專利名稱：尿嘧啶化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尿嘧啶化合物及其用途。本發(fā)明的目的是提供具有出色除草活性的化合物。
背景技術(shù)：
最近，大量除草劑被出售并使用。但是，由于需要控制的雜草種類很多，并且在很長的周期里它們都可以生長，因此需要開發(fā)除草效力更高，除草譜更廣，并且對作物無植物毒性的除草劑。
USP 4,859,229公開了某些具有除草活性的苯基尿嘧啶化合物，但是，這些苯基尿嘧啶化合物作為除草劑并不總是具有足夠的活性。WO97/01541和WO 98/41093也公開了具有除草活性的取代的苯氧基苯基尿嘧啶化合物，但是，這些化合物作為除草劑并不總是具有足夠的活性。

發(fā)明內(nèi)容
為了發(fā)現(xiàn)具有出色除草活性的化合物，本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下列式(I)的尿嘧啶化合物具有出色的除草活性，由此完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明提供了式(I)的尿嘧啶化合物(I)(下文稱本發(fā)明化合物) 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；Y表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R1表示C1到C3烷基或C1到C3鹵代烷基；R2表示C1到C3烷基；R4表示氫或甲基；R5表示氫，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基；C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，或C3到C6鹵代炔基；X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素，X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基；以及含有這些化合物作為有效成分的除草劑。
另外，本發(fā)明還提供了用作制備本發(fā)明化合物的中間體的式(XXXII)苯胺化合物[XXXII] 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R17表示氧或硫；R4表示氫或甲基；R5表示C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基；X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素，X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基，式(XXXIV)化合物[XXXIV] 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R17表示氧或硫；R4表示氫或甲基；R5表示C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，或C3到C6鹵代炔基；R18表示C1到C6烷基或苯基；X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素；X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基，以及式(XXXIII)化合物[XXXII] 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基，R17表示氧或硫R4表示氫或甲基，R5表示C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，或C3到C6鹵代炔基，X1表示鹵素，氰基，或硝基，X2表示氫或鹵素，X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基。
本發(fā)明中，由W表示的C1到C3烷基亞氨基包括甲基亞氨基，乙基亞氨基等，由Y表示的C1到C3烷基亞氨基包括甲基亞氨基，乙基亞氨基等，由R1表示的C1到C3烷基指甲基，乙基，丙基，異丙基，由R1表示的C1到C3鹵代烷基包括溴甲基，氯甲基，氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1，1-二氟乙基，3，3，3-三氟丙基等，由R2表示的C1到C3烷基指甲基，乙基，丙基，異丙基，由R5表示的C1到C6烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，s-丁基，t-丁基等，由R5表示的C1到C6鹵代烷基包括溴甲基，氯甲基，氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，二氟甲基，氯二氟甲基，溴二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，2-氟乙基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3，3，3-三氟丙基，3，3，3-三氯丙基等，由R5表示的C3到C6鏈烯基包括烯丙基，1-甲基烯丙基，1，1-二甲基烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基等，由R5表示的C3到C6鹵代鏈烯基包括1-氯烯丙基，1-溴烯丙基，2-氯烯丙基，3，3-二氯烯丙基等，由R5表示的C3到C6炔基包括2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基等，由R5表示的C3到C6鹵代炔基包括3-氯-2-丙炔基，3-溴-2-丙炔基，1-氟-2-丙炔基，1-氯-2-丙炔基，1-溴-2-丙炔基，1-氯-2-丁炔基等，由R18表示的C1到C6烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，s-丁基，t-丁基，等，由X1表示的鹵素指氟，氯，溴，碘，由X2表示的鹵素指氟，氯，溴，碘，由X3和X4表示的鹵素指氟，氯，溴，碘，由X3和X4表示的C1到C6烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，s-丁基，t-丁基，等，由X3和X4表示的C1到C6鹵代烷基包括溴甲基，氯甲基，氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，二氟甲基，氯二氟甲基，溴二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基基，2-氟乙基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3，3，3-三氟丙基，3，3，3-三氯丙基，等，由X3和X4表示的C3到C6鏈烯基包括烯丙基，1-甲基烯丙基，1，1-二甲基烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，等，由X3和X4表示的C3到C6鹵代鏈烯基包括1-氯烯丙基，1-溴烯丙基，2-氯烯丙基，3，3-二氯烯丙基，等，由X3和X4表示的C3到C6炔基包括2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，等，由X3和X4表示的C3到C6鹵代炔基包括3-氯-2-丙炔基，3-溴-2-丙炔基，1-氟-2-丙炔基，1-氯-2-丙炔基，1-溴-2-丙炔基，1-氯-2-丁炔基，等，由X3和X4表示的C1到C6烷氧基C1到C6烷基包括甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，異丙氧基甲基，2-異丙氧基乙基，等，由X3和X4表示的C1到C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，s-丁氧基，t-丁氧基，等，由X3和X4表示的C1到C6鹵代烷氧基包括氯甲氧基，溴甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，等，由X3和X4表示的C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，1-甲氧羰基乙氧基，1-乙氧羰基乙氧基，2-甲氧羰基乙氧基，2-乙氧羰基乙氧基，等。
本發(fā)明化合物中，就殺蟲活性而言，優(yōu)選其中R1為由氟原子取代的甲基，如三氟甲基，二氟甲基，等，或由氟原子取代的乙基，如五氟乙基，1，1-二氟乙基，等，更優(yōu)選三氟甲基，R2為甲基或乙基，更優(yōu)選甲基，R5為C1到C3烷基，如甲基，乙基，和丙基，更優(yōu)選甲基或乙基，X1為鹵素，更優(yōu)選氯，X2為鹵素，更優(yōu)選氟，X3為氫，X4為氫，W為氧，和/或Y為氧的化合物。W在苯環(huán)上的取代位置優(yōu)選Y的鄰位，在這種情況下，R4優(yōu)選為氫或甲基，更優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明化合物中，有時存在由雙鍵衍生的幾何異構(gòu)體，由手性碳衍生的光學(xué)異構(gòu)體，以及非對映異構(gòu)體，本發(fā)明化合物也包括其異構(gòu)體及其混合物。
下面將描述本發(fā)明化合物的制備方法。
例如，本發(fā)明化合物可按下列制備方法((制備方法1)到(制備方法6))制備。
(制備方法1)通過在堿的存在下，使式[III]化合物[III] 其中，R1，R2，W，Y，X1，X2，X3和X4定義如上，與式[IV]化合物[IV] 其中，R4和R5定義如上，R6表示離去基團(tuán)，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，等，反應(yīng)，可制備本發(fā)明化合物。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選20到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到72小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[III]，理論劑量為1摩爾化合物[IV]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將得到的有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(制備方法2)在本發(fā)明化合物中，在脫水劑的存在下，使式[V]化合物[V] 其中，R1，R2，Y，X1，X2，X3和X4定義如上，與式[VI]醇類化合物[VI] 其中，R4和R5定義如上，反應(yīng)，可制備其中W為氧的本發(fā)明化合物[I]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選0到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
可使用的脫水劑為三芳基膦如三苯基膦等或三烷基膦如三乙基膦等，以及偶氮二甲酸二(低級烷基)酯如偶氮二甲酸二乙基酯，偶氮二甲酸二異丙基酯等。
就該反應(yīng)所使用的反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[V]，醇化合物[VI]的量為1到3摩爾，優(yōu)選1到1.5摩爾，三芳基膦或三烷基膦的量為1到3摩爾，優(yōu)選1到1.5摩爾，偶氮二甲酸二(低級烷基)酯的量為1到3摩爾，優(yōu)選1到1.2摩爾。根據(jù)反應(yīng)條件的不同這些試劑的比例可任意變化。
反應(yīng)中可使用的溶劑包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮，再將殘留物層析純化。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，并將殘留物層析純化。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過重結(jié)晶，等步驟純化。
(制備方法3)通過使用式[VII]羧酸化合物[VII] 其中，R1，R2，R4，W，Y，X1，X2，X3和X4定義如上，和式[VIII]醇類化合物[VIII]HO-R5[VIII]其中，R5定義如上，可制備本發(fā)明化合物。
該反應(yīng)進(jìn)行的步驟為，通過，例如，使羧酸化合物[VII]與氯化劑反應(yīng)得到酰氯(下文中稱作<方法3-1>)，然后，在堿存在下使該酰氯與化合物[VIII]反應(yīng)(下文中稱作<方法3-2>)。
<方法3-1>
該反應(yīng)可在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到150℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾羧酸化合物[VII]，氯化劑的理論劑量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的氯化劑的例子包括亞硫酰氯，硫酰氯，光氣，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，磷酰氯，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，壬烷，癸烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等，芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；鹵代脂族烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，例如，可將反應(yīng)溶液濃縮，殘留物用于<方法3-2>。
<方法3-2>
該反應(yīng)可在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾<方法3-1>中所用的羧酸化合物[VII]，醇化合物[VIII]和堿的理論劑量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的堿的例子包括無機(jī)堿，如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，等，含氮芳香化合物，如吡啶，喹啉，4-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2，3-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶，2，5-二甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，3，4-二甲基吡啶，3，5-二甲基吡啶，3-氯吡啶，2-乙基-3-甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，等，叔胺，如三乙胺，二異丙基乙胺，三-n-丙基胺，三-n-丁基胺，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷n-庚烷，壬烷，癸烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等，芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；鹵代脂族烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
該反應(yīng)的進(jìn)行并不限于上述方法，也可在縮合劑如1，1’-羰基二咪唑，1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，等的存在下進(jìn)行反應(yīng)，也可在酸催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，也可按其他已知方法進(jìn)行反應(yīng)。
(制備方法4)通過在堿的存在下，使式[IX]尿嘧啶化合物[IX] 其中，R1，R2和X2定義如上，R7表示氟，氯，溴或碘，以及X11表示硝基或氰基，與式[X]化合物[X] 其中，R4，R5，W，Y，X3，和X4定義如上，反應(yīng)，可制備其中X1為硝基或氰基的本發(fā)明化合物[I]。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾尿嘧啶化合物[IX]，理論劑量為1摩爾化合物[X]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，酸酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋇，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物。
該反應(yīng)有時需要使用催化劑來加速。催化劑可為碘化銅，溴化銅，氯化銅，銅粉，等，基于1摩爾尿嘧啶化合物[IX]，反應(yīng)中所使用的催化劑的量為0.0001到0.1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(制備方法5)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中X1為氟，氯，溴或碘的本發(fā)明化合物[I]。
其中，R1，R2，R4，R5，W，X2，X3和X4定義如上，X12表示氟，氯，溴或碘，以及Y1表示氧，硫，亞氨基或烷基亞氨基。
<方法5-1>由化合物[XI]制備化合物[XII]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[XI]可制備化合物[XII]。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XI]，鐵粉的劑量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾，然后，將反應(yīng)溶液倒入水中，以及過濾改集沉淀出的結(jié)晶，或用有機(jī)溶劑萃取，中和，濃縮等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法5-2>由化合物[XII]制備化合物[XIII]的方法通過i)在溶劑中將化合物[XII]重氮化，然后，ii)根據(jù)目的化合物的不同，使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫氟酸和硼酸的混合物(下文中稱氫硼氟酸)在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[XIII]。
第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XII]，重氮化試劑的理論量為1mol，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XII]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的劑量各為1到3摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化(見Org.Syn.Coll.Vol.2，604(1943)，Vol.1，136(1932))。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，根據(jù)目的化合物的不同，通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[XII]與重氮化試劑反應(yīng)，也可進(jìn)行上述反應(yīng)(見Heterocycles.，38，1581(1994)，等)。
