專利名稱：母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)例如在DE-OS 21 60 103的第5頁第3段中所公開的母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α-生育酚(TCP)的新方法，該方法包括將特征為具有0至3個甲基的氫醌，尤其是2，3，5-三甲基氫醌(TMHQ)與植醇(PH)或植醇衍生物例如異植醇(IP)或(正)(異)植基化合物在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓，Gd(OSO2CF3)3的情況下在兩相溶劑系統(tǒng)中進行反應。
背景技術：
已知(全-外消旋)-α-生育酚(或如其在現(xiàn)有技術中最常表示的那樣，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇(α-生育酚)的對映體的四個非對映異構體對的混合物，其生物學活性最強并且在工業(yè)上是維生素E組中最重要的成員。
在下面所選擇的文獻中描述了許多通過將TMHQ與IP或PH在存在催化劑或催化劑系統(tǒng)的情況下在溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行反應來生產(chǎn)“d，l-α-生育酚”(在下文所述的文獻中被如此稱呼)的方法。
EP-A 0 658 552公開了一種制備α-生育酚及其衍生物的方法，其中用氟磺酸鹽[M(RSO3)3]、硝酸鹽[M(NO3)3]和硫酸鹽[M2(SO4)3]作為催化劑，M表示Sc、Y或鑭系原子，R表示氟、可以被一個或多個氟原子所取代的氟化的低級烷基或芳基。該反應是在對催化劑、起始材料，TMHQ和烯丙醇衍生物或鏈烯醇而言為惰性的溶劑中進行的，溶劑的實例有芳族烴、鏈狀或環(huán)狀醚、酯和氯化烴。所用的烯丙醇衍生物或鏈烯醇的摩爾比優(yōu)選比TMHQ過量4％或10％。
根據(jù)EP-B 0 694 541，可以用碳酸酯、低級脂肪酸酯或非極性溶劑和低級C1-5醇的混合溶劑作為制備TCP的溶劑。對于催化劑而言，可以使用無機酸、路易斯酸、酸性離子交換樹脂或Sc、Y或鑭系元素的三氟甲磺酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽。優(yōu)選使用等摩爾量的起始材料、TMHQ和IP、PH或PH衍生物。
在EP-A 1 180 517的方法中，將TMHQ和IP或PH在存在二(全氟化烴基磺?；?酰亞胺或其金屬鹽的情況下進行反應，得到TCP。用于此反應的溶劑是極性有機溶劑如脂肪族和環(huán)狀的酮、脂肪族和環(huán)狀的酯和碳酸酯，以及非極性有機溶劑如脂族和芳族烴或其混合物。
在Applied Catalysis AGeneral 202(2000)，第117至120頁中，用“微囊化的”(MC)催化劑，MC-(F3CSO2)2NH和MC-Sc(OSO2CF3)3從TMHQ和IP開始來合成TCP。不幸地是，該MC-催化劑不能再循環(huán)使用并且在單次使用后就喪失了其活性。
Journal of Catalysis182，282-284(1999)中描述了用多相的固體酸性催化劑如NafionNR 50——一種四氟乙烯和全氟代磺?；训墓簿畚?、或Amberlyst15——一種具有SO3H官能團的強酸性陽離子交換樹脂來進行TCP合成。但是，這些催化劑十分昂貴。
為了獲得母育酚、母育酚衍生物和生育酚如α-生育酚，根據(jù)DE-OS 2160 103以及US 3,789,086的方法，將其中X是氫、烷?；蚍减；襌1、R2和R3獨立地是氫或甲基的下式的化合物 與其中Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-且A是氫、羥基、醚化的羥基或酯化的羥基的下式化合物在存在HCl和作為催化劑的Fe和/或FeCl2的情況下進行反應。

本發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供一種通過使用催化劑和溶劑來制備母育酚、母育酚衍生物和生育酚，尤其是α-生育酚的方法，其中所用的催化劑沒有腐蝕作用或至少腐蝕作用大大降低，其是無毒的并且不貴，不會污染環(huán)境并且可以盡可能選擇性地并以高收率催化所需的反應。此外，該催化劑應易于分離并且可以重復使用多次。
本發(fā)明的目的可以通過將式(II)的化合物a) 其中X1、X2和X3彼此獨立地是氫或甲基，即，特征為0至3個甲基的氫醌，即TMHQ(X1＝X2＝X3＝甲基的式(II))、2，3-二甲基氫醌、2，5-二甲基氫醌、2，6-二甲基氫醌、2-甲基氫醌或氫醌，優(yōu)選TMHQ，與化合物b)反應來實現(xiàn)，化合物b)選自下面式(III)和(IV)所示的PH(R＝OH的式(IV))、IP(R＝OH的式(III))、和(異)植醇衍生物，R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基， 化合物b)優(yōu)選選自PH、IP和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物，更優(yōu)選選自PH和IP，最優(yōu)選是IP，該反應使用三氟甲磺酸釓，Gd(OSO2CF3)3作為催化劑在一種兩相溶劑系統(tǒng)中進行，獲得X1、X2和X3彼此獨立地選自氫或甲基的下式(I)的化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，X1、X2和X3優(yōu)選都是甲基(＝TCP)， 對于取代基R而言“C2-5-烷酰氧基”的優(yōu)選實例是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
