專利名稱：對羥基苯乙酮和覆盆子酮制備萊克多巴胺的新方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種有機化合物的制備方法，更特別的是公開了一種對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺(RactopamineHydrochloride)的新方法。
背景技術：
萊克多巴胺屬于苯乙醇胺類化合物，也歸屬于β-擬腎上腺素類化合物，這些化合物具有極高的生理活性和藥用價值，在調節(jié)動物體內能量代謝的生理過程中具有重要的作用，其化學合成方法和應用領域一直受到人們的重視。
Ractopamine Hydrochloride的學名是4-羥基-α-[[[3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]氨基]甲基]-苯甲醇-鹽酸鹽{4-Hydroxy-α-[[[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-Methylpropyl]amino]methyl]-Benzenemethnol}，其化學結構式為 Ractopamine Hydrochloride是美國禮來公司(Eli Lilly &Company)研制成功的一種新型飼料添加劑，禮來公司已申請的專利(英國專利申請GB2133986A，1984年8月8日；歐洲專利申請NO.0117674，1984年9月5日)均指出此種類型的化合物可作為飼料添加劑，可明顯提高動物的平均日增量、飼效和瘦肉率。
近十幾年來，美國和加拿大的動物營養(yǎng)學家和藥理學家對Ractopamine Hydrochloride用作豬飼料添加劑的應用效果和作用機理進行了大量的研究，已有的專利和論文指出RactopamineHydrochloride能提高飼效10％左右，提高平均日增重8-12％以及提高瘦肉率8-9％；研究結果還表明在豬的飼料中添加適量(20ppm)Ractopamine Hydrochloride對豬肉的風味、品質均無不良影響。近期的研究表明，Ractopamine Hydrochloride的藥理實驗證明該化合物對動物均不產生副作用。同時，也有專利介紹Ractopamine Hydrochloride用作為魚飼料添加劑，魚日增重明顯提高，內臟和肌肉內的脂肪含量相對減少，魚肉更加多汁可口。由于Ractopamine Hydrochloride飼料添加劑具有顯著的應用效果，而被稱為一種新型的“營養(yǎng)再分配劑”。
進一步的，其作為藥品，它是一種強心藥，可用于治療充血性心力衰減癥，還可用于治療肥胖癥和肌肉萎縮等癥。
有關Ractopamine Hydrochloride的合成方法，在現(xiàn)有的文獻中介紹了如下幾種路線。
一、由美國禮來公司專利(英國專利申請，GB2133986A，1984年8月8日)介紹的兩種方法。
1、以覆盆子酮和對-羥基苯乙醇酸為原料合成RactopamineHydrochloride
該方法的合成步驟復雜，而且反應過程中須使用昂貴的化學試劑和特殊的化工設備，工業(yè)制備Ractopamine Hydrochloride成本很高。
2、以對羥基苯乙醇胺和覆盆子酮為原料合成RactopamineHydrochloride 該方法反應不完全，并且副產物較多，反應條件、分離、純化均相當困難；且原料價格昂貴，用于制備Ractopamine Hydrochloride成本也極高。
二、由中國科學院成都有機化學研究所陳代謨、宓愛巧等的專利(中國發(fā)明專利，94111947.5，CN1116620A，1994年10月31日)介紹的方法，該方法是以覆盆子酮為原料，首先進行酮肟化反應，然后催化加氫，所得產物再與ω-溴-對羥基苯乙酮和三乙胺在低溫避光下反應，再催化氫化制得Ractopamine Hydrochloride產物，反應按如下反應式進行
上述合成路線得操作條件簡單易行，不需要特殊的化工設備，且使用的化學原料廉價、易得。較禮來公司的專利方法有明顯的改進。但該專利反應流程第3步得N-烷基化反應產率較低(20-28％)，影響整個反應的收率，并且使用四氫呋喃(THF)作為溶劑，市場價格較貴。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、價廉、適合工業(yè)化生產，并且制得的產物質量好、收率高的以對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺(Ractopamine Hydrochloride)的新方法。
本發(fā)明的這些以及其他目的將通過下列詳細說明和描述來進一步的展開和體現(xiàn)。
在本發(fā)明的方法中，所述的萊克多巴胺(RactopamineHydrochloride)具有如下的結構式包括如下步驟A、將對羥基苯乙酮溶入四氯化碳中，通入氯氣，在加熱回流條件下攪拌反應，然后用碳酸氫鈉中和體系至中性，濃縮、結晶得ω-氯-對羥基苯乙酮；B、將ω-氯-對羥苯乙酮和1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺投入由堿性水溶液和有機溶劑構成的兩相反應體系中，劇烈攪拌反應；C、將所得產物用鹽酸酸化，生成1-(4-羥基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙氨基]-乙酮的鹽酸鹽；
D、對1-(4-羥基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙氨基]-乙酮的鹽酸鹽進行催化氫化。
