導(dǎo)出來，其中應(yīng)用最廣泛的為脫水反應(yīng)[(a)Robertson，D.W.；Katzenellenbogen，J.A.J. Org.Chem.1982，47，2387.(b)McCague，R.J.Chem.Soc.Perki Trans.1 1987，1011.]和McMurry偶聯(lián)反應(yīng)[(a)Gauthier，S.；Mailhot，J.；Labrie，F(xiàn).J. Org.Chem.1996，61，3890.(b)Meegan，M.J.；Hughes，R.B.；Lloyd，D.G.；Williams，D.C.；Zisterer，D.M.J. Med.Chem.2001，44，1072.(c)Coe，P.L.；Scriven，C.E.J. Chem.Soc.Perkin Trans.1 1986，475.]。金屬參與的一些合成方法也被發(fā)展出來用于Tamoxifen的制備[(a)Miller，R.B.；Al-Hassan，M.I.J. Org.Chem.1985，50，2121.(b)Cummins，C.H.Synth.Commun.1995，25，4071.(c)Stüdemann，T.；Ibrahim-Ouali，M.；Knochel，P.Tetrahedron 1998，54，1299.(d)Brown，S.D.；Armstrong，R.W.J. Org.Chem.1997，62，7076.(e)Tessier，P.E.；Penwell，A.J.；Souza，F(xiàn).E.S.；Fallis，A.G.Org.Lett.2003，5，2989.]。但就我們所知的是，所有文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的用于Tamoxifen及其類似物的制備方法，路線都比較長(zhǎng)，而且反應(yīng)的條件都比較苛刻，不太容易操作。
不久前，Itami及其合作者報(bào)導(dǎo)了一例用導(dǎo)向合成的方法來合成Tamoxifen及其類似的四取代乙烯的方法(Scheme 1)(Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670.)，如Scheme 1所示，他們的方法需要三步操作，其中包括一步碳金屬化反應(yīng)以及兩步金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，他們的反應(yīng)中涉及較多步的無水或無氧等比較苛刻的條件，因此他們?nèi)匀粵]有解決前人所碰到的制備路線長(zhǎng)及操作復(fù)雜的難題。
Scheme 1多樣性導(dǎo)向合成Tamoxifen類四取代烯烴 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是用一種非常簡(jiǎn)便的方法一步合成了1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類化合物，并且用簡(jiǎn)單的已知的轉(zhuǎn)化步驟還可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。我們所得到的這類化合物由于其在結(jié)構(gòu)上含有類似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯單元，可能具有一定的臨床的藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)具有作為一類抗癌藥物的篩選和應(yīng)用的價(jià)值。
本發(fā)明提供了一類新的多芳基取代的丁二烯類化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)通式 式中，R1、R2和Ar可以為苯基、1，3-二氧-5-苯并基(英文名為2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl)或各種吸電子基或給電子基取代的苯基，可為單取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基團(tuán)。
所述的吸電子基團(tuán)優(yōu)選是鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團(tuán)優(yōu)選是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
本發(fā)明中，應(yīng)用經(jīng)典的鈴木(Suzuki-Miyaura)偶聯(lián)反應(yīng)條件，即應(yīng)用Pd(PPh3)4為催化劑，加入堿，有機(jī)溶劑和水作混合溶劑，在0-100℃的溫度下對(duì)所考察的底物都以中等到優(yōu)異的結(jié)果得到了相應(yīng)的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的反應(yīng)條件，即應(yīng)用Pd(PPh3)4為催化劑，KOH作堿，四氫呋喃和水(3/1)作混合溶劑，在回流的溫度下反應(yīng)得到了相應(yīng)的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類化合物。
具體來說，即是在有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中(有機(jī)溶劑和水用量體積比優(yōu)選為3∶1)，以Pd(PPh3)4作為催化劑(推薦用量為0.01-0.5mol eq.該摩爾用量比是與二碘化物的用量相比)，二碘化物與芳基硼酸的摩爾比為1∶1-1∶5(推薦用量摩爾比為1∶1.2)，加入堿(堿的推薦用量為2.0-10.0mol eq.該摩爾用量比是與二碘化物的用量相比)，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(相轉(zhuǎn)移催化劑的推薦用量為1.0-2.0mol eq.該摩爾用量比是與二碘化物的用量相比，相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基鹵化銨，優(yōu)選四丁基氯化銨)，在0-100℃下，反應(yīng)5-100小時(shí)，得到相應(yīng)的多芳基取代的丁二烯類化合物。