使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
(制備方法6)通過在堿的存在下，使式[XXXI]尿嘧啶化合物[XXXI] 其中，R1，R4，R5，W，Y，X1，X2，X3和X4定義如上，與式[XXXX]化合物[XXXX]R18-R2[XXXX]其中，R18表示離去基團(tuán)，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，對苯甲磺酰氧基，等，R2定義如上，反應(yīng)，可制備本發(fā)明化合物。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選20到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾尿嘧啶化合物[XXXI]，理論劑量為1摩爾化合物[XXXX]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，金屬醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋇，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等，芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；醇，如甲醇，乙醇，乙二醇，異丙醇，t-丁醇，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
制備本發(fā)明化合物的方法中所使用的化合物[IV]，醇化合物[VI]，醇化合物[VIII]和化合物[X]可按已知方法制備，或，使用商業(yè)上可得到的原料。
通過將本發(fā)明化合物[I]酸水解可得到羧酸化合物[VII]。
制備本發(fā)明化合物的方法中所使用的一些中間體可通過，例如，下列制備方法((中間體制備方法1)到(中間體制備方法16))制備。
(中間體制備方法1)化合物[III]中，其中W和Y為氧或硫的化合物(即化合物[XIX])和化合物[XIV]可按下列反應(yīng)步驟所述的方法制備。
其中，R1，R2，R7，X2，X3，X4和X12定義如上，R15，R17各自獨(dú)立地表示氧或硫，以及R16表示保護(hù)基團(tuán)如甲硅烷基，如t-丁基二甲基甲硅烷基，等；可以被取代的C1到C6烷基，如t-丁基，甲基，等；可被取代的芐基，如芐基，等；甲氧基甲基，乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，等。
<方法A1-1>由化合物[XXXXI]制備化合物[XIV]的方法在堿存在下使化合物[XXXXI]與化合物[XXXXII]反應(yīng)，可得到化合物[XIV]。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XXXXI]，理論劑量為1摩爾化合物[XXXXII]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)，2)或3)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。
3)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A1-2>由化合物[XIV]制備化合物[XVI]的方法在堿存在下使化合物[XIV]與化合物[XV]反應(yīng)，可得到化合物[XVI]。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，優(yōu)選-5到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XIV]，理論劑量為1摩爾化合物[XV]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層用鹽酸、鹽水洗滌、干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A1-3>由化合物[XVI]制備化合物[XVII]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[XVI]可制備化合物[XVII]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XIV]，鐵粉的量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾，然后，將反應(yīng)溶液倒入水中，以及過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)溶液，中和，濃縮等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A1-4>由化合物[XVII]制備化合物[XVIII]的方法通過i)在溶劑中將化合物[XVII]重氮化，然后，ii)使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[XVIII]。
第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾通式化合物[XVII]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XVII]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的每種劑量為1到3摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，可通過加入水)，或用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，也可通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[XVII]與重氮化試劑在溶劑(例如，乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物)中反應(yīng)，而進(jìn)行上述反應(yīng)(見Heterocycles.，38，1581(1994)，等)。
<方法A1-5>由化合物[XVIII]制備化合物[XIX]的方法按照Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使用三溴化硼，氫溴酸/乙酸，濃鹽酸，濃硫酸，等，使化合物[XVIII]脫保護(hù)，可制備化合物[XIX]。
當(dāng)化合物[XVIII]中的R16為可被取代的芐基，如芐基時，化合物[XIX]也可通過在催化劑存在下氫化化合物[XVIII]而制備。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選0到50℃。反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。該反應(yīng)也可在加壓下進(jìn)行，該反應(yīng)通常在100到500kPa(1到5個大氣壓)下進(jìn)行。
基于化合物[XVIII]的重量，該反應(yīng)中所使用的催化劑的量為0.001到100％。
用于該反應(yīng)的催化劑的例子為無水鈀/碳，含水鈀/碳，氧化鉑，等。
溶劑包括羧酸如甲酸，乙酸，丙酸，等；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，等；醇如甲醇，乙醇，異丙醇，等；水；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾，然后濃縮溶液，或把反應(yīng)溶液倒入水中，然后過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或?qū)⒎磻?yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(中間體制備方法2)化合物[III]中，其中W為NH的化合物(即化合物[XXIII]化合物)可按下列反應(yīng)步驟所述的方法制備。
其中，R1，R2，R7，Y，X1，X2，X3和X4定義如上。
<方法A2-1>由化合物[XX]制備化合物[XXII]的方法在堿存在下使化合物[XX]與化合物[XXI]反應(yīng)，可得到化合物[XXII]。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XX]，理論劑量為1摩爾化合物[XXI]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物。
有時，加入催化劑可加速該反應(yīng)。
基于1摩爾化合物[XX]，該反應(yīng)中所使用的催化劑的量為0.0001到0.1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
催化劑為碘化銅，溴化銅，氯化銅，銅粉，等。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)，或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將所得的有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A2-2>由化合物[XXII]制備化合物[XXIII]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[XXII]可制備化合物[XXIII]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XXII]，鐵粉的劑量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾，然后，過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)溶液，中和，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(中間體制備方法3)化合物[III]中，其中W為氧的化合物(即化合物[V])可按下列反應(yīng)步驟所述的方法制備。
其中，R1，R2，Y，X1，X2，X3和X4定義如上。
通過i)在溶劑中使化合物[XXIII]與重氮化試劑反應(yīng)，然后，ii)在酸性溶劑中加熱該產(chǎn)物，或，在銅催化劑存在下使該產(chǎn)物與銅鹽作用，可制備化合物[V]。
第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到10℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XXIII]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，鹽酸，氫溴酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
在酸性溶劑中加熱的第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為60℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
酸性溶劑的例子為鹽酸，氫溴酸，硫酸溶液，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
在銅催化劑存在下使產(chǎn)物與銅鹽作用的第二步反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度為0℃到回流溫度，反應(yīng)時間為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XXIII]，銅催化劑的量為0.001到5摩爾，銅鹽的量為1到100摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的銅催化劑為氧化銅[I]，等，銅鹽為硫酸銅[II]，硝酸銅[II]，等。
所使用的溶劑的例子為水，鹽酸，硫酸，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(中間體制備方法4)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備化合物[IX]。
其中，R1，R2，R7，X2和X11定義如上。
通過在溶劑中將化合物[XXIV]重氮化，然后使重氮化合物與鹵化試劑反應(yīng)，可制備化合[IX]。
<第一步(重氮化反應(yīng))>
反應(yīng)溫度-20到20℃反應(yīng)時間一瞬間到5小時重氮化試劑的量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[XXIV])重氮化試劑亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等溶劑乙腈，鹽酸，等<第二步>
反應(yīng)溫度0到80℃反應(yīng)時間一瞬間到24小時鹵化試劑的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXIV])鹵化試劑碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸，等溶劑乙腈，鹽酸，等在鹵化試劑的存在下，使化合物[XXIV]與重氮化試劑在溶劑中反應(yīng)，也可制備化合物[IX]。
反應(yīng)溫度0到80℃反應(yīng)時間一瞬間到48小時重氮化試劑的量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[XXIV])重氮化試劑亞硝酸化物如亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等鹵化試劑的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXIV])鹵化試劑碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸，等溶劑乙腈，等使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[II]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
(中間體制備方法5)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中W為氧或硫的化合物[X](即化合物[XXVI])。
其中，R4，R5，R6，R15，Y，X3和X4定義如上。
在堿的存在下，使化合物[XXV]與化合物[IV]在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[XXVI]。
反應(yīng)溫度0到200℃反應(yīng)時間一瞬間到72小時化合物[IV]的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXV])堿的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXV])堿三乙胺，碳酸鉀，氫化鈉，等溶劑四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲醇，水，等；或其混合物(中間體制備方法6)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中Y為氧或硫的化合物[X](即化合物[XXX])。
其中，R4，R5，R6，R16，R17，W，n，X3和X4定義如上。
<方法A6-1>由化合物[XXVII]制備化合物[XXVIII]的方法通過使化合物[XXVII]與t-丁基二甲基甲硅烷基氯化物，異丁烯，芐基氯，芐基溴，等反應(yīng)可制備化合物[XXVIII](見Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版))。
<方法A6-2>由化合物[XXVIII]制備化合物[XXIX]的方法在堿的存在下，使化合物[XXVIII]與化合物[IV]在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[XXIX]。
反應(yīng)溫度0到200℃反應(yīng)時間一瞬間到72小時化合物[IV]的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXVIII])堿的量1到3摩爾(基于1摩爾化合物[XXVIII])堿三乙胺，碳酸鉀，氫化鈉，等溶劑四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲醇，水，等；或其混合物<方法A6-3>由化合物[XXIX]制備化合物[XXX]的方法按照“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(Manual of Organic Chemical Experiment出版)”vol.4，(Kagaku Dojin sha出版)，Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使化合物[XXIX]脫保護(hù)，可制備化合物[XXX]。特別是，通過在溶劑如二氯甲烷，乙酸乙酯，水，等中與三氟乙酸或氟化四丁基銨等反應(yīng)，可使其中R18為甲硅烷基如t-丁基二甲基甲硅烷基等的化合物[XXIX]脫保護(hù)。通過在催化劑存在下與氫反應(yīng)，可使其中R18為可被取代的芐基如芐基的化合物[XXIX]脫保護(hù)。
反應(yīng)溫度-20到150℃，優(yōu)選0到50℃反應(yīng)時間一瞬間到48小時催化劑的量0.001到100％重量比(基于化合物[XXIX])催化劑無水鈀/碳，含水鈀/碳，氧化鉑，等溶劑乙酸，乙酸乙酯，甲醇，等(中間體制備方法7)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中Y為氧或硫的化合物[XXXI]
其中，R1，R4，R5，R7，R17，W，X1，X2，X3和X4定義如上。R18表示C1到C6烷基(例如，甲基，乙基，等)或苯基，R19表示C1到C6烷基(例如，甲基，乙基，等)。
<方法A7-1>由化合物[XXXVI]制備化合物[XXXII]的方法通過將化合物[XXXVI]轉(zhuǎn)化成化合物[XXXVII]，然后與化合物[XXXVIII]反應(yīng)，可制備化合物[XXXII](見Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，vol.5，p.1035，(1995))。
<方法A7-2>由化合物[XXXII]制備化合物[XXXIII]的方法按USP 4,859,229等所述的已知方法，由化合物[XXXII]制備化合物[XXXIII]。
特別地，在有或沒有溶劑的存在下，通過使化合物[XXXII]異氰化可制備化合物[XXXIII]。
