專利名稱：四氫喹啉類化合物及用路易斯酸催化的合成方法
技術領域：
本發(fā)明是使用一種路易斯酸催化醛，胺和亞甲基環(huán)丙烷的雜Diels-Alder反應，得到一種新穎的2，4-多芳基取代-3，1’-環(huán)丙基取代的四氫喹啉類衍生物。
背景技術：
N-雜環(huán)化合物由于其在藥物化學、材料化學、有機合成化學和顏料方面的重要應用而越來越受到人們的重視。這其中1，2，3，4-四氫喹啉類化合物由于其獨特的生物活性而備受人們的關注。如今已有成百種不管是簡單取代還是復雜取代的四氫喹啉類化合物被發(fā)現(xiàn)具有一定的生物活性，而且有一些還被發(fā)現(xiàn)具有一定的藥理活性[Katrizky，A.R.；Rachwal，S.；Rachwal，B.Tetrahedron，1996，52，15031-15070 and references cited therein.]。
天然化合物的化學修飾由于可能形成更高生物活性或具有不同的藥學性質(zhì)而越來越受到化學家們的青睞。大量的天然產(chǎn)物都含有三元環(huán)的結(jié)構(gòu)，比如一些萜烯類化合物[Barluenga，J.； -Pérez，M.；Wuerth，K.；Rodríguez，F(xiàn).； F.J.Org.Lett.2003，5，905.]，信息激素[(a)Müller，D.G.；Schmid，C.E.Biol.Chem.Hoppe-Seyler 1988，369，647.(b)Pohnert，G.；Bolard，W.Tetrahedron 1996，52，10037.]，脂肪酸的代謝物[(a)Bao，X.-M.；Katz，S.；Pollard，M.；Ohlrogge，J.B.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，99，7172.(b)Bao，X.-M.；Thelen，J.J.；Bonaventure，G.；Ohlrogge，J.B.J.Biol.Chem.2003，278，12846.]，氨基酸[(a)Kordes，M.；Winsel，H.；de Meijere，A.Eur.J.Org.Chem.2000，3235.(b)Moye-Sherman，D.；Jin，S.；Li，S.-M.；Welch，M.B.；Reibenspies，J.；Burgess，K.Chem.Eur.J.1999，5，2730.(c)Martín- M.；Muray，E.；Aguado，G.P.；Alvarez-Larena，A.；Branchadell，V.；Minguillón，C.；Giralt，E.； R.M.TetrahedronAsymmetry.2000，3569.(d)Illescas，B.；Rifé，J.； R.M.；Martín，N.J.Org.Chem.2000，65，6246.(e)Ntzel，M.W.；Tamm，M.；Labahn，T.；Noltemeyer，M.；Es-sayed，M.；de Meijere，A.J.Org.Chem.2000，65，3850.]等等。而化合物中三元環(huán)的高張力性被認為是有可能誘導促使提高化合物或者其代謝物的活性。一些含有三元環(huán)的天然產(chǎn)物也越來越多的被化學家們合成利用[Donaldson W.A.Tetrahedron 2001，57，8589 andreferences cited therein.]。
由于上述的原因，現(xiàn)今已有大量的合成四氫喹啉類化合物的方法在文獻中被報導，比如Skraup反應[(a)Skraup，Z.H.Monatsh.Chem.1880，1，316；1881，2，139.(b)Manske，R.H.F.；Kulka，M.Org.React.1953，7，59.]，F(xiàn)riedlander反應[Friedlander，P.Chem.Ber.1882，15，2572.]，Pfitzinger反應[Pfitzinger，W.J.Prakt.Chem.1886，33，100.]，等等[Elderfield，R.C.Heterocyclic Compounds，Ed.；Vol.4，Wiley，New York，1952.]。
利用亞胺與烯烴的雜Diels-Alder反應來合成四氫喹啉類化合物的方法由于其原子經(jīng)濟性也日益受到關注[Buonora，P.；Olsen，J.C.；Oh，T.Tetrahedron 2001，57，6099.]。但是文獻中報導此類反應對于底物的選擇局限性非常大，那就是反應中使用的烯烴必須為富電子烯烴，這樣就限制了底物的進一步拓展。而且文獻中有關芳香取代的四氫喹啉類化合物的合成方法報導得也非常有限，Kobayashi曾經(jīng)有兩例合成2，4-雙芳基取代四氫喹嚀類衍生物的報導，以較好的收率得到相應的產(chǎn)物[(a)Kobayashi，S.et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118，8977.(b)Kobayashi，S.J.Org.Chem.1992，57，1842.]。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種非常簡便的方法合成2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物，而這類化合物由于三元環(huán)的高張力性可能有更高的生物活性和藥理活性。
本發(fā)明提供了一種新的四氫喹啉類化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)通式
式中，R1或R2其中之一為芳基，另一個可以為芳基、烷基或氫，所述的烷基優(yōu)選C1-C10烷基，進一步優(yōu)選C1-C6烷基。R3可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團，R4也可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團。R3、R4可以是單取代或多取代，優(yōu)選單取代或二取代。所述的芳基優(yōu)選苯基，或各種取代的苯基(苯基上的取代基可以為單取代或多取代，優(yōu)選單取代或二取代，苯基上的取代基優(yōu)選氫，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或O(CH2)nO等等，其中n＝2、3或4)。所述的吸電子基團優(yōu)選鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團優(yōu)選C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
