專利名稱：用于肝癌治療的放射性錸－n－烷基二硫二氮類配合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于用于治療或體內(nèi)試驗用的含有放射性物質(zhì)的配制品領域，具體涉及可用于肝癌治療的醫(yī)用放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物及其制備方法。
2、背景技術肝癌的治療方法有手術治療、化療及放療。手術僅對初期病人療效較好；系統(tǒng)的化療用藥由于效果很不理想且存在較大的副作用，對于大部份肝癌病人來說并不適合。
正常肝細胞主要靠門靜脈供血，而肝癌細胞的血液供應主要靠肝動脈完成。所以，許多栓塞劑通過肝動脈灌注而濃集在肝癌細胞。
碘化油具有高度的脂溶性和粘性，易濃集在肝癌部位，許多研究人員將其用于放射性核素的載體，通過肝動脈灌注后用于肝癌治療。在發(fā)射β射線的金屬核素中，186，188Re由于其易于獲得及價格便宜而成為最重要的核素。
2001年Jeong J M等人(Nucl Med Biol，2001；28(1)197～204)報道合成TDD(2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-1，10-二硫癸烷)，用188Re標記，然后將188Re-TDD用碘化油萃取，將188Re-TDD的碘化油溶液，通過荷瘤鼠肝動脈灌注后，觀察到較高的肝細胞瘤濃集度，但188Re-TDD在肝腫瘤中的滯留特性相對較差。2002年Lee Y S等人(Nucl Med Comm，2002；23237～242)合成了TDD氮原子上帶長鏈烷烴的系列衍生物(特別是HDD(正十六烷基-TDD)具有相對比較優(yōu)良的生化性質(zhì))，其與188Re形成配合物的碘化油溶液改善了其在肝腫瘤中的攝取性能和滯留特性，但由于毛細血管的阻塞效應，長鏈烷烴取代基的存在大大提高了配合物在肺組織中的攝取性能和滯留特性，對正常的肺組織可能造成一定的輻射損傷。
專利文獻公開號為CN1238991，名稱為《錸核素標記碘化油溶膠制劑、制備方法及其應用》專利技術提供了一種錸核素標記碘化油溶膠制劑，它是由錸核素標記的膠體顆粒和碘化油通過超聲波超聲制成的親液溶膠制劑，可應用于作為肝癌體內(nèi)放射性治療及對腫瘤進行定位顯像的藥物。其不足之處是錸核素標記碘化油溶膠制劑在體內(nèi)穩(wěn)定性較差，該溶膠制劑在肝腫瘤區(qū)攝取、滯留性能相對較差。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種用于肝癌治療的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物及其制備方法。采用本發(fā)明的配合物治療肝癌，藥物在肝腫瘤區(qū)濃聚、滯留時間較長，攝取性能較好；放射性錸核素與N-烷基二硫二氮類配體形成配合物，穩(wěn)定性好，作用于人或生物體副作用較小，安全可靠。
本發(fā)明的用于肝癌治療的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物，其化學結構通式(I)如下
其中a為186，188或其它錸同位素的質(zhì)量數(shù)；R1，R2，R3分別為氫原子或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H時，為Re-NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H時，為Re-NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3時，為Re-NEMMPTDD。
NEPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐哌啶-1，10-二硫癸烷或其鹽。
NEMPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷或其鹽。
NEMMPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷或其鹽。
186Re-NEPTDD代表錸-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEPTDD代表錸-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐哌啶-1，10-二硫癸烷。
186Re-NEMPTDD代表錸-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEMPTDD代表錸-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷。
186Re-NEMMPTDD代表錸-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEMMPTDD代表錸-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷。
本發(fā)明的用于肝癌治療的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物的制備方法含有以下步驟a、稱量按照下面配比，稱取或量取所需反應物，反應配體 5mg～100.0mg保護劑 50.0mg～600.0mg錸載體 0.1mg～10.0mg還原劑 5.0mg～100.0mg放射性錸 1～1000毫居里b、在反應容器中依次加入反應配體、保護劑；c、向反應容器中充惰性氣體；d、加入惰性氣體飽和的還原劑溶液；e、加入放射性高錸酸鹽和錸載體；f、調(diào)節(jié)反應體系的pH值在1.0～7.0范圍內(nèi)，溫度控制為20～100℃，反應時間為15～30min；g、將上述反應液用碘化油萃取，得到用于生物實驗或治療的配合物碘化油溶液。
反應配體可為NEPTDD、NEMPTDD和NEMMPTDD中的任一種，其結構通式(II)如下 其中R1，R2，R3為氫原子或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H時，為NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H時，為NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3時，為NEMMPTDD。
反應配體量優(yōu)選為10.0mg～50.0mg。
錸載體和放射性錸均可以采用可溶性的錸酸鹽，如NH4ReO4、NaReO4、KReO4，溶液中以ReO4-的形式存在。放射性錸為186Re、188Re或其它錸的放射性核素，制備反應中使用非放射性錸載體可以增加產(chǎn)物的標記率。錸載體量為0.1mg～10.0mg，優(yōu)選為0.5mg～5.0mg。
保護劑為葡萄糖酸鹽、酒石酸、龍膽酸、維生素C、抗壞血酸、檸檬酸中的任一種，優(yōu)選為葡萄糖酸鹽及酒石酸。保護劑量為50.0mg～600.0mg，優(yōu)選為100.0mg～400.0mg。
為了防止反應產(chǎn)物被氧化，反應在惰性氣體保護下進行，惰性氣體可采用氦氣、氖氣、氬氣、氮氣中的任一種，優(yōu)選為氮氣。
