專利名稱：(1r,2r)－或(1s,2s)－1－(4'－取代－1',8'－萘酰亞胺基)－2－氨基環(huán)己烷及其制法 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一類新型的手性溶解劑(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷及其制備方法，屬于手性溶解劑的制備技術(shù)領(lǐng)域，該手性溶解劑用于手性化合物的對(duì)映體純度測(cè)定，涉及手性化合物對(duì)映體的分離、分析領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
手性藥物就物理化學(xué)性質(zhì)而言，對(duì)映體之間僅僅是旋光性的不同，其他均無(wú)區(qū)別。在許多情況下，手性化合物的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速度及毒性等方面卻存在顯著的差異。因此，為了能準(zhǔn)確地了解藥效和安全用藥，急需發(fā)展和建立簡(jiǎn)單快速的手性藥物對(duì)映體的分離分析方法，用于臨床研究和醫(yī)藥質(zhì)量控制。手性羧酸是許多天然產(chǎn)物和藥物分子的重要結(jié)構(gòu)單元，是一類具有重大經(jīng)濟(jì)效益和科學(xué)意義的手性化合物，快速地測(cè)定其對(duì)映體純度，鑒定其絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)于醫(yī)藥，不對(duì)稱催化等領(lǐng)域的發(fā)展具有重要的作用。
在諸多的手性識(shí)別研究方法中，核磁共振(NMR)技術(shù)以其快速、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、用量少、可確定化合物的空間構(gòu)象及提供分子間相互作用的動(dòng)力學(xué)信息等優(yōu)點(diǎn)，迅速成為一種被廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的手性識(shí)別研究的工具。其中選用合適的NMR手性溶解劑可迅速準(zhǔn)確地測(cè)定對(duì)映體的純度和含量，對(duì)于藥物的開發(fā)，手性催化劑的快速篩選，特別是與產(chǎn)物的數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性的組合化學(xué)聯(lián)用，具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
目前有許多關(guān)于手性溶解劑(CSAs)的文獻(xiàn)報(bào)道，但適合于手性羧酸類化合物對(duì)映體識(shí)別的CSAs仍較少。光學(xué)活性的胺常被用作測(cè)定手性羧酸的手性溶解劑，其中以1-芳基乙胺類化合物的應(yīng)用最為廣泛(手性化合物的現(xiàn)代研究方法，1993年，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)出版社)。該類化合物在極性較弱的非質(zhì)子溶劑中都有較好的溶解性能，且都具有一個(gè)直接連在不對(duì)稱中心上的芳基。當(dāng)CSAs與一對(duì)對(duì)映體分子相互作用時(shí)，形成一對(duì)非對(duì)映體締合物，這對(duì)非對(duì)映體的探針基團(tuán)與CSAs上芳基的取向和平均距離不同引起芳基對(duì)探針基團(tuán)的選擇性抗磁屏蔽，從而使探針基團(tuán)產(chǎn)生化學(xué)位移不等價(jià)(ΔΔδ)。但有時(shí)因被測(cè)物的化學(xué)位移不等價(jià)(ΔΔδ)較小而使其應(yīng)用受到限制。這就需要我們?nèi)パ芯块_發(fā)新型的對(duì)手性羧酸類化合物具有更好的手性識(shí)別效果的手性溶解劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的問(wèn)題是提供一類制備簡(jiǎn)單，成本低廉的具有較好手性識(shí)別效果的手性溶解劑(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷化合物及其制備方法和用途。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷，其結(jié)構(gòu)式為 或 1R＝H 4R＝H2R＝Br 5R＝Br3R＝N(CH3)26R＝N(CH3)2(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷的制備方法將(1R，2R)-或(1S，2S)-環(huán)己二胺與4-取代-1，8萘二甲酸酐在乙醇，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇/DMF(1∶2)溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下回流4-5個(gè)小時(shí)，倒入冰水中，即有大量固體析出，最后用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得到目標(biāo)化合物。上述4-取代-1，8萘二甲酸酐為1，8萘二甲酸酐、4-溴-1，8萘二甲酸酐或4-(N，N-二甲氨基)-1，8萘二甲酸酐。
(1R，2R)-或(1S，2S)-環(huán)己二胺可按照文獻(xiàn)(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)的方法拆分外消旋的環(huán)己二胺得到。
以下是制備本發(fā)明所述化合物的反應(yīng)歷程
