專利名稱：一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物的制備方法。
背景技術(shù)：
由雷尼替丁堿和枸櫞酸鉍在一定條件下制備雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)，其化學(xué)過程是 產(chǎn)品的化學(xué)名稱是N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N”-甲基-2硝基-1，1-乙烯二胺-2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鉍。本品是一類治療消化系統(tǒng)疾病的藥物。不僅具有雷尼替丁的抑制胃酸分泌的功能，而且還具有殺滅幽門羅桿菌的作用。該化合物最早由英國(guó)格蘭素(Glaxo)公司提出。在中國(guó)第一個(gè)申請(qǐng)了制備方法專利(ZL89104959)——呋喃衍生物制備方法。以雷尼替丁和枸櫞鉍為原料，以水為溶劑，反應(yīng)溫度為40-100℃，實(shí)例中90-95℃反應(yīng)。針對(duì)在高溫下所用原料，雷尼替丁或產(chǎn)品雷尼替丁枸櫞酸鉍均不穩(wěn)定的原因，中國(guó)專利CN1156143A進(jìn)行了改進(jìn)，將溶劑改為稀乙醇，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至20-30小時(shí)。本方法減少了反應(yīng)物和產(chǎn)品的分解，提高了產(chǎn)品純度，但反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)較多。為解決CN1156143A中反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)的問題，中國(guó)專利CN1236779A又采用超聲波催化反應(yīng)，將反應(yīng)時(shí)間縮短為一小時(shí)，本方法時(shí)間很短，終點(diǎn)把握困難。在分離產(chǎn)物時(shí)需加入50倍以上的無水乙醇析出產(chǎn)品。以上三種方法均未提出產(chǎn)品精制方法。
本發(fā)明采用季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑制備產(chǎn)品，反應(yīng)液中采用共沸脫水或直接將反應(yīng)溶液噴霧干燥或冷凍干燥均可分離出產(chǎn)品。其中共沸脫水方法也用精制產(chǎn)品。本發(fā)明中相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的方法和反應(yīng)液中分離產(chǎn)品的方法也應(yīng)用于制備雷尼替丁酒石酸鉍。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比較，所用主要反應(yīng)原料與以上三種專利所使用原料相同，本反應(yīng)已達(dá)到的效果，采用水為溶劑，低溫反應(yīng)，相轉(zhuǎn)移催化。尤其是在反應(yīng)液產(chǎn)物分離過程中采用共沸脫水技術(shù)或噴霧干燥或冷凍干燥技術(shù)首先析出產(chǎn)物。而用酒精共沸脫水又可精制產(chǎn)品，產(chǎn)品為雷尼替丁枸櫞酸鉍的二水合物。
實(shí)施例一按照British Pharmaceutical Codex 1949年版方法制備枸櫞酸鉍。按照文獻(xiàn)黃龍祥，呂春緒，鹽酸雷尼替丁精制方法的改進(jìn)[J]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2003，34(5)215的方法制備雷尼替丁堿。
實(shí)施例二將雷尼替丁堿38g，枸櫞酸鉍35g加入至80ml水中，再加入十六烷基三甲基溴化銨1.5g，水浴40-50℃，攪拌4-5小時(shí)，溶液基本澄清，過濾，棄濾餅，濾液減壓蒸除水分約30-40ml，滴加無水乙醇150ml，充分?jǐn)嚢?，蒸餾脫水析出類白色產(chǎn)物，過濾得粗品。先將粗品溶解于40ml水中，充分?jǐn)嚢?，滴加無水乙醇150ml，共沸蒸餾脫水制得產(chǎn)物雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物45-48g，產(chǎn)品符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例三其余與實(shí)施例二相同，不同點(diǎn)在于用甲苯為脫水劑析出產(chǎn)品(粗品)。用無水乙醇共沸脫水精制得到產(chǎn)物。
實(shí)施例四其余與實(shí)施例二相同，不同點(diǎn)在于反應(yīng)液采用甲基乙基酮作脫水劑析出產(chǎn)品(粗品)。
實(shí)施例五其余與實(shí)施例二相同，不同點(diǎn)在于用噴霧干燥方法得到粗品。
實(shí)施例六其余與實(shí)施例二相同，不同點(diǎn)在于用冷凍干燥法得到粗品。
實(shí)施例七其余與實(shí)施例二相同，不同點(diǎn)在于用酒石酸鉍35g代替實(shí)施例二中的枸櫞酸鉍，得產(chǎn)物雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物35-40g。
實(shí)施例八其余與實(shí)施例二、四、五、六、七相同，不同點(diǎn)在于用無水乙醇共沸脫水精制得到產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種由雷尼替丁枸櫞酸鉍或雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物的制備方法，其特征是在雷尼替丁堿與枸櫞酸鉍或酒石酸鉍的水溶液中，利用相轉(zhuǎn)移催化法在0-50℃范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后分離產(chǎn)物的方法為在反應(yīng)液中加入脫水劑共沸帶水析出或者噴霧干燥法或者冷凍干燥法得到產(chǎn)物雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽或者雷尼替丁酒石酸鉍鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物的制備方法，其特征是反應(yīng)選用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物的精制方法，其特征是，脫水劑用甲苯、乙醇或者甲基異丁基酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物的制備方法，其特征是用噴霧干燥法或者冷凍干燥法得到產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述雷尼替丁枸櫞酸鉍復(fù)合物的制備方法，其特征是也用于精制產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由雷尼替丁堿和枸櫞酸鉍或者酒石酸為原料制備雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物的制備方法，在一定條件下制備雷尼替丁堿枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)。其特點(diǎn)有三1.反應(yīng)溶劑為水并用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)，反應(yīng)溫度為0℃－50℃，反應(yīng)時(shí)間2－8小時(shí)。2.在反應(yīng)液中加入脫水劑共沸帶水或噴霧干燥法或冷凍干燥法分離產(chǎn)物。3.共沸脫水精制技術(shù)。工藝成熟，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉。本產(chǎn)品用于胃藥，治療消化系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1569847SQ20041004940
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者王健祥 申請(qǐng)人:王健祥