專利名稱：合成紫杉烷的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝。
背景技術(shù)：
從紅豆杉屬植物的樹皮、枝葉和根中，除可提取分離得到抗癌藥物紫杉醇外，還可得到三尖杉寧堿、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰三尖杉寧堿、7-木糖紫杉醇、7-木糖三尖杉寧堿、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇和7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿等。這些紫杉烷類有些具有一定的抗癌活性，有些沒有抗癌活性，但可利用它們通過半合成的方法制備具有高抗癌活性的紫杉醇或其它紫杉烷類化合物(如多烯紫杉醇)。這方面的研究已有很多，而且已形成成熟的方法。大體有三個(gè)方向一是對(duì)7-木糖基的轉(zhuǎn)化，二是用側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)半合成紫杉醇，三是用不同側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)開發(fā)出新型的非天然的紫杉烷化合物。Semilh等曾用酶法使7-木糖基斷裂J.Nat.Prod.，1984，47，131)，張宏杰在催化劑LX-97615下用HCL水解7-木糖紫杉醇(公開號(hào)CN1241565A)，用高碘酸鹽氧化裂解7-木糖基的方法被普遍采用(U.S.P.5200534，U.S.P.5367086，U.S.P.5856532)。側(cè)鏈與紫杉烷母核的反應(yīng)更是有大量的專利和論文。在這些研究工作之中，都不可避免地要解決10-OH的?；c2’，7-OH的保護(hù)的矛盾?，F(xiàn)在普遍采用的是先用保護(hù)劑多甲基硅烷、多乙基硅烷、多甲(乙)基氯硅烷、氯乙酸鹽(酐)等保護(hù)2’，7-OH，然后用?；瘎┤缫宜狒蚵纫阴?duì)10-OH進(jìn)行?；?，最后用脫保護(hù)劑硫脲等將2’，7-OH的保護(hù)基脫去。U.S.P.5200534用氯乙酸(鹽)作保護(hù)劑，醋酸酐作酰化劑，硫脲作脫保護(hù)劑，是解決酰化與保護(hù)矛盾的典型方法。在上述的方法中，保護(hù)的效果不十分令人滿意，大約會(huì)產(chǎn)生11％的2’，7，10-三乙酰紫杉烷，這將降低10-OH?；漠a(chǎn)物收率，最終會(huì)降低10-乙酰紫杉烷的收率。雖然2’，7位的酯基又可通過弱堿進(jìn)行水解得到2’，7-OH的產(chǎn)物，但要做到將7位的酯完全水解而不影響10位的酯是很難的。此外，在酰化反應(yīng)時(shí)，以往的方法采用的惰性溶劑有氯代烴、乙醚類、分子硅類、分子脂肪酮、叔胺化合物等，其中用得最多、效果最好的是吡啶，但吡啶的臭味實(shí)在難聞，1×10-6以下時(shí)即有強(qiáng)烈的惡臭，空氣中最高允許濃度5×10-6，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的密閉性和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的通風(fēng)性的要求極高。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問世，只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過程是由一些化學(xué)中間體通過多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反應(yīng)的過程中，也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)，對(duì)10-OH進(jìn)行?；?。以往在保護(hù)與酰化方面的作法，與半合成紫杉烷類的作法是一樣的，因而也存在半合成紫杉烷制備過程中的同樣的問題。所以解決保護(hù)與?；拿?，對(duì)于全合成紫杉烷來說也是必須要深入研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成紫杉烷的制備工藝，該工藝可使7-OH的保護(hù)變得簡(jiǎn)單而可靠，而且使得2’-酯基紫杉烷的水解變得容易。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)?；磻?yīng)的合成紫杉烷的制備工藝。
在本發(fā)明的合成紫杉烷的工藝中，對(duì)7-OH的保護(hù)采用稀土元素化合物。
稀土元素化合物包括三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
為了改進(jìn)合成紫杉烷制備工藝中的?；磻?yīng)，本發(fā)明用四氫呋喃作為?；磻?yīng)介質(zhì)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)稀土元素化合物對(duì)紫杉烷母核中的7-OH有高度選擇性，而對(duì)2’-OH和10-OH則幾乎不反應(yīng)。因此，采用稀土元素化合物作保護(hù)劑，只保護(hù)7-OH，反應(yīng)比較簡(jiǎn)單，而且結(jié)合牢固可靠。當(dāng)其后進(jìn)行?；磻?yīng)時(shí)，只在2’，10-位成酯，不會(huì)在7-位成酯，因而不產(chǎn)生2’，7，10-三酯基紫杉烷這種副產(chǎn)物。這樣一來，首先是提高了主產(chǎn)物的收率，而且為2’-酯基紫杉烷的水解帶來方便。對(duì)2’-OH、7-OH、10-OH的研究表明，這三個(gè)-OH的活性排列順序?yàn)?’＞7＞10，酰化成酯后的水解難度為2’＜7＜10。倘若形成三乙?；衔铮瑒t在水解時(shí)若要完全水解7-位的酯，則很容易使10-位的酯也水解?，F(xiàn)在，本發(fā)明中無7-位酯，利用2’-位酯和10-位酯的較大的難度差異，可以很方便地通過控制堿量實(shí)現(xiàn)盡可能完全地水解2’-位酯，又盡可能少地水解10-位酯，從而提高10-乙酰紫杉烷這個(gè)主產(chǎn)物的收率。
稀土元素化合物有很多，一般可選用三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。稀土的硫酸鹽復(fù)鹽主要是硫酸鈉復(fù)鹽和硫酸銨復(fù)鹽。最有效的用作保護(hù)劑的稀土元素化合物是三氯化鈰或氯化稀土。