本發(fā)明提供了一種非常簡便的方法合成2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物的方法。
本發(fā)明中，應用路易斯酸作為催化劑，對所考察的底物都以中等到優(yōu)異的結(jié)果得到了相應的2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類化合物。所述的路易斯酸優(yōu)選Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、BF3·OEt2、CF3SO3H、C8F17SO3H，尤其優(yōu)選三氟甲磺酸金屬鹽Sc(OTf)3。
本發(fā)明的合成2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物的方法，即是在非極性有機溶劑中(所述的有機溶劑推薦用二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或苯)，以上述路易斯酸作為催化劑(所述的催化劑推薦用量為0.5-0.01mol eq.，該摩爾用量比是與亞甲基環(huán)丙烷的用量相比)，亞甲基環(huán)丙烷、醛、胺三者摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2，優(yōu)選為1∶1∶1，在0-40℃下，反應5-100小時，得到2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物的方法。
反應式例如
R1或R2其中之一為芳基(可以為苯基，或各種取代的苯基，苯基上的取代基可以為氫，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或O(CH2)nO等等，其中n＝2、3或4)，另一個可以為芳基(可以為苯基，或各種取代的苯基，苯基上的取代基可以為氫，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或O(CH2)nO等等，其中n＝2、3或4)或烷基(推薦C1-C10烷基)或氫，R3可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團，R4也可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團。所述的吸電子基團優(yōu)選鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；所述的給電子基團優(yōu)選C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
采用本發(fā)明的方法，首先用1，1-二(對甲氧基苯基)亞甲基環(huán)丙烷、苯甲醛及苯胺為底物，考察了各種各樣的催化劑對這個反應的影響。
Scheme2
表格1各種各樣的路易斯酸對反應的影響(催化劑用量為0.1mol eq.)Yield(％)a(Time/h)Entry Lewis Acid4a1 Yb(OTf)3100(22h)2 Sc(OTf)3100(12h)3bSn(OTf)265(26h)4 Cu(OTf)288(17h)5 Zn(OTf)285(12h)6bBF3.OEt246(12h)7bCF3SO3H60(20h)8 C8F17SO3H 100(17h)a)分離產(chǎn)率；b)使用0.5eq催化劑.
從上述表格中可以發(fā)現(xiàn)，催化效果最好的為Sc(OTf)3，12小時就以定量的收率得到了相應的四氫喹啉化合物。產(chǎn)物的4a結(jié)構(gòu)是通過單晶衍射確定的(附圖1)[The X-ray data of 4a has been deposited in CCDC with number 198190.Empirical FormulaC32H28F3NO2；Formula Weight515.55；Crystal Color，Habitcolorless，prismatic；Crystal Dimensions0.20×0.20×0.30mm；Crystal Systemorthorhombic；Lattice Typeprimitive；Lattice Parametersa＝17.406(2)，b＝13.9744(18)，c＝22.076(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝5369.7(12)3；SpacegroupPbca；Z value＝8；Dcalc＝1.275 g/cm3；F000＝2160；μ(MoKα)＝1.98cm-1；DiffractometerRigaku AFC7R；ResidualsR；Rw0.0629，0.1508.]。
以下的實施例中我們就應用Sc(OTf)3為催化劑對其它的一些代表性的底物進行了考察。首先考察了雙芳基取代的亞甲基環(huán)丙烷與各種各樣的醛和胺的反應情況，發(fā)現(xiàn)這個反應對于各種取代基的醛和胺，不管是吸電子基團還是給電子基團取代這個反應都可以順利進行，得到相應的四氫喹啉類衍行物。其中的一部分結(jié)果如下所示
表格2雙芳基取代的亞甲基環(huán)丙烷與各種醛和胺的反應MCP Arylaldehyde Amine AdductEntry time/hR1/R2R3R4Yield/％(anti/syn)a1 1a，4-CH3OC6H4/4-CH3OC6H42a，H 3b，H204b，1002 1b，4-CH3OC6H4/C6H52a，H 3b，H484c，77(2/1)b3 1b，4-CH3OC6H4/C6H52c，4-Cl 3b，H484d，78(2/1)b4 1c，4-CH3C6H4/4-CH3C6H42a，H 3a，3-CF3244e，715 1a，4-CH3OC6H4/4-CH3OC6H42b，4-CH3O 3b，H164f，896 1a，4-CH3OC6H4/4-CH3OC6H42a，H 3d，4-EtO184g，1007 1c，4-CH3C6H4/4-CH3C6H42a，H 3d，4-EtO364h，968 1d，C6H5/C6H52c，4-Cl 3b，H684i，559 1a，4-CH3OC6H4/4-CH3OC6H42c，4-Cl 3b，H244j，10010 1a，4-CH3OC6H4/4-CH3OC6H42d，4-NO23b，H204k，66a)分離收率；b)產(chǎn)物的順反結(jié)構(gòu)由氫譜來確定[Primke，H.；Sarin， G.S.；Kohlstruk，S.；Adiwidjaja，G.；deMeijere，A.Chem.Ber.1994，127，1051-1064.]接下去再考察了一下一邊為芳基取代，一邊為烷基或氫原子取代的亞甲基環(huán)丙烷在這個反應中的情況，結(jié)果如下表所示
