專利名稱：喹唑啉衍生物及制備方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具有抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物是N-芳基取代4-氨基喹唑啉類衍生物和藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽及其制備方法。
N-芳基取代4-氨基喹唑啉類化合物具有對表皮生長因子(EGF)受體抑制作用，表現(xiàn)出具有抗癌和抗腫瘤作用。此外，喹唑啉類化合物還具有抗煙草花葉病毒(TMV)的活性和抗菌活性。本發(fā)明工藝，以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)與甲酰胺閉環(huán)、氯化、與芳香胺縮合制備N-取代芳基4-氨基喹唑啉類化合物。用活性基團拼接法把含氟苯環(huán)或芳環(huán)、雜環(huán)引入到喹唑啉類衍生物中，能改變此類化合物對EGF受體結(jié)合的能力，提高其抑制活性。
背景技術(shù)：
N-芳基取代4-氨基喹唑啉類化合物具有廣泛的生物活性，特別是在抑制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。近十年來，對其各種活性機理及合成方法引起了許多化學(xué)和生物工作者的關(guān)注。如1997年Woodburn JR等人(Woodburn，J.R.；Barker，A.J.；Gibson，K.H.Proceedingsof the 8th Annual meeting of the American Association for Cancer Research，1997，Apr.，12-16；San Diego(CA)，pp.633.)報道了ZD-1839作為EGF受體酪氨酸激酶抑制劑用于治療癌癥，測試表明對乳腺癌有良好的治療作用。2000年Lim JK等人(Lim，J.K.；Negash，K.；Hanraham，S.M.；VanBrocklin，H.F.Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43，1183-1191.)用兩種不同的方法合成了兩個帶[125I]放射性標(biāo)記的喹唑啉化合物——4-(3’-[125I]碘苯基氨基)-6，7-二甲氧基(或二乙氧基)喹唑啉，生物活性測試表明對EGF受體酪氨酸激酶抑制活性的IC50分別為0.025nM和0.006nM，效果優(yōu)于PD 153035。2002年Lee等(Lee，J.Y.；Park，Y.K.；Seo，S.H.；Yang，B.S.；Park，H.；Lee，Y.S.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002，335(10)，487-494.)報道了一類EGF受體酪氨酸激酶受體的抑制劑——7-取代-[1，4]二氧六環(huán)[2，3-g]喹唑啉類化合物，通過對A431細(xì)胞、HCT116細(xì)胞、SUN638細(xì)胞EGF受體酪氨酸激酶的生物測試表明，其活性優(yōu)于或接近PD 153035的活性。
在合成方法方面，化學(xué)家們也做了大量的嘗試和探索。2000年BessonT等人(Besson，T.；Guillard，J.；Rees，C.W.Tetrahedron Letters，2000，41，1027-1030.)報道了以2-氨基5-硝基苯腈為原料，在溶液中用微波照射的方法七步合成噻唑并[5，4-f]喹唑啉，利用微波照射法大大提高了合成的產(chǎn)率和縮短了反應(yīng)時間。2002年Chioua R(Chioua，R.；Benabdelouahab，F(xiàn).；Chiona，M.；Martínez-Alvarez，R.；Fernández，A.H.Molecules，2002，7，507-510.)報道了一種通過嘧啶中間體合成喹唑啉衍生物的新方法。2003年Blank J等人(Blank，J.；Kandt，M.；Pfeiffer，W.-D.；Hetzheim，A.；Langer，P.Eur.J.Org.Chem.，2003，182-189.)報道了以2-氰基苯基異硫氰酸酯和酰基肼一鍋法合成5-取代氨基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉類化合物。
本發(fā)明目的在于對該類先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，篩選出抑制效果更為優(yōu)良的抗腫瘤和抗植物病毒新藥劑，我們結(jié)合氟原子結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)方面的特點，以及雜環(huán)高效活性模塊作用，將氟原子和雜環(huán)引入到喹唑啉類先導(dǎo)化合物中，提高母體化合物的生物活性。采用活性基團拼接法將氟原子和雜環(huán)引入到母體化合物中，合成了一系列新的喹唑啉類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明合成了用于抗腫瘤和抗植物病毒的含氟苯環(huán)或芳環(huán)、雜環(huán)新型喹唑啉類化合物。其結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1和R2各自是氫、C1-6烷基、鹵原子；Ar為C5-14的氟代芳香環(huán)基團、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團，并且上述環(huán)狀基團上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺?；?v)C2-6鏈烯基磺?；?vi)C2-6鏈炔基磺?；?，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺?；?11)C2-6鏈烯基磺?；?，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺?；?，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺?；?，(16)甲?；?，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中的R1為氫，R2為氫。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中的R1為6-位鹵原子，R2為氫。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中R1為氫，R2為8-位鹵原子。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中R1為6-位鹵原子，R2為8-位鹵原子。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中Ar為含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