光學(xué)純的反式環(huán)己二胺可以由外消旋的環(huán)己二胺用(+)-酒石酸拆分得到，其拆分操作簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉易得。對(duì)于目標(biāo)化合物來(lái)說(shuō)，環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的存在使得環(huán)己烷的兩個(gè)手性中心上的取代基的空間構(gòu)象非常的穩(wěn)定，這一點(diǎn)對(duì)于手性溶解劑的對(duì)映體選擇性識(shí)別是非常有利的。同時(shí)氨基與羧基的成鹽作用在主客體相互作用時(shí)也扮演著重要的角色。我們結(jié)合這些特點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了這類新型的手性溶解劑(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷，通過(guò)1H NMR，13C NMR，MS，IR和元素分析對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。該類化合物具有較好的溶解性能。本發(fā)明所公開的這類新型的手性溶解劑對(duì)于十幾種手性有機(jī)羧酸，如一些手性藥物分子(異丁基布洛芬，酮基布洛芬，萘普森)，氨基酸的衍生物，α-甲氧基苯乙酸，二苯甲酰酒石酸等，都表現(xiàn)了較好的對(duì)映體選擇性識(shí)別效果(最大的化學(xué)位移不等價(jià)值(ΔΔδ)達(dá)到了100Hz以上)。例如對(duì)于α-甲氧基苯乙酸的對(duì)映體識(shí)別(主客體的摩爾比為1∶1)，α-手性氫作為探針基團(tuán)，化合物1-3作為手性溶解劑，化學(xué)位移不等價(jià)值(ΔΔδ)分別等于15.3Hz，16.5Hz和47.1Hz；而市銷的手性溶解劑，5-氨基-4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)卻不能對(duì)α-甲氧基苯乙酸的手性氫有選擇性識(shí)別(TetrahedronAsymmetry，1999，10，323-326)；對(duì)于丙氨酸的幾種磺?；苌铮袖N的手性溶解劑光學(xué)純的苯乙胺對(duì)它們就沒(méi)有較好的識(shí)別效果，而我們所合成的化合物1-6卻表現(xiàn)出較好的對(duì)映體識(shí)別效果，使客體分子的手性氫信號(hào)都實(shí)現(xiàn)了基線的分離，進(jìn)而可進(jìn)行對(duì)映體純度的測(cè)定。因此本發(fā)明所述的這類化合物將有可能成為新一代的手性羧酸類化合物的NMR手性溶解劑和手性衍生化試劑，對(duì)于手性化合物對(duì)映體純度的測(cè)定，手性化合物的分離分析，手性催化劑的篩選和組合化學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展有很好的促進(jìn)作用。
本發(fā)明制備的這類新型的手性溶解劑具有以下特點(diǎn)1.該類化合物的手性中心上分別連有氨基和取代的萘酰亞胺基，其中氨基可以和羧基通過(guò)成鹽來(lái)相互作用，是一個(gè)重要的作用位點(diǎn)；取代的萘酰亞胺基具有較大的芳香體系，可通過(guò)π-π作用與客體分子相結(jié)合，同時(shí)，也可對(duì)客體分子的探針基團(tuán)產(chǎn)生選擇性抗磁屏蔽作用，成為了另一個(gè)重要的作用位點(diǎn)，因此，該類化合物特別適合于作為含芳基的手性羧酸類化合物的手性溶解劑。
2.該類化合物由于環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的存在使得相鄰兩個(gè)手性中心上連接的氨基和取代的萘酰亞胺基在空間上具有非常穩(wěn)定的構(gòu)象，這一點(diǎn)有利于該類化合物的對(duì)映體選擇性識(shí)別。
3.該類化合物在極性較弱的非質(zhì)子溶劑中具有較好的溶解性，如CDCl3，CD2Cl2，CCl4，C6D6等等，使其非常適合于作為核磁共振的手性溶解劑。
4.(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷對(duì)一些手性羧酸如二苯甲酰酒石酸，氨基酸的衍生物在熒光光譜上表現(xiàn)出對(duì)映體選擇性識(shí)別效果，使其可作為一些手性羧酸化合物對(duì)映體識(shí)別的熒光探針。
5.該類化合物的合成簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，成本低廉。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施例1(1R，2R)-1-(1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷1的制備將240ml的環(huán)己二胺加入400ml的蒸餾水中，加熱到75℃，然后在攪拌的條件下，控制溫度在80-90℃，先分批加入150g(1mol)的(+)-酒石酸，再分批加入100ml(1.7mol)的冰醋酸，調(diào)至pH值約等于6。繼續(xù)攪拌，用冰浴冷卻2小時(shí)，抽濾，用80ml冰水洗，再用250×4ml甲醇洗，在空氣中干燥，得白色晶體{(-)chxnH2}{(+)tart}144g，[α]D20＝12.6°(c＝2，H2O)[文獻(xiàn)值[α]D20＝12.2°(c＝1，H2O)(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)]。
將上述母液加熱至80℃，攪拌下，加入375g(2.5mol)的(+)-酒石酸，室溫下攪拌過(guò)夜，析出沉淀，過(guò)濾，40ml冰水洗，250×4ml甲醇洗，在空氣中干燥，得白色晶體{(+)chxnH2}{H(+)tart}2·H2O 179g，[α]D20＝25.4°(c＝2，H2O)[文獻(xiàn)值[α]D20＝25.8°(c＝1，H2O)(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)]。
稱取{(-)chxnH2}{(+)tart}115g放入500ml的分液漏斗中，加入含100g KOH(1.8mol)的70ml水溶液，搖勻，趁熱分離，分出有機(jī)層，置于500ml的圓底燒瓶中，接一個(gè)帶有KOH干燥管的回流冷凝管，加入250ml無(wú)水乙醚。加入過(guò)量的鈉，回流過(guò)夜，倒出胺相，再加入過(guò)量的鈉，回流過(guò)夜，再倒出胺相，用活性碳處理，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過(guò)濾。將該濾液置于室溫的水浴中，用水泵減壓濃縮，見(jiàn)有固體析出，停止?jié)饪s，放入冰箱中冷凍，即有大量的白色固體析出，趁冷過(guò)濾，用冰乙醚洗2次，得光學(xué)純的(1R，2R)-環(huán)己二胺30g，母液可再次濃縮，冷凍得另一部分產(chǎn)物5g，[α]D20＝-25.2°(c＝5，1N HCl)[文獻(xiàn)值[α]D20＝-25°(c＝5，1N HCl)(Aldrich，2001，p505)]。
