專利名稱：用于制備紫杉烷的噁唑烷中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噁唑烷，該化合物可用作制備具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷類(Taxanes)如紫杉醇(paclitaxel)及其類似物的中間體。本發(fā)明還涉及制備噁唑烷的新方法以及偶合噁唑烷形成上述含側(cè)鏈的紫杉烷類的新方法。
背景技術(shù)：
紫杉烷類是可用于藥物領(lǐng)域的雙萜化合物。例如，紫杉醇(Taxol)就是一種具有下列結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中ph為苯基，Ac為乙?；约癇z為苯甲酰基，上述紫杉醇是一種有效的抗癌劑。具有下列結(jié)構(gòu)的化合物泰索帝(taxotere)也被報(bào)道具有抗癌作用 天然存在的紫杉烷如紫杉醇可在植物材料中找到，且可從其中提取出。然而，這類紫杉烷存在在植物材料中的量相對(duì)很小，例如對(duì)于紫杉醇，為了得到這種化合物，需要大量的生長(zhǎng)緩慢的漿果紫杉樹作為資源。因此，本領(lǐng)域已在繼續(xù)不斷地尋求制備天然存在的紫杉烷如紫杉醇及其可藥用類似物的合成路線，包括半合成路線。特別地，由于C-13酰氧基側(cè)鏈具有藥理活性或者由于C-13酰氧基側(cè)鏈的存在使得紫杉烷更容易轉(zhuǎn)變成具有藥理活性的化合物，因此應(yīng)探尋將C-13酰氧基側(cè)鏈加到紫杉烷核心上去的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種可用于制備具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷的中間體的新的噁唑烷化合物。本發(fā)明還提供了將所述噁唑烷中間體偶合到含C-13直接鍵合的羥基的紫杉烷上，得到上述具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷的新方法，以及制備上述新的噁唑烷的方法。
特別地，本發(fā)明提供了式I和II的新噁唑烷及其鹽
其中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R1*為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，只是有一限制條件即當(dāng)R2為芳基時(shí)，R1*不能是叔-丁氧基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R5和R6為(a)各自獨(dú)立的烷基；或(b)與其鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基基團(tuán)；以及R8為烷基或芳基。
在制備具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷紫杉醇及其類似物中，本發(fā)明的新的噁唑烷可用作中間體。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了將式I和II的中間體與含直接鍵合在C-13上的羥基的紫杉烷偶合得到下式VI的具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷的新方法
其中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；以及T為直接鍵合在所述部分的C-13位的紫杉烷部分。偶合通過下文描述的方法完成。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，式VI化合物或其鹽是通過含下列步驟的方法制備的(a)在偶合劑存在條件下，將下式III化合物或其鹽與下式IV化合物接觸 HO-T(IV)生成下列V的化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6和T如上文定義；以及(b)將所述的式V化合物或其鹽與開環(huán)劑接觸，生成式VI化合物或其鹽。該方法中的步驟(a)(當(dāng)R1為R1*時(shí))和(b)本身就是新方法。另外，當(dāng)R1為R1*時(shí)，式III和V的化合物及其鹽也是新的。
式III化合物包括了R4為氫的式I化合物。R4不是氫的式I化合物可通過一種新方法轉(zhuǎn)變成R1為R1*的式III化合物，該新方法包括將R4不是氫的式I化合物水解成所述式III化合物。任何能夠使水解作用進(jìn)行的化合物均可用作水解劑。所述水解劑的實(shí)例包括水合堿，如水合氫氧化物(如金屬氫氧化物如氫氧化鋇，或者優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)。與堿接觸可得到式III化合物的羧酸鹽。進(jìn)一步與酸接觸可得到R4為氫即含游離羧酸基團(tuán)的式III化合物，所述酸以無機(jī)酸為優(yōu)選如HCl。R1不是R1*的式III化合物可通過這里描述的制備R1為R1*的式III化合物的類似方法制備。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例中，式VI化合物或其鹽可通過含下述步驟的方法制備(a)在偶合劑存在條件下，將下式VII化合物或其鹽與下式IV化合物接觸
HO-T(IV)得到式VIII化合物或其鹽 其中R1、R2、R8和T如上文定義；以及(b)將所述式VIII化合物或其鹽與開環(huán)劑接觸，生成VI化合物或其鹽。該方法中的步驟(a)和(b)本身就是新方法。另外，式VII和VIII的化合物及其鹽也是新的。
式VII化合物就是R4為氫的式II化合物。R4不是氫的式II化合可以通過一種新方法轉(zhuǎn)變成式VII化合物，該新方法包括將R4不是氫的式II化合物水解成式VII化合物。將式II化合物水解成式VII化合物的方法與上述R4不是氫的式I化合物水解成式III化合物的方法相同。
本發(fā)明噁唑烷化合物環(huán)的編號(hào)如下
由于4-位和5-位碳原子，式I和II噁烷化合物可分別以下述四種立體異構(gòu)體形成存在Ia或IIa、Ib或IIb、Ic或IIc以及Id或IId，即
由于紫杉烷的主體化學(xué)結(jié)構(gòu)會(huì)影響其藥物活性，故有必要使用可提供具有所需立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的最終紫杉烷產(chǎn)品的噁唑烷中間體。盡管可以考慮使用式I和II化合物的立體異構(gòu)體混合物，但使用能提供最終產(chǎn)品的所需立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的單一立體異構(gòu)體將會(huì)使起始原料使用得更有效，也會(huì)使分離和純化步驟更簡(jiǎn)單。
下文將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“烷基”或“烷”是指可任選取代的直鏈和支鏈飽和烴基，其中直鏈中1-12個(gè)碳為優(yōu)選。未取代基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、異丁基、戊基、已基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的實(shí)例可包括一個(gè)或幾個(gè)下述基團(tuán)鹵素、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥基或保護(hù)羥基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基甲?；?NH2-CO-)、氨基(-NH2)單烷基氨基或二烷基氨基、或硫羥基(-SH)。
這里使用的術(shù)語“低級(jí)烷”或“低級(jí)烷基”是指的直鏈中含1-6個(gè)碳原子的上文描述的烷基?？扇芜x被取代。