以上所述的抗腫瘤和抗植物病毒喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽，其中的Ar為4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、新己烯基(雙鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，鹵原子可為氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明內(nèi)容中，氟代芳香環(huán)基團是指F1-5含氟苯環(huán)上取代、F1-12含氟芳環(huán)上取代、氟代烷基取代芳香環(huán)、氟代烷烯基取代芳香環(huán)、氟代烷炔基取代芳香環(huán)及其上述含氟在不同位置上的組合。如2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基等。
本發(fā)明內(nèi)容中，藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽可為有機酸鹽和無機酸鹽。舉例說明的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、抗壞血酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、二苯甲?；剖猁}、二乙?；剖猁}、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽氫溴酸鹽、乳酸鹽、棕櫚酸鹽、乙二磺酸鹽、氨基磺酸鹽、琥珀酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽、丙酮酸鹽、苯基乙酸鹽、4-氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、4-羥基苯甲酸鹽、3，4-二羥基苯甲酸鹽、3，5-二羥基苯甲酸鹽、3-氰基-2-萘甲酸鹽、煙酸鹽。
本發(fā)明內(nèi)容中，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用途是作為治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤。其中所述腫瘤包括前列腺癌、白血病、表皮癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特別是指前列腺癌、表皮癌。
所述藥物組合物，含有作為活性成分的至少式(I)化合物本身或其與一種或多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。
本發(fā)明化合物或其植物保護上可接受的鹽作為活性成分也可用于防治出現(xiàn)在農(nóng)牧業(yè)、森林方面上的植物病毒、雜草、動物害蟲，以及儲藏產(chǎn)品、材料保護、衛(wèi)生方面上的動物害蟲。本發(fā)明化合物作為活性成分也可以作為脫葉劑、除草劑、抗植物病毒劑。特別是在作為抗植物病毒劑時本發(fā)明化合物對煙草花葉病(TMV)有著很好的活性。
本發(fā)明是以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、芳香胺為原料，以乙醇、異丙醇、無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、正丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)為溶劑，合成路線如下 合成方法分為三步進行第一步取代喹唑啉-4-酮的合成將取代氨基苯甲酸和甲酰胺混合加熱，反應(yīng)2-10h，冷卻至室溫，抽濾，得到淺褐色固體，于乙醇中重結(jié)晶，得到白色絮狀固體取代喹唑啉-4-酮。
取代鄰氨基苯甲酸∶甲酰胺＝1∶3-10(摩爾比)反應(yīng)溫度100-180℃反應(yīng)時間2-10h本步驟適用于所有上述取代喹唑啉-4-酮的合成。
第二步取代4-氯代喹唑啉類化合物的合成將五氯化磷、三氯氧磷、取代喹唑啉-4-酮混合加熱，約12-72h，至無氯化氫氣體放出為止。減壓蒸除三氯氧磷，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值在6-8之間，分液，母液萃取，干燥，脫溶，得到淡黃色固體，用石油醚重結(jié)晶，得到白色固體取代4-氯代喹唑啉類化合物。
取代喹唑啉-4-酮∶五氯化磷∶三氯氧磷＝1∶1.0-2.0∶2.0-5.0(摩爾比)反應(yīng)溫度90-150℃反應(yīng)時間12-72h本步驟適用于所有上述取代4-氯代喹唑啉類化合物的合成。
第三步N-芳基取代4-氨基喹唑啉類化合物的合成將取代4-氯喹唑啉剛好溶于下列任一適量溶劑中(如乙醇、異丙醇、無水乙醇、DMF、正丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)等)，加入下列任一芳香胺(如含氟苯環(huán)、含氟芳環(huán)、雜環(huán)、稠環(huán)等)，加熱回流2-72h，停止反應(yīng)，抽濾，洗滌，得到產(chǎn)物N-取代苯環(huán)或雜環(huán)4-氨基喹唑啉類化合物。