還原劑為二氯化錫，所用SnCl2溶液需經(jīng)過惰性氣體飽和，惰性氣體可采用氦氣、氖氣、氬氣、氮氣中的任一種，優(yōu)選為氮氣。SnCl2量為5.0mg～100.0mg，優(yōu)選為10.0mg～50.0mg。
用常用酸堿調(diào)節(jié)反應體系的pH值在1.0～7.0之間，優(yōu)選為2.0～5.0。
本發(fā)明通過反應配體的選擇、反應條件(溫度、pH值、配體量、還原劑量)的優(yōu)化、適宜保護劑的定量選擇以及非放載體量的確定，可獲得標記率高、穩(wěn)定性好的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物。
反應配體的氮原子上帶哌啶環(huán)取代基的衍生物與188Re形成配合物的碘化油溶液，在改善其在肝腫瘤中的攝取性能和滯留特性的同時，在其它組織(特別是肺)的攝取和滯留量很少，對于改善該類配合物的生物性質(zhì)將起到關鍵的作用。其碘化油溶液可用于肝癌的治療。
本發(fā)明提供了用于肝癌治療的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物及其制備方法，該配合物的碘化油溶液通過肝動脈灌注用于肝癌治療，在改善該類配合物在肝腫瘤中的攝取性能和滯留特性的同時，在其它組織(特別是肺)的攝取和滯留量很少，較好地改善了該類配合物的生物性質(zhì)。
4

圖1為本發(fā)明的實施例2制備的188Re-NEPTDD碘化油溶液通過大白兔肝動脈灌注后1h的SPECT顯像圖2為本發(fā)明的實施例8制備的188Re-NEMMPTDD碘化油溶液通過大白兔肝動脈灌注后1h的SPECT顯像具體實施方式
下面結合附圖和實施例，對本發(fā)明用于肝癌治療的放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物及其制備方法作進一步說明，但是不能作為對本發(fā)明的保護范圍的限制。
實施例1制備高標記率的188Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 10.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸1.0mg和1毫居里188Re(以ReO4-形式，以下同)。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于50℃水浴反應15分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為81％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7～0.9，膠體錸的Rf為0.0～0.1，標記物的Rf為0.0～0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7～0.9，膠體錸的Rf為0.0～0.1，標記物的Rf為0.7～0.9，以下同。
實施例2制備高標記率的188Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 20.0mg、葡萄糖酸鈉400.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl240.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸2.0mg和100毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于70℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為79％。
圖1為實施例2制備的188Re-NEPTDD的碘化油溶液通過肝動脈灌注后在大白兔體內(nèi)1h的全身SPECT顯像。由圖1可知，大白兔的肝顯像比較清楚，表明該配合物在肝有理想的攝取和滯留；大白兔的腎和膀胱略有顯像，說明該配合物主要通過腎臟代謝；大白兔其他臟器的顯像幾乎可以忽略。
實施例3制備高標記率的188Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 15.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸2.0mg和10毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于70℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為83％。
實施例4制備高標記率的188Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 20.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸1.0mg和1毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于70℃水浴反應15分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為75％。
實施例5制備高標記率的188Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 40.0mg、葡萄糖酸鈉400.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl240.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸2.0mg和100毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于90℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為77％。
實施例6制備高標記率的188Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 25.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl225.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸1.0mg和10毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于50℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為73％。
實施例7制備高標記率的188Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMMPTDD 40.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸1.0mg和1毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于25℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為66％。
