專利名稱：3，4，5－三取代的苯丙烯類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物及其關(guān)鍵中間體的制備方法及針對(duì)這系列化合物對(duì)六種腫瘤細(xì)胞株如人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)，鼻咽癌細(xì)胞(CNE)，口腔上皮癌細(xì)胞株(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)所進(jìn)行的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性篩選。該類化合物被發(fā)現(xiàn)具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術(shù)：
目前，由于工業(yè)發(fā)展中帶來的環(huán)境污染等問題，人類的生存環(huán)境質(zhì)量不斷下降，腫瘤疾病的發(fā)病率和致死率也不斷上升。然而治療腫瘤疾病的特效藥并不能令人滿意，并且目前抗腫瘤臨床所用細(xì)胞毒性藥物的選擇性不高所導(dǎo)致的對(duì)正常細(xì)胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)新的選擇性高的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物是世界范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)。我們也致力于抗腫瘤藥物的研究。2002年趙昱等從菊科蓮葉櫜吾中分離得到4-香葉基-3，5-二甲氧基苯丙烯醇及4-香葉基-3，5-二甲氧基苯丙烯醛并對(duì)其作了細(xì)胞毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)KB細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒性(Zhao，Y.，Hao，X.J.，Lu，W.，Cai，J.C.，Yu，H.，Sevénet，T.and Guéritte，F(xiàn).(2002)J.Nat.Prod.65，902-908.)，因此本發(fā)明的目的在于對(duì)這類化合物進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)改造，以期尋找對(duì)腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)產(chǎn)生更強(qiáng)抑制作用的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物。根據(jù)全世界尤其是中國(guó)的常發(fā)腫瘤疾病譜及腫瘤細(xì)胞的敏感性，我們選擇了人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)，鼻咽癌細(xì)胞(CNE)，口腔上皮癌細(xì)胞(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)六株腫瘤細(xì)胞作為體外細(xì)胞毒活性藥理評(píng)價(jià)的指標(biāo)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一種具有細(xì)胞毒活性的化合物，具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(1)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物
式(1)其中R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～16個(gè)碳的飽和或不飽和烴基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的芳基烯基，含1～8個(gè)碳的酰基，取代或未取代的烯丙基芳基；R可以是-COOH，-CH2OH，-CHO，-COOR4，-CONH2，-CONHR4，-CON(R4)2，其中R4是含1～8個(gè)碳的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基團(tuán)可以未被取代或者被取代，取代基可以是鹵素，氨基，硝基，巰基，氰基，羥基，含1～8個(gè)碳的烷基，含1～8個(gè)碳的烷氧基，含1～8個(gè)碳的?；?，芳基，芳基烷基，胺基，酰胺基，烷硫基，芳硫基；本發(fā)明的另一目的是提供了具有細(xì)胞毒活性如式(7)所示的式(1)化合物的關(guān)鍵中間體3，4，5-三取代的苯甲醛系列化合物及其可藥用鹽或溶劑化物 式(7)其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)的相同；本發(fā)明的另一目的是提供了式(1)和式(7)化合物的制備方法；本發(fā)明的又一目的是提供了式(1)和式(7)化合物的用于制備防治腫瘤疾病藥物的用途；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種含有式(1)和式(7)化合物的用于抗腫瘤疾病的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種具有式(1)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物 式(1)
其中R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～16個(gè)碳的飽和或不飽和烴基，取代或未取代的芳基，取代或末取代的芳基烷基，取代或未取代的芳基烯基，含1～8個(gè)碳的?；?，取代或未取代的烯丙基芳基；R可以是-COOH，-CH2OH，-CHO，-COOR4，-CONH2，-CONHR4，-CON(R4)2，其中R4是含1～8個(gè)碳的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基；其中“取代或未取代”是指基團(tuán)可以未被取代或者被取代，取代基可以選自鹵素，氨基，硝基，巰基，氰基，羥基，含1～8個(gè)碳的烷基，含1～8個(gè)碳的烷氧基，含1～8個(gè)碳的?；?，芳基，芳基烷基，胺基，酰胺基，烷硫基，芳硫基。
本發(fā)明優(yōu)選R具有下面的式(2)，式(3)，式(4)、式(5)或式(6)所示含義R＝COOCH3式(2)R＝COOCH2CH3式(3)R＝COOH 式(4)R＝CH2OH式(5)R＝CHO 式(6)；本發(fā)明更優(yōu)選的式(1)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物是其中R1和R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～8個(gè)碳的烷基；R2可以是含1～16個(gè)碳的烷基或烯基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的芳基烯基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式(1)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物是其中R1和R3可以相同或不同，可以分別是氫、甲基或乙基；R2可以是含1～16個(gè)碳的烷基或烯基，取代或未取代的苯甲基，取代或未取代的苯基烯丙基。
除非另有說明本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“烴基”包括烷基、烯基和炔基；“烷基”是指含1～8個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或者含3-8個(gè)碳的環(huán)烷基，可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)戊基，己基，環(huán)己基，庚基，環(huán)庚基，辛基等；術(shù)語(yǔ)“烯基”含2～8個(gè)碳的直鏈或者支鏈烯基或3～8個(gè)碳的環(huán)烯基，可以是乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯基，異丁烯基，戊烯基，異戊烯基，環(huán)戊烯基，己烯基，環(huán)己烯基等；術(shù)語(yǔ)“芳基”包括碳環(huán)芳基和含有1-3個(gè)選自氮、氧或硫雜原子的雜環(huán)芳基，其中芳基可以部分或者全部被氫化，可以是苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，(氫化)喹啉基，(氫化)異喹啉基，吲哚基，三氮唑基，噁唑基，四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基等；“胺基”包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基等；“酰胺基”包括甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等；本發(fā)明“取代或未取代”是指基團(tuán)可以未被取代或者被取代，取代基可以是鹵素，氨基，硝基，巰基，氰基，羥基，含1～8個(gè)碳的烷基，含1-8個(gè)碳的烷氧基，含1～8個(gè)碳的?；?，芳基，芳基烷基，胺基，酰胺基，烷硫基，芳硫基。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是當(dāng)式(1)中的基團(tuán)R為式(3)所示結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為式(I)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯酸乙酯類化合物
其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)化合物的定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物包括 當(dāng)式(1)中的基團(tuán)R為式(4)所示結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為式(II)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯酸類化合物