異氰化試劑光氣，氯甲酸三氯甲基酯，草酰氯，等異氰化試劑的量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[XXXII])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等，鹵代芳香烴如氯苯，等，酯如乙酸乙酯，等反應(yīng)溫度室溫到回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到48小時反應(yīng)完全后，通過濃縮反應(yīng)溶液，等可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A7-3>由化合物[XXXII]制備化合物[XXXIV]的方法按USP 4,879,229等所述的已知方法，由化合物[XXXII]制備化合物[XXXIV]。
特別地，在堿的存在下，通過使化合物[XXXII]與式[b-4]化合物[b-4]反應(yīng)可制備化合物[XXXIV] 其中，R18和X12定義如上。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，也可在無溶劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
基于1摩爾化合物[XXXII]，該反應(yīng)所使用的化合物[b-4]的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選1.0到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[XXXII]，該反應(yīng)所使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選1.0到1.2摩爾。
可使用的堿包括無機(jī)堿，如碳酸鈉，氫氧化鈉，等，有機(jī)堿，如吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等。
可使用的溶劑包括鹵代脂族烴，如氯仿，等，醚，如四氫呋喃，1，4-二噁烷，等，腈，如乙腈，等，酯，如乙酸乙酯，等，水或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集得到的結(jié)晶，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A7-4>由化合物[XXXIII]制備化合物[XXXIX]的方法按USP 4,879,229等所述的已知方法，由化合物[XXXIII]與化合物[XXXV]可制備化合物[XXXIX]特別地，在堿的存在下，通過使化合物[XXXIII]與化合物[XXXV]在溶劑中反應(yīng)可制備化合物[XXXIX]。
化合物[XXXV]的量基于1摩爾化合物[XXXIII]，0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾堿無機(jī)堿如氫化鈉，等，金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉，等堿的量基于1摩爾化合物[XXXIII]，0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾溶劑芳香烴如苯，甲苯，等；鹵代芳香烴如氯苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，等；醚如四氫呋喃，等；鹵代脂族烴如氯仿，等；含硫化合物如二甲亞砜，等；及其混合物反應(yīng)溫度-40℃到溶劑回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到72小時。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，向反應(yīng)溶液中加入酸，過濾收集得到的結(jié)晶，或，向反應(yīng)溶液中加入酸，然后用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物。可加入的酸為鹽酸，乙酸，三氟乙酸，p-甲苯磺酸，或其水溶液，等。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
所得化合物也可不經(jīng)后處理如分離，等，直接按(制備方法6)所述的方法，與化合物[XXXX]反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物。
<方法A7-5>由化合物[XXXIV]制備化合物[XXXIX]的方法按USP 4,879,229等所述的已知方法，由化合物[XXXIV]與化合物[XXXV]可制備化合物[XXXIX]特別地，在堿的存在下，通過使化合物[XXXIV]與化合物[XXXV]反應(yīng)可制備化合物[XXXIX]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，優(yōu)選0到130℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到72小時。
基于1摩爾化合物[XXXIV]，反應(yīng)中使用的化合物[XXXV]的量為0.5摩爾到過量優(yōu)選0.8到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[XXXIV]，反應(yīng)中使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾堿包括有機(jī)堿如4-二甲氨基吡啶，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿如碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，等，金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀，等。
溶劑包括酮如丙酮，甲基異丁基酮，等；脂族烴如己烷，庚烷，石油醚，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；醚如乙醚，二異丙基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；叔胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等；含硫化合物如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，向反應(yīng)溶液加入酸，過濾收集得到的結(jié)晶，或，向反應(yīng)溶液中加入酸，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物?？杉尤氲乃釣辂}酸，乙酸，三氟乙酸，p-甲苯磺酸，或其水溶液，等。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
所得化合物[XXXIX]也可不經(jīng)后處理如分離，等，直接按(制備方法6)所述的方法，與化合物[XXXX]反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物。
(中間體制備方法8)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中Y和W為氧或硫的化合物[XXXI]
其中，R1，R2，R15，R16，R17，X2，X3和X4定義如上。R20表示可被取代的C1到C6烷基如，甲基，乙基，三氟甲基，三氯甲基，等R26表示可被取代的C1到C6烷基如，甲基，乙基，等，可被取代的苯基如苯基，等，或可被取代的苯基C1到C6烷基如芐基，等，以及X13表示硝基，氟，氯，溴或碘。
<方法A8-1>由化合物[a-1]制備化合物[a-2]的方法例如按照，“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(Manual of Organic Chemical Experiment出版)”，vol.4，(Kagaku Dojin sha出版)，Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使化合物[a-1]脫保護(hù)，或按照下列方法可制備化合物[a-2]。
該反應(yīng)通常在有或沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-1]，理論劑量為1摩爾反應(yīng)試劑，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化?？墒褂玫姆磻?yīng)試劑為三氟化硼乙醚化物，三氟化硼甲醇配合物，三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，等?？墒褂玫娜軇橹鍩N如己烷，庚烷，辛烷，溶劑汽油，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；鹵代脂族烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，等；鹵代芳香烴如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；醇如甲醇，乙醇，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如將反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，或，用有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮有機(jī)層，或濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A8-2>由化合物[a-2]制備化合物[a-3]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-2]與式[b-1]化合物[b-1]反應(yīng)可制備化合物[a-3] 其中，R26和X12定義如上。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，也可在無溶劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
基于1摩爾化合物[a-2]，該反應(yīng)所使用的化合物[b-1]的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選1.0到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[a-2]，該反應(yīng)所使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選1.0到1.2摩爾。
可使用的堿包括無機(jī)堿，如碳酸鈉，氫氧化鈉，等，有機(jī)堿，如吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等。
可使用的溶劑的例子包括鹵代脂族烴，如氯仿，等，醚，如四氫呋喃，1，4-二噁烷，等，腈，如乙腈，等，酯，如乙酸乙酯，水或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集得到的結(jié)晶，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A8-3>由化合物[a-3]制備化合物[a-5]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-3]與化合物[XXXV]反應(yīng)可制備化合物[a-5]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，優(yōu)選0到130℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到72小時。
基于1摩爾化合物[a-3]，反應(yīng)中使用的化合物[XXXV]的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[a-3]，反應(yīng)中使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾堿包括有機(jī)堿如4-二甲氨基吡啶，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿如碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，等，金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀，等。
溶劑包括酮如丙酮，甲基異丁基酮，等；脂族烴如己烷，庚烷，石油醚，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；醚如乙醚，二異丙基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；硝基化合物如硝基甲烷，硝基苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；叔胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等；含硫化合物如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，向反應(yīng)溶液中加入酸，過濾收集得到的結(jié)晶，或向反應(yīng)溶液中加入酸，然后用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物?？杉尤氲乃釣辂}酸，乙酸，三氟乙酸，p-甲苯磺酸，或其水溶液，等。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。另外，所得化合物[a-5]也可不經(jīng)分離直接用于以下步驟。
<方法A8-4>由化合物[a-2]制備化合物[a-4]的方法在有或沒有溶劑的存在下，通過使化合物[a-2]與異氰化試劑反應(yīng)使其異氰化可制備化合物[a-4]。
異氰化試劑光氣，三氯甲基氯甲酸酯，草酰氯，等異氰化試劑的量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[a-2])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等，鹵代芳香烴如氯苯，等，酯如乙酸乙酯，等反應(yīng)溫度室溫到回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到48小時反應(yīng)完全后，通過濃縮反應(yīng)溶液，等可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A8-5>由化合物[a-4]制備化合物[a-5]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-4]與化合物[XXXV]在溶劑中反應(yīng)可制備化合物[a-5]。
化合物[XXXV]的量0.9到10摩爾(基于1摩爾化合物[a-4])堿無機(jī)堿如氫化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，等，金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉，等。
堿的量0.1到10摩爾(基于1摩爾化合物[a-4])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等；鹵代芳香烴如氯苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，等；醚如四氫呋喃，等；鹵代脂族烴如氯仿，等；含硫化合物如二甲亞砜，等；或其混合物，等。
反應(yīng)溫度-40到溶劑回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到72小時反應(yīng)完全后，通過后處理方法如中和，然后，將反應(yīng)溶液倒入水中，收集沉淀出的結(jié)晶并干燥，或，用有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮有機(jī)層，或，濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
另外，所得化合物[a-5]也可不經(jīng)分離直接用于以下步驟。
<方法A8-6>由化合物[a-5]制備化合物[a-6]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-5]與化合物[XXXX]在溶劑中反應(yīng)可制備化合物[a-6]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，優(yōu)選0到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
基于1摩爾化合物[a-5]，反應(yīng)中使用的化合物[XXXX]的量為0.5摩爾到過量。優(yōu)選0.8到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[a-5]，反應(yīng)中使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾堿包括有機(jī)堿如吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
溶劑包括脂族烴如己烷，庚烷，辛烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；醚如乙醚，二異丙基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；硝基化合物如硝基甲烷，硝基苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；叔胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等；含硫化合物如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；醇如甲醇，乙醇，乙二醇，異丙醇，t-丁醇，等；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過通常后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物。
該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A8-7>由化合物[a-6]制備化合物[a-7]的方法按中間體制備方法1的方法A1-5，可由化合物[a-6]制備化合物[a-7](中間體制備方法9)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備化合物[a-1](基中，化合物[a-]表示為化合物[a-9]或化合物[a-11])。
其中，R7，R15，R16，R17，R20，X2，X4和X12定義如上。
<方法A9-1>由化合物[a-8]制備化合物[a-9]的方法在堿的存在下，使化合物[a-8]與化合物[XV]反應(yīng)可制備化合物[a-9]。