在本發(fā)明的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法中，在A步驟中的反應溫度為70-100℃，較好的是75-90℃，最好的是80-85℃，四氯化碳與對羥基苯乙酮的重量比為1∶10-20，較好的是1∶10-15，最好的是1∶10-13。在B步驟中所述的堿性水溶液為碳酸鈉水溶液，較好的是10％碳酸鈉水溶液，如有必要也可以使用其他無機酸的水溶液或其他濃度的碳酸鈉水溶液，有機溶劑優(yōu)選乙酸乙酯；堿性水溶液和有機溶劑的量可以相同或不相同。
在本發(fā)明中，1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺與ω-氯-對羥苯乙酮的摩爾比為1∶1-2，較好的是1∶1-1.5具體步驟為在B步驟中在四口燒瓶中先將已溶于水的碳酸鈉加入，然后加入乙酸乙酯和1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺與ω-氯-對羥苯乙酮，室溫下劇烈攪拌反應，反應時間為3-5小時。在C步驟中將沉淀物用乙酸乙酯和蒸餾水各洗滌三次，抽干，將濾餅放入燒瓶中，加入100毫升水，滴加濃鹽酸至PH為1-3，加熱回流，攪拌酸化，冷卻結晶。在D步驟中先在氫化反應釜中加入C步驟得到的白色粉狀產品和瑞尼鎳以及無水乙醇，在6-9Mpa(較好的是7.5-8.5Mpa)的壓力和120-150℃(較好的是130-140℃)條件下氫化至不吸氫為止，氫化完畢，過濾，濾液經減壓蒸餾除去乙醇，干燥得淡黃色固體最終產物，其中在C步驟得到的白色粉狀產品和瑞尼鎳的重量比為1∶0.08-0.15。
在本發(fā)明的氫化步驟中，如有必要也可以采用鈀-活性炭催化劑。
用本發(fā)明的方法制得的產品質量好、收率高，所用原料對羥基苯乙酮和覆盆子酮價廉、易得，適合工業(yè)化生產，并且合成步驟簡單，反應過程中不須使用昂貴的化學試劑和特殊的化工設備，副產物較少，反應條件、分離、純化均相當簡單。
四

圖1是本發(fā)明的產品質譜檢測結果。
在本發(fā)明中使用的所有原材料包括添加劑均是常規(guī)使用的，濃度等均為常規(guī)使用的濃度，可以從市場購得。
在本發(fā)明中，如非特指，所有的量、百分比均為重量單位。
以下通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但實施例僅用于說明，并不能限制本發(fā)明的范圍。
五具體實施例方式
實施例1在帶磁力攪拌、回流冷凝管、氯氣導管和溫度計的500毫升四頸圓底反應燒瓶中加入300毫升四氯化碳，25.0克對羥基苯乙酮，加熱至回流(溫度為85℃)，通入氯氣反應，用薄層色譜板點板確定終點。反應畢，冷卻，加入碳酸氫鈉中和至中性，過濾，將濾液濃縮、結晶，干燥后得白色晶體。
產量25.1產率85％熔點130-132℃元素分析C8H7O2CLM.W.170.6理論值C56.32 H4.14 Cl20.78分析值C56.09 H4.06 Cl21.12實施例2在裝有攪拌器的500毫升三口圓底燒瓶中加入100毫升10％碳酸鈉水溶液，100毫升乙酸乙酯，8.2克(50mmol)1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺和10.0克(60mmol)-氯-對羥基苯乙酮，室溫下劇烈攪拌。頭幾分鐘，反應物全部溶解，成一棕紅色溶液，約一小時后開始產生大量白色沉淀，約4小時后完成反應。
抽濾，用乙酸乙酯和蒸餾水各洗滌3次，抽干。
將濾餅轉入一500毫升燒瓶中，加入100毫升水，滴加濃鹽酸至PH＝2，加熱回流，攪拌酸化，冷卻結晶。
產量6.0克 產率40.8％熔點105-107℃
元素分析C18H22O3CLM.W.335.8理論值C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56分析值C64.27 H6.56 N4.09 Cl10.22實施例3在1000毫升氫化反應釜中加入實施例2中得到的白色粉狀產品30.0克(90mmol)，3.0克瑞尼鎳，500毫升無水乙醇，在8Mpa，140℃條件下氫化至不吸氫為止。
氫化完畢，過濾，濾液經減壓蒸餾除去乙醇，干燥，得淡黃色固體產物，此產物即Ractopamine Hydrochlide。
熔點137-139℃產量29.7克 產率99％元素分析C18H23O3CLM.W.337.83理論值C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49分析值C63.69 H7.03 N4.08 Cl10.36(產物質譜檢測結果見附圖1)實施例4在帶磁力攪拌、回流冷凝管、氯氣導管和溫度計的500毫升四頸圓底反應燒瓶中加入250毫升四氯化碳，20.0克對羥基苯乙酮，加熱至回流(溫度為98℃)，通入氯氣反應，用薄層色譜板點板確定終點。反應畢，冷卻，加入碳酸氫鈉中和至中性(PH＝6.8)，過濾，將濾液濃縮、結晶，干燥后得白色晶體。
產量26.2 產率87％熔點131-133℃元素分析C8H7O2CLM.W.171.8理論值C56.32 H4.14 Cl20.78分析值C56.19 H4.09 Cl20.92實施例5在裝有攪拌器的500毫升三口圓底燒瓶中加入120毫升2％碳酸鈉水溶液，100毫升乙酸乙酯(市售)，8.4克1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺和10.1克-氯-對羥基苯乙酮，室溫下劇烈攪拌。頭幾分鐘，反應物全部溶解，成一棕紅色溶液，約一小時后開始產生大量白色沉淀，約4小時后完成反應。