這里使用的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”是指分別通過氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)結(jié)合的上文描述的烷基。這里使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基鍵合的烷氧基。這里使用的術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基鍵合的烷基。這里使用的術(shù)語“烷基羰氧基”是指通過氧鍵結(jié)合的烷基羰基。術(shù)語“單烷基氨基”或“二烷基氨基”是指分別被一個(gè)或兩個(gè)上文描述的烷基取代的氨基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“鏈烯基”是指可任選取代的至少含一個(gè)碳-碳雙鍵的上文描述的烷基。這些取代基實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基的取代基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“鏈炔基”是指可任選取代的至少含一個(gè)碳-碳三鍵的上文描述的烷基。這些取代基實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基的取代基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指可任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其中含1～3個(gè)環(huán)且每環(huán)含3～7個(gè)碳原子為優(yōu)選。取代基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。取代基的實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基的取代基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指至少含一個(gè)碳-碳雙鍵形成部分不飽和環(huán)的，如上文描述的可任選取代的環(huán)烷基。取代基的實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基的取代基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“芳”或“芳基”是指可選擇取代的碳環(huán)芳基，其中含1～2個(gè)環(huán)且含6～12個(gè)環(huán)碳原子為優(yōu)選。未取代基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基和萘基。取代基團(tuán)的實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的硝基、烷基和/或文描述的烷基的取代基，其中以三個(gè)或更少的取代基為優(yōu)選。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“芳基羰基”是指通過羰基鍵合的上文描述的芳基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”是指在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子的可選擇取代的全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)基，其中每環(huán)含5個(gè)或6個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)為優(yōu)選。雜環(huán)基的環(huán)中可含如1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子和/或1～4個(gè)氮原子。每個(gè)雜環(huán)基可通過環(huán)系中的任意碳或雜原子鍵合。雜環(huán)基的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吲哚基、異氮雜茚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基，以及特別是四氫吡喃基(如四氫吡喃基)。取代基的實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上文描述的烷基的取代基。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟和碘。
這里使用的術(shù)語“紫杉烷部分”是指含下列核心結(jié)構(gòu)的部分 其中的核心結(jié)構(gòu)可以被取代且可在其環(huán)系中含有不飽和烯鍵。在其4-位和5-稠合的奧西特烷(oxetane)環(huán)且在C-11和C-12之間含烯屬雙鍵的結(jié)構(gòu)部分為優(yōu)選，紫杉醇具有這種結(jié)構(gòu)特征。
這里使用的術(shù)語“紫杉烷”是含上述紫杉烷結(jié)構(gòu)部分的化合物。這里使用的術(shù)語“具有C-13酰氧基側(cè)鏈的塔三烷”是指含上述紫杉烷結(jié)構(gòu)部分的化合物，且該化合物進(jìn)一步含有通過酰氧基取代基氧基的氧直接鍵合到所述部分的C-13位的酰氧基側(cè)鏈。
這里所用的“羥(或羥基)保護(hù)基團(tuán)”是指任何能夠保護(hù)游離羥基的基團(tuán)，所述羥基接著被用于反應(yīng)，它能在不破壞分子殘余部分的前提下被分離出來。這類基團(tuán)及其合成可參見“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981，orFieser & Fieser。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基(聯(lián)苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧基羰基以及2，2，2-三氯乙氧基甲基。
這里使用的術(shù)語“鹽”包括與有機(jī)酸和/或無機(jī)酸和/或堿形成的鹽。
這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“酰基”是指由有機(jī)羧酸中的基團(tuán)-COOH除去羥基形成的部分。這里單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)共同使用的術(shù)語“酰氧基”是指通過氧鍵(-O-)結(jié)合的上述酰基。
制備式I和II的噁唑烷式I和II噁唑烷及其鹽的制備可以下式i的化合物作為起始原料。
其中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R3為氫或R3p基團(tuán)，其中R3p為
其中R5和R6如上文定義，R7為烷基或芳基。式i的化合物可以1992年11月12日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?7/975,453(Attorney Docket No.LD54)或者1994年6月21日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?8/263,869(Attorney Docket No.LD68)中描述的方法或類似方法制備的，或者由下文描述的方法制備。式I化合物及其鹽可以通過一種新方法由R1為R1*的式i化合物及其鹽制得，所述新方法包括的步驟為將式i化合物或其鹽與酸催化劑接觸，另外當(dāng)式i化合物或其鹽中的R3為氫時(shí)，再與下文描述的式ii或iii化合物接觸。上述式ii和iii的化合物具有如下結(jié)構(gòu) 式中R5、R6和R7如上文定義；R5a(i)為使得R5a-CH2等于R5的基團(tuán)，或(ii)與R6和R5a與R6鍵合的原子一起形成含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)烯基或雜環(huán)基。式ii和iii化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)進(jìn)或通過公知方法容易制得。式ii化合物的實(shí)例包括 或
或者，也是最優(yōu)選的，2-甲氧基丙烯。式iii化的的實(shí)例包括二甲氧基丙烷， 或 在上述R3為氫的式i化合物或其鹽與式ii或iii化合物的接觸反應(yīng)中，可得到作為中間體的下式iv的新化合物及其鹽 式中R1*、R2、R3p和R4如上文定義。在酸性催化劑存在條件下，式iv化合物或其鹽可轉(zhuǎn)化為式I化合物或其鹽。
式II化合物及其鹽可通過一種新方法由式i化合物及其鹽制得，所述新方法包括的步驟為在酸性催化劑存在條件下，將R3為氫的式i化合物或其鹽與下式vi化合物接觸HC(OR8)3(vi)式中R8如上文定義。式vi化合物可以市場(chǎng)上購(gòu)進(jìn)或以公知方法容易制得。式vi化合物的實(shí)例包括三甲氧基甲烷和三乙氧基甲烷。