表格3單邊芳基取代的亞甲基環(huán)丙烷與各種醛和胺的反應MCP ArylaldehydeAmine AdductEntry time/hR1/R2R3R4Yield/％(anti/syn)a11e，4-EtOC6H4/CH32a，H 3b，H 184l，89(6/1)b21e，4-EtOC6H4/CH32a，H 3a，3-CF3364m，88(3/1)b31e，4-EtOC6H4/CH32a，H 3c，2-CH3O 224n，92(2/1)b41e，4-EtOC6H4/CH32a，H 3d，4-EtO 364o，94(3/1)b51e，4-EtOC6H4/CH32b，4-CH3O 3b，H 364p，83(6/1)b61e，4-EtOC6H4/CH32d，4-NO23b，H 364q，82(3/1)b71f，4-CH3OC6H4/H2d，4-NO23b，H 164r，21c81f，4-CH3OC6H4/H2c，4-Cl 3b，H 244s，67(3/1)b91g，(m，p)-(OCH2CH2O)-C6H3/CH32c，4-Cl 3b，H 284t，100(3/2)b10 1g，(m，p)-(OCH2CH2O)-C6H3/CH32a，H 3b，H 284u，90(3/2)ba)分離產(chǎn)率；b)產(chǎn)物的順反構(gòu)型由氫譜確定[Primke，H.；Sarin，G.S.；Kohlstruk，S.；Adiwidjaja，G.；de Meijere，A.Chem.Ber.1994，127，1051-1064.]；c)只得到一種構(gòu)型的產(chǎn)物.
從表3中可以發(fā)現(xiàn)單邊芳基取代另一邊為烷基或氫取代的亞甲基環(huán)丙烷也可以順利的進行這個反應，對所考察的各種醛和胺也得到了較理想的結(jié)果。
從上述結(jié)果可以看出，這個反應對各種醛和胺都適應，在優(yōu)化的條件下都可以順利的得到相應的多取代的四氫喹啉類衍生物。所以本發(fā)明是一種非常簡單易行的、用來制備2，4-多芳基取代-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類化合物的方法。由于產(chǎn)物是一類含有三元環(huán)的多芳基取代的四氫喹啉類化合物，可能具有更高的生物活性和藥理活性。
圖1是4a的X-單晶衍射圖(ORTEP)具體實施方式
通過以下實施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制于本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例---反應的一般操作步驟在普通條件下，向反應管中加入醛2(0.25mmol)，胺3(0.25mmol)，無水Na2SO4(0.30mmol)以及溶劑二氯乙烷(1mL)，室溫下攪拌反應2小時。再加入亞甲基環(huán)丙烷1(0.25mmol)和催化劑Sc(OTf)3(0.025mmol)。繼續(xù)室溫攪拌，用TLC跟蹤至反應結(jié)束?？焖僦鶎游龅玫较鄳漠a(chǎn)物。
產(chǎn)物4a白色固體，熔點168-170℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.25-0.29(m，4H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.30(s，1H，NH)，5.11(s，1H)，6.70(d，2H，J＝9.0Hz，Ar)，6.88-6.98(m，6H，Ar)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.31-7.34(m，5H，Ar)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.32，7.25，25.45，55.09，55.55，58.04，111.85(q，JC-F＝4.13Hz)，111.90，112.32(JC-F＝3.75Hz)，113.77，127.91(q，JC-F＝270.53Hz)，127.93，127.99，128.33，129.64(q，JC-F＝31.80Hz)，130.42，131.34(q，JC-F＝1.35Hz)，132.77，134.91，139.44，139.67，146.02，157.87，157.93.IR(CH2Cl2)ν3378，3002，2929，2837，1713，1606，1507，1251，831，752，705cm-1.MS(％)m/e 515(M+，3.73)，406(100).HRMSCalcd.for C32H28F3NO2515.2072，F(xiàn)ound515.2050.Anal.Calcd.for C32H28F3NO2C，74.55％；H，5.47％；N，2.72％.FoundC，74.48％；H，5.63％；N，2.58％.
產(chǎn)物4b白色固體，熔點160-162℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.19-0.39(m，4H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.09-4.13(m，1H，NH)，5.09(s，1H)，6.63-6.71(q，4H，Ar)，6.91-6.99(m，5H，Ar)，7.10(t，1H，J＝6.9Hz，Ar)，7.23-7.35(m，4H，Ar)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.27，7.40，26.04，55.08，55.18，55.56，58.01，111.67，113.55，115.39，116.27，127.42，127.67，127.86，128.12，128.38，130.49，132.85，135.74，140.27，140.40，145.92，157.61，157.70.IR(CH2Cl2)ν3690，3054，2987，1605，1421，1265，895，739，705cm-1.MS(％)m/e 447(M+，2.68)，338(21.35)，43(100).HRMS Calcd.forC31H29NO2447.2198，F(xiàn)ound447.2197.