合成紫杉烷的制備工藝中，?；磻?yīng)是必不可少的，為使?；磻?yīng)進(jìn)行得充分完全，應(yīng)使反應(yīng)物呈溶液狀態(tài)，而且溶劑應(yīng)是惰性的。惰性溶劑實(shí)際上只起溶媒或介質(zhì)的作用。雖然已知可用作?；磻?yīng)的介質(zhì)的惰性溶劑很多，但吡啶的效果最好。如前所述使用吡啶，在生產(chǎn)上會(huì)帶來一定的難度。本發(fā)明采用四氫呋喃作酰化反應(yīng)的介質(zhì)，能取得與吡啶同樣的效果，而且避免了臭味，解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)極高要求的難題。四氫呋喃氣味似乙醚，工作場(chǎng)所最高允許濃度100mg/m3。
本發(fā)明合成紫杉烷的制備工藝，既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備過程中，也可用于全合成紫杉烷的制備過程中，因?yàn)槿铣勺仙纪榈闹苽溥^程中，也必須有對(duì)7-OH的保護(hù)和對(duì)10-OH的?；?。
半合成紫杉烷的制備過程中，若以10-去乙酰紫杉烷為原料，其典型工藝過程為(1)、用保護(hù)劑對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)；(2)、用?；瘎?duì)10-OH進(jìn)行?；瑫r(shí)對(duì)2’-OH也進(jìn)行了?；?；(3)、用弱堿對(duì)2’-酯基進(jìn)行水解，同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑而還原成7-OH。經(jīng)過這三個(gè)步驟，使10-去乙酰紫杉烷轉(zhuǎn)化成10-乙酰紫杉烷。三個(gè)步驟均在常溫下進(jìn)行，無需考慮加溫措施。但第三步水解時(shí)，為了控制反應(yīng)速率，最好采取一定的降溫措施，如冰浴，使反應(yīng)在≤3℃條件下進(jìn)行。用三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)時(shí)，為了簡(jiǎn)化工藝，使保護(hù)與酰化這二步操作能更好銜接，保護(hù)反應(yīng)用四氫呋喃作介質(zhì)，即先用四氫呋喃溶解10-去乙酰紫杉烷，然后加入保護(hù)劑進(jìn)行反應(yīng)，形成7-OH被保護(hù)的化合物后，直接往反應(yīng)器中加入酰化劑如乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，生成2’，10-雙乙酰酯紫杉烷。除了乙酸酐外，常用的?；瘎┻€有氯乙酰。也可用其它有機(jī)酸酐來進(jìn)行?；卯a(chǎn)物為2’，10-其它有機(jī)酸酯的紫杉烷。其它有機(jī)酸酐有琥珀酸酐、丙酸酐、苯酰氯、碳環(huán)苯基丙氨酰、丁酰氯、硝基苯酰、肉桂酰等，無論何種?；瘎?，?；磻?yīng)的條件是一樣的。
?；磻?yīng)完成后，用與四氫呋喃不相混溶的溶劑萃取出2’，10-雙酰酯紫杉烷。萃取用的溶劑有二氯甲烷、三氯甲烷。萃取液經(jīng)濃縮后用惰性有機(jī)溶劑溶解，降溫至≤3℃，加入弱堿的惰性溶液，選擇性水解2’-位酯，同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑，使2’-位和7-位均還原成羥基。這里，惰性溶劑主要用醇類，以甲醇較好。弱堿有無機(jī)和有機(jī)兩類，如重碳酸鈉、重碳酸鉀、二甲胺、二乙胺、苯胺等。
也可用7-木糖-10-去乙酰紫杉烷作為原料來制備半合成紫杉烷。采取各種有效的辦法如酶解、水解、氧化裂解等，使7-木糖基轉(zhuǎn)化成7-OH，或者先轉(zhuǎn)化成二醛，再進(jìn)一步氧化成7-OH。這個(gè)過程與以往文獻(xiàn)的報(bào)道并無不同。經(jīng)過上述步驟后，形成了10-去乙酰紫杉烷，之后，即可用以10-去乙酰紫杉烷為原料制備半合成紫杉烷的相同方法，來制備半合成紫杉烷類。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問世，只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過程是由一些化學(xué)中間體通過多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反應(yīng)的過程中，也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)，對(duì)10-OH進(jìn)行?；Ｒ酝诒Ｗo(hù)與?；矫娴淖鞣?，與半合成紫杉烷類的作法是一樣的?，F(xiàn)在，本發(fā)明提供的制備工藝可以像應(yīng)用于半合成紫杉烷制備中的一樣，完全地應(yīng)用于全合成紫杉烷的制備中。
無論是半合成還是全合成，在上述的步驟完成后，再用常規(guī)的分離、純化和結(jié)晶等手段，即可獲得各種所需的紫杉烷類化合物。
(四)具體實(shí)施方案下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明內(nèi)容并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入120mg三氯化鈰，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待三氯化鈰完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例2從7-木糖-10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇1.2g7-木糖-10-去乙酰紫杉醇加入60ml甲醇/氯仿(4∶1)溶液中，加入0.7g高碘酸鈉和5ml、0.5M的硫酸，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物加60ml的水稀釋，用60ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥，得到無色固體1.2g。
該固體物質(zhì)(1.2g)用40ml甲醇溶解，向溶液中加4ml濃度為50％的醋酸和0.5ml苯肼，混合液在50℃反應(yīng)2小時(shí)。加40ml的水稀釋，用40ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥，得到固體1.23g。該固體經(jīng)硅膠層析，層析液濃縮干燥收得10-去乙酰紫杉醇1.1g。