在上述方法中，可以作為中間體的式v的新化合物及其鹽 式中R1、R2、R4和R8如上文定義。在酸性催化劑存在條件下，式v化合物或其鹽可轉(zhuǎn)化為式II化合物或其鹽。
至于上述式i化合物轉(zhuǎn)化為式I或II化合物，本方法使用了“酸性催化劑”。任何酸催化的方法是指能適用的酸性催化劑，包括有機(jī)磺酸(即含SO2O-基團(tuán)的有機(jī)酸)或磺酸鹽，或者優(yōu)選的無機(jī)酸。特別優(yōu)選的這類酸性催化劑包括對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(PPTS)、甲苯磺酸、樟腦磺酸等等。
就與式I式II化合物的4-位和5-位碳原子相對(duì)應(yīng)的位置的碳原子而言，式i化合物及其鹽可以四種立體異構(gòu)體形式存在。這些立體異構(gòu)體為式ia、ib、ic、id的下列化合物
式I或II化合物或其鹽的所需立體異構(gòu)體可以通過采用式i的起始化合物或其鹽的適當(dāng)立體異構(gòu)體由上述方法制備而得。這樣，使用式ia化合物可得到式Ia或IIa化合物，使用式ib化合物可以得到式Id或IId化合物，使用式ic化合物可以得到式Ic或IIc化合物，使用式id化合物可以得到式Ib或IIb化合物。盡管可以采用立體異構(gòu)體混合物，但在上述方法中，采用式i化合物或其鹽的單個(gè)立體異構(gòu)體為優(yōu)選。使用式ia化合物制備式Ia或IIa化合物為特別優(yōu)選。
偶合制備具有噁唑烷側(cè)鏈的紫杉烷式V或VIII的具有噁唑烷側(cè)鏈的紫杉烷或其鹽可通過下述方法制備，在偶合劑的存在下，使式III或VII噁唑烷化合物或其鹽分別與具有C-13位羥基的式IV紫杉烷反應(yīng)。優(yōu)選的式IV紫杉烷起始原料如歐洲專利公開400,971所述，這一文獻(xiàn)在這里引作參考，或如下述文獻(xiàn)所述U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?8/995,443，1992年12月23日由Poss等登記，或其接續(xù)申請(qǐng)U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?8/171,792，這些也都被引作參考文獻(xiàn)。這些紫杉烷的實(shí)例包括下述式IX化合物或及鹽 其中R11表示氫，羥基，R15-O-，R16-C(O)-O-，或R16-O-C(O)-O-；
R12表示氫，羥基，氟，R15-O-，R16-C(O)-O-或R16-O-C(O)-O；R13和R14獨(dú)立地表示氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基或雜環(huán)；R15表示羥基保護(hù)基；及R16表示氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基或雜環(huán)。
式IX化合物任一個(gè)手性中心的所有立體構(gòu)型均可用于本發(fā)明的偶合方法。雖然可以使用立體異構(gòu)體混合物，但單一的立體異構(gòu)體是優(yōu)選的。7-三烷基甲硅烷基漿果赤霉素III化合物是優(yōu)選采用的式IV化合物，最優(yōu)選的是7-三甲基甲硅烷基漿果赤霉素III或7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III。
任何可使偶合反應(yīng)進(jìn)行的化合物都可作為本發(fā)明的偶合劑，偶合劑的實(shí)例包括與式III或VII噁唑烷接觸時(shí)生成活化噁唑烷酯(如1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺，二者與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或酸酐(例如酰氯如新戊酰氯或二(2-氧化-3-噁唑烷基)-次磷酰氯)中的一種或多種化合物。其中更特別的偶合劑含有下述化合物諸如碳化二亞胺(例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，1，3-二異丙基碳化二亞胺(DIC)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽)，二(2-氧化-3-噁唑烷基)次膦酰氯)，羰基二咪唑(CDI)，新戊酰氯或2，4，6-三氯苯甲酰氯；其中上面所述的化合物優(yōu)選與下述化合物一起應(yīng)用，如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀酰亞胺(HO-Su)；或胺如三乙胺、吡啶或在4-位被-N(R17)(R18)取代的吡啶，其中R17和R18獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)(形成了諸如4-二甲氨基吡啶(DMAP)的化合物)，或其中R17和R18與它們相連的氮原子共同形成雜環(huán)(形成了諸如4-嗎啉代吡啶或4-吡咯烷基吡啶的化合物)。
開環(huán)制備式VI紫杉烷具有側(cè)鏈的式VI紫杉烷或其鹽可由具有噁唑烷側(cè)鏈的式V或VIII紫杉烷或其鹽制備，這一方法包括使所說的式V或VIII紫杉烷或其鹽與可使噁唑烷環(huán)開環(huán)的開環(huán)劑接觸，噁唑烷基連接于所說紫杉烷化合物的紫杉烷部分的C-13位，從而得到式VI化合物或其鹽。
可使式V化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式VI化合物或其鹽的優(yōu)選的開環(huán)劑是路易斯酸，優(yōu)選是這一路易斯酸使化合物V或VI或其鹽極少分解，最優(yōu)選是不使化合物分解(“溫和路易斯酸”)。本發(fā)明方法可采用可使下述開環(huán)反應(yīng)進(jìn)行的任何路易斯酸。這種試劑的實(shí)例包括含鈀試劑如Pd(CH3CN)2Cl2。
可使化合物VIII或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物VI或其鹽的一組優(yōu)選的開環(huán)劑是質(zhì)子酸，本發(fā)明方法可采用可使下述開環(huán)反應(yīng)進(jìn)行的任何質(zhì)子酸。這種可使得開環(huán)的酸的實(shí)例包括有機(jī)羧酸，如乙酸或三氟乙酸和/或無機(jī)酸如鹽酸、氫氟酸或硫酸的水溶液。
針對(duì)式I和II化合物4-位和5-位碳原子而言，式VI化合物及其鹽可以四種立體異構(gòu)體形式存在。這些立體異構(gòu)體是下式VIa，VIb，VIc和VId化合物 式VI化合物或其鹽的所需的立體異構(gòu)體可根據(jù)上述的方法，通過采用起始原料式III或VII或其鹽的合適的立體異構(gòu)體制備。采用符號(hào)“a”至“d”表示上述式I和式II化合物中所用的式III和式VII立體異構(gòu)體應(yīng)用化合物IIIa或VIIa可得到化合物VIa；應(yīng)用化合物IIId或VIId可得到化合物VIb；應(yīng)用化合物IIIc或VIIc主要得到化合物VIa以及少量的化合物VIc；及應(yīng)用化合物IIIb或VIIb主要得到化合物VIb以及少量化合物VId。在上述方法中，雖然也可以采用立體異構(gòu)體的混合物，但優(yōu)選采用起始化合物III或VII或它們的鹽的單一立體異構(gòu)體。應(yīng)用化合物Ia制備化合物VIa是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的本發(fā)明內(nèi)容還進(jìn)一步包括在紫杉烷部分對(duì)一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的脫保護(hù)步驟，特別是針對(duì)游離的羥基，從而制備式VI紫杉烷或其鹽。例如，脫保護(hù)反應(yīng)可采用脫保護(hù)劑，在下述開環(huán)反應(yīng)之前、之后或同時(shí)進(jìn)行，可以脫保護(hù)的任何化合物均可用作脫保護(hù)劑。脫保護(hù)劑如酸，例如氫氟酸或質(zhì)子酸水溶液，或四烷基氟化銨如四正丁基氟化銨可用于除去甲硅烷基保護(hù)基；通過氫氣除去芐基保護(hù)基；通過與鋅接觸除去三氯乙氧基羰基保護(hù)基；以及通過質(zhì)子酸或路易斯酸除去乙縮醛或縮酮保護(hù)基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方面還包括在紫杉烷環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)羥基，特別是C-7羥基，的脫保護(hù)的同時(shí)開環(huán)，這個(gè)過程可通過采用例如可使開環(huán)和脫保護(hù)同時(shí)發(fā)生的酸(如無機(jī)酸例如鹽酸)進(jìn)行。因此，例如，在上述的開環(huán)反應(yīng)條件下應(yīng)用酸試劑可使開環(huán)和在C-7位脫羥基保護(hù)基同時(shí)發(fā)生，所述羥基保護(hù)基如三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)。