式中R1、R2和Ar為芳基。所述的芳基可以為苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各種吸電子基或給電子基取代的苯基，可為單取代或多取代，R1、R2和Ar是相同或不同的基團(tuán)。所述的吸電子基團(tuán)優(yōu)選是鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團(tuán)優(yōu)選是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
所述的堿優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、其碳酸鹽、其碳酸氫鹽、其磷酸鹽、其氟化物或者其碳酸鹽與氧化銀的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選KOH作堿。
反應(yīng)溫度優(yōu)選30～80℃，進(jìn)一步優(yōu)選回流溫度。
反應(yīng)式例如 在這個(gè)反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)不管是吸電子基或給電子基取代的芳環(huán)，反應(yīng)都可以順利進(jìn)行而得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
采用本發(fā)明的方法，首先用1，1-二苯基-2，4-二碘-1-丁烯和苯基硼酸為底物，應(yīng)用Pd(PPh3)4為催化劑，考察了各種各樣的溶劑、溫度及堿對(duì)這個(gè)反應(yīng)的影響。
表格1在各種條件下的1a(0.25mmol)with 2a(0.30mmol)的偶聯(lián)反應(yīng) yield/(％)centryasolvent basebtemp./time(h)3aa 41 THF/H2O K2CO3Reflux/24h 27 292 THF/H2O NaHCO3Reflux/24h 11 233 THF/H2O K3PO4Reflux/24h 30 354 THF/H2O KFReflux/24h71 175 THF/H2O K2CO3/Ag2OdReflux/24h 47-6 THF/H2O Cs2CO3/Ag2OdReflux/24h 50-7 THF/H2O KOH Reflux/58h 82-8 THF/H2O CsOH Reflux/32h 21319 THF/H2O CsF Reflux/32h - 2210DME/H2O KOH Reflux/58h 68-11Toluene/H2O KOH 100℃/48h67-12DMF/H2O KOH 100℃/48h17-13Benzene/H2O KOH Reflux/58h 75-14Dioxane/H2O KOH 100℃/58h65-a四丁基碘化銨(TBAC)(0.25mmol)作添加劑；b除特別說明的以外，堿的作量都為1.2mmol(4eq.).c分離收率.dM2CO3/Ag2O(4eq./0.1eq)從上述表格中可以發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)條件為，以四氫呋喃和水為混合溶劑，以Pd(PPh3)4為催化劑，KOH作堿，用四丁基氯化銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，在回流的溫度下反應(yīng)48小時(shí)，可以得到好的結(jié)果(表格1，Entry 7)。
以下的實(shí)施例中我們就應(yīng)用上述得到的進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)條件，對(duì)各種芳基取代的二碘化物和各種芳基硼酸進(jìn)行了考察，結(jié)果如下所示
表格2在優(yōu)化的條件下二碘化物2(0.25mmol)和芳基硼酸3(0.30mmol)的Suzuki-Miyaura反應(yīng) entry R1/R2Ar yield/(％)a1 C6H5/C6H5(1a) p-ClC6H4(2b) 3ab，722 C6H5/C6H5(1a) p-CH3C6H4(2c) 3ac，683 C6H5/C6H5(1a) o-CH3C6H4(2d) 3ad，994 C6H5/C6H5(1a) 2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e) 3ae，705 p-CH3OC6H4/C6H5(1b) C6H5(2a) 3ba，88(1/1)b6 p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) p-CH3C6H4(2c) 3cc，677 p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) C6H5(2a) 3ca，708 p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) o-CH3C6H4(2d) 3cd，789 p-CH3C6H4/p-CH3C6H4(1c) 2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e) 3ce，7010p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) p-ClC6H4(2b) 3db，8311p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) C6H5(2a) 3da，8212p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) p-CH3C6H4(2c) 3dc，7513p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) o-CH3C6H4(2d) 3dd，7714p-ClC6H4/p-ClC6H4(1d) 2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl(2e) 3de，73a分離收率.bE/Z.