在一只250ml的三口圓底燒瓶中加入3.96g(0.02mol)1，8-萘二甲酸酐和150ml的DMF溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使1，8-萘二甲酸酐溶解，加入2.74g(0.024mol)(1R，2R)-環(huán)己二胺的50ml DMF溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入1400ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得淺黃色針狀晶體，為目標(biāo)化合物1，產(chǎn)率93.5％；m.p.230-233℃；[α]D20＝2.28°(c＝2.5，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-8.55(m，6H，6ArH)，4.72-4.81(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHN)，3.71-3.80(td，1H，3Jae＝3.6Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHNH2)，1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.7，164.6，133.8，131.7，131.0，128.5，127.1，123.5，122.8，61.2，50.7，37.6，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，2933，2859，1690，1657，1625，1588，1342，1238，777；MS(FAB)m/z295[M+1]+；元素分析C18H18N2O2，理論值(％)C，73.45；N，6.16；H，9.52；實(shí)測(cè)值(％)C，73.04；N，6.21；H，10.23。
實(shí)施例2(1R，2R)-1-(4’-溴-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷2的制備光學(xué)純的環(huán)己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圓底燒瓶中加入2.77g(0.01mol)4-溴-1，8-萘二甲酸酐和90mlDMF/乙醇(2∶1)的溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入1.37g(0.012mol)(1R，2R)-環(huán)己二胺的30ml DMF/乙醇(2∶1體積比)溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入1000ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得淺黃色固體，為目標(biāo)化合物2，產(chǎn)率95.0％；m.p.211-214℃；[α]D20＝-12.8°(c＝0.0625，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.78-8.59(m，5H，5ArH)，4.69-4.77(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHN)，3.68-3.77(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHNH2)，1.20-2.53(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.1，164.0，133.1，132.6，131.9，131.2，130.6，130.1，129.3，128.3，123.3，122.8，61.3，50.7，37.8，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，3089，3070，2932，2854，1700，1661，1587，1405，1344，1237，1186，780；MS(FAB)m/z375[M+1]+；元素分析C18H17BrN2O2，計(jì)算值(％)C，57.92；N，4.59；H，7.51；實(shí)測(cè)值(％)C，58.37；N，4.61；H，7.66。
實(shí)施例3(1R，2R)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷3的制備光學(xué)純的環(huán)己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圓底燒瓶中加入1.2g(0.005mol)4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐和100ml乙醇溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入0.68g(0.006mol)(1R，2R)-環(huán)己二胺的30ml乙醇溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入500ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得亮黃色針狀晶體，為目標(biāo)化合物3，產(chǎn)率92.5％；m.p.183-184℃；[α]D20＝-16.0°(c＝0.025，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.10-8.55(m，5H，5ArH)，4.73-4.80(t，1H，3J＝9.9Hz，CHN)，3.73-3.82(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.2Hz，CHNH2)，3.098(s，6H，2CH3)1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝166.2，165.5，133.3，132.5，131.6，131.2，130.9，130.6，125.3，125.1，113.5，60.9，50.7，45.1，37.3，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3381，2926，2852，2798，1690，1643，1587，1389，1359，1241，1132，1082，1002，784，760；MS(FAB)m/z338[M+1]+；元素分析C20H23N3O2，計(jì)算值(％)C，71.19；N，6.87；H，12.45；實(shí)測(cè)值(％)C，70.73；N，7.15；H，12.41。