優(yōu)選反應(yīng)條件本發(fā)明方法可在任何條件如任何溫度，壓力和時(shí)間下，采用合適的起始原料和催化劑，以及采用任何可使所需的轉(zhuǎn)化反應(yīng)發(fā)生的相對(duì)用量進(jìn)行。與上述情況類似，如果需要的話可采用溶劑，所述的溶劑選自可使轉(zhuǎn)化反應(yīng)發(fā)生的任何物質(zhì)包括無機(jī)(例如水溶液)或有機(jī)(例如丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、苯或甲苯)液體或其混合物。優(yōu)選使用對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑。
本發(fā)明方法的產(chǎn)物可通過任何合適的方法分離和純化，這些方法如萃取、蒸餾、結(jié)晶、柱色譜法等。
進(jìn)行所述各種方法的優(yōu)選的反應(yīng)條件如下表1-6所述。
在本發(fā)明方法中可采用或制備反應(yīng)物或產(chǎn)物的鹽或溶劑化物如水合物。除非另有說明，這里提及化合物時(shí)還包括它的鹽和/或溶劑化物。
表1制備式I化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

化合物iV可作為中間體形成，并可在酸催化劑作用下就地或在單獨(dú)的步驟中與酸催化劑接觸而轉(zhuǎn)化為式I化合物。
表2制備式II化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

式V化合物可作為中間體生成并轉(zhuǎn)化為式II化合物。
表3制備式III或式VII化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

如上所述，采用堿僅可得到式III或VII的鹽；進(jìn)一步采用酸才可得到游離的羧酸表4制備式V或VIII化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

表5采用質(zhì)子酸制備式VI化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

表6采用路易斯酸制備式VI化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件

優(yōu)選化合物組本發(fā)明使用或制備的作為化合物一部分的優(yōu)選的基團(tuán)如下所述R1和R1*各自獨(dú)立地表示芳基羰基(特別是苯甲?；?或烷氧羰基(特別是未取代的低級(jí)烷氧羰基如叔丁氧羰基)；R2表示苯基，噻吩基或呋喃基；R3表示氫或R3p，其中R5，R6和R7各自獨(dú)立地表示未取代的低級(jí)烷基(特別是甲基或乙基)；R4表示氫或未取代的低級(jí)烷基(特別是甲基或乙基)；R5，R6和R7各自獨(dú)立地表示未取代的低級(jí)烷基(特別是甲基或乙基)；R8表示未取代的低級(jí)烷基(特別是甲基或乙基)；和T表示基團(tuán) 其中R9表示氫，烷基羰基或羥基保護(hù)基，特別是乙?；?；和R10表示氫或羥基保護(hù)基，特別是三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。
具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷如這里所述的C-13酰氧基側(cè)鏈的加入和這一側(cè)鏈本身，都賦予了紫杉烷產(chǎn)物更高的或更需要的藥理活性，或形成更易轉(zhuǎn)化為比起始化合物具有更高的或更需要的藥理活性的紫杉烷的紫杉烷產(chǎn)物。本發(fā)明方法制備的具有側(cè)鏈的紫杉烷的實(shí)例包括EP專利公開號(hào)400,971和于1992年12月23日登記的U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?7/995,443、于1993年12月22日登記的專利申請(qǐng)08/171,792中描述的紫杉烷，所用文獻(xiàn)在這里均引作參考。
藥理活性的紫杉烷如紫杉醇可用作抗腫瘤劑，用來治療患癌癥如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌或肺癌，黑素瘤和白血病的患者。
應(yīng)該可以了解到噁唑烷、紫杉烷和其它本文所述化合物可以以多種異構(gòu)體形式存在。所述化合物的所有立體異物體均包括在內(nèi)，不論它們是以單一的(即基本上不含其它異構(gòu)體)，與特定異構(gòu)體混合的(例如外消旋物)或與其它任何異構(gòu)體的混合的形式存在。這些化合物基本上不含其它立體異構(gòu)體為優(yōu)選。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例只是說明，而非以任何方式限制本發(fā)明權(quán)利要求的范圍。
縮寫下述縮寫的含義在整個(gè)說明書中意義如下。
Ac＝乙酰基Bz＝-C(O)-Ph(即苯甲?；?DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝二甲基氨基吡啶DMF＝甲基甲酰胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯MOP＝1-甲氧基-1-甲基乙基Ph＝苯基HI＝均一性指數(shù)PMA＝磷鉬酸PPTS＝對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽TEA＝三乙胺TES＝三乙基甲硅烷基THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法下述實(shí)施例1-4表明通過環(huán)化可制備優(yōu)選的本發(fā)明式I或II化合物的噁唑烷酯實(shí)施例1(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制備
將下式[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰氨基)-α-羥基苯丙酸乙酯 (225mg，0.7183mmol)懸浮于二氯甲烷(CH2CL2，3.0ml)中，并加入DMF(2.0ml)直到形成澄清的溶液。將混合物冷至0℃并加入2-甲氧基丙烯(1.7957mmol)，隨后加入PPTS(約5mg，0.016mmol)。攪拌混合物4小時(shí)，然后再加入2.6當(dāng)量(1.7957mmol)2-甲氧基丙烯。間隔2小時(shí)重復(fù)這一添加步驟2次以上，并在室溫使混合物放置過夜。用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)驟冷，用飽和NaHCO3溶液洗滌混合物，干燥并除去溶劑定量得到產(chǎn)物。使殘留物在過量甲苯和2，2-二甲氧基丙烷中回流并共沸過夜，通過HPLC純化得到73mg標(biāo)題化合物(29％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.48，m.p.＝87-88℃1H NMR與上面的結(jié)構(gòu)是一致的。
實(shí)施例2(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-惡唑烷羧酸乙酯的兩種制備方法(A)和(B)(A)在裝有迪安-斯達(dá)克榻分水器的燒瓶中使[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羥基苯丙酸乙酯(2.200mg)懸浮于甲苯(250ml)，加熱回流后化合物溶解。蒸出40ml甲苯并加入PPTS(120mg)和2-甲氧基丙烯(3.5ml)，繼續(xù)蒸餾。進(jìn)一步加入2-甲氧基丙烯(2ml，然后1ml)和甲苯(50ml，然后再50ml)，定期棄去餾出液。在HPLC(以己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫)上純化，得到2.3g(93％)與其它反應(yīng)產(chǎn)物混合的標(biāo)題化合物(產(chǎn)物的特征與實(shí)施例1的結(jié)構(gòu)是一致的)。