這個(gè)反應(yīng)對(duì)于各種取代的二碘化物和芳基硼酸，不管是吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)取代這個(gè)反應(yīng)都可以順利進(jìn)行，得到相應(yīng)的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類化合物。
我們從產(chǎn)物3ba出發(fā)，參照文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化即可以得到(E，Z)-Tamoxifen(Scheme 2)[(a)Mori，K.；Ohki，M.；Sato，A.；Matsui，M.Tetrahedron 1972，28，3739.(b)Schneider，M.R.；Angerer，E.V.；Schnenberger，H.；Michel，R.T.；Fortmeyer，H.P.J.Med. Chem.1982，25，1070.(c)Miller，R.B.；A1-Hassen，M.I.J.Org.Chem.1985，50，2121.]。
Scheme 2從產(chǎn)物3ba簡(jiǎn)單合成(E，Z)-Tamoxifen.
從上述結(jié)果可以看出，這個(gè)反應(yīng)對(duì)各種取代的二碘化物和芳基硼酸都適應(yīng)，在優(yōu)化的條件下都可以順利的得到相應(yīng)的1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯類衍生物。相對(duì)于最新文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的最優(yōu)的方法[Itami，K.；Kamei，T.；Yoshida，J.-I.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670.]，此方法需要三步操作，其中包括一步碳金屬化反應(yīng)以及兩步金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)中涉及較多步的無水或無氧等比較苛刻的條件，反應(yīng)的總收率約為35-65％，因此此方法仍然沒有解決前人所碰到的制備路線長(zhǎng)及操作復(fù)雜的難題。而本發(fā)明應(yīng)用經(jīng)典的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)條件從簡(jiǎn)單易得的原料一步即可以得到所需要的三芳基四取代乙烯結(jié)構(gòu)單元，收率相對(duì)較高，如表格2所示為67-99％。所以本發(fā)明是一種非常簡(jiǎn)單易行的，相對(duì)于已知文獻(xiàn)而言為步驟最短的制備多芳基取代的四取代乙烯骨架的方法。我們所得到的這類化合物由于其在結(jié)構(gòu)上含有類似于它莫西芬Tamoxifen的三芳基四取代乙烯單元，可能具有一定的臨床的藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值，具有作為一類抗癌藥物的篩選和應(yīng)用的價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制于本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1反應(yīng)的一般操作步驟氬氣保護(hù)下，向反應(yīng)管中加入二碘化物1(0.25mmol)，芳基硼酸2(0.30mmol)，催化劑Pd(PPh3)4(0.025mmol)，四丁基氯化銨(TBAC)(0.25mmol)和堿KOH(1.2mmol)，加完后抽換氣三次。用干冰-丙酮浴冷卻體系至-78℃，再加入四氫呋喃和水(1.0mL/0.3mL)，抽換氣三次。加熱、攪拌，使回流，并維持回流反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，再用無水硫酸鈉干燥。旋干，快速柱層析得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
產(chǎn)物4.無色液體，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.33(dd，1H，J＝0.9，10.2Hz)，5.65(dd，1H，J＝0.9，15.6Hz)，6.13(dd，1H，J＝10.2，15.6Hz)，7.16-7.37(m，10H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ105.91，124.52，127.61，127.70，128.05，128.19，129.11，129.72，136.84，140.56，146.58，151.20.IR(CH2Cl2)ν3075，3055，3011，2918，1697，1596，1489 1265，740cm-1.MS(％)m/e 332(M+，12.47)，205(100).HRMS Calcd.for C16H13I332.0062，F(xiàn)ound332.0649.
產(chǎn)物3aa.白色固體，熔點(diǎn)110-111℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.93(dd，1H，J＝2.1，17.4Hz，)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.86-6.89(m，2H，Ar)，6.90-7.01(m，3H，Ar)，7.13-7.35(m，10H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.06，126.19，126.49，127.16，127.28，127.72，127.92，130.86，130.89，131.37，138.37，138.97，139.88，142.24，142.59.IR(CH2Cl2)ν3078，3054，3021，2935，2855，1949，1884，1598，1576，1492，1443cm-1.MS(％)m/e 282(M+，100)，191(97.13).Anal.Calcd.for C22H18C，93.58％；H，6.42％.FoundC，93.46％；H，6.33％.