雖然制備(a)(全-外消旋)-母育酚(衍生物)或(全-外消旋)-生育酚，尤其是(全-外消旋)-α-生育酚是優(yōu)選的，但是本發(fā)明并不限于制備該特定的異構體形式并且可以通過使用適宜異構體形式的植醇、異-植醇或其衍生物作為起始材料來獲得其它的異構體形式。因此，當使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或適宜的(異)植醇衍生物和TMHQ時可以獲得例如(RS，R，R)-α-生育酚。同樣適用于其它手性母育酚(衍生物)類物質(zhì)和生育酚類物質(zhì)的生產(chǎn)。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實施方案中，將TMHQ與PH和/或IP進行反應，更優(yōu)選將其與IP進行反應，從而得到TCP。
催化劑Gd(OSO2CF3)3可以根據(jù)例如Moulay El Mustapha Hamidi和Jean-Louis Pascal在Polyhedron 1994，13(11)，1787-1792中所述的方法來制造，也可以通過商業(yè)途徑獲得，其可以以固態(tài)形式、以及溶液形式或混懸液形式來使用。優(yōu)選將該催化劑溶解或混懸于極性有機溶劑中，其是兩相溶劑系統(tǒng)(見下文)的一部分，反應在其中進行。該溶液的濃度并不關鍵。此外，該催化劑可以耐受痕量的質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇和水。在該反應結束后，可以與極性相一起將該催化劑再循環(huán)。
適用于化合物a)，優(yōu)選地是TMHQ和化合物b)的反應從而產(chǎn)生本發(fā)明的母育酚、母育酚衍生物或生育酚如TCP的兩相溶劑系統(tǒng)是極性非質(zhì)子有機溶劑如環(huán)碳酸酯，尤其是碳酸亞乙酯、異丙二醇碳酸酯和1，2-丁二醇碳酸酯和非極性溶劑如直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-15-烷烴，尤其是直鏈、支鏈或環(huán)狀C6-10烷烴的混合物。
尤其優(yōu)選的極性非質(zhì)子有機溶劑是碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯。
特別優(yōu)選的非極性溶劑有己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷或其混合物。最優(yōu)選的非極性溶劑是庚烷。
最優(yōu)選的兩相溶劑系統(tǒng)是碳酸亞乙酯和/或異丙二醇碳酸酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，尤其是碳酸亞乙酯和庚烷的混合物、異丙二醇碳酸酯和辛烷的混合物、碳酸亞乙酯、異丙二醇碳酸酯和庚烷的混合物。
優(yōu)選化合物a)(尤其是TMHQ)的摩爾量比化合物b)的摩爾量高至少約25％。該反應混合物中化合物a)與化合物b)的摩爾比優(yōu)選地在約1.25∶1至3∶1之間變化，更優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
所用催化劑Gd(OSO2CF3)3的量是以以較低摩爾量使用的化合物b)的量為基礎的。Gd(OSO2CF3)3與化合物b)的相對量通常為約0.1至約1.8mol％，優(yōu)選為約0.5至約1.5mol％，更優(yōu)選為約0.8至約1.2mol％。這樣的Gd(OSO2CF3)3的量足以獲得所需產(chǎn)品的高收率。在本文的上下文中，表述“Gd(OSO2CF3)3的量”應被理解為指的是存在的純?nèi)谆撬後彽闹亓?，但是該催化劑可以是不純的?或具有溶劑的加合物的形式。在例如US 3,615,169中對加合物的合成進行了描述。
在該兩相溶劑系統(tǒng)中，極性溶劑的量與非極性溶劑的量方便地在約5∶1至約1∶10體積之間變化，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5體積，更優(yōu)選為約2∶1至約1∶1.25體積。以1mmol的化合物b)為基礎，所用極性溶劑的量方便地為約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選為約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選為約0.8ml至約1.6ml。