產(chǎn)物4c淺黃色固體，熔點148-228℃.(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.19-0.31(m，4H)，3.83(s，3H，OCH3)，4.07-4.10(m，1H，NH)，5.10(s，1H)，6.62-6.72(m，2H，Ar)，6.94-7.14(m，6H，Ar)，7.28-7.42(m，6H，Ar).(anti-isomer)1HNMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.32-0.41(m，3H)，0.86-0.88(m，1H)，3.72(s，3H，OCH3)，4.07-4.10(m，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.62-6.72(m，2H，Ar)，6.94-7.14(m，6H，Ar)，7.28-7.42(m，6H，Ar).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.13，7.43，26.00，55.17，56.21，58.00，111.72，115.43，116.28，126.17，127.44，127.67，127.80，127.94，129.46，131.83，132.94，135.47，140.16，143.82，148.27，157.67.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ.1.36，7.56，25.95，55.05，56.21，58.00，113.56，115.45，126.12，126.40，127.47，127.69，127.85，128.36，130.61，132.85，133.00，140.11，140.20，145.94，148.27，157.74.IR(CH2Cl2)ν3054，2985，2296，1424，1265，899，739cm-1.MS(％)m/e 417(M+，10.63)，308(100).HRMSCalcd.for C30H27NO(-OCH3)386.1909；Found386.1944.
產(chǎn)物4d白色固體，熔點126-243℃.(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.16-0.34(m，4H)，3.85(s，3H，OCH3)，4.06(s，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.66-6.73(m，4H，Ar)，6.95-7.44(m，12H，Ar)，7.58-7.70(m，1H，Ar).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.4 1-0.45(m，1H)，0.79-0.87(m，3H)，3.76(s，3H，OCH3)，4.06(s，1H，NH)，5.06(s，1H)，6.66-6.73(m，4H，Ar)，6.95-7.44(m，12H，Ar)，7.58-7.70(m，1H，Ar).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.12，7.40，26.01，55.20，56.13，57.52，111.76，115.56，116.58，126.28，127.51，127.86，128.07，129.39，130.55，132.83，133.01，133.37，138.70，139.95，145.69，148.12，157.70.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.31，7.54，25.97，55.09，56.11，57.51，113.61，115.58，126.22，126.47，127.55，128.00，128.43，129.65，131.80，132.94，133.35，135.20，138.75，143.56，145.70，148.12，157.78.IR(CH2Cl2)ν3059，2978，1420，1265，899，739cm-1.MS(％)m/e 451(M+，54.07)，372(97.11)，342(100).HRMS Calcd.for C30H26NO451.1703；Found451.1719.
產(chǎn)物4e白色固體，熔點228-230℃.1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.24-0.28(m，4H)，2.25(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.22(s，1H，NH)，5.10(s，1H)，6.91(t，4H，J＝7.5Hz，Ar)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz，Ar)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.24-7.34(m，5H，Ar)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.28，7.36，20.82，20.92，25.24，56.20，58.01，111.87(q，JC-F＝3.75Hz)，112.29(q，JC-F＝3.83Hz)，126.42，127.36，127.91，127.93(q，JC-F＝270.60Hz)，127.98，128.31，128.97，129.54(q，JC-F＝37.5Hz)，131.19(q，JC-F＝1.28Hz)，131.64，135.99，136.09，139.63，139.85，144.28，146.05.IR(CH2Cl2)ν3026，1615，1582，1484，1265，739cm-1.MS(％)m/e 483(M+，16.01)，390(100).HRMS Calcd.forC32H28F3N483.2174，F(xiàn)ound483.2132.
產(chǎn)物4f白色固體，熔點94-96℃.1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.21-0.35(m，4H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.08(s，1H，NH)，5.05(s，1H)，6.64-6.71(m，4H，Ar)，6.85-6.88(m，2H，Ar)，6.92-6.99(m，5H，Ar)，7.09(t，1H，J＝8.7Hz，Ar)，7.20-7.28(m，2H，Ar)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.16，7.30，26.08，54.98，55.09，55.48，57.35，111.60，113.14，113.47，114.20，115.32，116.12，127.34，127.97，129.25，130.44，132.11，132.76，135.78，140.40，145.96，157.54，157.63，158.92.IR(CH2Cl2)ν3054，1606，1265，896，742cm-1.MS(％)m/e 477(M+，9.26)，368(100).HRMS Calcd.forC32H31NO3477.2304，F(xiàn)ound477.2289.
產(chǎn)物4g白色固體，熔點80-82℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.23-0.38(m，4H)，1.35(t，3H，J＝6.9Hz)，3.76(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.87-3.93(m，3H)，5.06(s，1H)，6.61-6.79(m，5H，Ar)，6.96-7.00(m，4H，Ar)，7.29-7.37(m，5H，Ar)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ0.94，7.66，14.74，26.52，53.35，55.05，55.13，55.89，64.02，111.67，113.47，114.79，119.36，127.58，127.79，128.27，130.32，132.79，135.53，140.07，157.61，157.69.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1607，1422，1265，740，705cm-1.MS(％)m/e 491(M+，21.90)，382(53.19).HRMS Calcd.for C33H33NO3(M+-OCH3)460.2277，F(xiàn)ound460.2296.