產(chǎn)物3ab.白色固體，熔點(diǎn)124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.91(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.16(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝11.1，17.1Hz)，6.78-6.88(m，2H，Ar)，7.02-7.17(m，5H，Ar)，7.23-7.26(m，2H，Ar)，7.30-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ118.11，126.43，127.33，127.49，127.95，128.02，130.81，132.30，132.73，137.70，138.14，138.42，141.93，142.24，142.80.IR(CH2Cl2)ν3080，3054，2290，1905，1827，1606，1491，1442，1265，741cm-1.MS(％)m/e 316(M+，100)，191(89.73).Anal.Calcd.for C22H17ClC，83.40％；H，5.41％.FoundC，83.35％；H，5.26％.
產(chǎn)物3ac.白色固體，熔點(diǎn)108-110℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.27(s，3H)，4.95(dd，1H，J＝1.8，17.1Hz)，5.14(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，7.00-7.04(m，7H，Ar)，7.23-7.34(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75 MHz，TMS)δ21.19，117.92，126.06，127.07，127.28，127.89，128.47，128.48，130.89，130.90，130.91，131.23，131.24，136.00，136.76，138.54，138.90，141.96，142.43，142.79.IR(CH2Cl2)ν3087，3043，3014，2920，2870，1819，1735，1590，1509，1491，1442cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20296.1565，F(xiàn)ound296.1546.
產(chǎn)物3ad.白色固體，熔點(diǎn)69-70℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.15(s，3H)，4.70(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.08(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，3H，Ar)，7.06-7.10(m，4H，Ar)，7.28-7.36(m，5H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.73，117.40，125.18，126.36，126.88，127.13，127.20，127.97，130.02，130.80，131.47，136.62，137.60，138.24，138.88，142.09，142.21，142.27.IR(CH2Cl2)ν3059，2958，2927，2860，2319，1938，1600，1491，1460，1379，1265cm-1.MS(％)m/e 296(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20(Maldi)297.1609，F(xiàn)ound297.1638.
產(chǎn)物3ae.白色固體，熔點(diǎn)146-148℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.99(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.15(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，5.89(s，2H)，6.56-6.75(m，4H，Ar)，6.89-6.92(m，2H，Ar)，7.01-7.05(m，3H，Ar)，7.22-7.34(m，5H，Ar).13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.72，107.87，111.70，117.97，124.94，126.19，127.13，127.39，127.89，130.73，130.86，133.61，138.40，138.42，142.17，142.24，142.68，146.07，147.01.IR(CH2Cl2)ν3087，3054，3017，2893，2761，1956，1666，1604，1501，1486，1246，123cm-1.MS(％)m/e 326(M+，100).HRMS Calcd.forC23H18O2326.1307，F(xiàn)ound326.1295.
產(chǎn)物3ba.黃色固體，熔點(diǎn)100-102℃，(Z，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.74(s，3H，CH3O)，5.01(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.83(dd，1H，J＝11.1，17.4Hz)，6.88-7.11(m，5H，Ar)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(E，trans-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ3.90(s，3H，CH3O)，5.04(dd，1H，J＝1.8，15.3Hz)，5.26(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.64(d，2H，J＝9.3Hz，Ar)，6.79-7.11(m，6H，Ar+CH＝CH2)，7.21-7.46(m，7H，Ar).(Z，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ54.88，112.64，117.34，126.11，126.37，127.21，127.80，128.22，128.35，129.47，130.94，131.40，132.20，134.93，138.42，138.60，140.15，142.54，157.75.(E，trans-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ55.14，113.18，117.62，126.34，127.09，127.65，127.86，128.28，128.55，130.90，131.34，132.12，134.58，138.08，138.54，140.13，141.78，142.87，158.70.IR(CH2Cl2)ν3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 312(M+，100).HRMS Calcd.for C23H20O312.1514，F(xiàn)ound312.1522.