實(shí)施例4(1S，2S)-1-(1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷4的制備稱取{(+)chxnH2}{H(+)tart}2·H2O 177g放入500ml的分液漏斗中，加入含100g KOH(1.8mol)的50ml水溶液，搖勻，趁熱分離，分出有機(jī)層，置于500ml的圓底燒瓶中，接一個(gè)帶有KOH干燥管的回流冷凝管，加入250ml無(wú)水乙醚。加入過(guò)量的鈉，回流過(guò)夜，倒出胺相，再加入過(guò)量的鈉，回流過(guò)夜，再倒出胺相，用活性碳處理，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過(guò)濾。將該濾液置于室溫的水浴中，用水泵減壓濃縮，見(jiàn)有固體析出，停止?jié)饪s，放入冰箱中冷凍，即有大量的白色固體析出，趁冷過(guò)濾，用冰乙醚洗2次，得光學(xué)純的(1S，2S)-環(huán)己二胺29g，母液可再次濃縮，冷凍得另一部分產(chǎn)物8g，[α]D20＝+25.2°(c＝5，1N HCl)[文獻(xiàn)值[α]D20＝+25°(c＝5，1N HCl)(Aldrich，2001，p505)]。
在一只250ml的三口圓底燒瓶中加入3.96g(0.02mol)1，8-萘二甲酸酐和150ml的DMF溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使1，8-萘二甲酸酐溶解，加入2.74g(0.024mol)(1S，2S)-環(huán)己二胺的50ml DMF溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入1400ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得淺黃色針狀晶體，為目標(biāo)化合物1，產(chǎn)率90.5％；m.p.230-233℃；[α]D20＝-2.28°(c＝2.5，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-8.55(m，6H，6ArH)，4.72-4.81(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHN)，3.71-3.80(td，1H，3Jae＝3.6Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHNH2)，1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.7，164.6，133.8，131.7，131.0，128.5，127.1，123.5，122.8，61.2，50.7，37.6，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，2933，2859，1690，1657，1625，1588，1342，1238，777；MS(FAB)m/z295[M+1]+；元素分析C18H18N2O2，理論值(％)C，73.45；N，6.16；H，9.52；實(shí)測(cè)值(％)C，73.15；N，6.30；H，9.83。
實(shí)施例5(1S，2S)-1-(4’-溴-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷5的制備光學(xué)純的環(huán)己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圓底燒瓶中加入2.77g(0.01mol)4-溴-1，8-萘二甲酸酐和90mlDMF/乙醇(2∶1)的溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入1.37g(0.012mol)(1S，2S)-環(huán)己二胺的30ml乙醇溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入1000ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得淺黃色固體，為目標(biāo)化合物5，產(chǎn)率93.5％；m.p.211-214℃；[α]D20＝+12.8°(c＝0.0625，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.78-8.59(m，5H，5ArH)，4.69-4.77(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHN)，3.68-3.77(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHNH2)，1.20-2.53(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.1，164.0，133.1，132.6，131.9，131.2，130.6，130.1，129.3，128.3，123.3，122.8，61.3，50.7，37.8，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，3089，3070，2932，2854，1700，1661，1587，1405，1344，1237，1186，780；MS(FAB)m/z375[M+1]+；元素分析C18H17BrN2O2，計(jì)算值(％)C，57.92；N，4.59；H，7.51；實(shí)測(cè)值(％)C，58.09；N，4.78；H，7.34。