實施例8制備高標記率的188Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMMPTDD 60.0mg、葡萄糖酸鈉600.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl230.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸2.0mg和100毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于90℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為68％。
圖2為實施例8制備的188Re-NEMMPTDD的碘化油溶液通過肝動脈灌注后在大白兔體內(nèi)1h的全身SPECT顯像。由圖2可知，大白兔的肝顯像比較清楚，表明該配合物的碘化油溶液有一定的肝攝取和滯留。大白兔的腎、膀胱及胃腸有一定顯像，說明該配合物主要通過腎和胃腸代謝。
實施例9制備高標記率的188Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMMPTDD 50.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl220.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、載體錸1.0mg和10毫居里188Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于50℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為65％。
實施例10制備高標記率的186Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 10.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含1.0mg載體錸的1毫居里186Re。(以ReO4-形式，以下同)。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于50℃水浴反應15分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為81％。
實施例11制備高標記率的186Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 20.0mg、抗壞血酸400.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl240.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含2.0mg載體錸的100毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于70℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為39％。
實施例12制備高標記率的186Re-NEPTDD在一10ml反應管中加入配體NEPTDD 15.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含2.0mg載體錸的10毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.5～4.0，將反應管于70℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為83％。
實施例13制備高標記率的186Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 20.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含1.0mg載體錸的1毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于70℃水浴反應15分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為75％。
實施例14制備高標記率的186Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 40.0mg、葡萄糖酸鈉400.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl240.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含2.0mg載體錸的100毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于90℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為77％。
實施例15制備高標記率的186Re-NEMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 25.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl225.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含1.0mg載體錸的10毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0～3.5，將反應管于50℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為73％。
實施例16制備高標記率的186Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMPTDD 40.0mg、葡萄糖酸鈉200.0mg，充氮氣保護，加入含SnCl215.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含1.0mg載體錸的1毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于25℃水浴反應30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為66％。
實施例17制備高標記率的186Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMMPTDD 60.0mg、葡萄糖酸鈉600.0mg，充氬氣保護，加入含SnCl230.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含2.0mg載體錸的100毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于90℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為68％。