產(chǎn)物3cc.白色固體，熔點(diǎn)143-146℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，2.36(s，3H)，4.90(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.09(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.00-7.01(m，4H，Ar)，7.13(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ 21.11，21.21，21.25，117.17，127.985，127.994，128.47，128.48，128.55，130.83，130.87，130.88，131.23，135.60，135.80，136.70，137.12，138.16，138.90，139.78，139.96，141.91.IR(CH2Cl2)ν3050，3020，2958，2924，2854，1910，1705，1509，1459，1096，816cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(61.58)，219(99.76).HRMS Calcd.for C25H24324.1878，F(xiàn)ound324.1915.
產(chǎn)物3ca.白色固體，熔點(diǎn)99-102℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.89(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.11(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.71-6.82(m，5H，Ar+CH＝CH2)，7.13-7.19(m，8H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.09，21.26，117.30，126.32，127.73，128.00，128.59，130.83，130.86，131.40，135.75，136.82，138.26，138.75，139.61，139.80，140.28，142.22.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，2924，2686，2306，1509，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 310(M+，100)，295(65.34)，219(60.28).HRMS Calcd.for C24H22310.1721，F(xiàn)ound310.1732.
產(chǎn)物3cd.白色固體，熔點(diǎn)89-90℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，4.65(dd，1H，J＝2.1，17.1Hz)，5.03(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.69-6.78(m，5H，Ar)，7.07-7.10(m，4H，Ar)，7.16(s，4H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.75，21.08，21.26，116.68，125.18，126.72，127.94，128.64，129.77，129.99，130.76，131.51，135.91，136.69，136.76，137.46，137.97，139.25，139.42，139.53，142.18.IR(CH2Cl2)ν3050，3022，2987，2922，2865，2305，1908，1806，1605，1509，1265cm-1.MS(％)m/e 324(M+，100)，309(70.92)，219(96.79).Anal.Calcd.for C25H24C，92.48％；H，7.46％.FoundC，92.48％；H，7.79％.
產(chǎn)物3ce.淺黃色固體，熔點(diǎn)100-101℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.22(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.94(d，1H，J＝11.4Hz)，5.12(d，1H，J＝10.8Hz)，5.92(s，2H)，6.56-6.71(m，4H，Ar+CH＝CH2)，6.74-6.87(m，4H，Ar)，7.13(dd，4H，J＝8.1，13.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.10，21.24，100.69，107.89，111.74，117.22，124.91，128.10，128.55，130.68，130.82，134.01，135.75，136.80，137.68，138.76，139.59，139.87，142.16，145.94，146.98.IR(CH2Cl2)ν3051，3021，2921，2768，2304，1902，1744，1605，1506，1484，1433，1265cm-1.MS(％)m/e 354(M+，100).HRMS calcd.for C25H22O2354.1620，F(xiàn)ound354.1630.
產(chǎn)物3db.淺黃色固體，熔點(diǎn)83-85℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.94(dd，1H，J＝1.2，17.4Hz)，5.22(dd，1H，J＝1.8，10.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.4Hz)，6.77(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.00-7.06(m，4H，Ar)，7.14-7.26(m，4H，Ar)，7.29(dd，2H，J＝1.5，6.3Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.39，127.91，128.12，128.30，128.34，128.43，129.48，129.87，132.12，132.19，132.58，132.79，133.59，137.64，137.85，138.77，139.93，140.05，140.39.IR(CH2Cl2)ν3051，2993，2312，1902，1728，1659，1591，1491，1265，739cm-1.MS(％)m/e 384(M+，68.55)，349(100)，314(82.40).HRMS calcd.for C22H15Cl3384.0239，F(xiàn)ound384.0191.
產(chǎn)物3da.淺黃色固體，熔點(diǎn)124-127℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ4.96(dd，1H，J＝1.2，17.1Hz)，5.21(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝10.8，17.1Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.09-7.23(m，7H，Ar)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ119.33，126.91，127.68，127.98，128.29，128.43，129.47，131.21，132.16，132.25，133.33，137.87，139.32，139.50，140.03，140.24，140.67.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，2686，2306，1589，1491，1422，1265cm-1.MS(％)m/e 350(M+，80.52)，315(100).HRMS Calcd.for C22H16Cl2350.0629，F(xiàn)ound350.0596.