產(chǎn)物4h白色固體，熔點216-218℃.1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.10-0.29(m，4H)，1.32(t，3H，J＝6.3Hz)，2.25(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，3.97-4.07(m，3H)，5.06(s，1H)，6.73-6.76(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，6.90(q，1H，J＝2.7，8.7Hz，Ar)，7.08(s，4H，Ar)，7.35-7.50(m，7H，Ar)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.17，7.79，14.95，20.83，20.92，26.27，56.56，58.06，64.26，114.92，116.45，119.67，127.18，127.56，127.80，128.33，129.03，129.30，131.73，135.58，135.70，140.49，140.52，145.06，145.48.IR(CH2Cl2)ν3054，1610，1426，1265，739cm-1.MS(％)m/e 459(M+，75.97)，366(100).HRMS Calcd.for C33H33NO459.2562，F(xiàn)ound459.2539.
產(chǎn)物4i白色固體，熔點244-246℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.10-0.33(m，4H)，4.06(s，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.81(q，2H，J＝6.8，18Hz，Ar)，6.98-7.32(m，11H，Ar)，7.43(t，3H，J＝7.8Hz，Ar)，7.71(d，2H，J＝7.8Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.02，7.43，25.66，56.78，57.52，115.63，116.61，126.26，126.35，126.51，127.59，127.70，128.09，128.46，129.53，129.64，131.82，133.13，133.37，138.68，143.34，145.74，147.88.IR(CH2Cl2)ν3054，1600，1476，1265，753cm-1.MS(％)m/e 421(M+，46.62)，342(100).HRMS Calcd.for C29H24NCl421.1597，F(xiàn)ound421.1565.Anal.Calcd.for C29H24NClC，82.55％；H，5.73％；N，3.32％.FoundC84.47％；H5.60％；N3.39％.
產(chǎn)物4j白色固體，熔點158-160℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.16-0.39(m，4H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.04(s，1H，NH)，5.05(s，1H)，6.64-6.72(m，4H，Ar)，6.91-6.98(m，4H，Ar)，7.10(t，1H，J＝8.7Hz，Ar)，7.25-7.31(m，5H，Ar)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.23，7.38，26.07，55.05，55.17，55.45，57.53，111.72，113.56，115.51，116.54，127.41，128.04，128.14，129.62，130.42，132.79，132.83，133.31，135.43，138.82，140.22，145.63，157.67，157.76.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1422，1265，896，739cm-1.MS(％)m/e 481(M+，11.54)，372(100).HRMS(Maldi)Calcd.for C31H28ClNO2481.1809，F(xiàn)ound482.1885.
產(chǎn)物4k黃色固體，熔點170-172℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.01-0.50(m，4H)，3.74(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.09(s，1H，NH)，5.16(s，1H)，6.66-6.76(m，4H，Ar)，6.94-6.99(m，5H，Ar)，7.13(t，1H，J＝6.9Hz，Ar)，7.53(t，4H，J＝9.0Hz，Ar)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.28，7.40，26.28，55.03，55.17，55.37，57.94，111.70，113.59，115.71，116.94，123.00，127.56，128.23，129.15，130.36，132.72，132.84，134.99，139.89，145.18，147.32，148.08，157.76，157.85.IR(CH2Cl2)ν3055，2988，1712，1422，1363，1266，1223，896，739，705cm-1.MS(％)m/e 492(M+，16.56)，462(35.88)，383(100)，367(31.81)，338(27.32).Anal.Calcd.for C31H28N2O4C，75.59％；H，5.73％；N，5.69％.FoundC，75.47％；H，5.74％；N，5.43％.
產(chǎn)物4l白色固體，熔點80-140℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.14--0.07(m，2H)，0.19-0.26(m，2H)，1.38-1.43(m，6H)，4.00-4.02(m，3H)，4.60(s，1H)，6.62-6.82(m，4H)，7.06-7.41(m，10H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.06-0.13(m，2H)，0.45-0.52(m，2H)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，1.95(s，3H)，4.00-4.02(m，3H)，5.03(s，1H)，6.62-6.82(m，4H)，7.06-7.41(m，10H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.78，6.24，14.88，23.41，43.58，57.53，63.12，113.80，115.13，118.06，127.37，127.53，127.71，128.21，128.58，130.73，132.66，139.74，143.18，145.83，156.85.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.00，6.13，14.85，27.00，45.87，58.41，63.19，112.51，114.03，116.83，126.50，127.49，127.62，127.78，128.34，128.79，131.19，137.65，140.68，144.67，156.85.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1422，1265，896，740cm-1.MS(％)m/e 369(M+，21.08)，246(100).HRMS Calcd.for C26H27NO369.2093，F(xiàn)ound369.2100.