實施例18制備高標記率的186Re-NEMMPTDD在一10ml反應管中加入配體NEMMPTDD 50.0mg、酒石酸鈉400.0mg，充氦氣保護，加入含SnCl220.0mg的氮氣飽和的還原劑溶液、含1.0mg載體錸的10毫居里186Re。調(diào)反應體系pH3.0，將反應管于50℃水浴反應45分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為65％。
通過反應條件的優(yōu)化和輔助試劑的選擇與定量，合成了標記率符合要求、穩(wěn)定性較好的化合物。
表1給出了實施例2制備的188Re-NEPTDD的碘化油溶液(4.2～5.6MBq)通過大白兔肝動脈灌注后不同時相的體內(nèi)分布結果。
表1188Re-NEPTDD在大白兔體內(nèi)的生物分布(％ID/100g)組織(Tissues)10min 1h 24h血(Blood)1.5±0.53 0.92±0.12 0.45±0.06心(Brain)1.0±1.78 0.76±0.12 0.32±0.07肝(Liver)132.12±9.7829.43±3.21 5.11±1.15脾(Spleen) 1.31±0.36 0.72±0.12 1.17±0.23肺(Lung) 3.69±0.86 1.78±0.32 1.53±0.17腎(Kidney) 8.52±0.97 9.91±0.68 3.97±0.35腦(Brain)0.33±0.08 0.56±0.12 0.92±0.06肌(Muscle) 0.45±0.07 0.32±0.05 0.66±0.09骨(Bone) 0.37±0.13 0.41±0.09 0.42±0.04胃(Stomach) 2.27±0.47 2.75±0.35 1.12±0.11表2給出了實施例8制備的188Re-NEMMPTDD的碘化油溶液(4.2～5.6MBq)通過大白兔肝動脈灌注后不同時相的體內(nèi)分布結果。
表2188Re-NEMMPTDD在大白兔體內(nèi)的生物分布(％ID/100g)組織(Tissues) 10min 1h 24h血(Blood) 1.48±0.47 5.18±0.98 0.21±0.09心(Brain) 1.02±0.23 2.33±0.48 0.30±0.10肝(Liver) 20.18±1.78 39.87±2.21 0.61±0.31脾(Spleen) 0.76±0.11 1.61±0.22 0.44±0.09肺(Lung) 2.06±0.35 4.57±0.56 1.81±0.17腎(Kidney) 1.60±0.37 6.70±0.76 0.99±0.23腦(Brain) 0.34±0.09 0.88±0.21 0.76±0.15肌(Muscle) 0.23±0.06 1.06±0.19 0.47±0.09骨(Bone) 0.23±0.08 1.14±0.21 2.00±0.29胃(Stomach)2.80±0.51 2.76±0.33 2.12±0.2權利要求
1.一種用于肝癌治療的醫(yī)用放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物，其化學結構通式(I)如下 其中a為186，188或其它錸同位素的質(zhì)量數(shù)。R1，R2，R3為氫原子或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H時，為Re-NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H時，為Re-NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3時，為Re-NEMMPTDD。
2.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)用放射性錸-N-烷基二硫二氮類配合物的制備方法，其特征在于按以下步驟進行a、稱量按照下面配比，稱取或量取所需反應物，反應配體 5mg～100.0mg保護劑 50.0mg～600.0mg錸載體 0.1mg～10.0mg還原劑 5.0mg～100.0mg放射性錸 1～1000毫居里b、在反應容器中依次加入反應配體、保護劑；c、向反應容器中充惰性氣體保護；d、加入惰性氣體飽和的還原劑溶液；e、加入放射性高錸酸鹽和錸載體；f、調(diào)節(jié)反應體系的pH值在1.0～7.0范圍內(nèi)，溫度控制為20～100℃，反應時間為15～30min；g、將上述反應液用碘化油萃取，得到用于生物實驗或治療的配合物碘化油溶液。
3.根據(jù)權利要求2所述制備方法，其特征在于所述的反應配體為2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐哌啶-1，10-二硫癸烷、2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷、2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷中的任一種，或者分別為上述化合物對應的鹽，其結構通式(II)如下 其中R1，R2，R3為氫原子或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H時，為NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H時，為NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3時，為NEMMPTDD；保護劑為葡萄糖酸鹽、酒石酸、維生素C、龍膽酸、抗壞血酸、檸檬酸中的任一種；還原劑為SnCl2；錸載體為非放射性高錸酸鹽。
4.根據(jù)權利要求3所述制備方法，其特征在于所述的反應配體的質(zhì)量為10.0mg～50.0mg。
5.根據(jù)權利要求2或3所述制備方法中，所述的保護劑為葡萄糖酸鹽，葡萄糖酸鹽的質(zhì)量為100.0mg～400.0mg。
6.根據(jù)權利要求2或3所述制備方法中，所述的保護劑為酒石酸，保護劑酒石酸的質(zhì)量為100.0mg～400.0mg。
7.根據(jù)權利要求3所述制備方法，其特征在于錸載體采用非放射性高錸酸鹽的質(zhì)量為0.5mg～5.0mg。
8.根據(jù)權利要求2或3所述制備方法中，其特征在于還原劑SnCl2的質(zhì)量為10.0mg～50.0mg，惰性氣體為氮氣。
9.根據(jù)權利要求2所述制備方法中，反應體系的pH值為2.0～5.0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種標記率較高、穩(wěn)定性好的用于肝癌治療的放射性錸－N－烷基二硫二氮類化合物及其制備方法。本發(fā)明的制備方法特點是在反應器中加入適量反應配體、保護劑、放射性錸和還原劑，調(diào)節(jié)反應體系的pH值，在適宜的溫度條件下反應；反應后，用碘化油萃取即得到所需反應產(chǎn)物。該配合物的碘化油溶液通過肝動脈灌注可用于肝癌的治療。
文檔編號C07D211/26GK1562971SQ200410022259
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權日2004年4月7日
發(fā)明者王文進, 羅順忠, 劉國平, 何佳恒, 楊玉青, 王關全, 邴文增, 魏洪源, 蔣樹斌, 蒲滿飛 申請人:中國工程物理研究院核物理與化學研究所