產(chǎn)物3dc.白色固體，熔點(diǎn)114-116℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.29(s，3H)，4.98(dd，1H，J＝1.5，17.1Hz)，5.19(dd，1H，J＝1.5，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，17.1Hz)，6.76-6.79(m，2H，Ar)，6.97-7.00(m，5H，Ar)，7.14-7.23(m，3H，Ar)，7.30-7.33(m，2H，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ21.22，119.20，127.68，128.13，128.27，128.44，128.73，129.48，131.09，132.12，132.20，132.29，133.23，136.21，136.54，138.02，139.20，139.98，140.43，140.86.IR(CH2Cl2)ν3087，3047，3025，2921，2866，2290，1905，1673，1589，1509，1489，1265cm-1.MS(％)m/e364(M+，85.29)，329(75.03)，138(100).HRMS Calcd.for C23H18Cl2364.0786，F(xiàn)ound364.0804.
產(chǎn)物3dd.黃色液體，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ2.11(s，3H)，4.74(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz)，5.13(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.8，17.7Hz)，6.77(dd，2H，J＝2.1，8.4Hz，Ar)，6.95(dd，2H，J＝1.5，8.7Hz，Ar)，7.06-7.24(m，6H，Ar)，7.35(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ19.71，118.69，125.40，127.24，127.60，128.35，128.43，129.48，130.04，131.26，131.35，132.16，132.40，133.31，136.41，137.06，138.28，139.24，139.55，140.04，140.31.IR(CH2Cl2)ν3059，3016，2923，2841，1903，1727，1673，1589，1409cm-1.MS(％)m/e 364(M+，57.83)，329(61.29)，248(67.37)，138(100).HRMSCalcd.for C23H18Cl2364.0786，F(xiàn)ound364.0797.
產(chǎn)物3de.黃色液體，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.03(dd，1H，J＝1.8，17.4Hz，)，5.22(dd，1H，J＝1.8，11.1Hz)，5.93(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，6.59-6.69(m，3H，Ar+CH＝CH2)，6.81(dd，2H，J＝1.5，6.0Hz，Ar)，7.03(dd，2H，J＝2.1，6.3Hz，Ar)，7.14(dd，2H，J＝1.8，6.3Hz，Ar)，7.31(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ100.88，108.07，111.47，119.25，124.87，126.83，127.78，128.25，132.04，132.23，133.01，133.28，137.89，139.40，139.46，140.23，140.77，146.42，147.20.IR(CH2Cl2)ν3053，2987，2891，2297，1608，1586，1504，1489，1265cm-1.MS(％)m/e 394(M+，100).HRMS Calcd.for C23H16Cl2O2394.0527，F(xiàn)ound394.0539.
實(shí)施例2從產(chǎn)物3ba合成(E，Z)-Tamoxifen的最短步驟Scheme 1 Synthesis of(E，Z)-Tamoxifen from 3ba.
A.還原步驟3ba(0.44mmol)溶于99％乙醇(0.5mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，再加入85％水合肼(3.6mmol)，干冰-丙酮浴冷卻至-60℃，10分鐘內(nèi)攪拌下再加入35％過氧化氫(2.6mmol)。加完后使體系自然升至室溫，并室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，再用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水清洗，硫酸鈉干燥，減壓下旋干。粗產(chǎn)物A用1H NMR確定，不經(jīng)進(jìn)一步處理直接用于下一步反應(yīng)。
B.去甲基化步驟將A溶于無水二氯甲烷(10mL)，冷卻到-60℃，氬氣保護(hù)下加入BBr3(2.0mmol)。反應(yīng)1小時(shí)后，使反應(yīng)液自然升至室溫并室溫?cái)嚢?小時(shí)。再冷至0℃下加入MeOH(2.0mL)，用二氯甲烷稀釋，再用飽和食鹽水清洗，無水硫酸鈉干燥，減壓下旋干。粗產(chǎn)物B用1H NMR確定，不經(jīng)進(jìn)一步處理直接用于下一步反應(yīng)。
C.合成(E，Z)-Tamoxifen向乙醇鈉的絕對(duì)乙醇溶液[35mg鈉(1.5mmol)溶于5mL絕對(duì)乙醇中制備得到]中加入粗產(chǎn)物B的絕對(duì)乙醇溶液(5mL)。再向上述混合物中一次性加入溶于熱的絕對(duì)乙醇中(5mL)的2-二甲胺基乙基氯的鹽酸鹽(144mg，1mmol)。將上述混合物加熱攪拌回流24小時(shí)，冷至室溫，倒入水中并用乙醚萃取。合并有機(jī)相，再用氫氧化鈉水溶液(5％)和飽和食鹽水清洗，最后用無水硫酸鈉干燥。減壓下旋干溶劑得粗產(chǎn)物(E，Z)-Tamoxifen(125mg)，黃色液體，不太容易得到晶體。將粗產(chǎn)物溶于無水乙醚中(12mL)，再向溶液中通入氯化氫氣體(約3分鐘)。旋干溶劑得到的固體用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到(E，Z)-Tamoxifen的鹽酸鹽，淺黃色固體。得到的固體用氫氧化鈉的水溶液處理(0.5N，20mL)。產(chǎn)物用乙醚提取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水清洗，并用無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干溶劑，得(E，Z)-Tamoxifen(105mg)(64％overallyield from 3ba)，白色固體。