其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)化合物的定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的式(II)化合物包括
當(dāng)式(1)中的基團(tuán)R為式(5)所示結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為式(III)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯醇類化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)化合物的定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的式(III)化合物包括
當(dāng)式(1)中的基團(tuán)R為式(6)所示結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為式(IV)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯醛類化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)化合物的定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的式(IV)化合物包括 具有式(7)結(jié)構(gòu)的化合物，稱為式(V)所示的3，4，5-三取代的苯甲醛類化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)化合物的定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的式(V)化合物包括
本發(fā)明的另一目的是提供一種由中間體式(7)化合物制備式(1)化合物的方法。該合成工藝路線特征是以式(V)化合物通過與三苯基乙氧羰基次甲基膦烷經(jīng)歷魏悌錫(wittig)反應(yīng)制備得到式(I)化合物；由式(I)化合物經(jīng)過堿水解得到式(II)化合物；式(I)化合物通過氫化鋰鋁還原得到式(III)化合物；式(IV)化合物可由式(III)化合物經(jīng)過吡啶氯鉻酸鹽氧化鋁混合物(PCC·Al2O3)的氧化得到，或者由式(V)化合物與乙醛溶液通過羥醛縮合反應(yīng)得到。化合物I、II、III、IV的具體制備過程如下所示
其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與式(1)中的定義相同。
本發(fā)明的再一目的是提供關(guān)鍵中間體式(7)化合物的制備方法，根據(jù)式(7)化合物的定義分別介紹如下當(dāng)式(7)化合物3，5位R1和R3為烷基取代時(shí)，以甲基為例說明。由原料沒食子酸甲酯(VI-a)通過硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化，得到3，4，5三甲基化的產(chǎn)物(VI-b)；由化合物(VI-b)通過氫化鋰鋁的還原得到化合物(VI-c)；化合物(VI-c)通過吡啶氯鉻酸鹽氧化得到產(chǎn)物(VI-d)；化合物(VI-d)通過苯硫酚和六甲基磷酰三胺的脫甲基作用得到R1和R3為甲基的化合物(VI)；此化合物(VI)與鹵代物(R2X)發(fā)生取代反應(yīng)得到式R1和R3為甲基的化合物(V-M)?；衔?V-M)的具體制備過程如下所示
當(dāng)式(7)化合物3，5位R1和R3為?；驓淙〈鷷r(shí)，分別以乙?；蜌錇槔右哉f明，得到產(chǎn)物分別為化合物(VI-A)和化合物(VI-H)。以化合物(VI-d)為原料，常溫下用三氯化鋁脫去三個(gè)甲基得三羥基苯甲醛(VI-e)；化合物(VI-e)由醋酐吡啶乙?；玫饺阴；a(chǎn)物(VI-f)；化合物(VI-f)在N，N-二甲基甲酰胺的存在下通過與碳酸鉀和鹵代物(R2X)反應(yīng)得到化合物(V-A)；化合物(V-A)再進(jìn)一步在碳酸鉀的水解作用下產(chǎn)生化合物(V-H)?；衔?V-A)和化合物(V-H)的具體制備過程如下所示
式(1)化合物及其中間體式(7)化合物具有重要的生物活性，體外對(duì)六株腫瘤細(xì)胞包括人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)，鼻咽癌胞胞(CNE)，(口腔上皮癌細(xì)胞株(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)的細(xì)胞毒活性試驗(yàn)表明此類具有苯丙烯結(jié)構(gòu)的新化合物(如化合物IV-a)及其中間體系列化合物(如V-e)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。
本發(fā)明的式(1)化合物及式(7)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學(xué)上常用的輻料或載體結(jié)合，制備得到具有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性從而可以用于防治腫瘤的藥物組合物。上述各類藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
本發(fā)明的式(1)化合物及式(7)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現(xiàn)已上市的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan、CPT-11)、長(zhǎng)春花堿類藥物失碳長(zhǎng)春花堿(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、足葉乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等聯(lián)合使用，制備得到具有腫瘤生長(zhǎng)抑制活性的細(xì)胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病。該類藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)數(shù)據(jù)以及部分活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例13，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(VI-b)的制備取氫氧化鈉(10g，0.25mol)溶于水中，冷卻后加入化合物沒食子酸甲酯(VI-a，10.8g，0.058mol)，攪拌溶解，呈棕紅色，邊攪拌邊滴加27ml硫酸二甲酯(滴加時(shí)控制溫度低于40℃)，加液完畢后加熱回流2小時(shí)，溶液呈棕黃色。冷卻后加堿中和到弱酸性，在10℃以攪拌保溫1小時(shí)，過濾后用水洗至近中性，得灰白色固體，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得化合物(VI-b)9.28g，收率為70％。
實(shí)施例23，4，5-三甲氧基芐醇(VI-c)的制備將氫化鋰鋁(55mg，1.49mmol)加至5ml四氫呋喃中，而后將溶于5ml四氫呋喃的3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(VI-b，0.226g，1mmol)滴入混合液中，加液完畢后加熱回流5小時(shí)，再在室溫下攪拌過夜。然后加入少量水分解過量的氫化鋰鋁，然后用1M鹽酸滴節(jié)PH至酸性，用乙醚萃取后有機(jī)相分別用飽和食鹽水，蒸餾水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得(VI-c)0.148g，收率為72％。
實(shí)施例33，4，5-三甲氧基苯甲醛(VI-d)的制備在燒瓶中加入吡啶氯鉻酸鹽(0.775g，0.3mol)，用二氯甲烷溶解，室溫?cái)嚢瑁僮⑷胍远燃淄槿芙獾?，4，5-三甲氧基芐醇(VI-c，0.1g，0.51mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，生成棕色物。抽濾，不溶物以乙醚洗滌，合并濾液，分別以5％氫氧化鈉，5％鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥。過濾，脫溶得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得液體化合物(VI-d)85mg，收率為85％。
實(shí)施例4丁香醛(VI)的制備在燒瓶中加入氫化鈉(48mg，2mmol)及5ml無水甲苯，再注入苯硫酚(0.2ml，2mmol)攪拌半小時(shí)，隨之加入六甲基磷酰三胺(0.35ml，氫化鈣處理)，注入溶有3，4，5-三甲氧基苯甲醛(VI，0.31g，1.5mmol)的甲苯溶液，物料呈黃色渾濁，加熱回流兩小時(shí)后降至室溫，加入10ml二氯甲烷，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取三次，再用1M鹽酸調(diào)PH至酸性，析出白色固體，用二氯甲烷提取至無色，有機(jī)相合并后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干噪過夜，過濾，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得淡黃色固體粗品，柱層析得化合物(VI)0.252g，收率為92％。
實(shí)施例5化合物VI-e(3，4，5-三羥基苯甲醛)的制備在一個(gè)置有三氯化鋁(8.14g，61.2mmol)的反應(yīng)瓶中加入25ml二氯甲烷，再慢慢加入5ml二氯甲烷溶解的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3g，15.3mmol)溶液，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后再加入三氯化鋁(8.14g，61.2mmol)，再于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后用1M鹽酸除去過量的三氯化鋁除去，濃縮除去二氯甲烷和部分水，用乙酸乙酯(60ml×5)進(jìn)行萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥過夜。快速柱層析純化(氯仿∶甲醇＝20∶1，粗品/硅膠＝1∶20)得3，4，5-三羥基苯甲醛500mg，收率為21.2％。