本發(fā)明的優(yōu)點是在兩相溶劑系統(tǒng)中所用的環(huán)狀碳酸酯和未反應的化合物a)如TMHQ可以被再循環(huán)利用。因此，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是一種制備式(I)化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，優(yōu)選TCP的方法， 其包含下面的步驟i)將X1、X2和X3彼此獨立地是氫或甲基的式(II)的化合物a)，優(yōu)選TMHQ 與選自PH、IP和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(異)-植醇衍生物的化合物b)， 在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓Gd(OSO2CF3)3的情況下在基本由極性有機溶劑和非極性有機溶劑所組成的兩相溶劑系統(tǒng)中進行反應，其中將化合物a)，優(yōu)選TMHQ，溶解或混懸于極性有機溶劑中，并且化合物a)的摩爾量，尤其是TMHQ的摩爾量比化合b)的摩爾量至少高約25％，存在于反應混合物中的化合物a)與化合物b)的摩爾比優(yōu)選為約1.25∶1至約3∶1，更優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1；ii)將包含極性有機溶劑、催化劑和未反應的化合物a)如TMHQ的極性相與包含非極性有機溶劑和所制備的式(I)的化合物(母育酚(衍生物)或生育酚)的非極性相分離；iii)將極性相再循環(huán)到該方法的步驟i)中。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)的反應方便地是在約80℃至約160℃的溫度下進行的，優(yōu)選在約90℃至約150℃，更優(yōu)選在約100℃至約145℃的溫度下進行。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)進行反應的壓力并不關鍵，但是該反應方便地是在大氣壓力下進行的。
此外，本發(fā)明的方法一般是在惰性氣氛下進行的，優(yōu)選地是在氮氣或氬氣下進行的。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)的實際反應一般持續(xù)約2小時至約24小時，優(yōu)選持續(xù)約3小時至約23小時，尤其是約4小時至約22小時。
本發(fā)明的方法可以分批操作或者連續(xù)操作，并且一般以十分簡單的方式進行操作，例如(1)將化合物b)分份或連續(xù)加入到非極性溶劑(如上所述)和Gd(OSO2CF3)3和化合物a)在極性溶劑(如上所述)中的溶液/混懸液的混合物中。
另外的可能性是(2)將化合物b)在非極性溶劑(如上所述)中的溶液分份或連續(xù)加入到各自溶解或混懸于極性溶劑例如如上所述的極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。
還可以(3)將Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物——各自溶解或混懸于極性溶劑中——分份或連續(xù)加入到溶解于非極性溶劑中的化合物b)中，或(4/5)加入到溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)和溶解或混懸于非極性溶劑中的化合物b)的混合物中。該操作的變型(4)和(5)可以如下所述進行
(4)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和基本等摩爾量的溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)的混合物中加入各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。這里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過量的化合物a)的量。
(5)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)的混合物(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過量的化合物a)的量)中加入各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。相對于所用的化合物b)的量而言，這里所加入的化合物a)的量基本是等摩爾量的。
還可以將溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)或各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物分份或連續(xù)加入到溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。其可以以三種不同的方式來進行(6)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過量的化合物a)的量)加入化合物a)在極性溶劑中的溶液或混懸液。相對于所用的化合物b)的量而言，這里所加入的化合物a)的量基本是等摩爾量的。
(7)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和基本等摩爾量的化合物a)的混合物中加入化合物a)在極性溶劑中的溶液或混懸液。這里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過量的化合物a)的量。