該反應(yīng)通常可在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-8]，理論劑量為1摩爾化合物[XV]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇 ，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋇，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；醇，如甲醇，乙醇，乙二醇，異丙醇，t-丁醇，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A9-2>由化合物[a-9]制備化合物[a-10]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[a-9]可制備化合物[a-10]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-9]，鐵粉的劑量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如將反應(yīng)溶液直接倒入或過濾后倒入水中，以及收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取，中和，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A9-3>由化合物[a-10]制備化合物[a-11]的方法通過i)在溶劑中將化合物[a-10]重氮化，然后，ii)使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[a-11]。
第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-10]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-10]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的各劑量為1到3摩爾，但該劑量可限據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[a-10]與重氮化試劑在溶劑(例如乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物)中反應(yīng)，也可進(jìn)行上述制備。
(中間體制備方法10)按下列反應(yīng)步驟也可制備其中X1為硝基，氟，氯，溴或碘，Y和W為氧或硫的化合物[III]
其中，R1，R2，R7，R17，X2，X3，X4和X12定義如上。
<方法A10-1>由化合物[XIV]制備化合物[a-12]的方法在堿的存在下，使化合物[XIV]與式[b-2]的化合物[b-2]反應(yīng)，可制備化合物[a-12] 其中R17，X3和X4定義如上。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[XIV]，理論劑量為1摩爾化合物[b-2]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，以及無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A10-2>由化合物[a-12]制備化合物[a-13]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[a-12]可制備化合物[a-13]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-12]，鐵粉的劑量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過將反應(yīng)溶液直接倒入或過濾后倒入水中，以及過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取，中和，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A10-3>由化合物[a-13]制備化合物[a-14]的方法通過i)在溶劑中將化合物[a-13]重氮化，然后，ii)使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[a-14]。
第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-13]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸鹽如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，等，有機(jī)亞硝酸化合物如亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-13]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的劑量各為1到3摩爾。但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[a-13]與重氮化試劑在溶劑(例如乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸。鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物)中反應(yīng)，也可進(jìn)行上述制備。
(中間體制備方法11)按下列反應(yīng)步驟中描述的方法可制備其中Y和W為氧或硫的化合物[III] 其中，R1，R2，R20，X1，X2，X3和X4定義如上。
<方法A11-1>由化合物[a-15]制備化合物[a-16]的方法按照，例如，“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(Manual of Organic Chemical Experiment出版)”，vol.4，(Kagaku Dojin sha出版)，Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使化合物[a-15]脫保護(hù)，或按照下列方法可制備化合物[a-16]。
該反應(yīng)通常在有或沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-15]，反應(yīng)試劑的理論劑量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化?？墒褂玫姆磻?yīng)試劑為三氟化硼甲醇配合物，三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，等?？墒褂玫娜軇橹鍩N如己烷，庚烷，辛烷，溶劑汽油，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；鹵代脂族烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，等；鹵代芳香烴如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；醇如甲醇，乙醇，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如將反應(yīng)溶液倒入水中，收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，或，用有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮有機(jī)層，或濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A11-2>由化合物[a-16]制備化合物[a-17]的方法在有或沒有溶劑的存在下，通過使化合物[a-16]與異氰化試劑反應(yīng)異氰化可制備化合物[a-17]。
異氰化試劑光氣，三氯甲基氯甲酸酯，草酰氯，等異氰化試劑的量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[a-16])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等，鹵代芳香烴如氯苯，等，酯如乙酸乙酯，等反應(yīng)溫度室溫到回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到48小時反應(yīng)完全后，通過濃縮反應(yīng)溶液，等可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A11-3>由化合物[a-17]制備化合物[a-18]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-17]與化合物[XXXV]在溶劑中反應(yīng)可制備化合物[a-18]。
化合物[XXXV]的量0.9到10摩爾(基于1摩爾化合物[a-17])堿無機(jī)堿如氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，等，金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉，等。
堿的量0.1到10摩爾(基于1摩爾化合物[a-17])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等；鹵代芳香烴如氯苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，等；醚如四氫呋喃，等；鹵代脂族烴如氯仿，等；或其混合物，等。
反應(yīng)溫度-40℃到溶劑回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到72小時反應(yīng)完全后，通過后處理方法如中和，然后，將反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮有機(jī)層，或，濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
另外，所得化合物[a-18]也可不經(jīng)分離直接用于以下步驟。
<方法A11-4>由化合物[a-18]制備化合物[a-29]的方法在堿的存在下，通過使化合物[a-18]與化合物[XXXX]反應(yīng)可制備化合物[a-29]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20到200℃，優(yōu)選0到100℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
基于1摩爾化合物[a-18]，反應(yīng)中使用的化合物[XXXX]的量為0.5摩爾到過量。優(yōu)選0.8到1.2摩爾。
基于1摩爾化合物[a-18]，反應(yīng)中使用的堿的量為0.5摩爾到過量，優(yōu)選0.8到1.2摩爾堿包括有機(jī)堿如吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
溶劑包括脂族烴如己烷，庚烷，辛烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；醚如乙醚，二異丙基醚，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；硝基化合物如硝基甲烷，硝基苯，等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；叔胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，二異丙基乙胺，等；含硫化合物如二甲亞砜，環(huán)丁砜，等；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理方法如過濾反應(yīng)溶液然后濃縮，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，收集得到的結(jié)晶，或，將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取所得混合物，濃縮，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
(中間體制備方法12)按下列反應(yīng)步驟也可制備其中X1為硝基，氟，氯，溴或碘的化合物[XXXII]
其中，R4，R5，R7，R17，R20，W，X2，X3，X4，X12和X13定義如上。
<方法A12-1>由化合物[a-19]制備化合物[a-20]的方法在堿的存在下，使化合物[a-19]與式[b-3]的化合物[b-3]反應(yīng)，可制備化合物[a-20]
其中R4，R5，R17，W，Y，X3和X4定義如上。
該反應(yīng)通常在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-19]，理論劑量為1摩爾化合物[b-3]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧基苯二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲基亞砜、環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A12-2>由化合物[a-20]制備化合物[a-21]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[a-20]可制備化合物[a-21]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-20]，鐵粉的劑量為從3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如將反應(yīng)溶液直接或過濾后倒入水中，過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取，中和，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A12-3>由化合物[a-21]制備化合物[a-22]的方法通過i)在溶劑中將化合物[a-21]重氮化，然后，ii)使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[a-22]。
在第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-21]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，不，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
在第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-21]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的劑量為1到3摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[a-21]與重氮化試劑在溶劑(例如乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物)中反應(yīng)，也可進(jìn)行上述制備。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
<方法A12-4>由化合物[a-22]制備化合物[a-23]的方法按照，例如，“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(Manual of Organic Chemical Experiment出版)”，vol.4，(Kagaku Dojin sha出版)，Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使化合物[a-22]脫保護(hù)，或按照下列方法可制備化合物[a-23]。
該反應(yīng)通常在有或沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-22]，反應(yīng)試劑的理論劑量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化?？墒褂玫姆磻?yīng)試劑為三氟化硼甲醇配合物，三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，等?？墒褂玫娜軇橹鍩N如己烷，庚烷，辛烷，溶劑汽油，等；芳香烴如苯，甲苯，乙基苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，等；鹵代脂族烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，等；鹵代芳香烴如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，甲基-t-丁基醚，等；醇如甲醇，乙醇，等；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過后處理方法如將反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，或，用有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮有機(jī)層，或濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需要的化合物。該化合物也可通過如重結(jié)晶，層析，等步驟純化。
<方法A12-5>由化合物[a-20]制備化合物[a-23]的方法按<方法A12-4>所述的方法，由化合物[a-20]制備其中X13為硝基的化合物[a-23]。
(中間體制備方法13)按下列反應(yīng)步驟也可制備其中X1為硝基，氟，氯，溴或碘的化合物[XXXIV]和化合物[a-15]，化合物[a-20]，和化合物[a-22]
其中，R4，R5，R7，R17，X2，X3，X4，X12和X13定義如上。X25表示可被取代的C1到C6烷基如甲基，乙基，三氟甲基，三氯甲基，等；或可被取代的C1到C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，等；或可被取代的苯氧基如苯氧基，等。
<方法A13-1>由化合物[a-24]制備化合物[a-25]的方法在堿的存在下，使化合物[a-24]與化合物[b-2]反應(yīng)，可制備化合物[a-25]該反應(yīng)通常在有或無溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-24]，理論劑量為1摩爾化合物[b-2]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，堿酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋇，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；硝基化合物，如硝基甲烷，硝基苯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲基亞砜、環(huán)丁砜，等；或其混合物。