抽濾，用乙酸乙酯和蒸餾水各洗滌3次，抽干。
將濾餅轉入一500毫升燒瓶中，加入100毫升水，滴加濃鹽酸至PH＝2.5，加熱回流，攪拌酸化，冷卻結晶。
產量6.1克 產率42.8％熔點105-107℃元素分析C18H22O3CLM.W.335.8理論值C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56分析值C64.77 H6.56 N4.10 Cl10.02實施例6在1000毫升氫化反應釜中加入實施例2中得到的白色粉狀產品30.0克(90mmol)，3.0克瑞尼鎳，500毫升無水乙醇，在7Mpa，130℃條件下氫化至不吸氫為止。
氫化完畢，過濾，濾液經減壓蒸餾除去乙醇，干燥，得淡黃色固體產物，此產物即Ractopamine Hydrochlide。
熔點137-139℃產量29.7克 產率99％元素分析C18H23O3CLM.W.337.83理論值C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49分析值C63.79 H7.13 N4.8 Cl10.3權利要求
1.用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，所述的萊克多巴胺具有如下的結構式 其特征在于包括如下步驟A、將對羥基苯乙酮溶入四氯化碳中，通入氯氣，在加熱回流條件下攪拌反應，然后用碳酸氫鈉中和體系至中性，濃縮、結晶得ω-氯-對羥基苯乙酮；B、將ω-氯-對羥苯乙酮和1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺投入由堿性水溶液和有機溶劑構成的兩相反應體系中，劇烈攪拌反應；C、將所得產物用鹽酸酸化，生成1-(4-羥基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙氨基]-乙酮的鹽酸鹽；D、對1-(4-羥基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙氨基]-乙酮的鹽酸鹽進行催化氫化。
2.根據權利要求1所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在A步驟中的反應溫度為80-100℃。
3.根據權利要求1和2所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在A步驟中四氯化碳與對羥基苯乙酮的重量比為1∶10-20。
4.根據權利要求1所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在B步驟中所述的堿性水溶液為10％碳酸鈉水溶液，有機溶劑為乙酸乙酯。
5.根據權利要求1所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在B步驟中1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺與ω-氯-對羥苯乙酮的摩爾比為1∶1-2。
6.根據權利要求4和5所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在B步驟中在四口燒瓶中先將已溶于水的碳酸鈉加入，然后加入乙酸乙酯和1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺與ω-氯-對羥苯乙酮，室溫下劇烈攪拌反應，反應時間為3-5小時。
7.根據權利要求1所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在C步驟中將沉淀物用乙酸乙酯和蒸餾水各洗滌三次，抽干，將濾餅放入燒瓶中，加入100毫升水，滴加濃鹽酸至PH為1-3，加熱回流，攪拌酸化，冷卻結晶。
8.根據權利要求1所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于在D步驟中先在氫化反應釜中加入C步驟得到的白色粉狀產品和瑞尼鎳以及無水乙醇，在6-9Mpa的壓力和120-150℃條件下氫化至不吸氫為止，氫化完畢，過濾，濾液經減壓蒸餾除去乙醇，干燥得淡黃色固體最終產物。
9.根據權利要求8所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于C步驟得到的白色粉狀產品和瑞尼鎳的重量比為1∶0.08-0.15。
10.根據權利要求8所述的用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的方法，其特征在于也可采用鈀-活性炭催化劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用對羥基苯乙酮和覆盆子酮為原料制備萊克多巴胺的新方法，所述的萊克多巴胺具有如上的結構式，用本發(fā)明的方法制得的產品質量好、收率高，所用原料對羥基苯乙酮和覆盆子酮價廉、易得，適合工業(yè)化生產，并且合成步驟簡單，反應過程中不須使用昂貴的化學試劑和特殊的化工設備，副產物較少，反應條件、分離、純化均相當簡單。
文檔編號C07C215/00GK1557804SQ20041003927
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月11日 優(yōu)先權日2004年2月11日
發(fā)明者胡厚才 申請人:清遠市華辰實業(yè)有限公司