(B)使[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯丙酸乙酯
(2.200mg)與甲苯(200ml)混合并加入PPTS(75mg)。加熱混合物并從迪安-斯達(dá)克榻分水器中除去甲苯。除去70ml甲苯后，進(jìn)行TLC監(jiān)測(cè)，表明混合物是實(shí)施例1起始原料羥基酯與產(chǎn)物的混合物。加入2-甲氧基丙烯(0.5ml)并繼續(xù)蒸餾，加入第二部分2-甲氧基丙烯(0.5ml)并繼續(xù)蒸餾，當(dāng)蒸至體積剩余約70ml時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)表明僅剩標(biāo)題產(chǎn)物。通過HPLC(己烷/乙酸乙酯，5∶1到1∶1)純化得到1.56mg標(biāo)題產(chǎn)物(從起始化合物看總產(chǎn)率為75％)與其它反應(yīng)產(chǎn)物的混合物(產(chǎn)物的特征與實(shí)施例1的結(jié)構(gòu)是一致的)。
實(shí)施例3(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-乙氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制備 將[R-(R*，S*)]-β-(苯甲?；被?-α-羥基苯丙酸乙酯(1.16mmol)懸浮于苯(10ml)中，并加入三乙氧基甲烷(3.44mmol)和PPTS(72mg)，加熱到回流得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4(4S，5R)-3-苯甲?；?2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制備 (A)將[R-(R*，S*)]-β-(苯甲?；被?-α-羥基苯丙酸乙酯(1.16mmol)懸浮于苯(10ml)中，并加入三甲氧基甲烷(3.44mmol)和PPTS(72mg)，加熱回流(103℃)并不能溶解起始化合物。然后加入2mlDMF使得大多數(shù)起始化合物溶解，此時(shí)溶液依舊有些混濁。在燒瓶上裝上索格利特萃取器，在萃取器的殼筒上裝有4mol.篩。1小時(shí)后，且索格利特萃取器進(jìn)行約3-4個(gè)循環(huán)后，TLC表明了起始物質(zhì)的消耗，并且新的主斑點(diǎn)表明了標(biāo)題產(chǎn)物的存在。將其用EtOAc稀釋，用NaHCO3和H2O洗滌，干燥并除去溶劑。NMR表明了標(biāo)題產(chǎn)物和少量雜質(zhì)的存在。通過HPLC(己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脫)純化產(chǎn)物，得到358mg(87％)標(biāo)題產(chǎn)物。
(B)較大規(guī)模制備標(biāo)題化合物的方法如下所述。將[R-(R*，S*)]-β-(苯甲?；被?-α-羥基苯丙酸乙酯(3.138g)懸浮于苯(100ml)中，并加入三甲氧基甲烷(3.190g)和PPTS(628mg)。加熱回流反應(yīng)溶液，加入20mlDMF以溶解大部分起始化合物，隨后與索格利特萃取器一起加熱，在萃取器的殼簡(jiǎn)上裝有4mol.篩。1小時(shí)后，且索格利特萃取器進(jìn)行約3-4個(gè)循環(huán)后，TLC表明了起始物質(zhì)的消耗，并且新的主斑點(diǎn)表明了標(biāo)題產(chǎn)物的存在。將其用EtOAc稀釋，用NaHCO3和H2O洗滌，干燥并除去溶劑。NMR表明了標(biāo)題產(chǎn)物和少量雜質(zhì)的存在。通過HPLC(己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脫)純化產(chǎn)物，得到3.138g(97％)標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物(油狀物)為非對(duì)映體的混合物(未分離)。
質(zhì)譜M+H+＝358TLC(己烷/乙酸乙酯-2∶1)Rf＝0.411HNMR與上述結(jié)構(gòu)一致。
下面的實(shí)施例5-7說明了水解優(yōu)選的式I或II噁唑烷酯中的酯基，得到式III或VII相應(yīng)的羧酸或其鹽。
實(shí)施例5
(4S-反)-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸鋰鹽的制備 在室溫下，將(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸乙酯(73mg)溶于THF(0.5ml)中并滴加LiOH(0.217ml，1M的水溶液)。開始時(shí)觀察到兩相的混合物，但在加入最后部分的LiOH并攪拌5分鐘后，溶液變得均勻了。再攪拌半小時(shí)后，真空除去溶劑。使殘留物與甲苯/甲醇共沸并在55℃高真空干燥過夜，得到標(biāo)題的鋰鹽(不需進(jìn)一步的純化)。
實(shí)施例6(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸的制備
在室溫下，將(4S-反)-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸乙酯(1.56g)溶于THF(10ml)中并滴入LiOH(4.63ml，1M的水溶液)。開始時(shí)觀察到兩相的混合物，但在加入最后部分的LiOH并攪拌5分鐘后，溶液變得均勻了。再攪拌半小時(shí)后，用1N的鹽酸水溶液(4.63ml)使反應(yīng)混合物驟冷，用EtOAc和飽和氯化鈉稀釋。用EtOAc提取水層(PH＝3)兩次，并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相。真空除去溶劑得到1.39g的標(biāo)題化合物酸，TLC和1H NMR證實(shí)它是均相的。
TLC(乙酸乙酯/丙酮/甲醇/水＝7∶1∶1∶1)Rf＝0.40，m.p.＝173-176℃。
1H NMR與上述結(jié)構(gòu)是一致的。
實(shí)施例7(4S，5β)-3-苯甲酰基-2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸的制備
采用類似于實(shí)施例6的步驟，以實(shí)施例4標(biāo)題產(chǎn)物(177mg)代替實(shí)施例1標(biāo)題產(chǎn)物并采用其余下述用量的試劑0.524ml 1N LiOH，2.0ml THF和0.524ml 1N HCl。得到161mg標(biāo)題粗產(chǎn)物(99％)。在較大的規(guī)模進(jìn)行同樣的操作(采用3,580mg實(shí)施例4標(biāo)題產(chǎn)物、10.38ml 1N LiOH、40mlTHF和10.38ml 1N HCl)得到3.23g標(biāo)題粗產(chǎn)物(98％)(存在少量的雜質(zhì))。這一產(chǎn)物是非對(duì)映體的混合物(未分離)。
TLC(乙酸乙酯/丙酮/甲醇/水＝7∶1∶1∶1)Rf＝0.35，m.p.(混合物)＝160-162℃。
1HNMR與上述結(jié)構(gòu)是一致的。
下面的實(shí)施例8表明了優(yōu)選的、式IV具有C-13羥基的塔三烷起始原料的制備方法。
實(shí)施例87-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的制備 (i)[2aR-(2aα，4β，6β，9α，11β，12α，12aα，12bα)]-苯甲酸，12b-乙酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-6，9，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]奧西特-12基酯(7-O-TES-10-去乙酰基漿果赤霉素III) 將10-去乙?；鶟{果赤霉素III(27.4g，50.3mmol)(用量未校準(zhǔn)，因?yàn)闇y(cè)得雜質(zhì)(兩次)量為水1.0％(1.57％)，甲醇1.49％(1.6％)，乙酸乙酯0.1％(0.09％)，己烷(0.03％)和4-二甲基氨基吡啶(2.62g，21.4mmol)(wt.％水(K.F.)＝0.09)加到烘干的氬氣清洗過的1L三頸燒瓶中(裝有機(jī)械攪拌器和數(shù)字溫度計(jì))，并將其溶于無水二甲基甲酰胺(122ml)中(wt.％水(K.F.)＝＜0.01)。加入二氯甲烷(256ml)(wt.％水(K.F.)＝＜0.01)并將所得的均勻溶液冷卻到-50℃。(在加入二氯甲烷過程中，反應(yīng)溶液的溫度從23℃上升到25℃。)