該反應(yīng)有時可使用催化劑來加速?？墒褂玫拇呋瘎榈饣~，溴化銅，氯化銅，銅粉，等，基于1摩爾化合物[a-24]，該反應(yīng)所使用的催化劑的量為0.0001到0.1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A13-2>由化合物[a-25]制備化合物[a-26]的方法通過，例如，在酸的存在下，在溶劑中，用鐵粉還原化合物[a-25]可制備化合物[a-26]。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0到200℃，優(yōu)選室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-25]，鐵粉的劑量為3摩爾到過量，酸的劑量為1摩爾到10摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的酸為乙酸，等。
可使用的溶劑的例子為水，乙酸，乙酸乙酯，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如將反應(yīng)溶液直接倒入或過濾后倒入水中，過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取，中和，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A13-3>由化合物[a-26]制備化合物[a-27]的方法通過i)在溶劑中將化合物[a-26]重氮化，然后，ii)使重氮化合物與碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸在溶劑中反應(yīng)，可制備化合物[a-27]。
在第一步重氮化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為-20到20℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到5小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-26]，重氮化試劑的理論量為1摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
所使用的重氮化試劑為亞硝酸化物如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，亞硝酸異戊酯，亞硝酸-t-丁酯，等。
可使用的溶劑的例子為乙腈，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液直接用于下步反應(yīng)。
第二步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常為0到80℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到24小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-26]，碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的各劑量為1到3摩爾，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子為乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，不，等，或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶(如果需要，通過加入水)，或，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。
也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
另外，該反應(yīng)不限于上述方法，通過在碘化鉀，溴化銅[I]，氯化銅[I]或氫硼氟酸的存在下，使化合物[a-26]與重氮化試劑在溶劑(例如乙腈，乙醚，t-丁基甲基醚，氫溴酸，鹽酸，硫酸，水，等，或其混合物)中反應(yīng)，也可進(jìn)行上述制備。使用溴化銅[I]時，反應(yīng)也可在溴化銅[II]的存在下進(jìn)行，使用氯化銅[I]時，反應(yīng)也可在氯化銅[II]的存在下進(jìn)行。
<方法A13-4>由化合物[a-27]制備化合物[a-28]的方法在堿的存在下，使化合物[a-27]與化合物[IV]反應(yīng)，可制備化合物[a-28]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到72小時。
就該反應(yīng)使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-27]，理論劑量為1摩爾化合物[IV]和1摩爾堿，但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等；醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁在酮，，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲基亞砜、環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
<方法A13-5>由化合物[a-25]制備化合物[a-28]的方法在堿的存在下，使化合物[a-25]與化合物[IV]反應(yīng)，可制備其中X13為硝基的化合物[a-28]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0到200℃，反應(yīng)時間通常為一瞬間到72小時。
就該反應(yīng)所使用反應(yīng)試劑的量而言，基于1摩爾化合物[a-25]，理論劑量為1摩爾化合物[IV]和1摩爾堿。但該劑量可根據(jù)反應(yīng)條件的不同任意地變化。
可使用的堿包括有機(jī)堿，如吡啶，喹啉，芐基二甲基胺，乙氧苯基二甲基胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，三乙胺，三-n-丙基胺，三異丙基胺，三-n-丁基胺，二異丙基乙胺，等，無機(jī)堿，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸鋇，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，氫化鉀，等。
可使用的溶劑的例子包括脂族烴，如n-己烷，n-庚烷，溶劑汽油，環(huán)己烷，石油醚，等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，等；鹵代芳香烴，如氯苯，二氯苯，三氟甲苯，等，醚，如乙醚，二異丙基醚，甲基-t-丁基醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等；酮，如丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，等；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；腈，如乙腈，異丁腈，等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等；含硫化合物，如二甲基亞砜、環(huán)丁砜，等；或其混合物。
反應(yīng)完全后，通過，例如，下列處理方法1)或2)，可得到所需的本發(fā)明化合物。
1)將反應(yīng)溶液倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)層干燥及濃縮。
2)將反應(yīng)溶液濃縮，或者，如果需要，在濃縮前將其過濾。
另外，還可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
(中間體制備方法14)按下列反應(yīng)步驟也可制備其中W為氧的化合物[III] 其中，R1，R2，R6，X1，X2，X3，X4和Y定義如上。R23表示可被取代的甲?；?，烷羰基如乙酰基等，或可被取代的烷氧羰基如甲氧羰基，等，以及R24表示氫，可被取代的烷基如甲基，等，或可被取代的烷氧基如甲氧基。
(中間體制備方法15)
按下列反應(yīng)步驟也可制備其中X4為氫，氟，氯，溴或碘的化合物[III] 其中，R1，R2，R6，R16，W，X1，X2，X3，X12和Y定義如上。
(中間體制備方法16)按下列反應(yīng)步驟也可制備其中R25定義如R20的化合物[a-25]和[a-27]
其中，R16，R17，R20，X2，X3，X4和X13定義如上。
按照Protective Groups in Organic Synthesis(由Wiley-Interscience publication出版)所述的方法，使用三溴化硼，氫溴酸/乙酸，濃鹽酸或濃硫酸，等，可由化合物[a-41]制備化合物[a-42]。
劑量1摩爾到過量(基于1摩爾化合物[a-41])溶劑芳香烴如苯，甲苯，等，鹵代脂族烴如二氯甲烷，氯仿，等，鹵代芳香烴如氯苯，等，或其混合物反應(yīng)溫度-20℃到回流溫度反應(yīng)時間一瞬間到48小時反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如將反應(yīng)溶液倒入水中或在反應(yīng)溶液中加入酸如濃鹽酸，等并過濾收集沉淀出的結(jié)晶，或，用有機(jī)溶劑萃取所得反應(yīng)溶液，干燥并濃縮有機(jī)層，或，濃縮反應(yīng)溶液，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
當(dāng)化合物[a-41]中的R16為可被取代的芐基時，也可通過催化氫化由化合物[a-41]制備化合物[a-42]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選0到50℃。反應(yīng)時間通常為一瞬間到48小時。
該反應(yīng)可在加壓下進(jìn)行，該反應(yīng)優(yōu)選在100到500kPa(1到5個大氣壓)下進(jìn)行。
基于化合物[a-11]，該反應(yīng)中所使用的催化劑的量為0.001到100％重量。
用于該反應(yīng)的催化劑的例子為無水鈀/碳，含水鈀/碳，氧化鉑，等。
溶劑包括羧酸如甲酸，乙酸，丙酸，等；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯，等；醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，t-丁醇，戊醇，異戊醇，t-戊醇，等；水；或其混合物，等。
反應(yīng)完全后，通過常規(guī)的后處理如過濾，濃縮溶液，等，可得到所需的本發(fā)明化合物。也可將所得本發(fā)明化合物通過如層析，重結(jié)晶，等步驟純化。
化合物[XXXXII]可按，例如，WO98/08824所述的方法或本申請所述的方法制備，化合物[XXXXI]，化合物[XXI]，化合物[XXIV]，化合物[XX]和化合物[XXV]可按已知方法制備或可使用商業(yè)上可得到的產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物具有出色的除草活性，其中一些化合物對作物和雜草具有出色的選擇性。也就是說，本發(fā)明化合物對葉處理和高地田泥土處理中遇到的下列各種雜草具有出色的除草活性。
柳葉菜科雜草大花柳葉菜，cutleaf eveningproimrose(月見草屬)毛茛科雜草刺果毛茛，揚(yáng)子毛茛蓼科雜草野蕎麥，酸模葉蓼，pennsylvania smartweed(賓夕法尼亞蓼)，ladysthumb(Polygonumpersicaria)，皺葉酸模，寬頁酸模(Rurnex obtusifolius)，虎杖馬齒莧科雜草馬齒莧石竹科雜草繁縷，sticky chicweed(Cerastium glomeratum)藜科雜草藜，掃帚苗莧科雜草反枝莧，綠穗莧十字花科雜草野蘿卜，野歐白芥，芥，北美獨(dú)行菜豆科雜草hemp sesbania(Sesbania exaltata)，sicklepod(Cassia obtusifolia)，南美山螞蟥，白車軸草，救荒野豌豆，天藍(lán)苜蓿錦葵科雜草
velvetleaf(Abutilon theophrasti)，prickly sida(Sida spinosa)堇菜科雜草耕地堇菜，三色堇茜草科雜草豬殃殃旋花科雜草ivyleaf morningglory(Ipomoea hedracea)，tall morningglory(Ipomoea purprea)，entireleafmorningglory(Ipomoea hedracea var.integriuscula)，pitted morningglory(Ipomoealacunosa)，田旋花唇形科雜草red deadnettle(Lamioum purpureum)，寶蓋草茄科雜草曼陀羅，龍葵玄參科雜草阿拉伯婆婆納，直立婆婆納，長春藤葉婆婆納菊科雜草common cocklebur(Xanthium pensylvanicum)，向日葵，wild camomille (Matricariachamomilla)，無味母菊，com marigold(Chtysanthemum segetum)，日花母菊，豚草，三裂豚草，加拿大飛蓬，魁蒿，tall goldenrod(Solidago altissima)，藥薄公英柴草科雜草forget-me-not(Myosotis arcensis)蘿摩科雜草common milkweed(Asclepias syriaca)大戟科雜草澤漆，美洲地錦Geraniaceous科雜草野老鸛草酢漿草科雜草銅錘草葫蘆科雜草burcucumber(Sicyos angulatus)
禾本科雜草西來稗，狗尾草，法氏狗尾草，馬唐，southem crabgrass(Digitaria ciliaris)牛筋草，早熟禾，大穗看麥娘，光軸野燕麥，石茅高粱，偃麥草，旱雀麥，狗牙根，洋野黍，Texaspanicum(Panicum texanum)，蜀黍，膝曲看麥娘鴨跖草科雜草鴨跖草木賊科雜草問荊莎草科雜草碎米莎草，香附子，油豆莎。
另外，本發(fā)明化合物對主要作物如玉米，小麥，大麥，水稻，高粱，大豆，棉花，甜菜，花生，向日葵，和油菜；園藝植物如花和觀賞植物；以及蔬菜作物不具有明顯的植物毒性。本發(fā)明化合物對危害非耕作的大豆，玉米，小麥，及其他作物的各種雜草也可達(dá)到有效的控制。另外，某些本發(fā)明化合物對上述作物不具有明顯的植物毒性。
本發(fā)明化合物對下列危害稻田灌溉的各種雜草具有除草活性。
禾本科雜草稻田稗玄參科雜草陌上菜千屈菜科雜草節(jié)節(jié)菜，多花水莧溝繁縷科雜草三蕊溝繁縷莎草科雜草異型莎草，螢藺，needle spikerush(Eeocharis acicularis)，水莎草，water chestnut(Eleochariskuroguwai)久雨花科雜草鴨舌草澤瀉科雜草矮慈姑，arrowhead(Sagittaria trifolia)，窄葉澤瀉眼子菜科雜草眼子菜眼子菜科雜草眼子菜傘形科雜草watercelery sp.(Oenanthe javanica)另外，某些本發(fā)明化合物對移殖水稻不具有明顯的植物毒性。
本發(fā)明化合物對果園，草地，草坪，森林，航道，運(yùn)河，或其他需要控制雜草的非-耕作地如大堤，河床，公路邊，鐵路，公園綠地，場地，停車場，飛機(jī)場，工業(yè)場所(例如工廠，儲藏設(shè)備)，休閑地，空地，等處的生長的或可能生長的各種各樣的雜草都有控制效果。本發(fā)明化合物對水邊如河流，運(yùn)河，航道或水庫等處生長的或可能生長的各種水生雜草，如鳳眼蓮，具有除草活性。
本發(fā)明化合物具有與國際專利申請WO95/34659公開說明書所公開的除草化合物基本相同的性質(zhì)。當(dāng)栽培引入上述公開說明書所述的除草劑耐受基因而使作物具有耐受性的作物時，可使用比處理不具有耐受性的普通作物時的劑量更多的本發(fā)明化合物，這可更有效地控制其他并不需要的雜草。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作除草劑有效組分時，它們通常與固體或液體載體或稀釋劑，表面活性劑，以及其他輔助劑混合，制備成可乳化濃縮液，可濕性粉末，可流動制劑，顆粒劑，濃縮乳劑，水-分散顆粒，或其他制劑。
這些制劑可含有任何本發(fā)明化合物作為活性組分，基于制劑總重量，活性組分的量為0.001到80％重量，優(yōu)選0.005到70％重量。
可使用的固體載體或稀釋劑包括，例如，下列材料的細(xì)粉或顆粒礦物性物質(zhì)如高嶺土，attapulgite clay，膨潤土，酸性粘土，葉蠟石，滑石，硅藻土，和方解石；有機(jī)物質(zhì)如核桃殼粉末；水溶性有機(jī)物如尿素；無機(jī)鹽如硫酸銨；以及合成水合氧化硅?？墒褂玫囊后w載體或稀釋劑包括，例如，芳香烴如甲基萘，苯基二甲苯基乙烷，和烷基苯(例如，二甲苯)；醇如異丙醇，乙二醇，和2-乙氧基乙醇；酯如鄰苯二甲酸二烷基酯；酮如丙酮，環(huán)己酮，和異氟爾酮；礦物油如機(jī)油；植物油如大豆油和棉籽油；二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，和水。
用于乳化，分散，或噴霧(spreading)的表面活性劑包括陰離子表面活性劑，如烷基硫酸鹽，烷基磺酸鹽，烷基芳基磺酸鹽，二烷基硫代琥珀酸鹽酯，和聚氧乙烯烷基芳基醚磷酸鹽；以及非離子型表面活性劑，如聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基芳基醚，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，脫水山梨醇脂肪酸酯，和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。
輔助劑包括木質(zhì)素磺酸鹽，藻酸鹽，聚乙烯醇，阿拉伯膠，CMC(羧甲基纖維素)，和PAP(酸式磷酸異丙基酯)。
本發(fā)明化合物通常按上述方法制劑，然后用于芽前或芽后的土壤，葉，或雜草的灌溉處理。土壤處理包括土壤表面處理和土壤混合處理。葉處理包括用于植物表面和僅直接將藥劑用于雜草而不接觸作物。
與其他除草劑混合使用時，本發(fā)明化合物常常具有增加的除草活性。它們也可與殺蟲劑，殺螨劑，殺線蟲劑，殺真菌劑，殺菌劑，植物生長調(diào)節(jié)劑，肥料，和土壤調(diào)節(jié)劑混合使用。