(8)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中，該混合物中Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的量低于其在反應中所用的總量)中加入另外數(shù)量的各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)。開始進行反應所用的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液和所加入的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液優(yōu)選具有相同的濃度。
此外，(9)可以將Gd(OSO2CF3)3在極性溶劑中的溶液/混懸液加入到化合物a)在極性有機溶劑中的溶液/混懸液和化合物b)在非極性有機溶劑中的溶液的兩相混合物中。
優(yōu)選方法(1)和(9)，最優(yōu)選方法(1)。
將一種組分加入到其它組分中的速率并不關鍵。被加入組分適宜地是在約20至約90分鐘的時間內(nèi)被連續(xù)加入的，優(yōu)選約25至約75分鐘，更優(yōu)選約30至約60分鐘，其不依賴于進行該方法的規(guī)模。
以該溶液的總重量為基礎，溶解于非極性溶劑中的化合物b)的濃度適宜地為約5至約35％重量，優(yōu)選為約10至約30％重量，更優(yōu)選為約15至約25％重量。
在各種情況中，以該溶液的總重量為基礎，溶解或混懸于極性溶劑(含有或不含有Gd(OSO2CF3)3)中的化合物a)的濃度通常為約5至約25％重量，優(yōu)選為約5至約20％重量，更優(yōu)選為約10至約17％重量。
在完全加入化合物b)的溶液/混懸液或化合物a)的溶液/混懸液或Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物的溶液/混懸液并隨后反應適宜的時間后，將該兩相溶劑系統(tǒng)的兩相彼此分開有利地將包含極性有機溶劑、未反應的化合物a)和催化劑的極性相進行再循環(huán)利用。可以用有機化學領域常用的操作來完成產(chǎn)物(式(I)的化合物；母育酚、母育酚衍生物或生育酚，優(yōu)選為TCP)與非極性相，即非極性溶劑的分離以及如果需要的話對其進行的純化。
使用本發(fā)明方法中的催化劑的優(yōu)點是避免了腐蝕作用、避免了含有氯化副產(chǎn)品的廢水污染物、未反應的化合物a)可以進行再循環(huán)利用和可以將催化劑再循環(huán)利用。如果化合物a)是TMHQ，另外的優(yōu)點是(全-外消旋)-TCP的收率高、選擇性高以及在反應后可以容易地將所產(chǎn)生的(全-外消旋)-TCP從混合物中分離出來。
例如，可以用標準的方法將TCP轉(zhuǎn)化成其醋酸酯、琥珀酸酯、以及其它公知的應用形式，例如可以用Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，第A27卷，第5版，第484至485頁，VCH VerlagsgesellschaftmbH，D-69451 Weinheim，1996中所描述的方法來進行。與例如對氧化條件不穩(wěn)定的TCP相反，這些酯更穩(wěn)定并且更易于進行處理。
制備α-生育酚及其酯的制劑的方法可以用本領域技術人員公知的任何方法將由本發(fā)明的方法所獲得的α-生育酚或按照常規(guī)方法由其而獲得的酯進行進一步的配制，例如可以用在US 6,162,474、US2001/0009679、US 6,180,130、US 6,426,078、US6,030,645、US 6,150,086、US 6,146,825、US 6,001,554、US 5,938,990、US6,530,684、US 6,536,940、US 2004/0053372、US 5,668,183、US 5,891,907、US 5,350,773、US 6,020,003、US 6,329,423、WO 96/32949、US 5,234,695、WO 00/27362、EP 0 664 116、US 2002/0127303、US 5,478,569、US5,925,381、US 6,651,898、US 6,358,301、US 6,444,227、WO 96/01103和WO 98/15195中所公開的這些方法來進行。
用下面的實施例來對本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的實施方案進行說明。這些實施例僅僅是用于進行說明，而不是要對本發(fā)明進行限制，因為可以對其進行許多不脫離本發(fā)明范圍和主旨的變化。
實施例常規(guī)注釋TMHQ(98％，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)不經(jīng)進一步純化直接使用。異植醇(97％，Teranol，Lalden，瑞士)添加有Metrohm 665 Dosimat。Gd(OSO2CF3)3可以通過商業(yè)途徑獲得，例如由Aldrich(Buchs，瑞士)以98％的純度獲得。碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯1∶1-混合物得自Huntsman(Huston Texas；Lot 8N400)。
用氣相色譜(GC)對粗品進行分析。所有的反應都是在氬氣下進行的。