在3分鐘內(nèi)滴入三乙胺(NEt3，16ml，120mmol)(wt.％水(K.F.)＝0.08)并在-50℃攪拌所得的溶液5分鐘，之后加入純凈的三乙基甲硅烷基氯(Et3SiCl，18.6ml，111mmol)。Et3SiCl的加入是在10分鐘內(nèi)進(jìn)行的而且反應(yīng)溫度上升不超過-50℃。在加入Et3SiCl過程中，反應(yīng)混合物變得非常渾濁。所得的混合物在約-50℃攪拌1小時(shí)，然后在-48℃冰箱中放置22小時(shí)(不攪拌)。(另一個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)表明在-48℃攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)導(dǎo)致約60％的轉(zhuǎn)化)。從冰箱中移出混合物并溫?zé)岬郊s-10℃。(TLC分析混合物(溶劑乙酸乙酯，斑點(diǎn)磷鉬酸/乙醇)表明起始原料已不存在并顯示了產(chǎn)物的一個(gè)單獨(dú)的斑點(diǎn)(Rf＝0.60)。)冷的混合物與EtOAc(1L)混合并用水(890ml)洗滌。分離所得的水層用EtOAc(250ml)提取，用5.7％NaH2PO4水溶液(2×250ml)(5.7％NaH2PO4水溶液的pH＝4.30±0.05；合并的NaH2PO4洗液的PH＝5.75±0.05)、半飽和的氯化鈉水溶液(250ml)，飽和的氯化鈉水溶液(250ml)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotovap)上濃縮(在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上的濃縮都是在35℃水浴溫度下進(jìn)行的)。所得的半固體在高真空(約1mmHg，20分鐘)進(jìn)一步干燥得到41.5g白色固體。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(400ml)中(需要在35℃水浴加熱以溶解固體)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將所得的溶液的體積蒸至約150ml。立即結(jié)晶并在室溫放置混合物1小時(shí)。加入己烷(100ml)并溫和地旋轉(zhuǎn)混合物。將混合物在4℃屋中放置16.5小時(shí)。過濾固體，在吸濾漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×250ml)洗滌，高真空(約0.2mmHg，42小時(shí))干燥得到26.1g(79％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮母液并用二氯甲烷結(jié)晶殘留物得到4.5g(14％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。按第一次得到產(chǎn)物的同樣的方式重結(jié)晶不需加熱將固體溶于二氯甲烷(100ml)中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將所得的溶液的體積蒸至約7ml。5分鐘內(nèi)開始結(jié)晶，在室溫放置混合物1小時(shí)，然后在4℃屋中放置42小時(shí)。過濾結(jié)晶，在吸濾漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×50ml)洗滌，高真空(約0.2mmHg，18小時(shí))干燥。這次得到的產(chǎn)物的1HNMR與第一批產(chǎn)物的1HNMR相同。
兩步產(chǎn)物的總產(chǎn)率是93％(未校準(zhǔn))元素分析(％)C35H50O10Si計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 63.80 63.43H 7.65 7.66KF(H2O)0.00 0.00mp239-242℃(分解) (c 1.0，CHCl3)。
TLCRf＝0.60(硅膠，EtOAc)；可通過磷鉬酸/乙醇觀察到。
另一制備方法如下所述在烘干的裝有氬氣進(jìn)口的250ml三孔燒瓶中加入10-去乙?；鶟{果赤霉素III(5.44g，10mmol，水含量1.56wt％，甲醇含量1.6wt％)、4-二甲氨基吡啶(0.49g，4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(24ml，在4A分子篩上干燥)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镏钡骄鶆?，加入二氯甲?50ml，HPLC級(jí)別，可不需純化即可使用)并使溫度降低到-50℃。在5分鐘內(nèi)滴入三乙胺(2.9ml，21mmol)，再在10分鐘內(nèi)加入三乙基甲硅烷基氯(3.4ml，20mmol)。在-48℃放置混合物21小時(shí)，用200ml乙酸乙酯和175ml水稀釋(采用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，以EtOAc為洗脫劑起始原料的Rf＝0.56；產(chǎn)物的Rf＝0.83；以UV和PMA觀察。)。分離水層并用乙酸乙酯(50ml×1)提取。合并有機(jī)層并用5％磷酸二氫鉀水溶液(50ml×2)(5％的KH2PO4水溶液的PH是4.3)、半飽和的氯化鈉溶液(50ml×1)和鹽水(50ml×1)洗滌。用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到固體標(biāo)題粗產(chǎn)物(7.45g)。將此粗產(chǎn)物溶于75ml熱的二氯甲烷中并加熱使體積縮至30ml，開始結(jié)晶。在室溫將之放置2小時(shí)和在4℃放置16小時(shí)。在瓷漏斗上過濾結(jié)晶，用冷的10％二氯甲烷/己烷(25ml)洗滌并真空干燥得到5.38g標(biāo)題產(chǎn)物。真空濃縮母液和洗液，并將固體殘留物溶于8ml二氯甲烷中，使之結(jié)晶。按照上述的結(jié)晶步驟，得到0.72g第二部分產(chǎn)物。7-TES-10-去乙?；鶟{果赤霉素III標(biāo)題產(chǎn)物的總產(chǎn)率是6.10g(93％)，為白色固體(熔點(diǎn)238-240℃)。
元素分析(％)C35H50O10Si計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 63.80 63.76H 7.65 7.66mp239-242℃ (c 1.0，CHClC3)。
TLCRf＝0.53(硅膠，50％EtOAc/己烷)；UV和PMA觀察。HI＝98.9％。
(ii)[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，11β，12α，12aα，12bα)]-6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-9，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)葵[3，4]苯并[1，2-b]奧西特-5-酮(7-O-TES-10-漿果赤霉素III)
將上述步驟(i)制備的7-O-TES-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(21.4g，32.4mmol)加到烘干的氬氣清洗過的1L三頸燒瓶中(裝有機(jī)械拌器和數(shù)字溫度計(jì))，并將其溶于THF(350ml，從鈉/二苯甲酮新蒸餾過)。將所得的溶液冷卻到-70℃，并在23分鐘內(nèi)滴入正丁基鋰(n-BuLi，14.6ml 2.56M的己烷溶液，37.3mmol，0℃以溶于THF中的二苯基乙酸中滴定三次)。在添加過程中，反應(yīng)溫度上升不超過-68℃。在加入正丁基鋰的過程中形成并且這一固體在-70℃不溶解。在-70℃攪拌所得的混合物20分鐘，然后溫?zé)岬?48℃(溫?zé)岬?48℃時(shí)得到澄清均勻的溶液)。在-48℃攪拌半小時(shí)后，在7分鐘內(nèi)滴入乙酸酐(4.6ml，49mmol，在使用前在氬氣氣氛中蒸餾(137-138℃，latm))。在添加過程中，反應(yīng)溫度上升不超過-45℃。在-48℃攪拌所得的混合物20分鐘，然后在0℃攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(350ml)稀釋溶液，用飽和氯化銨水溶液(250ml)洗滌，并分離各層。用乙酸乙酯(200ml)提取水層。