可與本發(fā)明化合物混合使用的除草劑的例子為莠去津，氰草津，異戊乙凈，嗪草酮，撲草凈，西瑪津，西草凈，緑麥隆，敵草隆，氟草隆，異丙隆，利谷隆，甲基苯噻隆，敵稗，滅草松，溴苯脿，碘苯腈，噠草特，抑草磷，氟硫草定，乙丁烯氟靈，二甲戊靈，噻唑煙酸，氟樂靈，乙草胺，甲草胺，草丁胺，乙酰甲草胺，丙草胺，毒草胺，環(huán)庚草醚，三氟羧草醚，雜草凈，benzfendizone，甲羧除草醚，butafenacil，甲氧除草醚，氟磺胺草醚，乳氟禾草靈，噁草酮，oxadiargyl，乙氧氟草醚，carfentrazone-ethyl，fluazolate，氟烯草酸，丙炔氟草胺，fluthiacet-methiacet-methyl，isopropazol，甲磺草胺，thidiazimin，azafenidin，pyraflufen-ethyl，cinidon-ethyl，野燕枯，敵草快，百草快，2，4-D，2-4-DB，二氯吡啶酸，麥草畏，氯氟吡氧乙酸，2-甲-4-氯丙酸，二氯喹啉酸，三氯吡氧乙酸，四唑嘧磺隆，芐嘧磺隆，氯嘧磺隆，氯磺隆，cloransulam-methyl，環(huán)丙嘧磺隆，diclosulam，乙氧嘧磺隆，啶嘧磺隆，flucarbazone，唑嘧磺草胺，flupyrsulfuron，氯吡嘧磺隆，唑吡嘧磺隆，indosulfuron，磺草唑胺，甲磺隆，煙嘧磺隆，oxasulfuron，氟嘧磺隆，procarbazone-sodium，氟磺隆，吡嘧磺隆，砜嘧磺隆，甲嘧磺隆，sulfosulfuron，醚苯磺隆，苯磺隆，tritosulfuron，噻吩磺隆，氟胺磺隆，pyribenzoxim，雙草醚，pyriminobac-methyl，嘧草硫醚，imazameth，咪草酸，imazamox，imazapic，咪唑煙酸，imazaqun，imazethapyr，tepraloxydim，alloxydim-sodium，烯草酮，炔草酸，dihalofop-butyl，dihalofop-methyl，噁唑禾草靈，精噁唑禾草靈，吡氟禾草靈，精吡氟禾草靈，haloxyfop-methyl，精喹禾靈，烯禾定，三甲苯草酮，吡氟酰草胺，氟草酮，氟草敏，吡草酮，isoxaflutole，吡唑特，芐草唑，磺草酮，異噁草松，mesotrione，isoxachlortole，雙丙氨酰膦，草銨膦，草甘膦，sulfosate，敵草腈，異噁酰草胺，benthiocarb，丁草敵，哌草丹，EPTC，戊草丹，禾草敵，稗草丹，野麥畏，溴丁酰草胺，DSMA，MAMA，苯酮唑，daimron，epoprodan，氟胺草唑，吡喃隆，pentoxazone，哌草磷，triaziflam，beflubutamid，benzobicyclon，氯甲酰草胺，fentrazamide，flufenacet，florasulam，indanofan，isoxadifen，mesotrione，naploarmilide，oxaziclomefone，pethaxyamid，phnothiol，pyridafol。
上述化合物描述于the catalog of Farm Chemicals Handbook，1995(MeisterPublishing Company)；AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW，VOL.13，1995，VOL，15，1997，VOL.16，1998or，VOL.17，1999(AG CHEMINFORMATION SERVICES)；or Josouzai Kenkyu Souran(Hakuyu-sha)。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作除草劑的活性組分時，盡管其用量可隨氣候條件，劑型，使用時間，使用方法，土壤條件，被保護(hù)的作物，被控制的雜草，以及其他因素變化，但其范圍通常為每公頃0.01到20,000克，優(yōu)選1到12,000克。在使用要乳化濃縮液，可濕性粉末，可流動制劑，濃縮乳劑，水-分散顆粒，或其他相似制劑時，通常將指定劑量的制劑用比例為每公頃10到1000升的水(如果需要，可含有輔助劑如噴霧劑)稀釋后使用。在使用顆粒劑或某些可流動制劑時，通常不需要稀釋便可使用。
除上述表面活性劑外，可使用(如果需要)的輔助劑包括聚氧乙烯樹脂酸(酯)，木素磺酸鹽，松香酯，二萘甲烷二磺酸酯，作物油濃縮液，以及植物油如大豆油，玉米油，棉花籽油，和向日葵油。
具體實(shí)施例方式
下列制備實(shí)施例，制劑實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例，等將進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但它們并不用來限制本發(fā)明的范圍。
首先，將顯示本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例和中間體的制備實(shí)施例。本發(fā)明化合物的化合物編號與下面表1到5中所述的編號相對應(yīng)。
制備實(shí)施例1化合物1-1的制備將0.43克4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(在中間體制備實(shí)施例1中制備)溶于2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入0.15克無水碳酸鉀和0.17克2-溴丙酸甲酯，然后，將該混合物在70℃下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.39克2-[4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸甲酯[本發(fā)明化合物1-1]
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.61(d，3H，J＝6.9Hz)，3.52(s，3H)，3.77(s，3H)，4.70(q，1H，J＝6.7Hz)，6.31(s，1H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.8 to 6.9(m，2H)，6.9 to 7.0(m，2H)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz)制備實(shí)施例2化合物2-1的制備將0.30克3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(下文描述，在中間體制備實(shí)施例2中制備)溶于1.4毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入0.10克無水碳酸鉀和0.11克2-溴丙酸甲酯，然后，將該混合物在70℃下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.28克2-[3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸甲酯[本發(fā)明化合物2-1]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)；1.60(d，3H，J＝7.0Hz)，3.53(s，3H)，3.75(s，3H)，4.74(q，1H，J＝6.7Hz)，6.32(s，1H)，6.5 to 6.7(m，3H)，6.9 to 7.0(m，1H)，7.1 to 7.3(m，1H)，7.38(d，1H，J＝8.9Hz)制備實(shí)施例3化合物3-1的制備將0.23克2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚溶于6毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入0.22克無水碳酸鉀和0.13克2-溴丙酸甲酯，然后，將該混合物在80℃下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.23克2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-1]1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，3.50(q，3H，J＝0.7Hz)，3.6 to 3.8(m，3H)，4.6 to 4.8(m，1H)，6.28(s，1H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.8 to 6.9(m，1H)，6.9 to 7.1(m，1H)，7.1 to 7.2(m，2H)，7.3 to 7.4(m，1H)按與制備實(shí)施例3相同的方法制備的本發(fā)明化合物的物理數(shù)據(jù)如下所示。
2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸乙酯[本發(fā)明化合物3-2]1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，3.50(s，3H)，4.1 to 4.3(m，2H)，4.6to 4.8(m，1H)，6.3 to 6.4(m，1H)，6.7 to 7.0(m，3H)，7.0to 7.2(m，2H)，7.3 to 7.4(m，1H)[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-11]熔點(diǎn)116.4℃[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯[本發(fā)明化合物3-12]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，3.50(s，3H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，4.64(s，2H)，6.28(s，1H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.9 to 7.2(m，4H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)制備實(shí)施例4化合物3-189的制備方法1將0.365克2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-1]溶于4毫升1，4-二噁烷，攪拌下向其中加入1毫升濃鹽酸和1毫升水的混合溶液，然后，在攪拌下將該化合物加熱回流5小時45分鐘。然后，將該溶液冷卻，把冰水倒入該溶液中，在該溶液中加入乙酸乙酯和飽和鹽水，隨后分層，在有機(jī)層中加入碳酸氫鈉水溶液，然后分離，在水層中加入鹽酸水溶液酸化，加入乙酸乙酯，然后分離，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮得到0.183克2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.53(d，3H，J＝6.9Hz)，3.51(s，3H)，4.76 to 4.83(m，1H)，6.32(d，1H，J＝3.5Hz)，6.63 to 6.67(m，1H)，7.0 to 7.1(m，2H)，7.1 to 7.2(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)方法2將2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸溶于四氫呋喃，攪拌下加入亞硫酰氯，然后在攪拌下將該混合物加熱回流。然后，將該溶液冷卻，濃縮，溶于四氫呋喃(下文中稱溶液A)。將四氫呋喃加入1-戊醇，在其中加入溶液A，然后加入吡啶。在室溫下攪拌該混合物，在反應(yīng)溶液中倒入2％鹽酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸戊酯[本發(fā)明化合物3-189]。
制備實(shí)施例5化合物3-20的制備方法1將0.4克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-11`]溶于4毫升1，4-二噁烷，攪拌下在其中加入1毫升濃鹽酸和1毫升水的混合溶液，然后，在攪拌下將該混合物加熱回流12小時。然后，將該溶液冷卻，在該溶液中倒入冰水，在該溶液中加入乙酸乙酯和飽和鹽水，隨后分離，在有機(jī)層中加入碳酸氫鈉水溶液，然后分離，在水層中加入鹽酸水溶液酸化，加入乙酸乙酯，然后分離，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮得到0.252克[2-{2-氯-4-氟-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.50(d，3H，J＝1.2Hz)，4.66(s，2H)，6.31(s，1H)，6.69(d，1H，J＝6.5Hz)，6.98 to7.20(m，4H)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)方法2將1.0克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸溶于四氫呋喃，攪拌下加入0.7毫升亞硫酰氯，然后在攪拌下將該混合物加熱回流2小時。然后，將該溶液冷卻，濃縮，溶于3毫升四氫呋喃(下文中稱溶液B)。將0.7毫升四氫呋喃加入0.05克烯丙醇，在其中加入分成三份的溶液B，然后加入0.17毫升吡啶。將該混合物室溫下攪拌2小時，在反應(yīng)溶液中倒入2％鹽酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到0.08克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸烯丙基酯[本發(fā)明化合物3-20]
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(d，3H，J＝1.2Hz)，4.62 to 4.64(m，2H)，4.68(s，2H)，5.22 to 5.32(m，2H)，5.8to 6.0(m，1H)，6.28(s，1H)，6.76(d，1H，J＝6.5Hz)，6.91to 7.14(m，4H)，7.35(d，1H，J＝8.6Hz)制備實(shí)施例6化合物3-16的制備將0.20克2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入0.083克碳酸鉀，在室溫下攪拌混合物50分鐘。在其中加入0.077克氯乙酸t(yī)-丁基酯，然后，將該混合物在40到60℃下攪拌2小時。冷卻后，在反應(yīng)溶液中倒入冰水，加入乙酸乙酯和飽和鹽水，然后分離。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到0.39克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸叔丁基酯[本發(fā)明化合物3-16]。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.44(s，9H)，3.49(d，3H，J＝1.1Hz)，4.53(s，2H)，6.27(s，1H)，6.80(d，1H，J＝6.6Hz)，6.8 to 7.2(m，4H)，7.35(d，1H，J＝8.9Hz)熔點(diǎn)55.6℃制備實(shí)施例7化合物3-198的制備將1.5克[-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸溶于6毫升四氫呋喃，攪拌下加入1毫升亞硫酰氯，然后在攪拌下將該混合物加熱回流2小時10分鐘。然后，將該溶液冷卻，濃縮，溶于3毫升四氫呋喃(下文中稱溶液C)。將1毫升四氫呋喃加入0.273克異丁醇，在其中加入分成三份的溶液C，然后加入0.25毫升吡啶。在室溫下攪拌該混合物2小時，在反應(yīng)溶液中倒入2％鹽酸水溶液，加入乙酸乙酯，然后分離。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到0.34克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸異丁基酯[本發(fā)明化合物3-198]
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)0.89(d，6H，J＝6.7Hz)，1.8 to 2.0(m，1H)，3.50(d，3H，J＝1.2Hz)，3.92(d，2H，J＝6.7Hz)，4.67(s，2H)，6.28(s，1H)，6.77(d，1H，J＝6.6Hz)，6.85to 7.15(m，4H)，7.36(d，1H，J＝8.9Hz)制備實(shí)施例8化合物3-11的制備在0.93克[2-{2-氯-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]-4-氟苯氧基}苯氧基}乙酸甲酯中加入10毫升N，N-二甲基甲酰胺和0.31克碳酸鉀，然后在反應(yīng)溶液中加入0.58克碘甲烷，將該混合物在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)溶液中加入50毫升稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層先用水洗后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.82克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-11]。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.49-3.50(m，3H)，3.73(s，3H)，4.66(s，2H)，6.28(s，1H)，6.76(d，1H，J＝6.6Hz)，6.9-7.2(m，4H)，7.36(d，1H，J＝8.9Hz)制備實(shí)施例9化合物3-12的制備在[2-{2-氯-4-氟-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基}乙酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀，然后在反應(yīng)溶液中加入碘甲烷，將該混合物在室溫下攪拌。在反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層先用水后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯[本發(fā)明化合物3-12]。