取代4-氯喹唑啉∶芳香胺＝1∶0.8-1.6(摩爾比)反應(yīng)溫度60-110℃反應(yīng)時間2-72h每摩爾取代4-氯喹唑啉溶于8-20升有機溶劑中本步驟適用于所有上述N-芳基取代4-氨基喹唑啉類化合物的合成。
具體實施例方式
實施例一、4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉的合成(化合物編號為a)(1)喹唑啉-4-酮的合成在150mL四口瓶中，加入27.4g(0.2mol)鄰氨基苯甲酸和36.0g(0.8mol)甲酰胺，混合加熱至130-135℃，反應(yīng)6h，冷卻至室溫，抽濾，得到淺褐色固體，于乙醇中重結(jié)晶，得到白色絮狀固體27.6g，即為喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率95.4％，m.p.214-215℃。
(2)4-氯喹唑啉的合成在100mL四口瓶中，先加入3.4g(0.0144mol，88％)五氯化磷和12mL三氯氧磷，再加入1.5g(0.01mol)喹唑啉-4-酮，攪拌下開始加熱至回流，約15-24h。減壓蒸除過量的三氯氧磷，殘渣加入30mL乙醚，一起倒入30g碎冰中，冰浴下，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值在6-8之間，分液，母液再用30mL×3次乙醚萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，脫溶，得到淡黃色固體，用石油醚重結(jié)晶，得到白色固體0.9g，即為4-氯喹唑啉，產(chǎn)率54.5％，m.p.92-93℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉的合成在100mL三口瓶中，加入0.2g(1.2mmol)4-氯喹唑啉、30mL乙醇和0.24g(1.5mmol)4-三氟甲基苯胺，加熱回流24h，TLC跟蹤至無原料點，停止反應(yīng)，抽濾，得到淡黃色固體0.16g，即為4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉，產(chǎn)率45.7％，m.p.196-197℃。
本實施例可適用的芳香胺包括鹵代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6鏈烯基代、C2-6鏈炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6鏈烯氧基代、C2-6鏈炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
實施例二、4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉的合成(化合物編號為g)(1)6-氯喹唑啉-4-酮的合成在100mL四口瓶中，加入1.8g(0.01mol)5-氯-2-氨基苯甲酸和6mL(0.04mol)甲酰胺，混合加熱至回流(118-152℃)，反應(yīng)6h，冷卻至室溫，抽濾，得到淺褐色固體1.8g，即為6-氯喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率99.4％，m.p.268-272℃。
(2)4，6-二氯喹唑啉的合成在100mL單口瓶中，加入2.4g(0.01mol，88％)五氯化磷和12mL三氯氧磷，再加入1.8g(0.01mol)6-氯-4-喹唑啉酮，攪拌下開始加熱至回流，約24h，至無氯化氫氣體放出為止。減壓蒸除三氯氧磷，殘渣加入30mL乙醚，一起倒入20g碎冰中，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值在7左右，分液，母液再用30mL×3次乙醚萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，脫溶，得到土黃色固體，用石油醚重結(jié)晶，得到黃色固體0.3g，即為4，6-二氯喹唑啉，產(chǎn)率15.1％，m.p.151-154℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉的合成在100mL三口瓶中，加入0.2g(1.0mmol)4，6-二氯喹唑啉、20mL乙醇和0.2g(1.24mmol)4-三氟甲基苯胺，加熱回流24h，冷卻，抽濾，得到淡黃色固體，于乙酸乙酯中重結(jié)晶得淡黃色固體0.1g，即為4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉，產(chǎn)率31.3％，m.p.188-190℃。
本實施例可適用的芳香胺包括鹵代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6鏈烯基代、C2-6鏈炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6鏈烯氧基代、C2-6鏈炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-6-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
實施例三、4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉的合成(化合物編號為h)(1)6，8-二氯喹唑啉-4-酮的合成在100mL四口瓶中，加入5.2g(0.025mol)3，5-二氯-2-氨基苯甲酸和15mL甲酰胺，混合加熱至回流(130-186℃)，反應(yīng)5h，冷卻至室溫，抽濾，得到灰色固體4.2g，即為6，8-二氯喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率77.8％，m.p.＞300℃。
