專利名稱：普盧利沙星合成工藝及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及普盧利沙星((±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4基)甲基-1-哌嗪]-4-氧-4氫-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸)(I)合成抗菌藥新的合成工藝。
(I)技術(shù)背景現(xiàn)在廣泛用于革蘭氏陰性菌引起的感染治療的合成抗菌制劑有依諾沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星。然而，這些抗菌制劑并不能滿足近年來正在增長的，且難治性疾病即慢性綠膿桿菌感染癥和革蘭氏陰性菌感染癥的治療，普盧利沙星為喹諾酮類前體抗菌藥，口服吸收好，藥代動力學(xué)特性優(yōu)良，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，為臨床有效的抗菌制劑。
該抗菌制劑最早由日本新藥制藥公司與明治制果公司共同開發(fā)的新一代抗菌藥，并在中國申請了該抗菌制劑的合成工藝，專利號為CN 88107689。目前已有的合成方法工藝復(fù)雜，路線長，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及的普盧利沙星合成路線如下合成步驟1 其中R為烷基。
合成步驟2
合成步驟3 其中X為鹵族元素，如氯、溴等。
普盧利沙星為重要的前體抗菌藥物，尤其對革蘭氏陰性菌，如綠膿桿菌作用優(yōu)于現(xiàn)有的喹諾酮類合成抗菌藥物。
本發(fā)明設(shè)計(jì)簡捷，便于操作，制備過程中，所用有機(jī)溶媒低毒，可以有效降低藥物有機(jī)溶媒殘留，收率高于已有技術(shù)所述的方法。
本發(fā)明給出了含有普盧利沙星的制劑工藝，其中包括片劑和膠囊制備的方法，具體而言，含有治療有效量結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的藥物組合物和可以藥用載體，所述的藥物組合物含有一定量的淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。


圖1結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的紅外光譜2結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的MS3結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的DSC4結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的X-射線衍射5結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的元素分析表圖6普盧利沙星片劑制備工藝過程圖7普盧利沙星膠囊制備工藝過程具體實(shí)施方式
實(shí)施例1(II-a)(R為乙基)(200g)、叔丁醇(3500mL)、氫氧化鉀(300g)的水溶液(1000mL)，混合，回流反應(yīng)3小時(shí)，過濾加入冰水5000mL，用濃鹽酸調(diào)pH為7，過濾，水洗，干燥得淡黃色固體(II)(150g)。
TLC氯仿∶甲醇＝1∶1(2滴氨水)Rf＝0.3實(shí)施例2
(IV)(X為Br)(205g)，二甲基甲酰胺(2000mL)，冰水冷卻下，滴加無水哌嗪(86g)的二甲基甲酰胺(500mL)，加完后，繼續(xù)攪拌5分鐘，得化合物(III)。
實(shí)施例3向(III)的混合物中加入(IV)(265g)，碳酸氫鉀(160g)，升溫至室溫，反應(yīng)6小時(shí)，過濾，反應(yīng)液沖入冰水中(10L)，過濾，干燥，得普盧利沙星粗品(240g)。收率為90.6％，含量為98.5％，水分0.6％，干燥失重13.0％，熾灼殘?jiān)?.1％。
實(shí)施例4普盧利沙星粗品(240g)，懸溶于二氯甲烷(3000mL)，回流1小時(shí)，過濾，加入硅膠(800g)，減壓濃縮至干，過柱，先用乙酸乙酯，再以氯仿—甲醇(100∶1)，收集成品得普盧利沙星(120g)，所得普盧利沙星用乙腈(2400mL)重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶性粉末(結(jié)構(gòu)式I)95g，熔點(diǎn)為220℃。收率為39.6％。所得化合物進(jìn)行的IR、MS、DSC、X射線和元素分析檢測見圖1～圖5。
實(shí)施例5含有結(jié)構(gòu)式[I]表示的羧酸衍生物的片劑制備工藝普盧利沙星(100mg)片處方為普盧利沙星 100.0g淀粉 34.0低取代羥丙基纖維素 13.5微晶纖維素 50.0羥丙基纖維素 11.0羧甲基淀粉鈉 5.5羧甲基淀粉鈉(外) 6.5微晶纖維素(外) 5.5硬脂酸鎂(外) 2.0純水 適量包衣材料(卡樂康歐巴代II型85G)適量制成 1000粒普盧利沙星片制備工藝為(1)原輔料時(shí)前處理 分別將各原輔料過100目篩，備用。
(2)制粒①將處方量內(nèi)加的原輔料加入混和器中，干混10分鐘。
②將混合好的原輔料中加入適量的淀粉漿，混合制成軟材，用36目篩網(wǎng)制粒。
③將顆粒在60±5℃電熱干燥箱中干燥6小時(shí)。
④將處方量外加的輔料加入干顆粒中混合均勻，以36目篩整粒。
(3)壓片實(shí)施例6含有結(jié)構(gòu)式[I]表示的羧酸衍生物的膠囊劑制備工藝普盧利沙星膠囊(100mg)處方為普盧利沙星100.0g淀粉 34.0低取代羥丙基纖維素13.5微晶纖維素50.0羥丙基纖維素 11.0羧甲基淀粉鈉 5.5羧甲基淀粉鈉(外) 6.5微晶纖維素(外)5.5硬脂酸鎂(外) 2.0純水 適量包衣材料(卡樂康歐巴代II型85G) 適量制成 1000粒普盧利沙星膠囊制備工藝為(1)原輔料的前處理分別將各原輔料過100目篩，備用。
(2)制粒①將處方量內(nèi)加的原輔料加入混和器中，干混10分鐘。
②將混合好的原輔料中加入適量的純水，混合制成軟材，用36目篩網(wǎng)制粒。
③將顆粒在60±5℃電熱干燥箱中干燥6小時(shí)。
④將處方量外加的輔料加入干顆粒中混合均勻，以36目篩整粒。
(3)裝膠囊裝入1號膠囊。
權(quán)利要求
1.一種由以下結(jié)構(gòu)式[I]表示的喹啉羧酸衍生物(普盧利沙星，(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪]-4-氧-4-氫-[1，3]氮硫雜環(huán)丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸)的制備工藝 其特征在于該方法包括下式[II]表示的化合物和下式[III]表示的化合物在堿性物質(zhì)存在條件下進(jìn)行反應(yīng) 即
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于其中[II]由[II-a]在堿性條件下反應(yīng)獲得
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于其中[III]由下式[IV]表示的化合物和下式[V]表示的化合物在堿性條件下反應(yīng)獲得 即
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于其中堿性物質(zhì)可以為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中X為鹵族元素，如氯、溴等。
6.一種含有權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式[I]表示的化合物的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的結(jié)構(gòu)式[I]表示的喹啉羧酸衍生物和可以藥用載體，其特征在于所述的藥物組合物含有一定量的淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種普盧利沙星((±)－6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－4基)甲基－1－哌嗪]－4－氧－4氫－[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2－α]喹啉－3－羧酸)新的合成工藝及含有該化合物的一組藥物組合物。該工藝操作簡單，所用有機(jī)溶媒低毒，收率高；含有該化合物的組合物可以用于哺乳動物細(xì)菌感染，尤其是對革蘭氏陰性菌抗菌效果更強(qiáng)。
文檔編號C07D513/00GK1704419SQ20041003710
公開日2005年12月7日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者彭海生, 徐靜 申請人:哈爾濱健迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司