產(chǎn)物4m白色固體，熔點80-143℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.00-0.24(m，4H)，1.37-1.43(m，6H)，4.00(q，2H，J＝7.5，14.4Hz)，4.31(s，1H)，5.05(s，1H)，6.73-6.89(m，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.26-7.37(m，6H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.124-0.00(m，4H)，1.37-1.43(t，3H，J＝7.5Hz)，1.93(s，3H)，3.99-4.01(m，3H)，5.33(s，1H)，6.73-6.89(m，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.26-7.37(m，6H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.70，6.26，14.87，23.32，27.96，43.76，57.63，63.22，113.71，114.109(q，JC-F＝2.55Hz)，127.73，127.89，128.11，129.04，129.11(q，JC-F＝19.95Hz)，129.52(q，JC-F＝237.38Hz)，135.96(q，JC-F＝1.65Hz)，136.64，140.07，145.87，157.21.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.01，6.08，14.85，26.39，30.56，45.99，58.27，63.27，111.62(q，JC-F＝4.05Hz)，112.69，127.68(q，JC-F＝270.45Hz)，127.73，127.82，127.92(q，JC-F＝24.45Hz)，128.02，128.75，136.64，139.22，144.79，157.10.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1422，1265，896，740，705cm-1.MS(％)m/e 437(M+，95.77)，422(27.51)，394(54.38)，314(100).HRMS Calcd.for C27H26F3NO437.1966，F(xiàn)ound437.2002.
產(chǎn)物4n白色固體，熔點74-120℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.25-0.33(m，2H)，0.52-0.60(m，2H)，1.41-1.47(m，6H)，3.90(s，3H)，4.02-4.06(m，3H)，5.03(s，1H)，6.60-6.87(m，5H)，7.11-7.12(m，2H)，7.14-7.51(m，5H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.10-0.143(m，4H)，1.40(t，3H，J＝6.6Hz)，2.00(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02-4.06(m，3H)，4.65(s，1H)，6.60-6.87(m，5H)，7.11-7.12(m，2H)，7.14-7.51(m，5H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.75，6.22，14.89，23.45，28.51，43.55，55.16，56.92，63.15，113.09，113.80，115.09，117.99，127.36，128.20，129.55，130.74，131.68，132.66，143.26，145.98，156.96，158.99.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ0.99，6.05，14.87，27.09，30.43，45.87，55.19，57.78，63.21，112.52，113.16，113.97，116.76，126.49，127.49，128.34，129.74，131.19，132.59，137.78，144.76，156.85，158.92.IR(CH2Cl2)ν3044，2978，1416，1265，739，705cm-1.MS(％)m/e 399(M+，29.93)，276(72.08)，136(100).HRMS Calcd.for C27H29NO2399.2198，F(xiàn)ound399.2167.
產(chǎn)物4o白色固體，熔點60-120℃.(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.08-0.28(m，2H)，0.94-1.00(m，1H)，1.24-1.29(m，1H)，1.35-1.42(m，9H)，3.96-4.03(m，5H)，4.57(s，1H)，6.56-6.82(m，4H)，7.05-7.39(m，8H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.01-0.00(m，3H)，0.46-0.53(m，1H)，1.35-1.42(m，6H)，1.94(s，3H)，3.96-4.03(m，5H)，4.96(s，1H)，6.56-6.82(m，4H)，7.05-7.39(m，8H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.82，6.34，14.87，15.04，27.42，29.65，43.91，57.49，63.13，63.81，15.04，27.39，28.92，43.91，57.49，63.13，113.70，114.78，116.85，127.53，127.73，128.51，129.72，131.14，138.93，140.79，150.97，156.94.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ0.98，6.14，14.84，23.62，28.92，30.48，45.65，58.71，63.18，64.04，112.53，113.76，115.89，127.41，127.64，128.36，128.74，129.79，137.51，139.90，150.94，156.81.IR(CH2Cl2)ν2979，1506，1248，1049，738cm-1.MS(％)m/e 413(M+，46.13)，290(100).HRMSCalcd.for C28H31NO2413.2355，F(xiàn)ound413.2318..
產(chǎn)物4p白色固體，熔點68-140℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.03-0.06(m，2H)，0.52-0.60(m，2H)，1.41-1.47(m，6H)，3.90(s，3H)，3.80-4.04(m，3H)，4.54(s，1H)，6.61-6.88(m，5H)，7.05-7.12(m，4H)，7.19-7.32(m，3H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.17-0.14(m，4H)，1.46(t，3H，J＝6.6Hz)，1.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.80-4.04(m，3H)，4.98(s，1H)，6.61-6.88(m，5H)，7.05-7.12(m，4H)，7.19-7.32(m，3H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ3.65，6.21，14.86，23.44，28.73，43.54，55.15，56.92，63.14，112.51，113.15，113.96，116.75，126.48，127.48，128.34，129.73，131.18，132.58，143.25，156.84，158.91.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.74，6.04，14.89，27.09，30.56，45.86，55.19，57.77，63.21，113.08，113.80，115.08，117.98，127.35，128.19，129.55，130.73，131.69，137.77，144.45，156.96，158.98.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1606，1510，1422，1265，896，742，705cm-1.MS(％)m/e 399(M+，18.21)，276(100).HRMS Calcd.for C27H29NO2399.2198，F(xiàn)ound399.2164.