制備實(shí)施例10化合物1-2的制備將100毫克4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(在中間體制備實(shí)施例1中制備)溶于1.0毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入42毫克無水碳酸鉀和46毫克2-溴丙酸乙酯，然后，將該混合物在60℃下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到85毫克2-[4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸乙酯[本發(fā)明化合物1-2]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，3.52(s，3H)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，4.68(q，1H，J＝6.9Hz)，6.31(s，1H)，6.7-6.8(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.9Hz)制備實(shí)施例11化合物1-11的制備將150毫克4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(下文描述，在中間體制備實(shí)施例1中制備)溶于1.0毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入51毫克無水碳酸鉀和50毫克溴乙酸甲酯，然后，將該混合物在60℃下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到167毫克[4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物1-11]1H-NMR(CDCl3/250NHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.1Hz)，3.81(s，3H)，4.62(s，2H)，6.32(s，1H)，6.74(d，1H，J＝6.6Hz)，6.8-6.9(m，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.9Hz)制備實(shí)施例12化合物2-11的制備將100毫克3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(下文描述，在中間體制備實(shí)施例2中制備)溶于1毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入34毫克無水碳酸鉀和37毫克溴乙酸甲酯，然后，將該混合物在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到110毫克[3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物2-11]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J＝0.9Hz)，3.80(s，3H)，4.61(s，2H)，6.32(s，1H)，6.60(s，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.92(d，1H，J＝6.6Hz)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz)制備實(shí)施例13化合物5-7的制備將72毫克3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(下文描述，在中間體制備實(shí)施9中制備)溶于1.0毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫及攪拌下，在其中加入31毫克無水碳酸鉀和31毫克2-溴丙酸甲酯，然后，將該混合物在70℃下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到80毫克2-[3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]丙酸甲酯[本發(fā)明化合物5-7]1H-NMR(CDCl3/250NHz)δ(ppm)1.62(d，3H，J＝6.8Hz)，3.53(q，3H，J＝1.4Hz)，3.77(s，3H)，4.75(q，1H，J＝6.8Hz)，6.3-6.4(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，6.8-6.9(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)制備實(shí)施例14化合物5-22的制備將32毫克3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚(下文描述，在中間體制備實(shí)施9中制備)溶于0.5毫升乙腈，在其中加入13毫克溴乙酸甲酰和13毫克無水碳酸鉀，然后，將該混合物在60℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液進(jìn)行硅膠柱層析，得到26毫克[3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物5-22]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J＝1.0Hz)，3.81(s，3H)，4.63(s，2H)，6.32(s，1H)，6.6-6.7(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.85(d，1H，J＝5.9Hz)，7.2-7.4(m，1H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)制備實(shí)施例15化合物4-19的制備將15.16克2-(甲氧羰基)甲氧基苯酚，29.23克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯(中間體制備實(shí)施4中制備)，11.5克無水碳酸鉀和160毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后，在70℃下攪拌3小時。在該混合物中加入5克2-(甲氧羰基)甲氧基苯酚，攪拌1小時。將反應(yīng)溶液倒入2％鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到17.8克2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯[本發(fā)明化合物4-19]。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(q，3H，J＝1.0Hz)，3.70(s，3H)，4.63(s，2H)，6.28(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝6.0Hz)，7.0-7.1(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.87(d，1H，J＝8.7Hz)制備實(shí)施例16本發(fā)明化合物3-11的制備室溫下，將11.02克亞硝酸異戊酯和45毫升乙脯的混合物滴入15.16克5-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺(在中間體制備實(shí)施例10中制備)，6.21克氯化銅(I)12.65克氯化銅(II)，和250毫升乙腈的混合物中，并將該混合物攪拌2小時。將該溶液倒入2％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到13克[2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-11]。
制備實(shí)施例17本發(fā)明化合物4-20的制備按照制備實(shí)施例16的方法，由5-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺(在中間體制備實(shí)施例10中制備)制備[2-{2，4-二氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物4-20]。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.52(s，3H，)，3.72(s，3H)，4.64(s，2H)，6.32(s，1H)，6.8-7.2(m，6H)制備實(shí)施例18本發(fā)明化合物4-21的制備按照制備實(shí)施例16的方法，由5-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺(中間體制備實(shí)施例10中制備)制備[2-{2-溴-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物4-21]。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J＝1.0Hz)，3.72(s，3H)，4.65(s，2H)，6.33(s，1H)，6.72(d，1H，J＝6.4Hz)，6.8-7.2(m，4H)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)制備實(shí)施例19本發(fā)明化合物4-22的制備按照下文中間體制備實(shí)施例9前面方法，由[2-{2-溴-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物4-21]制備[2-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯[本發(fā)明化合物4-22]。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)；3.49(q，3H，J＝0.8Hz)，3.71(s，3H)，4.63(s，2H)，6.27(s，1H)，6.79(d，1H，J＝5.8Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.0-7.1(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)中間體制備實(shí)施例14-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚的制備方法(I)冰冷卻下，將1.71克4-芐氧基苯酚和4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物滴入0.34克氫化鈉和8.5毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，將該混合物攪拌20分鐘。在相同的溫度下，滴入3.0克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯(下文描述，中間體制備實(shí)施例4)和7.0毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物，并攪拌1小時。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸洗滌一次，用飽和鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到2.0克2-(4-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q，3H，J＝1.2Hz)，5.04(s，2H)，6.31(s，1H)，6.87(d，1H，J＝5.9Hz)，6.9 to7.1(m，4H)，7.3 to 7.5(m，5H)，7.84(d，1H，J＝8.6Hz)方法(II)在保持反應(yīng)溶液的溫度為35℃或更低的同時，將2.0克鐵粉，6毫升乙酸和0.6毫升水的混合物滴入1.9克2-(4-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯在5.0毫升乙酸中形成的溶液中。滴完后，將該混合物攪拌2小時，然后，將反應(yīng)溶液用Celite過濾，并用乙酸乙酯稀釋。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.0克2(4-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q，3H，J＝1.3Hz)，5.02(s，2H)，6.30(s，1H)，6.58(d，1H，J＝6.9Hz)，6.62(d，1H，J＝10.8Hz)，7.3 to 7.5(m，5H)方法(III)室溫下，將0.46克亞硝酸異戊酯滴入1.0克2-(4-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺，0.38克氯化銅(I)，0.78克氯化銅(II)，和14毫升乙腈的混合物中，并將該混合物攪拌1小時。將該溶液倒入2％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.73克([4-{2-氟-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.51(s，3H)，5.03(s，2H)，6.30(s，1H)，6.74(d，1H，J＝6.5Hz)，6.9 to 7.0(m，4H)，7.2 to 7.5(m，6H)方法(IV)在0.72克([4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯中加入2毫升乙酸乙酯，0.7毫升乙醇和36毫克10％鈀/碳，在室溫及氫氣氛下，將該混合物攪拌5小時。在反應(yīng)系統(tǒng)中鼓入氮?dú)?，然后，將反?yīng)溶液用Celite過濾，濃縮濾液，得到0.48克4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氟嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.51(s，3H)，5.2 to 5.5(b，1H)，6.30(s，1H)，6.6 to 7.0(m，5H)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz)中間體制備實(shí)施例23-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚的制備方法(I)冰冷卻下，將1.71克3-芐氧基苯酚和4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物滴入0.34克氫化鈉和8.5毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，將該混合物攪拌20分鐘。在相同的溫度下，滴入3.0克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯(下文描述，中間體制備實(shí)施例4)和7.0毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物，并攪拌1小時。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸洗滌一次，用飽和鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到2.4克2-(3-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J＝1.2Hz)，5.03(s，2H)，6.33(s，1H)，6.6 to 6.7(m，1H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.8 to 6.9(m，1H)，7.01(d，1H，J＝6.1Hz)，7.2 to7.5(m，6H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)方法(II)在保持反應(yīng)溶液的溫度為35℃或更低的同時，將2.5克鐵粉，8毫升乙酸和0.8毫升水的混合物中滴入2.4克2-(3-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯在6.0毫升乙酸中形成的溶液。滴完后，將該混合物攪拌2小時，然后，將反應(yīng)溶液用Celite過濾，并用乙酸乙酯稀釋。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.5克2-(3-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺。
熔點(diǎn)67.0℃方法(III)室溫下，將0.34克亞硝酸異戊酯滴入1.5克2-(3-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺，0.57克氯化銅(I)，1.17克氯化銅(II)，和21毫升乙腈的混合物中，并將該混合物攪拌1小時。將該溶液倒入2％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.01克([3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J＝0.9Hz)，5.03(s，2H)，6.33(s，1H)，6.6 to 6.7(m，2H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.92(d，1H，J＝6.5Hz)，7.2 to 7.5(m，7H)方法(IV)在1.01克([3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯中加3毫升乙酸乙酯，1毫升乙醇和50毫克10％鈀/碳，在室溫及氫氣氛下，將該混合物攪拌5小時。在反應(yīng)系統(tǒng)中鼓入氮?dú)?，然后，將反?yīng)溶液用Celite過濾，濃縮濾液，得到0.68克3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(s，3H)，5.5 to 5.8(b，1H)，6.32(s，1H)，6.4 to 6.5(m，1H)，6.5 to 6.6(m，2H)，6.93(d，1H，J＝6.7Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.3Hz，7.9Hz)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，中間體制備實(shí)施例32-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚的制備方法(I)冰冷卻下，將4.05克2-芐氧基苯酚和9.5毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物滴入0.80克氫化鈉和20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，將該混合物攪拌30分鐘。在相同的溫度下，滴入7.1克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯(下文描述，中間體制備實(shí)施例4)和17毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物，并攪拌1小時。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸洗滌一次，用飽和鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到8.6克2-(2-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.1Hz)，5.01(s，2H)，6.31(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6.0Hz)，6.9 to7.1(m，2H)，7.1 to 7.4(m，7H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)方法(II)在保持反應(yīng)溶液的溫度為35℃或更低的同時，將8.6克鐵粉，27毫升乙酸和2.7毫升水的混合物中滴入8.6克2-(2-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯在23毫升乙酸中形成的溶液中。滴完后，將該混合物攪拌2小時，然后，將反應(yīng)溶液用Celite過濾，并用乙酸乙酯稀釋。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到6.46克2-(2-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.50(q，3H，J＝1.2Hz)，5.06(s，2H)，6.29(s，1H)，6.57(dd，1H，J＝8.5，1.6Hz)，6.9to 7.0(m，1H)，7.0 to 7.1(m，3H)，7.2 to 7.4(m，6H)方法(III)室溫下，將4.46克亞硝酸異戊酯滴入6.46克2-(2-芐氧基苯氧基)-5-氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺，2.45克氯化銅(I)，5.04克氯化銅(II)，和90毫升乙腈的混合物中，并將該混合物攪拌1小時。將該反應(yīng)溶液倒入2％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到4.6克([2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯。