實(shí)施例6化合物VI-f(2，3-二乙酰氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯)的制備 將3，4，5-三羥基苯甲醛(420mg，2.72mmol)溶解于8ml吡啶中，溶液冰浴冷卻下加入16ml醋酐。該溶液在室溫下攪拌下4小時(shí)，而后將此溶液加入冰的飽和氯化銨(15ml)的乙酸乙酯(25ml)混合液中，然后分液漏斗分層后取上層乙酸乙酯液。有機(jī)層用純水洗至近中性，再用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得2，3-二乙酰氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯280mg，收率為36.7％)。
VI-f化合物(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.481H-NMR(400MHZ，CDC13)δ9.85(1H，s)，7.70(2H，s)，2.29(9H，s)；
實(shí)施例7化合物V-1(3-乙酰氧基-2-芐氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯)的制備 本例涉及到一類如式(6)所示的具有細(xì)胞毒活性的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物關(guān)鍵中間體3，4，5-三取代的苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具體涉及化合物V-1(3-乙酰氧基-2-芐氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯)的合成。將2，3-二乙酰氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯(56mg，0.2mmol)加入盛有3ml N，N-二甲基甲酰胺的燒瓶中。然后加入溴芐(68mg，0.4mmol)，碳酸鉀(82mg，0.6mmol)加熱并攪拌24小時(shí)后，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得化合物V-1(63mg，96％)。
V-1化合物(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.441H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.65(2H，s)，7.39(5H，m)，2.29(6H，s)，5.18(2H，s)。
實(shí)施例8化合物V-k(4-芐氧基-3，5-二羥基-苯甲醛)的制備 本例涉及到一類如式(6)所示的具有細(xì)胞毒活性的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物關(guān)鍵中間體3，4，5-三取代的苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具體涉及化合物V-k(4-芐氧基-3，5-二羥基苯甲醛)的合或。將碳酸鉀(175mg，1.28mmol，0.9m1水)溶液加入到3-乙酰氧基-2-芐氧基-5-甲醛基-苯基醋酸酯(141mg，0.43mmol)的甲醇(5ml)溶液中，在室溫下攪拌10分鐘，過濾，濾液濃縮得到的棕黑色溶液再用乙酸乙酯(15ml×4)萃取后，無水硫酸鈉干燥過夜，快速柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得4-芐氧基-3，5-二羥基-苯甲醛100mg，收率為94.9％。
V-k化合物Rf(乙酸乙酯)0.571H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.78(1H，s)，7.05(2H，s)，7.39(5H，m)，5.99(2H，brs)，5.18(2H，s)。
實(shí)施例9化合物V-f(4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛)的制備 本例涉及到一類如式(6)所示的具有細(xì)胞毒活性的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物關(guān)鍵中間體3，4，5-三取代的苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具體涉及化合物V-f(4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛)的合成。在一個(gè)1000ml的三頸瓶中依次加入氫化鈉(64mg，1.2mmol)和甲醇(7ml)，丁香醛(VI，0.2g，1.08mmol)的甲醇(3ml)溶液和4-溴-芐溴(333mg，1.4mmol)，加熱回流3個(gè)小時(shí)。冷至室溫，過濾，濾液濃縮，加入少量水，用1MHCl調(diào)PH至酸性，用乙醚萃取(30ml×3)，飽和食鹽水洗滌后干燥過夜，過濾，濾液濃縮后用乙醚重結(jié)晶得白色固體4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛219mg，收率為62.5％。
V-f化合物Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.511H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.12(2H，s)，3.90(6H，s)，5.08(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例10化合物V-j(4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛)的制備 本例涉及到一類如式(6)所示的具有細(xì)胞毒活性的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物關(guān)鍵中間體3，4，5-三取代的苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具體涉及化合物V-j(4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛)的合成。用四氫呋喃將丁香醛(VI，20mg， 0.11mmol)、4-乙氧基芐醇(25mg，0.165mmol)、三苯基膦(43mg，0.165mmol)溶解，然后滴入40％的偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液。反應(yīng)液攪拌72小時(shí)，然后經(jīng)濃縮、柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得到白色固體化合物V-j26mg，收率為75％。
V-j化合物Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.501H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.85(1H，s)，7.10(2H，s)，3.89(6H，s)，5.06(2H，s)，7.35(2H，d，J＝6.8Hz)，6.85(2H，d，J＝6.8Hz)。
根據(jù)與實(shí)施例1-10之一的方法制備以下表一所示實(shí)施例11-20化合物 表一
下面列出表一中各化合物的理化數(shù)據(jù)V-a白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.86(1H，s)，7.11(2H，s)，3.90(6H，s)，5.13(2H，s，H-1′)，7.42(2H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.33(3H，m)；V-b白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.86(1H，s)，7.12(2H，s)，3.91(6H，s)，4.07(2H，t，H-1′)，1.57(2H，m)，1.30(2H，m)；1.26(24H，m)，0.88(3H，t)；V-c白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.61；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.14(H，s)，3.89(6H，s)，5.20(2H，s，H-1′)7.67(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)；V-d淡黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.65；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.12(2H，s)，3.93(6H，s)，4.67(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.54(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.03(4H，m)；5.05(1H，m)，1.67(1H，s)，1.65(1H，s)；1.58(1H，s)；V-e白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.86(1H，s)，7.11(2H，s)，3.90(6H，s)，5.00(2H，s，H-1′)7.15(1H，brd，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.75(1H，brd，J＝7.6Hz)；V-g白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.12(2H，s)，3.93(6H，s)，5.09(2H，s，H-1′)，7.70(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)；7.22(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