(2)4，6，8-三氯喹唑啉的合成在100mL單口瓶中，加入2.0g(0.0084mol，88％)五氯化磷和10mL三氯氧磷，再加入1.8g(0.0084mol)6，8-二氯-4-喹唑啉酮，攪拌下開始加熱至回流，約24h。減壓蒸除過量的三氯氧磷，殘渣加入30mL乙醚，一起倒入30g碎冰中，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值在7左右，過濾，得到土黑色固體，用石油醚重結(jié)晶，得到淡黃色固體0.3g，即為4，6，8-三氯喹唑啉，產(chǎn)率15.3％，m.p.145.5～147.5℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉的合成在100mL三口瓶中，加入0.23g(1.0mmol)4，6，8-三氯喹唑啉、20mL乙醇和0.2g(1.24mmol)4-三氟甲基苯胺，加熱回流24h，冷卻，抽濾，得到土黃色固體，于乙酸乙酯中重結(jié)晶得淡黃色固體0.1g，即為4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉，產(chǎn)率27.9％，m.p.280-281℃。
本實施例可適用的芳香胺包括鹵代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6鏈烯基代、C2-6鏈炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6鏈烯氧基代、C2-6鏈炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
實施例四、4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)喹唑啉的合成(化合物編號為d)(1)喹唑啉4-酮的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)4-氯喹唑啉的合成如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)喹唑啉的合成在100mL三口瓶中，加入0.25g(1.5mmol)4-氯喹唑啉、30mL乙醇和0.15g(1.5mmol)2-氨基-5-甲基異噁唑，加熱回流24h，抽濾，得到淺棕黃色針狀晶體0.10g，即為4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)喹唑啉，產(chǎn)率29.5％，m.p.188-190℃。
本實施例可適用的芳香胺包括鹵代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6鏈烯基代、C2-6鏈炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6鏈烯氧基代、C2-6鏈炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
實施例五、4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉的合成(化合物編號為e)
(1)喹唑啉4-酮的合成如實施例三(1)方法和條件合成。
(2)4-氯喹唑啉的合成如實施例三(2)方法和條件合成。
(3)4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉的合成在100mL三口瓶中，加入0.35g(1.5mmol)4，6，8-三氯喹唑啉、30mL乙醇和0.32g(1.5mmol)2-甲氧基-3-氨基二苯并呋喃，加熱回流24h，抽濾，得到黃色晶體0.15g，即為4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉，產(chǎn)率24.4％，m.p.292.5-294.5℃。
本實施例可適用的芳香胺包括鹵代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6鏈烯基代、C2-6鏈炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6鏈烯氧基代、C2-6鏈炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
利用類似的合成方法，在第一步、第二步相同的情況下，在第三步選用不同的芳香胺合成的喹唑啉類衍生物如表1所示。部分合成的喹唑啉類化合物的核磁共振氫譜(1H NMR)數(shù)據(jù)如表1所示，物化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表2所示，紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜(13C NMR)數(shù)據(jù)如表4所示，質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)如表5所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)編號選用的芳香胺 產(chǎn)物結(jié)構(gòu) 分子式1H NMR，δ(ppm，DMSO-d8)(TMS作內(nèi)標(biāo)) C15H10F3N37.50-8.12(m，9H，Ar-H+Hetero-H)，10.06(s，1H，NH)C14H11ClN42.52(s，3H，CH3)；7.52(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；12.18(s，1H，NH) C15H8Cl2F3N37.58-7.90(m，5H，Hetero-H)，8.15-8.17(d，J＝8Hz，2H，Ph-H)，8.44(s，1H，NH)C12H10N4O2.43(s，3H，CH3-Hetero)；6.98-8.68(m，6H，Ar-H+Hetero-H)；10.86(s，1H，NH) C21H15N3O23.47(s，3H，OCH3)；7.38-8.61(m，11H，Ar-H+Hetero-H)；9.29(s，1H，NH)C14H10BrN3·H 7.63-8.06(m，9H，Ar-H+Hetero-H)；Cl8.78(s，1H，NH) C16H8ClF3N37.41-8.59(m，8H，Ar-H+Hetero-H)；4.98(s，1H，NH)C15H8Cl2F3N37.75-8.76(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；10.19(s，1H，NH)