產(chǎn)物4q黃色固體，熔點220-222℃.(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.17-0.08(m，4H)，1.36-1.43(m，6H)，3.99(q，2H，J＝6.9，14.1Hz)，4.70(s，1H)，5.05(s，1H)，6.66-6.83(m，5H)，7.02-7.57(m，5H)，8.11-8.17(m，2H).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.09-0.59(m，4H)，1.36-1.43(t，3H，J＝6.9Hz)，1.90(s，3H)，3.94-4.04(m，3H)，5.29(s，1H)，6.66-6.83(m，5H)，7.02-7.57(m，5H)，8.11-8.17(m，2H).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ4.14，6.45，14.86，23.24，28.53，43.62，57.31，63.20，113.89，115.25，118.57，122.91，127.55，128.32，129.43，130.51，132.23，132.77，144.88，147.29，148.56，157.12.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.78，6.28，14.83，27.36，30.22，45.53，58.53，63.26，112.64，114.56，117.72，122.89，126.75，127.60，128.44，129.49，131.01，137.18，144.00，147.22，147.79，157.02.IR(CH2Cl2)ν3054，2987，1606，1524，1265，739cm-1.MS(％)m/e 414(M+，26.88)，291(100).HRMS Calcd.forC26H26N2O3414.1963，F(xiàn)ound414.1949.Anal.Calcd.for C26H26N2O3C，75.34％；H，6.32％；N，6.76％.FoundC，75.23％；H，6.21％；N，6.76％.
產(chǎn)物4r黃色固體，熔點160-163℃，1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.20-0.00(m，2H)，0.73(t，2H，J＝8.4Hz)，3.83(s，3H，OCH3)，5.11(s，1H)，5.18(s，1H)，6.46(dd，2H，J＝0.9，8.7Hz，Ar)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.94(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar)，7.13(dd，2H，J＝7.2，8.4Hz，Ar)，7.37(dd，2H，J＝1.8，6.3Hz，Ar)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ar)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz，Ar).13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ4.92，7.29，32.27，55.28，69.90，70.85，113.10，113.54，114.07，119.29，124.08，127.22，128.06，128.98，129.03，131.49，147.46，147.61，151.11，159.30.IR(CH2Cl2)ν3103，3065，2853，2463，1708，1628，1601，1522，1345，1248，1197，1108cm-1.MS(％)m/e 386(M+，7.52)，226(100).HRMS Calcd.forC24H22N2O3386.1630，F(xiàn)ound386.1673.
產(chǎn)物4s白色固體，熔點140-175℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.31-0.46(m，2H)，0.66-0.74(m，2H)，3.79(s，3H，OCH3)，3.88(s，1H，NH)，4.58(s，1H)，4.83(s，1H)，6.26-6.35(m，2H，Ar)，6.60-6.66(m，1H，Ar)，6.82(dd，1H，J＝1.8，6.6Hz，Ar)，7.00-7.07(m，2H，Ar)，7.21-7.25(m，6H，Ar).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.09-0.04(m，4H)，3.78(s，3H，OCH3)，4.12(s，1H，NH)，4.64(s，1H)，5.29(s，1H)，6.61-6.86(m，6H，Ar)，6.98-7.238(m，2H，Ar)，7.244-7.33(m，4H，Ar).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ5.92，9.64，31.77，55.21，60.20，60.47，113.43，114.09，117.57，117.63，127.97，128.35，128.76，128.88，128.90，132.99，133.07，139.73，147.13，147.44，158.90.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ3.84，7.83，23.78，49.45，55.13，55.76，112.96，114.16，117.36，123.46，127.06，127.98，129.61，130.12，130.27，133.05，133.22，138.56，144.66，158.04.IR(CH2Cl2)ν2911，2861，1744，1601，1508，1501，1489，1311，1275，1248，1179cm-1.MS(％)m/e 375(M+，77.86)，374(100).Anal.Calcd.forC24H22ClNOC，76.69％；H，5.90％；N，3.73％.FoundC，76.78％；H，5.89％；N，3.46％.
產(chǎn)物4t白色固體，熔點45-100℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.07-0.16(m，4H)，1.88(s，3H)，4.05(s，1H，NH)，4.93(s，1H)，4.83(s，1H)，5.95(dd，J＝1.2，3.0Hz)，6.51-6.75(m，6H，Ar)，7.12-7.26(m，5H，Ar).(anti-isomer)1HNMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.15--0.10(m，1H)，0.01-0.07(m，2H)，0.21-0.25(m，1H)，1.92(s，3H)，4.01(s，1H，NH)，4.62(s，1H)，5.90(d，2H，J＝1.5Hz)，6.59-6.75(m，6H，Ar)，7.00-7.05(m，1H，Ar)，7.27-7.34(m，4H，Ar).(syn-isomer)13CNMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ4.09，6.59，23.41，28.69，44.06，57.00，100.83，107.67，111.13，115.20，118.33，122.90，127.42，127.95，129.88，130.65，133.27，138.36，139.86，145.23，145.63，147.43.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.67，6.20，26.99，30.51，46.20，58.19，100.79，106.44，107.76，114.24，117.18，120.76，126.70，127.59，128.02，129.96，132.19，133.29，139.19，144.31，145.43，146.38.IR(CH2Cl2)ν3053，2986，2306，1604，1503，1485，1424，1265，1090，1014cm-1.MS(％)m/e 403(M+，22.24)，280(86.81)，216(100).HRMS Calcd.forC25H22ClN2O2(Maldi)403.1339，F(xiàn)ound404.1412.