)；V-h白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.54；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.12(2H，s)，3.92(6H，s)，5.07(2H，s，H-1′)，7.64(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)；V-i淡黃色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.63；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.11(2H，s)，3.89(6H，s)，5.15(2H，s，H-1′)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)；7.23(1H，d，J＝2.0Hz)；V-m白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙烷5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.86(1H，s)，7.12(2H，s)，3.90(6H，s)，5.17(2H，brd，J＝6.4Hz)，6.24(1H，dt，J＝12.0，6.4Hz)，7.34(1H，d，J＝12.0Hz)，7.39(5H，m)；V-n淡黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.60；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.87(1H，s)，7.12(H，s)，3.93(6H，s)，4.65(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.55(1H，brt，J＝6.8Hz)，2.03(8H，m)，5.10(1H，brt)，5.08(1H，brt)，1.66(3H，brs)，1.58(3H，br)，1.60(3H，brs)，1.68(3H，brs)。
實(shí)施例21化合物I-f(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯酸乙酯)的制備 本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(I)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯酸乙酯的一般合成方法。具體涉及到化合物I-f(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯酸乙酯)的制備。在燒瓶中加入化合物V-f(1.19g，3.39mmol)和25ml苯，攪拌溶解，然后加入三苯基乙氧羰基次甲基膦烷(1.9g，5.42mmol)，加熱回流2小時(shí)，冷至室溫，濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得白色固體化合物I-f992mg，收率為69.5％。
I-f化合物Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.661H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.85(6H，s)，5.00(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例22化合物I-b(3-[4-芐氧基-3，5-二羥基-苯]丙烯酸乙酯)的制備 本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(I)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯酸乙酯的一般合成方法。具體涉及到化合物I-b(3-[4-芐氧基-3，5-二羥基-苯]丙烯酸乙酯)的制備。由根據(jù)實(shí)施例7方法制得的化合物V-A與三苯基乙氧羰基次甲基膦烷通過實(shí)施例20的方法制得I-b化合物的中間體，再根據(jù)實(shí)施例8的方法水解得到白色固體化合物I-b，兩步收率為60％。
I-b化合物Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.281H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(H，t)，4.27(H，q)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(2H，s)，5.09(2H，s)，7.40(5H，m)。
根據(jù)實(shí)施例21及實(shí)施例22之一的方法制備以下表二所示實(shí)施例23-32化合物 表二
下面列出表二中各化合物的理化數(shù)據(jù)I-a白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.63；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(2H，s)，3.85(6H，s)，5.09(2H，s)，7.40(5H，m)；I-c白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.68；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.35(3H，t)，4.28(2H，q)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.61(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)，6.76(2H，s)，3.85(6H，s)，5.13(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)；I-d白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.78；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.35(3H，t)，4.28(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.61(1H，J＝16.0Hz)，6.76(2H，s)，3.88(6H，s)，4.01(2H，t)，1.76(H，m)，1.44(H，m)，1.34(2H，m)，1.27(22H，m)，0.89(3H，t)；I-e白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.65；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.89(6H，s)，5.00(2H，s)，7.15(1H，brd，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.75(1H，brd，J＝7.6Hz)；I-g微黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.71；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.26(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.88(6H，s)，4.59(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.55(1H，brt，J＝7.2Hz)，1.99(4H，m)，5.07(1H，brt)，1.67(3H，s)，1.65(3H，s)，1.59(3H，s)；I-h白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.67；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.35(3H，t)，4.27(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.86(6H，s)，5.01(2H，s)，737(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz)，7.43(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.70(1H，s)；I-i白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.63；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.86(6H，s)，5.00(2H，s，H-1′)，7.64(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)；I-j白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.59；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.73(2H，s)，3.83(6H，s)，5.08(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.29(1H，brs)；I-k白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.61；1H-NMR(400MHZ， CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.27(2H，q)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.73(2H，s)，3.84(6H，s)，4.98(2H，s)，7.36(2H，brd，J＝8.4Hz)，6.85(2H，brd，J＝8.4)，4.03(2H，q)，1.40(3H，t)；I-l無色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.72；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.26(2H，q)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.87(6H，s)，4.55(2H，d，J＝7.2Hz，H-1′)，5.57(1H，brt，J＝6.8Hz)，2.02(8H，m)，5.10(1H，brt)，5.08(1H，brt)，1.66(3H，brs)，1.59(3H，brs)，1.61(3H，brs)，1.68(3H，brs)。