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮(在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行的所有濃縮都是在35℃水浴溫度下進(jìn)行的)。所得的半固體在高真空(約1.5mmHg，30分鐘)進(jìn)一步干燥得到24.7g白色固體。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(300ml)中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將所得的溶液的體積蒸至約70ml。在1分鐘內(nèi)開始結(jié)晶并在室溫放置混合物45分鐘，然后將混合物在4℃冷屋中放置18小時(shí)。過濾結(jié)晶體，在吸濾漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×100ml)洗滌，高真空(約0.2mmHg，19小時(shí))干燥得到20.9g(92.0％)標(biāo)題產(chǎn)物，為細(xì)小的白色針狀晶體。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮母液并用二氯甲烷/己烷結(jié)晶殘留物得到0.82g(3.6％)標(biāo)題產(chǎn)物，為小的白色結(jié)晶。結(jié)晶是按下述方式進(jìn)行的將固體溶于二氯甲烷(10ml)中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將所得的溶液的體積蒸至約5ml。在室溫放置混合物半小時(shí)，未生成結(jié)晶。以1ml的批量加入己烷(5ml)并旋轉(zhuǎn)，這時(shí)出現(xiàn)少量的結(jié)晶。在室溫放置混合物半小時(shí)(生成更多的結(jié)晶)，然后在4℃冷屋中放置18小時(shí)。過濾結(jié)晶并在吸濾漏斗上用1∶9的二氯甲烷/己烷洗滌，在高真空(約0.15mmHg，21小時(shí))干燥。
兩次產(chǎn)物的總產(chǎn)率是95.6％。
mp218-219℃(分解) (c 1.0，CHCl3)TLCRf＝0.37(硅膠，1∶9丙酮/二氯甲烷)；可通過磷鉬酸/乙醇觀察到。
下面的實(shí)施例9-11表示優(yōu)選的式III或式VII噁唑烷羧酸與式IV具有C-13位羥基的紫杉烷的偶合反應(yīng)。
實(shí)施例9 -3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]奧西特-9-基酯的制備 使7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(156mg)、實(shí)施例6標(biāo)題產(chǎn)物(94mg)、甲苯(0.6ml)、DCC(69mg)和DMAP(27mg)一起混合并在80℃加熱所得的混合物3小時(shí)。這時(shí)TLC表明7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉III起始原料的完全消耗和出現(xiàn)新的斑點(diǎn)。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)提取水層，并用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。真空濃縮時(shí)出現(xiàn)的沉淀通過過濾除去，通過制備HPLC(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)純化所得的化合物，得到214mg(96％)標(biāo)題產(chǎn)物。
質(zhì)譜M+H+＝1,008TLC(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.56m.p.＝164-165℃1HNMR與上述結(jié)構(gòu)是一致的。
采用7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(475mg)、實(shí)施例6標(biāo)題產(chǎn)物(287mg)、甲苯(1.8ml)、DCC(210mg)和DMAP(50mg)在較大的規(guī)模上重復(fù)上述步驟，通過HPLC色譜純化得到666mg(98％)的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例10[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)，11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H環(huán)葵[3，4]苯并[1，2-b]奧西特-9-基酯的另一制備方法在室溫?cái)嚢鑼?shí)施例6標(biāo)題產(chǎn)物(103mg)、具有下述結(jié)構(gòu)的二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氧(65mg)
和7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(170mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液和TEA(0.068ml)3小時(shí)。半小時(shí)后，懸浮液變成有些渾濁的溶液。通過TLC未觀察到反應(yīng)。然后加熱回流混合物1小時(shí)(無反應(yīng))，這時(shí)加DMAP并繼續(xù)加熱1小時(shí)使得產(chǎn)物生成。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、pH3磷酸鹽緩沖液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)得到232mg(95％)的粗產(chǎn)物。1HNMR表示出所需的標(biāo)題產(chǎn)物和2-5％的起始原料。(產(chǎn)物的特征與實(shí)施例9的結(jié)構(gòu)一致)。
實(shí)施例11[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲?；?2-甲氧基-4-苯基-5-g噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)葵[3，4]苯并[1，2-b]奧西特-9-基酯的制備
使7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(255mg)、實(shí)施例7標(biāo)題產(chǎn)物(155mg)、甲苯(1.0ml)、DCC(113mg)和DMAP(27mg)一起混合并加熱回流所得的混合物1小時(shí)(約80℃)。這時(shí)反應(yīng)沒有完成，加入第二部分DCC(56.5mg)和DMAP(13.5mg)并再回流混合物2小時(shí)，少量的起始原料依然存在。進(jìn)行后處理后(用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥)，通過制備HPLC純化產(chǎn)物。得到主要的成分是300mg(82％)的標(biāo)題產(chǎn)物(和少量的雜質(zhì))。
以較大的用量，使7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(1.022g)、實(shí)施例7標(biāo)題產(chǎn)物(620mg)、DCC(451mg)和DMAP(107mg)在干燥燒瓶中混合并懸浮于甲苯(3.5ml)中。在80℃加熱混合物1小時(shí)，然后再加入0.5當(dāng)量的實(shí)施例7標(biāo)題產(chǎn)物，再加入第二部分DMAP(107mg)和DCC(451mg)。加熱1小時(shí)后還存在起始原料，使混合物加熱過夜并如上所述進(jìn)行后處理后。通過HPLC純化(己烷∶乙酸乙酯，9∶1→1∶1)得到第一餾份75mg雜質(zhì)，隨后得到標(biāo)題產(chǎn)物(928mg，65％)，還存在213mg(21％)的起始原料。產(chǎn)物是非對(duì)映體的混合物(未分離)。
TLC(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.51m.p.＝152-155℃1H MNR與上述結(jié)構(gòu)是一致的。
下面實(shí)施例12-13說明了優(yōu)選的式V或VIII偶合產(chǎn)物開環(huán)生成式VI具有C-13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷。