產(chǎn)物4u白色固體，熔點115-205℃，(syn-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ0.00-0.40(m，4H)，1.92(s，3H)，4.10(s，1H，NH)，4.99(s，1H)，5.89(s，2H)，6.46-6.71(m，6H，Ar)，7.09-7.31(m，6H，Ar).(anti-isomer)1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ-0.12-0.27(m，4H)，1.30(s，3H)，3.98(s，1H，NH)，4.56(s，1H)，5.84(dd，2H，J＝1.5，12.0Hz)，6.46-6.71(m，6H，Ar)，7.09-7.31(m，6H，Ar).(syn-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ3.98，6.57，23.49，30.66，44.13，57.57，100.79，107.65，111.26，115.18，118.17，123.03，127.38，127.60，127.76，127.97，128.79，132.39，140.04，144.58，145.38，145.81，147.40.(anti-isomer)13C NMR(CDCl3，75MHz，TMS)δ1.76，6.24，26.93，31.55，46.41，58.60，100.76，106.40，107.81，114.06，116.84，120.79，126.62，127.54，127.65，127.81，128.59，130.76，139.68，140.66，145.36，145.54，146.34.IR(CH2Cl2)ν3053，2985，1704，1604，1581，1503，1485，1294，1265，1239，1041cm-1.MS(％)m/e 369(M+，4.06)，84(100).HRMS Calcd.for C25H23NO2(Maldi)369.1729，F(xiàn)ound370.1802.
權(quán)利要求
1.一種四氫喹啉類衍生物，其具有如下的結(jié)構(gòu)通式 式中，R1或R2其中之一為芳基，另一個可以為芳基、烷基或氫，R3可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團，R4也可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團。
2.如權(quán)利要求1所述的四氫喹啉類衍生物，其特征是所述的R1為苯基或各種取代的苯基；所述的R2為苯基、各種取代的苯基、C1-C10烷基或氫，所述的苯基上的取代基可以為氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或O(CH2)nO，其中n＝2、3或4。
3.如權(quán)利要求1所述的四氫喹啉類衍生物，其特征是所述的拉電子基團為鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；給電子基團為C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
4.本發(fā)明的合成四氫喹啉類衍生物的方法，即是在有機溶劑中，以路易斯酸作為催化劑，亞甲基環(huán)丙烷、醛、胺三者摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2，在0-40℃下，反應5-100小時，得到2，4-多芳基-3，1’-環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物的方法，反應式如下
5.如權(quán)利要求4所述的合成四氫喹啉類衍生物的方法，其特征是所述的路易斯酸是Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、BF3·OEt2、CF3SO3H、C8F17SO3H。
6.如權(quán)利要求4所述的合成四氫喹啉類衍生物的方法，其特征是所述的路易斯酸是三氟甲磺酸金屬鹽Sc(OTf)3。
7.如權(quán)利要求4所述的合成四氫喹啉類化合物的方法，其特征是，產(chǎn)物中的R1、R2之一為芳基，另一為芳基或烷基或氫，R3、R4可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團。
8.如權(quán)利要求4所述的合成四氫喹啉類衍生物的方法，其特征是所述的R1為苯基或各種取代的苯基；所述的R2為苯基、各種取代的苯基、C1-C10烷基或氫，所述的苯基上的取代基可以為氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或O(CH2)nO，其中n＝2、3或4，R3、R4可以為各種各樣的吸電子基團或給電子基團。
9.如權(quán)利要求8所述的合成四氫喹啉類衍生物的方法，其特征是所述的吸電子基團為鹵素，硝基，CF3，CH3SO2，CH3CH2SO2，PhCH2OCO，或者AcO；給電子基團為C1～C6烷氧基，OH，Me2NCH2CH2O，Et2NCH2CH2O，NH2，C1～C4的烷基。
10.如權(quán)利要求4所述的合成四氫喹啉類衍生物的方法，其特征是所述的有機溶劑是二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或苯，所述的亞甲基環(huán)丙烷、醛、胺三者摩爾比為為1∶1∶1，所述的催化劑的摩爾用量比為0.5-0.01moleq.
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種醛、胺與亞甲基環(huán)丙烷的雜Diels－Alder反應來合成2，4－多芳基－3，1’－環(huán)丙基四氫喹啉類衍生物的方法。在這個反應中對于各種官能團取代，即不管醛和胺是給電子基團還是吸電子基團這個反應都可以順利的進行，以中等到優(yōu)異的收率得到相應的四氫喹啉類衍生物。而在這個反應中所應用的亞甲基環(huán)丙烷的三元環(huán)在產(chǎn)物中得到了保留，從而得到了一種高張力性的四氫喹啉類化合物，這類化合物可能具有較高的生物活性和藥學活性。
文檔編號C07D221/20GK1560037SQ200410016928
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者施敏, 邵黎雄, 施 敏 申請人:中國科學院上海有機化學研究所