實(shí)施例33化合物II-f(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯酸)的制備 本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(II)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯酸的一般合成方法。具體涉及到化合物II-f(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯酸)的制備。將化合物I-f(122mg，0.29mmol)加到25ml的燒瓶中，用5ml乙醇溶解，加入氫氧化鉀水溶液(48mg，0.87mmol，3ml水)，加熱回流3小時(shí)，冷至室溫，濃縮至無醇味，然后加入2ml水，用1M鹽酸調(diào)至PH為酸性，可見有大量白色的固體析出，用乙醚(10ml×3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮得3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯酸110mg，收率97％。
II-f化合物Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.211H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.76(2H，s)，3.86(6H，s)，5.01(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)。
根據(jù)與實(shí)施例33相同的方法制備以下表三所示實(shí)施例34-44化合物 表三
下面列出表三中各化合物的理化數(shù)據(jù)II-a微黃色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.23；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(2H，s)，3.86(6H，s)，5.06(2H，s)，7.47(2H，brd，J＝7.2Hz)，7.30-7.35(3H，m)；II-b微黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.27；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(2H，s)，3.89(6H，s)，4.59(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.55(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.02(4H，m)，5.07(1H，brt)，1.67(3H，s)，1.66(3H，s)，1.59(3H，s)；II-c微黃色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.24；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，6.76(2H，s)，3.85(6H，s)，5.08(2H，s，H-1′)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)；II-d白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.28；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(2H，s)，3.88(6H，s)，4.01(2H，t)，1.75(1H，m)，1.44(2H，m)，1.26(24H，m)，0.88(3H，t)；II-e白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.24；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.37(1H，d，J＝16.0Hz)，7.72(1H，d，J＝16.0Hz)，6.78(2H，s)，3.86(6H，s)，5.15(2H，s)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz，H-4′)，7.16(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)；II-g白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.21；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝15.6Hz)，7.70(1H，d，J＝15.6Hz)，6.76(2H，s)，3.87(6H，s)，5.02(2H，s)，7.70(1H，brs)，7.43(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.6，6.8Hz)，7.37(1H，brd，J＝6.8Hz)；II-h白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.21；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(2H，s)，3.88(6H，s)，5.01(2，s)，7.64(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)；II-i白色固體Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.18；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，6.76(2H，s)，3.85(6H，s)，5.09(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.29(1H，brs)；II-j白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.21；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.35(1H，d，J＝15.6Hz)，7.70(1H，d，J＝15.6Hz)，6.76(2H，s)，3.86(6H，s)，5.00(2H，s)，7.38(2H，brd，J＝8.4，6.8Hz)，6.85(2H，s，brd，J＝8.4，6.8Hz)；II-k白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.23；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.61(1H，d，J＝16.0Hz)，7.06(2H，s)，3.91(6H，s)，5.05(2H，s)，7.08(1H，brs)，7.28-7.42(3H，m)；II-m微黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯/甲酸3/1/0.05)0.21；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(2H，s)，3.89(6H，s)，4.56(2H，d，J＝7.2Hz)，5.56(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.03(8H，m)，5.10(1H，brt)，5.08(1H，brt)，1.66(3H，brs)，1.59(3H，brs)，1.61(3H，brs)，1.68(3H，brs)。
實(shí)施例45化合物III-e(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醇)的制備 本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(III)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯醇的一般合成方法。具體涉及到化合物III-e(3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醇)的制備。在一個(gè)三口燒瓶中依次加入氫化鋰鋁(28mg，0.725mmol)和8m1乙醚，冰鹽浴冷至0℃，加入溶于2ml乙醚的化合物I-f(122mg，0.29mmol)，攪拌30min。加水分解多余的氫化鋰鋁，而后用1M鹽酸調(diào)至PH為酸性，乙醚(10ml×3)來萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水冼滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得3-[4-(4-溴-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醇86mg，收率為78.1％。
化合物III-e白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.171H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.45(2H，brd，J＝6.4Hz)，5.85(1H，dt，J＝12.0，6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝12.0Hz)，6.46(2H，s)，3.83(6H，s)，4.95(2H，s)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)。
根據(jù)與實(shí)施例45相同的方法制備以下表四所示實(shí)施例46-56化合物 表四