C12H8Cl2N4O3.37(s，3H，isoxazole-CH3)；8.00-8.22(m，4H，Ar-H+Hetero-H)；12.67(s，1H，NH) C21H13Cl2N3O23.82(s，3H，OCH3)；7.38-8.57(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；8.68-8.69(d，2H，Ar′-H)；9.88(s，1H，NH)C14H8BrCl2N37.57-8.69(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；10.02(s，1H，NH) C16H11Cl2N63.63(s，3H，CH3)；7.26-8.36(m，7H，Hetero-H)；12.02(s，1H，NH) C14H8BrFCl2N36.95-8.56(m，8H，Ar-H+Hetero-H)；4.12(s，1H，NH)表2部分所合成化合物的物化性質(zhì)和元素分析數(shù)據(jù)元素分析(計算值)/％編號熔點(m.p.)/℃產(chǎn)率/％CHNa 196～197 45.7 62.08(62.28) 3.36(3.48) 14.65(14.55)b 212～213 73.8 62.43(62.11) 4.08(4.10) 20.93(20.70)c 219(升華) 67.4 50.25(50.30) 2.16(2.25) 11.80(11.73)d 188～190 29.5 63.93(63.71) 4.40(4.46) 24.33(24.77)e 263～264 37.3 73.98(73.89) 3.98(4.43) 11.91(12.31)f 212～215 39.7 49.76(49.95) 3.18(3.29) 12.51(12.48)g 188～190 31.3 55.60(55.66) 2.79(2.80) 12.74(12.98)h 280～281 27.9 49.74(50.30) 2.80(2.25) 11.25(11.73)i 226～228 45.9 48.46(48.84) 2.44(2.73) 19.10(18.98)j 293～294 24.4 61.22(61.48) 2.94(3.19) 10.47(10.24)k 277～279 40.7 45.17(45.56) 2.18(2.18) 11.39(11.39)l ＞300 43.6 55.72(55.83) 3.08(3.22) 20.15(20.35)m 292-293 50.3 52.77(52.85) 2.63(2.85) 12.95(13.21)表3部分所合成化合物的IR數(shù)據(jù)Compd.
IR(vmax/cm-1)a3470.0(vN-H)，3064.9，2983.9(vAr-H)，1620.2，1456.3(Ar骨架振動)，1325.1(vC-F)
b3449.9，3421.7(vN-H)，3201.8，3045.6(vAr-H)，2978.1，2850.8(vCH3)，1697.4，1640.0(vC-N+vC＝N)，1610.6，1465.9(Ar骨架振動)c3470.0(vN-H)，3012.8，2601.9(vAr-H)，1720.5，1645.3(vC-N+vC＝N)，1570.1，1457.5(Ar骨架振動)，1310.0，1150.0(vC-F)d3275.13(vN-H)，1631.7(vC＝N)，1575.8，1548.8，1475.54(Ar骨架振動)e3421.7(vN-H)，1618.2(vC＝N)，1571.9，1537.2，1490.9(Ar骨架振動)f3421.7(vN-H)，1618.2(vC＝N)，1571.9，1537.2，1469.7(Ar骨架振動)g3309.8(vN-H)，1625.9(vC＝N)，1570.0，1529.5，1421.5(Ar骨架振動)h3302.1(vN-H)，1620.2(vC＝N)，1566.2，1527.6，1477.4(Ar骨架振動)i3259.7(vN-H)，1627.9(vC＝N)，1573.9，1544.9，1473.6(Ar骨架振動)j3417.9(vN-H)，1614.4(vC＝N)，1556.5，1537.2，1469.7(Ar骨架振動)k3460.3(vN-H)，1624.0(vC＝N)，1558.4，1525.6，1479.4(Ar骨架振動)l3446.7(vN-H)，1701.2(vC＝N)，1683.8，1608.6，1448.5(Ar骨架振動)m3419.5(vN-H)，1620.1(vC＝N)，1565.9，1526.2，1460.7(Ar骨架振動)表4部分所合成化合物的13C NMR數(shù)據(jù)Compd.13C NMR(δ，CDCl3)a160.77，148.79，145.44，134.40，127.27，126.82，125.87，122.65d169.06，157.17，154.17，149.84，133.55，127.89，126.83，123.30，114.95，98.50，12.22f160.44，151.81，139.72，137.08，136.50，132.44，129.62，127.45，124.84，120.89，119.84，114.08，g157.06，155.20，145.27，142.49，133.16，133.13，130.23，125.82，125.78，121.98，121.80，116.93h159.40，146.85，144.30，134.09，132.41，130.78，125.07，124.21i158.31，156.20，155.79，150.42，149.18，145.18，132.98，127.23，123.97，122.99，121.78，121.49，121.05，116.67，111.69，110.48，103.28，56.36k156.98，155.29，145.15，138.06，133.01，132.93，131.33，129.95，124.28，121.68，116.83，116.00m170.0，161.7，160.4，145.7，141.4，132.6，126.7，117.7，117.3，117.1，116.3，113.1表5部分所合成化合物的EIMS中的主要離子Compd. 