實施例A-C從IP開始進行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個配有機械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.53g(50mmol)TMHQ、不同量的催化劑Gd(OSO2CF3)3(其量基于IP計；見表1)、50ml碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯的混合物(v/v＝1∶1)和50ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴140至145℃)。以0.6ml/分鐘的速度向其中加入11.9ml(33mmol)的IP。在完全加入IP后，以與庚烷的混合物的形式蒸餾出約0.2ml的水。然后，將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來完成反應。因此，該反應混合物在125至130℃下加熱22小時。然后將其冷卻至80℃。向碳酸酯相中加入50ml庚烷。將該反應混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉。得到一種粘性油狀物，通過使用內(nèi)標的GC對其進行分析。(全-外消旋)-TCP的收率(見表1)是基于IP計算的。將含有未反應的TMHQ和催化劑Gd(OSO2CF3)3的碳酸酯層再循環(huán)使用。
表1催化劑的量對TCP生產(chǎn)的影響
*反應時間＝20小時；所有其它情況都為22小時。
實施例D由醋酸植酯開始進行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個配有機械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、202.2mg Gd(OSO2CF3)3(基于醋酸植酯計，為1mol％)、40g碳酸亞乙酯和15ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。將11.17g(32.79mmol)醋酸植酯溶解于35ml庚烷中并在1小時15分鐘內(nèi)通過滴液漏斗將其加入到燒瓶中。將該滴液漏斗用3ml庚烷進行洗滌。在完全加入醋酸植酯后，蒸餾出約0.2ml的水。在約10分鐘內(nèi)將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來完成反應。因此，該反應混合物在125至130℃下加熱1小時45分鐘。然后將其冷卻至80℃并向該混合物中加入50ml庚烷。將該反應混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時內(nèi)降至10mbar。以91.54％的純度(GC，內(nèi)標)分離出14.45g的粘性油狀物。收率13.23g(全-外消旋)-TCP，以醋酸植酯計，收率為93.6％。
實施例E由苯甲酸植酯開始進行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個配有機械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、203.9mg Gd(OSO2CF3)3(以苯甲酸植酯計，為1mol％)、40g碳酸亞乙酯和25ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。將13.22g(32.82mmol)苯甲酸植酯溶解于25ml庚烷中并在1小時20分鐘內(nèi)通過滴液漏斗將其加入到燒瓶中。將該滴液漏斗用3ml庚烷進行洗滌。在完全加入IP后，蒸餾出約0.6ml的水。在約10分鐘內(nèi)將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來完成反應。因此，該反應混合物在125至130℃下加熱2小30分鐘。然后將其冷卻至80℃并向該混合物中加入50ml庚烷。將該反應混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時內(nèi)降至10mbar。以79.04％的純度(GC，內(nèi)標)分離出17.0g含有少量固體的高粘度的油狀物。收率13.44g(全-外消旋)-TCP，以苯甲酸植酯計，收率為95.0％。
比較實施例F在庚烷中進行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個配有機械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、200.7mg Gd(OSO2CF3)3(以IP計，為1mol％)和50ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。以0.6ml/分鐘的速度加入11.9ml(33mmol)IP。在完全加入IP后，蒸餾出痕量的水。然后，將該反應混合物在98至101℃下加熱27小時。然后將其冷卻至室溫并用cellite/speedex對其進行過濾。將庚烷在減壓下蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時內(nèi)降至10mbar。以28.68％的純度(GC，內(nèi)標)分離出14.26g橙色沉淀。收率4.09g(全-外消旋)-TCP，以IP計，收率為28.8％。