下面列出表四中各化合物的理化數(shù)據(jù)II-a白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.17；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝6.0Hz)，6.31(1H，dt，J＝12.0，6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝12.0Hz)，6.61(2H，s)，3.83(6H，s)，5.01(2H，s)，7.48(2H，brd，J＝7.6Hz)，7.28-7.36(3H，m)；III-b白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)034；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝4.8Hz)，6.30(1H，dt，J＝4.8，15.6Hz)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.61(2H，s)，3.85(6H，s)，3.95(2H，t)，1.74(2H，m)，1.43(2H，m)，1.26(24H，m)，0.87(3H，t)；III-c白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.19；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝5.2Hz)，6.31(1H，dt，J＝15.6，5.2Hz)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.31(2H，s)，3.82(6H，s)，5.07(2H，s)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)；III-d白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.19；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.33(2H，brd，J＝5.6Hz)，6.30(1H，dt，J＝5.6，15.6Hz)，6.55(1H，d，J＝15.6Hz)，6.62(2H，s)，3.83(6H，s)，5.09(2H，s)，7.15(1H，brd，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.2，7.6Hz)，7.75(1H，brd，J＝7.6Hz)；III-f白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.18；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ433(2H，brd，J＝5.6Hz)，6.30(1H，dt，J＝5.6，16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(2H，s)，3.85(6H，s)，5.00(2H，t)，7.22(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)；III-g白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.19；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝5.6Hz)，6.30(1H，dt，J＝5.6，16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(2H，s)，3.86(6H，s)，4.47(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.57(1H，brt，J＝7.2Hz)，1.75(3H，s)，1.67(1H，s)；III-h白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.16；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.23(2H，brd，J＝6.8Hz)，6.35(1H，dt，J＝6.8，16.0Hz)，7.61(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(2H，s)，3.86(6H，s)，5.00(2H，s)，7.64(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4，1.6Hz)；III-i白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.17；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.27(2H，brd，J＝7.2Hz)，6.35(1H，dt，J＝7.2，16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.73(2H，s)，3.83(6H，s)，5.08(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.29(1H，d，J＝1.6Hz)；III-j白色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.12；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝4.8Hz)，6.28(2H，dt，J＝4.8，16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0，4.8Hz)，6.59(2H，s)，383(6H，s)，4.94(2H，s)，7.38(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，6.84(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，4.01(2H，q)，1.41(1H，t，J＝2.0Hz)；III-k微黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.23；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.32(2H，brd，J＝5.6Hz)，6.29(1H，dt，J＝5.6，16.0Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.60(2H，s)，3.86(6H，s)，4.51(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.57(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.04(4H，m)，5.08(1H，brt)，1.68(3H，s)，1.66(3H，s)，1.59(3H，s)；III-m微黃色液體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.24；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ6.60(2H，s)，3.86(6H，s)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.35(1H，dt，J＝15.6，6.0Hz)，4.53(2H，d，J＝7.2Hz)，5.57(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.02(8H，m)，5.10(1H，brt)，5.09(1H，brt)，1.65(3H，brs)，1.59(3H，brs)，1.60(3H，brs)，1.68(3H，brs)。
實(shí)施例57化合物IV-b(3-[4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醛)的制備
本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(IV)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯醛的一般合成方法。具體涉及到化合物IV-b(3-[4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醛)的制備。本例的原料之一是化合物V-j(4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛)，它是由丁香醛(VI)與4-乙氧基芐醇通過實(shí)施例10的方法獲得。在反應(yīng)瓶中用1.5ml乙醇將化合物V-j(60mg，0.19mmol)溶解，然后加入40％的乙醛溶液(28μl，0.26mmol)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后用氯化鈉使溶液達(dá)飽和并用乙醚萃取(8ml×3)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得3-[4-(4-乙氧基-芐氧基)-3，5-二甲氧基苯]丙烯醛45mg，收率為65％。
Rf(正己烷乙酸乙酯5/2)0.411H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.63(1H，dd，J＝15.6，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77(2H，s)，3.86(6H，s)，5.01(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4)，4.04(2H，q)，1.40(3H，t)。
實(shí)施例58化合物IV-d(3-[4-法尼基-3，5-二甲氧基苯]丙烯醛)的制備 本例涉及到一類具有細(xì)胞毒活性的如式(IV)所示的3，4，5-三取代的苯丙烯醛的一般合成方法。具體涉及到化合物IV-d(3-[-法尼基-3，5-二甲氧基苯]丙烯醛)的制備。本例的原料之一是化合物III-m(3-[4-法尼基-3，5-二甲氧基苯]丙烯醇)，它是由起始原料法尼基溴和丁香醛根據(jù)實(shí)施例9制得化合物V-1，然后根據(jù)實(shí)施例20、47的方法制得。將化合物III-m(100mg，0.24mmol)溶于10mlCH2Cl2，然后在此溶液中加入吡啶氯鉻酸鹽三氧化鋁混合物(PCC-Al2O3，750mg，0.38mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，最后過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，粗品/硅膠＝1∶50)得到化合物IV-d69mg，收率為70％。