實(shí)施例12紫杉醇的制備 將實(shí)施例11標(biāo)題產(chǎn)物(106mg)溶于THF(1.5ml)中并冷卻到0℃，加入10％鹽酸水溶液(0.5ml)和乙酸(0.5ml)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后在室混攪拌2小時(shí)，隨之在4℃放置過夜。由于反應(yīng)還未完成，繼續(xù)在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，直到通過TLC監(jiān)測(cè)不到起始原料。進(jìn)行后處理后(用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥)，通過制備HPLC(己烷∶乙酸乙酯，5∶1→1∶2)純化得到70mg(78％)標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)物的特征與天然產(chǎn)物的可信樣品一致。
實(shí)施例13紫杉醇的制備將實(shí)施例9的標(biāo)題產(chǎn)物(0.084mmol)溶于丙酮(1.0ml)中，加入Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)(從刮勺尖端加入)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔铩?小時(shí)后，可觀察到小部分7-三乙基甲硅烷基脫保護(hù)(在TLC上觀察到另外的極性點(diǎn))。雖然一些起始原料依然存在，但進(jìn)一步攪拌可使得7-三乙基甲硅烷基再脫保護(hù)。加入另外的Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)并繼續(xù)攪拌過夜。這時(shí)，紫杉醇、起始的紫杉烷丙酮化合物和其中7-位的三乙基甲硅烷基脫保護(hù)生成羥基的紫杉烷丙酮化合物可通過TLC觀察到。加入第三部分Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)并繼續(xù)攪拌8小時(shí)(脫7-位三乙基甲硅烷基；這時(shí)，還存在少量的起始原料與極性比紫杉醇大的雜質(zhì))。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)混合物驟冷，通過乙酸乙酯稀釋，用水再用飽和NaCL水溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，逐步得到產(chǎn)物。真空除去溶劑，通過HPLC(己烷∶乙酸乙酯2∶1→1∶2)純化，得到30mg(42％)標(biāo)題產(chǎn)物(紫杉醇)。(產(chǎn)物的特征與天然產(chǎn)物的可信樣品一致。)
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物或其鹽 式中R1*為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，只是有一限制條件即當(dāng)R2為芳基時(shí)，R1*不能是叔-丁氧基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及R5和R6為(a)各自獨(dú)立的烷基；或(b)與其鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自下列化合物(4S-反式)-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯；(4S-反式)-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鋰鹽；以及(4S-反式)-3-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸。
3.一種下式V化合物或其鹽 式中R1*為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，只是有一限制條件即當(dāng)R2為芳基時(shí)，R1*不能是叔-丁氧基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R5和R6為(a)各自獨(dú)立的烷基；或(b)與其鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及T為具有下述結(jié)構(gòu)的紫杉烷部分 式中R9為氫、烷基羰基或羥基保護(hù)基；以及R10為氫或羥基保護(hù)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，該化合物為[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)，-11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]氧雜環(huán)丁烷-9-基酯。
5.一種下式iv化合物或其鹽 式中R1*為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，只是有一限制條件即當(dāng)R2為芳基時(shí)，R1*不能是叔-丁氧基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及R3P為基團(tuán) 式中R5和R6為(a)各自獨(dú)立的烷基；或(b)與其鍵合的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及R7為烷基或芳基。
6.一種下式II化合物或其鹽 式中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及R8為烷基或芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，該化合物選自下列化合物。(4S，5R)-3-苯甲?；?2-乙氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯；(4S，5R)-3-苯甲?；?2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯；和(4S，5β)-3-苯甲?；?2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸。
8.一種下列式VIII化合物或其鹽 式中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R8為烷基或芳基；以及T為具有下述結(jié)構(gòu)的柴杉烷部分 式中R9為氫、烷基羰基或羥基保護(hù)基；以及R10為氫或羥基保護(hù)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，該化合物為[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)，-11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲酰基-2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]氧雜環(huán)丁烷-9-基酯。
10.一種下式v化合物或其鹽 式中R1為氫、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2為芳基、雜環(huán)基或烷基；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；以及R8為烷基或芳基。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)可以新的噁唑烷為中間體，制備具有C－13酰氧基側(cè)鏈的紫杉烷如紫杉醇及其類似物。本發(fā)明還涉及偶合噁唑烷形成上述塔三烷的新方法以及制備噁唑烷的方法。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1528752SQ20041003992
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期1996年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月22日
發(fā)明者J·K·托塔希, I·D·特里夫諾維奇, J K 托塔希, 特里夫諾維奇 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司