主要碎片峰a289，284，268，256，241，232，223，204，191，177，163，146，129，1 18，103，90，76，50，39，28，18d226，211，197，184，169，156，144，129，117，102，90，76，63，53，43，28，15e341，326，310，296，282，269，227，214，203，182，155，144，129，115，102，87，75，57，43，29，18f300，283，271，256，245，233，219，202，192，182，171，155，143，129，117，102，91，75，63，50，36，18h358，338，321，304，288，270，253，232，217，197，185，173，161，145，125，113，95，78，63，45，28，15i295，279，265，244，224，197，171，149，134，115，100，83，68，43，28，14j409，394，378，364，343，324，308，294，268，254，239，224，204，189，170，155，140，115，101，75，57，43，18k368，353，334，307，297，287，270，253，237，226，217，206，197，186，177，161，144，133，119，105，91，75，63，50，39，28，18l343，326，315，295，279，267，256，241，227，214，199，187，171，159，149，134，124，109，99，88，78，63，45，28，18實施例六、化合物a對PC3前列腺癌細(xì)胞株的增殖抑制測定試驗方法將藥物用DMSO溶解配制成各個濃度，每濃度重復(fù)三次；將PC3細(xì)胞消化后制成懸浮液4×104個/ml，取10ml加至一大培養(yǎng)皿中，待24hr貼壁后，加藥處理；24hr后隨機取2皿拍照，記錄細(xì)胞狀態(tài)；吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基(10％FBS 1640)處理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含藥培養(yǎng)基終止消化，打勻，計數(shù)細(xì)胞數(shù)目，取平均值，計算抑制率。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物a藥劑濃度為5μg/mL時對PC3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到80.0％，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
實施例七、化合物h對PC3細(xì)胞的增殖試驗試驗方法同實施例六。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物h藥劑濃度為5μg/mL時對PC3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到88.6％，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
實施例八、化合物e對A431表皮癌細(xì)胞的增殖試驗試驗方法將藥物用DMSO溶解配制成各個濃度，每濃度重復(fù)三次；將A431細(xì)胞消化后制成懸浮液4×104個/ml，取10ml加至一大培養(yǎng)皿中，待24hr貼壁后，加藥處理；24hr后隨機取2皿拍照，記錄細(xì)胞狀態(tài)；吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基(10％FBS 1640)處理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含藥培養(yǎng)基終止消化，打勻，計數(shù)細(xì)胞數(shù)目，取平均值，計算抑制率。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物e藥劑濃度為10μg/mL時對A431細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到67.2％，表現(xiàn)出一定的抗癌活性。
實施例九、采用MTT方法測定化合物h抑制PC3細(xì)胞增殖活性試驗方法將PC3細(xì)胞接種于96孔酶標(biāo)板中，每孔2000個細(xì)胞，正常條件下培養(yǎng)24h，加入處理因素，設(shè)空白對照和溶劑對照，每組4個平行，繼續(xù)培養(yǎng)96h(48h換液一次)，加入5mg/mlMTT20μl培養(yǎng)4h，于酶標(biāo)儀上測定OD值，最后以溶媒對照組作參比計算抑制率作圖。
試驗結(jié)果見

圖1，化合物h抑制PC3細(xì)胞增殖活性(MTT法測定)可以看出，在濃度約為9μg/ml時，化合物h對PC3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)70％以上。
實施例十、化合物c對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗試驗方法將500mg/L的藥劑與等體積的病毒TMV汁液混合鈍化30min，摩擦接種心葉煙左半葉，溶劑與病毒TMV汁液混合接種右半葉。3天后記錄枯斑數(shù)。抑制率的計算公式如下 試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物c藥劑濃度為1.40mmol/L時對TMV抑制率為40.9％，表現(xiàn)出一定的抗植物病毒活性。
本發(fā)明實施例輔以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實施例的內(nèi)容并不局限于此。
權(quán)利要求