化合物IV-d
Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.551H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，dd J＝16.0，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.79(2H，s)，3.90(6H，s)，4.58(2H，d，J＝7.2Hz)，5.56(1H，brt，J＝6.8Hz)，2.02(8H，m)，5.10(1H，brt)，5.08(1H，brt)，1.67(3H，brs)，1.59(3H，brs)，1.60(3H，brs)，1.69(3H，brs)。
根據(jù)實(shí)施例57及實(shí)施例58之一的方法制備以下表四所實(shí)施例59及實(shí)施例60化合物 表五 下面列出表五中各化合物的理化數(shù)據(jù)IV-a微黃色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.57；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝16.0，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.78(2H，s)，3.89(6H，s)，4.61(2H，brd，J＝7.2Hz)，5.55(1H，brt，J＝7.2Hz)，2.04(4H，m)，5.05(1H，brt)，1.67(3H，s)，1.65(3H，s)，1.59(3H，s)；IV-c微黃色固體，Rf(正己烷/乙酸乙酯5/2)0.38；1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝15.6，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝15.6Hz)，d，6.80(2H，s)，3.91(9H，s)；為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用化合物對(duì)六種腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)的抑制作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實(shí)施例61化合物IV-a對(duì)KB細(xì)胞的細(xì)胞毒活性KB(口腔上皮癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法。細(xì)胞經(jīng)過24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化合物IV-a的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100ug/mL，33.3ug/mL，11.1ug/mL和3.7ug/mL。72小時(shí)后，加入10μLMTT(5mg/mL)的磷酸鹽緩沖液，再繼續(xù)在37℃培養(yǎng)4小時(shí)后，離心5分鐘除去未轉(zhuǎn)化的MTT，每孔中加入200μL二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)下比色，細(xì)胞存活率由樣品相對(duì)于對(duì)照品的比值計(jì)算。其中化合物IV-a對(duì)KB細(xì)胞半抑制濃度IC50由劑量效應(yīng)曲線得到。
化合物IV-a的IC50為2.40×10-6M實(shí)驗(yàn)結(jié)論(KB細(xì)胞是測(cè)試化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性的有效工具和評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)KB細(xì)胞半數(shù)抑制濃度達(dá)到10-6M級(jí)別的化合物有希望發(fā)展成為抗腫瘤藥物)本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯丙烯醛結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)KB細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例61的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)KB細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表六)。
表六

實(shí)施例66化合物I-b對(duì)PC-3細(xì)胞的細(xì)胞毒活性PC-3(前列腺癌)細(xì)胞用F-12培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例60。
化合物I-b的IC50為3.86×10-5M實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯甲醛結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)PC-3細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例66的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)PC-3細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表七)表七

實(shí)施例71化合物V-k對(duì)CNE細(xì)胞的細(xì)胞毒活性CNE(鼻咽癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL鏈霉素。以每孔5×103細(xì)胞的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例61。
化合物V-k的IC50為3.90×10-5M實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯甲醛結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)CNE細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例71的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)CNE細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表八)。
表八

實(shí)施例76化合物II-b對(duì)A549細(xì)胞的細(xì)胞毒活性A549(人肺癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例61。
化合物II-b的IC50為5.43×10-5M實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯丙烯酸結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)A549細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例76的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)A549細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表九)。
表九

實(shí)施例81化合物III-1對(duì)BEL-7404細(xì)胞的細(xì)胞毒活性BEL-7404(人肝癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例61。
化合物III-1的IC50為3.13×10-5M實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯丙烯醇結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)BEL-7404細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例81的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)BEL-7404細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表十)。
表十

實(shí)施例86化合物IV-c對(duì)Hela細(xì)胞的細(xì)胞毒活性Hela(人子宮頸癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例61。
化合物IV-c的IC50為2.94×10-5M實(shí)驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明此類具有苯丙烯醛結(jié)構(gòu)的化合物，對(duì)Hela細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據(jù)實(shí)施例86的方法，我們測(cè)試了所有化合物對(duì)Hela細(xì)胞的藥理活性，具體數(shù)據(jù)以幾個(gè)實(shí)施例為例(見表十一)。
表十一

為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用該類化合物的各種藥物劑型例如片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑和軟膏劑的制備方法，說明其在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。
實(shí)施例91片劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物IV-a為例)2000mg，按照藥劑學(xué)一般壓片法混勻后加輻料8000mg，壓制成100片，每片重100mg。
實(shí)施例92膠囊劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物III-h為例)2000mg，按照藥劑學(xué)膠囊劑的要求將8000mg輻料混勻后，裝入空心膠囊，每個(gè)膠囊重100mg。