實(shí)施例6(1S，2S)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷6的制備光學(xué)純的環(huán)己二胺的拆分同上。
在一只100ml的三口圓底燒瓶中加入1.2g(0.005mol)4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐和50ml DMF溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱回流使4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入0.68g(0.006mol)(1S，2S)-環(huán)己二胺的30ml DMF溶液，回流半小時(shí)，溶液變澄清，再回流反應(yīng)4-5小時(shí)，趁熱倒入500ml的冰水中，即有大量的固體析出，抽濾，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，得亮黃色針狀晶體，為目標(biāo)化合物6，產(chǎn)率90.8％；m.p.183-184℃；[α]D20＝+16.0°(c＝0.025，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.10-8.55(m，5H，5ArH)，4.73-4.80(t，1H，3J＝9.9Hz，CHN)，3.73-3.82(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.2Hz，CHNH2)，3.098(s，6H，2CH3)1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝166.2，165.5，133.3，132.5，131.6，131.2，130.9，130.6，125.3，125.1，113.5，60.9，50.7，45.1，37.3，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3381，2926，2852，2798，1690，1643，1587，1389，1359，1241，1132，1082，1002，784，760；MS(FAB)m/z338[M+1]+；元素分析C20H23N3O2，計(jì)算值(％)C，71.19；N，6.87；H，12.45；實(shí)測(cè)值(％)C，70.94；N，7.03；H，11.89。
應(yīng)用實(shí)施例所有的NMR實(shí)驗(yàn)均采用CDCl3為溶劑，在Varian Mercury VX300 FT-NMR上進(jìn)行測(cè)試，以TMS為內(nèi)標(biāo)。等摩爾比的主、客體(本發(fā)明的產(chǎn)物1、2、3、4、5或6為主體)加入核磁管，加入0.5ml CDCl3配成濃度為20mM的溶液，在25℃條件下，置于核磁儀上測(cè)試。客體分子的α-手性氫和α-甲基的化學(xué)位移不等價(jià)值(ΔΔδ)列于表1。
表1.客體分子的α-氫和α-甲基的化學(xué)位移不等價(jià)值(ΔΔδ)

權(quán)利要求
1.(1R，2R)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷，結(jié)構(gòu)式為 式中R＝H、Br或N(CH3)2；或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷，結(jié)構(gòu)式為 式中R＝H、Br或N(CH3)2。
2.權(quán)利要求1所述(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷的制備方法，其特征是將光學(xué)純的(1R，2R)-或(1S，2S)-環(huán)己二胺與4-取代-1，8萘二甲酸酐在乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙醇/N，N-二甲基甲酰溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下回流4-5個(gè)小時(shí)，倒入冰水中，即有固體析出，用乙醇或乙腈重結(jié)晶，即得(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷。
3.權(quán)利要求1所述(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亞胺基)-2-氨基環(huán)己烷用作核磁共振(NMR)的手性溶解劑，手性衍生化試劑或用于手性化合物的分離、分析。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型的手性溶解劑(1R，2R)－或(1S，2S)－1－(4’－取代－1’，8’－萘酰亞胺基)－2－氨基環(huán)己烷，其結(jié)構(gòu)式為如右，其制備方法為首先拆分外消旋的環(huán)己二胺分別得到兩種光學(xué)純的反式(1R，2R)－或(1S，2S)－環(huán)己二胺，然后與4－取代－1，8萘二甲酸酐在乙醇，N，N－二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇/DMF溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下回流4－5個(gè)小時(shí)，倒入冰水中，即有大量固體析出，最后用乙醇或乙腈重結(jié)晶兩次，即得目標(biāo)化合物。這類化合物在作為NMR手性溶解劑時(shí)，對(duì)于一些含芳基的手性羧酸，都表現(xiàn)了較好的對(duì)映體識(shí)別效果。該類化合物具有合成簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，對(duì)映體識(shí)別效果好，適用范圍較廣等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07B57/00GK1660814SQ20041006135
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者楊雪梅, 傅恩琴 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)