1.一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其特征是這種藥物是喹唑啉類衍生物，由下列通式表示的化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽 其中R1和R2各自是氫、C1-6烷基、鹵原子；Ar為C5-14的氟代芳香環(huán)基團、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團，并且上述環(huán)狀基團上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺?；?，(vi)C2-6鏈炔基磺?；?，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基，(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺?；?，(11)C2-6鏈烯基磺?；?12)C2-6鏈炔基磺?；?，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺?；?，(16)甲?；?，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中R1為氫，R2為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中R1為6-位鹵原子，R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中R1為氫，R2為8-位鹵原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中R1為6-位鹵原子，R2為8-位鹵原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中Ar為含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的通式中Ar為4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其特征是部分合成的化合物及其鹽如下a.4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉b.4-(2-氯-3-甲基吡啶-2-基氨基)喹唑啉c.4-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉d.4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)喹唑啉e.4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉f.4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉的鹽酸鹽g.6-氯-4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉h.6，8-二氯-4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉i.6，8-二氯-4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)喹唑啉j.6，8-二氯-4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉k.6，8-二氯-4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉l.6，8-二氯-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)喹唑啉m.8-氟-4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物的應(yīng)用是指其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽作為抗腫瘤作用的或植物抗病毒劑的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物的制備方法，其特征是含氟芳香環(huán)或雜環(huán)喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽的制備是以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、芳香胺為原料，以乙醇、異丙醇、無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、正丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)為溶劑，經(jīng)三步合成第一步取代喹唑啉-4-酮的合成將取代氨基苯甲酸和甲酰胺混合加熱，反應(yīng)2-10h，冷卻至室溫，抽濾，得到淺褐色固體，于乙醇中重結(jié)晶，得到白色絮狀固體取代喹唑啉-4-酮。第二步取代4-氯代喹唑啉類化合物的合成將五氯化磷、三氯氧磷、取代喹唑啉-4-酮混合加熱，約12-72h，至無氯化氫氣體放出為止。減壓蒸除三氯氧磷，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值在6-8之間，分液，萃取，干燥，脫溶，得到淡黃色固體，用石油醚重結(jié)晶，得到白色固體取代4-氯代喹唑啉類化合物。第三步N-芳基取代4-氨基喹唑啉類化合物的合成將取代4-氯喹唑啉剛好溶于下列任一溶劑中(如異丙醇、無水乙醇、DMF、正丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)等)，加入下列任一芳香胺(如含氟苯環(huán)、含氟芳環(huán)、雜環(huán)、稠環(huán)等)，加熱回流2-72h，停止反應(yīng)，抽濾，洗滌，得到產(chǎn)物N-取代苯環(huán)或雜環(huán)4-氨基喹唑啉類化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物——喹唑啉衍生物及制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物和其藥學(xué)上或植物保護上可接受的鹽及其制備方法。通式中R
文檔編號C07D239/00GK1597671SQ200410040289
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月20日
發(fā)明者劉剛, 宋寶安, 楊松, 金林紅 申請人:貴州大學(xué)