(E-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.37(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.78(t，2H，J＝5.7Hz)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，6.70-6.98(m，4H，Ar)，7.08-7.37(m，10H，Ar).(Z-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.86-0.98(m，3H)，2.31(s，6H)，2.42-2.54(m，2H)，2.68(t，2H，J＝5.7Hz)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，6.54(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，6.70-6.98(m，2H，Ar)，7.08-7.37(m，1 0H，Ar).(E-isomer)13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ13.58，28.89，45.43，58.54，66.39，114.71，125.44，126.32，127.63，127.93，129.39，129.64，130.79，134.03，138.44，140.61，142.47，143.49，155.02.(Z-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ15.00，28.92，45.51，58.54，68.03，115.30，125.77，127.11，128.00，129.62，130.56，131.89，134.48，138.63，141.38，142.49，143.92，155.93.
權(quán)利要求
1.一類多芳基取代的丁二烯類化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)通式 式中，R1、R2和Ar可以為苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各種吸電子基或給電子基取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的多芳基取代的丁二烯類化合物，其特征是所述的吸電子基團(tuán)是鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團(tuán)是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的多芳基取代的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是應(yīng)用Pd(PPh3)4為催化劑，二碘化物與芳基硼酸的摩爾比為1∶1-1∶5，有機(jī)溶劑和水作混合溶劑，加入堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，在0-100℃的溫度下，反應(yīng)5-100小時(shí)，得到相應(yīng)的多芳基取代的丁二烯類化合物，反應(yīng)式如下 式中R1、R2和Ar為芳基。
4.如權(quán)利要求3所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是所述的芳基可以為苯基、2-Benzo[1，3]dioxol-5-yl或各種吸電子基或給電子基取代的苯基。
5.如權(quán)利要求4所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是所述的吸電子基團(tuán)是鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團(tuán)是C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
6.如權(quán)利要求3所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是所述的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氟化物或者其碳酸鹽與氧化銀的混合物，所述的有機(jī)溶劑為甲苯、苯、二氧雜環(huán)己烷、DME、DMF、四氫呋喃，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化銨。
7.如權(quán)利要求3所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是所述的催化劑用量為0.01-0.5mol eq.，堿的用量為2.0-10.0mol eq.，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為1.0-2.0mol eq.，
8.如權(quán)利要求3所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是所述的堿為KOH，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨，所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
9.如權(quán)利要求3所述的丁二烯類化合物的合成方法，其特征是反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1所述的多芳基取代的丁二烯類化合物的用途，其特征是用于合成它莫西芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是應(yīng)用經(jīng)典的鈴木(Suzuki－Miyaura)偶聯(lián)反應(yīng)從簡(jiǎn)單易得的原料一步合成了1，1，2－三芳基－1，3－丁二烯類化合物，并且用簡(jiǎn)單的已知的轉(zhuǎn)化步驟還可以得到抗癌物它莫西芬Tamoxifen。所得到的這類化合物由于其在結(jié)構(gòu)上含有類似于Tamoxifen的三芳基四取代乙烯單元，可能具有一定的臨床的藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值，具有作為一類抗癌藥物的篩選和應(yīng)用的價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C217/60GK1560002SQ20041001692
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者施敏, 邵黎雄, 施 敏 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所