實(shí)施例93注射劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物V-k為例)2000mg，按照常規(guī)藥劑學(xué)方法，進(jìn)行活性炭吸附，經(jīng)0.65μ微孔濾膜過濾后，填入氮?dú)夤拗瞥伤樦苿Ｃ恐会槃┕扪b2ml，共罐裝1000瓶。
實(shí)施例94氣霧劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物III-i為例)2000mg，用適量丙二醇溶解后，加入蒸餾水及其他輻料后，制成200ml的澄清溶液即得。
實(shí)施例95栓劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物V-n為例)2000mg，將之研細(xì)加入甘油適量，研勻后加入已熔化的甘油明膠，研磨均勻，傾入已涂潤(rùn)滑劑的模型中，制得化合物V-n栓20顆。
實(shí)施例96膜劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物V-f為例)2000mg，將聚乙烯醇、藥用甘油、水等攪拌膨脹后加熱溶解，80目篩網(wǎng)過濾，再將化合物V-f加入到濾液中攪拌溶解，涂膜機(jī)制膜200片。
實(shí)施例97滴丸劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物II-g為例)2000mg，與明膠等基質(zhì)700mg加熱熔化混勻后，滴入低溫液體石蠟中，共制得滴丸100丸。
實(shí)施例98外用搽劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物II-d為例)2g，按照常規(guī)藥劑學(xué)方法，與乳化劑等輻料0.5g混合研磨，再加蒸餾水至50ml制成。
實(shí)施例99軟膏劑用含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中化合物的化合物(以化合物III-d為例)2000mg，研細(xì)后與凡士林等油性基質(zhì)198g研勻即得。
權(quán)利要求
1.一種具有式(1)所示的具有細(xì)胞毒活性的3，4，5-三取代的苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物 式(1)其中R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～16個(gè)碳的飽和或不飽和烴基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的芳基烯基，含1～8個(gè)碳的酰基，取代或未取代的烯丙基芳基；R可以是-COOH，-CH2OH，-CHO，-COOR4，-CONH2，-CONHR4，-CON(R4)2，其中R4是含1～8個(gè)碳的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基；其中“取代或未取代”是指基團(tuán)可以未被取代或者被取代，取代基可以選自鹵素，氨基，硝基，巰基，氰基，羥基，含1～8個(gè)碳的烷基，含1～8個(gè)碳的烷氧基，含1～8個(gè)碳的?；蓟?，芳基烷基，胺基，酰胺基，烷硫基，芳硫基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中取代基R具有下面的式(2)，式(3)，式(4)，式(5)或式(6)所示含義R＝COOCH3式(2)R＝COOCH2CH3式(3)R＝COOH 式(4)R＝CH2OH式(5)R＝CHO 式(6)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中取代基R1和R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～8個(gè)碳的烷基；R2可以是含1～16個(gè)碳的烷基或烯基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的芳基烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R3可以相同或不同，可以分別是氫、甲基或乙基；R2可以是含1～16個(gè)碳的烷基或烯基，取代或未取代的苯甲基，取代或未取代的苯基烯丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中取代基R是式(3)所示結(jié)構(gòu)，所述化合物為下面的式I化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求1-4之一中的相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，它們是
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中取代基R是式(4)所示結(jié)構(gòu)，所述化合物為下面的式II化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求1-4之一中的相同。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式II化合物，它們是
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中取代基R是式(5)所示結(jié)構(gòu)，所述化合物為下面的式III化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求1-4之一中的相同。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式III化合物，它們是
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中取代基R是式(6)所示結(jié)構(gòu)，所述化合物為下面的式IV化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求1-4之一中的相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的式IV化合物，它們是
13.一種具有式(7)所示的3，4，5-三取代的苯甲醛化合物及其可藥用鹽或溶劑化物 式(7)其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求1中的相同。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，為下面的式V化合物 其中取代基R1和R3可以相同或不同，可以分別是氫，含1～8個(gè)碳的烷基，取代基R2可以是含1～16個(gè)碳的烷基或烯基，取代或未取代的芳甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的式V化合物，它們是
16.根據(jù)權(quán)利要求5中式I化合物的制備方法，包括將式V化合物通過魏銻錫反應(yīng)制備得到式I化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求5中的相同。
17.根據(jù)權(quán)利要求7中式II化合物的制備方法，包括將式I化合物通過水解反應(yīng)制備得到式II化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求7中的相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求9中式III化合物的制備方法，包括將式I化合物通過還原反應(yīng)制備得到式III化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求9中的相同。
19.根據(jù)權(quán)利要求11中式IV化合物的制備方法，包括將式III化合物通過氧化反應(yīng)制備得到式IV化合物 或?qū)⑹絍化合物通過羥醛縮合制備得到式IV化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求11中的相同。
20.根據(jù)權(quán)利要求14中式V化合物的制備方法，包括將式VI化合物通過與鹵代物發(fā)生取代反應(yīng)制備得到式V化合物 或?qū)⑹絍I化合物通過與醇羥基進(jìn)行縮合制備得到式V化合物 其中基團(tuán)R1，R2，或R3的定義與權(quán)利要求14中的相同。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物用于制備防治腫瘤疾病藥物的用途。
22.一種用于防治腫瘤疾病的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物和可藥用輔料。
23.一種用于防治腫瘤疾病的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物以及與其他抗腫瘤藥物以一定比例組成的混合物和可藥用輻料。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其可以是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有細(xì)胞毒活性的3，4，5－三取代的苯丙烯類衍生物及其制備方法和用途，本發(fā)明還涉及關(guān)鍵中間體3，4，5－三取代的苯甲醛化合物及其制備方法和用途。經(jīng)藥理活性測(cè)試，上述化合物對(duì)前列腺癌細(xì)胞(PC－3)，鼻咽癌細(xì)胞(CNE)，口腔上皮癌細(xì)胞株(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(BEL－7404)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)具有較強(qiáng)的抑制活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
文檔編號(hào)C07C47/277GK1680270SQ200410030668
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者趙昱, 龔景旭, 鄒宏斌, 巫秀美, 白驊 申請(qǐng)人:浙江海正天華新藥研發(fā)有限公司