表2實施例D-F的總結
權利要求
1.一種通過式(II)所示的化合物a)與化合物b)的催化反應來制備其中X1、X2和X3彼此獨立地是氫或甲基的式(I)化合物的方法， 式(II)化合物如下式所示 化合物b)選自植醇、異植醇和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物， 其特征在于該反應是在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓Gd(OSO2CF3)3的情況下在兩相溶劑系統(tǒng)中進行的。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的兩相溶劑系統(tǒng)基本由極性有機溶劑和非極性有機溶劑所組成，其中化合物a)被溶解或混懸于極性有機溶劑中，并且化合物a)的摩爾量比化合物b)的摩爾量高至少約25％；其中將包含極性有機溶劑、催化劑和未反應的化合物a)的極性相與包含非極性有機溶劑和所產(chǎn)生的式(I)化合物的非極性相分離開；和其中將所說的極性相再循環(huán)到權利要求1所述的催化反應中。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所說的C2-5-烷酰氧基選自乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
4.如權利要求1或2所述的方法，其中將化合物a)與選自植醇、異植醇和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物的化合物b)進行反應。
5.如權利要求1、2或4所述的方法，其中所說的化合物a)是2，3，5-三甲基氫醌。
6.如權利要求1或2所述的方法，其中所說的化合物a)是2，3，5-三甲基氫醌并且所說的化合物b)是植醇和/或異植醇，優(yōu)選是異植醇，由此制得α-生育酚。
7.如權利要求1或2所述的方法，其中所說的兩相溶劑系統(tǒng)基本是由極性溶劑和非極性溶劑所組成的，所說的極性溶劑是至少一種環(huán)狀碳酸酯，并且所說的非極性溶劑是至少一種直鏈、支鏈或環(huán)狀的C5-15-烷烴。
8.如權利要求7所述的方法，其中所說的環(huán)狀碳酸酯是碳酸亞乙酯和/或異丙二醇碳酸酯。
9.如權利要求7或8所述的方法，其中所說的直鏈、支鏈或環(huán)狀的C5-15-烷烴是己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或其混合物，優(yōu)選庚烷。
10.如權利要求7所述的方法，其中所說的兩相溶劑系統(tǒng)中極性溶劑與非極性溶劑的體積比為約5∶1至約1∶10，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5，尤其是約2∶1至約1∶1.25。
11.如權利要求7所述的方法，其中每mmol化合物b)使用約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選約0.8ml至約1.6ml的極性有機溶劑。
12.如權利要求1或2所述的方法，其中催化劑Gd(OSO2CF3)3與化合物b)的相對量為約0.1mol％至約1.8mol％，優(yōu)選為約0.5mol％至約1.5mol％，更優(yōu)選為約0.8mol％至約1.2mol％。
13.如權利要求1或2所述的方法，其中存在于反應混合物中的化合物a)與化合物b)的摩爾比為約1.25∶1至約3∶1，優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，更優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
14.如權利要求1至4或6至13中任一項所述的方法，其中化合物b)本身被分份或連續(xù)地加入到Gd(OSO2CF3)3、化合物a)和兩相溶劑系統(tǒng)的混合物中。
15.如權利要求1至4或6至13中任一項所述的方法，其中該反應是在約80℃至約160℃，優(yōu)選約90℃至約150℃，尤其是約100℃至約145℃的溫度下進行的。
16.生產(chǎn)α-生育酚酯和/或α-生育酚和/或其酯的制劑的方法，其中使用通過前面任意一項權利要求所述的方法制得的α-生育酚。
全文摘要
母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生產(chǎn)方法。本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α－生育酚的新方法，其是通過將特征為具有0至3個甲基的氫醌，尤其是2，3，5－三甲基氫醌與異植醇、植醇或(正)(異)植醇衍生物，最優(yōu)選地是與異植醇在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓，Gd(OSO
文檔編號C07D311/72GK1603322SQ20041005811
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權日2003年8月13日
發(fā)明者L·吉勞迪, W·伯拉斯 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司