然后，按實(shí)施例1的方法，最終可得淡黃色紫杉醇1.15g。
實(shí)施例3從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入150mg氯化稀土，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待氯化稀土完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.74g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.74g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.65g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例4從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入140mg氫氧化稀土，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待氫氧化稀土完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.75g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.75g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.68g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例5從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入200mg稀土硫酸鈉復(fù)鹽，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待稀土硫酸鈉復(fù)鹽完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.67g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.67g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.56g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例6從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入200mg稀土硫酸銨復(fù)鹽，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待稀土硫酸銨復(fù)鹽完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`，10-二乙酰紫杉烷固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例7從10-去乙酰三尖杉寧堿制取三尖杉寧堿取10-去乙酰三尖杉寧堿4.5g，加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌，加入120mg三氯化鈰，在室溫條件下連續(xù)攪拌30min，待三氯化鈰完全擴(kuò)散，往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐，室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后，產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，減壓濃縮至干，得4.71g淡黃色2`，10-二乙酰三尖杉寧堿類似物固體。
取4.71g淡黃色2`，10-二乙酰三尖杉寧堿類物固體，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下，加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴條件下，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后，加入0.2M鹽酸水溶液400ml，析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.63g淡黃色三尖杉寧堿固體。
權(quán)利要求
1.合成紫杉烷的制備工藝，包含對(duì)7-OH的保護(hù)，其特征在于保護(hù)劑為稀土元素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的合成紫杉烷的制備工藝，其特征在于稀土元素化合物為三氯化鈰，氯化稀土，氫氧化稀土，稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
3.合成紫杉烷的制備工藝，包含酰化反應(yīng)，其特征在于酰化反應(yīng)的介質(zhì)為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝，它利用稀土元素化合物對(duì)7－OH進(jìn)行保護(hù)，反應(yīng)簡(jiǎn)單，結(jié)合牢固可靠，在其后的過程中既不產(chǎn)生7－位?；?，也使得酰化后的產(chǎn)物在2｀－酯基的水解變得容易控制。在合成紫杉烷的制備工藝中，本發(fā)明使用四氫呋喃作?；磻?yīng)的介質(zhì)，不但能取得吡啶同樣的效果，而且還避免了臭味，解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)要求極高的難題。本發(fā)明既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備，也可用于全合成紫杉烷的制備。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1640871SQ20041002175
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者唐丁寧, 李健 申請(qǐng)人:桂林暉昂生化藥業(yè)有限責(zé)任公司