熔點(diǎn)50.8℃方法(IV)在4.5克([2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]甲基)苯中加入230毫升乙酸乙酯和0.46克10％鈀碳，在室溫及氫氣氛下，將該混合物攪拌5小時。在反應(yīng)系統(tǒng)中鼓入氮?dú)?，然后，將反?yīng)溶液用Celite過濾，濃縮濾液，得到3.57克2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚。
熔點(diǎn)55.4℃中間體制備實(shí)施例42，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯的制備將1.77克2，4，5-三氟硝基苯和1.94克3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶溶于10毫升二甲亞砜，室溫下加入1.52克無水碳酸鉀，然后，將該混合物在80℃攪拌1小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.51克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯。
熔點(diǎn)150℃中間體制備實(shí)施例5[2-{2-氯-4-氟-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯的制備方法(I)將2.73克2-甲氧基苯酚和5.5克碳酸鉀加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，將該混合物加熱至60℃。在60到65℃的溫度下，在該混合物中滴入由4.3克N-(2，5-二氟4-硝基苯基)乙酰胺和30毫升N，N-二甲基甲酰胺組成的溶液。攪拌下，使該混合物的溫度保持1小時，然后，將該混合物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到5.52克N-[2-氟-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(3H，s)，3.78(3H，s)，6-85 to 7.22(4H，m)，7.75 to 7.83(1H，br)，7.83(1H，d，J＝10.7Hz)，8.04(1H，d，J＝6.9Hz)方法(II)冰冷卻下，將5.4克N-[2-氟-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺溶于50毫升二氯甲烷，然后，加入4.7克三溴化硼。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，在該溶液中加入濃鹽酸，并將所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，t-丁基甲基醚洗滌所得結(jié)晶，得到3.2克N-[2-氟-5-(2-羥基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(3H，s)，6.33(1H，bs)，6.86 to 7.23(4H，m)，7.63(1H，bs)，7.81(1H，d，J＝10.3Hz)，8.34(1H，d，J＝6.7Hz)方法(III)將3.02克N-[2-氟-5-(2-羥基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后，加入1.5克碳酸鉀，將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，在室溫下加入1.6克溴乙酸甲酯。將該混合物在相同的條件下攪拌2小時，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，用t-丁基甲基醚洗滌所得結(jié)晶，得到3.01克[2-(5-乙酰氨基-4-氟-2-硝基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(3H，s)，3.73(3H，s)，4.62(2H，s)，6.95 to 7.26(4H，m)，7.71(1H，bs)，7.85(1H，d，J＝10.7Hz)，8.06(1H，d，J＝6.9Hz)方法(IV)在40毫升乙酸和40毫升水的混合物中加入2.2克鐵粉，將該混合物加熱至80℃。在該混合物中加入3.0克[2-(5-乙酰氨基-4-氟-2-硝基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯，將該混合物加熱回流30分鐘。然后，將該混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到2.01克[2-(5-乙酰氨基-2-氨基-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.11(3H，s)，3.31 to4.15(2H，br)，3.76(3H，s)，4.71(2H，s)，6.54(1H，d，J＝11.9Hz)，6.90 to 7.01(4H，m)，7.17(1H，bs)，7.69(1H，d，J＝7.54Hz)方法(V)在30毫升濃鹽酸中加入2.0克[2-(5-乙酰氨基-2-氨基-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯，將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，在冰冷卻下加入0.42克亞硝酸鈉和3毫升水的混合物。將該混合物在相同的條件下攪拌1小時，然后，加入40毫升t-丁基甲基醚，然后，加入0.85克氯化銅(I)。將該混合物攪拌30分鐘，然后，在其中加入水，用t-丁基甲基醚萃取，將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，將所得殘留物通過柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到0.52克[2-(5-乙酰氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯。
熔點(diǎn)138.9℃方法(VI)攪拌下，在10毫升三氟化硼甲醇配合物·甲醇溶液中加入0.25克[2-(5-乙酰氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯，并在攪拌下將該混合物加熱3小時。然后，將反應(yīng)溶液濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酯氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到0.2克[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A3-22]。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)3.74(3H，s)，3.86(2H，br)，4.70(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.21Hz)，6.83 to 7.09(5H，m}方法(VII)在[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A3-22]，氯甲酸甲酯和四氫呋喃的混合物中滴加吡淀，在室溫下攪拌該混合物。在反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到[2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A9-22]。
方法(VIII)在3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺和氫化鈉，在0℃下攪拌該混合物。然后，在反應(yīng)溶液中加入[2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A9-22]和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，將該混合物在80℃攪拌。然后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，倒入鹽酸和冰水的混合物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到[2-{2-氯-4-氟-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸甲酯。
中間體制備實(shí)施例6[2-{2-氯-4-氟-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯的制備方法(I)將1.1克兒茶酚和2.76克碳酸鉀加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，將該混合物加熱至60℃。在65到70℃的溫度下，在該混合物中滴入由2.16克N-(2，5-二氟-4-硝基苯基)乙酰胺和10毫升N，N-二甲基甲酰胺組成的溶液。使該混合物的溫度保持1小時，然后，將該混合物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用t-丁基甲基醚洗滌所得結(jié)晶，得到2.56克N-[2-氟-5-(2-羥基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm) 2.20(3H，s)，6.33(1H，bs)，6.86 to 7.23(4H，m)，7.63(1H，bs)，7.81(1H，d，J＝10.3Hz)，8.34(1H，d，J＝6.7Hz)方法(II)在25毫升乙酸和25毫升水的混合物中加入9.5克鐵粉，將該混合物加熱至80℃。在該混合物中滴入由10.0克N-[2-氟-5-(2-羥基苯氧基)-4-硝基苯基]乙酰胺和100毫升乙酸乙酯組成的溶液。將該混合物加熱回流1小時，然后，將該混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到7.42克N-[4-氨基-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(3H，s)，6.48(1H，d，J＝11.6Hz)，6.74 to 6.78(2H，m)，6.93 to 6.96(2H，m)，7.35(1H，bs)，7.47(1H，d，J＝7.4Hz)方法(III)7.4克N-[4-氨基-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯基]乙酰胺溶于30毫升乙腈，然后，加入5.42克氯化銅(II)，并在室溫下攪拌該混合物。在大約室溫下，在其中滴加由4.16克亞硝酸t(yī)-丁基酯和5毫升乙腈組成的溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到3.92克N-[4-氯-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.19(3H，s)，5.72(1H，s)，6.70 to 6.84(2H，m)，7.01 to 7.03(2H，m)，7.23(1H，d，J＝10.3Hz)，7.34(1H，bs)，8.18(2H，d，J＝7.4Hz).
方法(IV)將N-[4-氯-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯基]乙酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺，然后，加入碳酸鉀，將該混合物在室溫下攪拌。然后，在室溫下加入溴乙酸乙酯。將該混合物在相同的溫度下攪拌，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，所得結(jié)晶用t-丁基甲基醚洗滌，得到[2-(5-乙酰氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯。
方法(V)攪拌下，在三氟化硼甲醇配合物·甲醇溶液中加入[2-(5-乙酰氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯，并在攪拌下將該混合物加熱。然后，將反應(yīng)溶液濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A3-23]。
方法(VI)在[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A3-23]，氯甲酸乙酯和四氫呋喃的混合物中滴加吡淀，在室溫下攪拌該混合物。在反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到[2-(2-氯-4-氟-5-乙氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A8-23]。
方法(VII)在3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺和氫化鈉，在0℃下攪拌該混合物。然后，在反應(yīng)溶液中加入[2-(2-氯-4-氟-5-乙氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A8-23]和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，將該混合物在80℃攪拌。然后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后，倒入鹽酸和冰水的混合物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到[2-{2-氯-4-氟-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]-4-氟苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯。
中間體制備實(shí)施例7[2-{2-氯-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]4-氟苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯的制備方法(I)在[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A3-23]，氯甲酸三氯甲基酯和甲苯的混合物中滴加活性碳，將該混合物加熱回流。過濾反應(yīng)溶液，蒸發(fā)溶劑，得到4-氯-2-氟-5-{2-乙氧羰基甲氧基)苯氧基}苯基異氰酸酯[中間體化合物A12-23]。
方法(II)在3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺和氫化鈉，在0℃下攪拌該混合物。然后，在反應(yīng)溶液中加入4-氯-2-氟-5-{2-乙氧羰基甲氧基)苯氧基}苯基異氰酸酯[中間體化合物A12-23]和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，將該混合物在室溫下攪拌。然后將反應(yīng)溶液倒入鹽酸和冰水的混合物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到[2-{2-氯-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]-4-氟苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯。
中間體制備實(shí)施例8[2-{2-氯-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]-4-氟苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯的制備
方法(I)由化合物[1h]制備化合物[2h]在6小時內(nèi)使由4.85克化合物[1h]，2.88克三氟乙酰乙酸乙酯和40毫升甲苯組成的溶液通過分子篩5A進(jìn)行共沸，除去乙醇。冷卻后，在反應(yīng)混合物中加入50毫升乙酸乙酯，然后，將有機(jī)層用濃鹽酸，水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物用己烷洗滌，得到5.82克粗品化合物[2h]。
熔點(diǎn)165.3℃方法(II)由化合物[2h]制備化合物[3h]在由1.0克粗品化合物[2h]和3毫升四氫呋喃組成的溶液中加入4毫升乙酸和0.87克氰酸鉀，將該混合物在室溫下攪拌6小時，然后，在120℃加熱回流2小時。冷卻后，在反應(yīng)混合物中加入30毫升水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和鹽水洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到0.67克化合物[3h]。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.72(3H，s)，4.65(2H，s)，6.16(1H，s)，6.77(1H，d，J＝6.6Hz)，6.89-7.15(4H，m)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)按中間體制備實(shí)施例8的方法，由[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯[中間體化合物A3-23]制備[2-{2-氯-5-[2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]-4-氟苯氧基}苯氧基]乙酸乙酯。
中間體制備實(shí)施例93-(2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚的制備方法(I)將3.53克3-甲氧基苯酚，5.12克無水碳酸鉀，10克2，5-二氟-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯(上文描述，中間體制備實(shí)施例4)和40毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60到70℃攪拌2小時。將反應(yīng)溶液倒入鹽酸水溶液和冰水的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到4.17克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.53(q，3H，J-1.2Hz)，3.79(s，3H)，6.33(s，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.7-6.8(m，1H)，7.00(d，1H，J＝6.1Hz)，7.2-7.3(m，1H)，7.88(d，1H，J＝8.6Hz)方法(II)在20分鐘內(nèi)將由4.17克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和10毫升乙酸組成的溶液滴入由4.5克鐵粉，10毫升乙酸和1毫升水組成的混合物中。滴完后，將該混合物攪拌2小時，然后，將反應(yīng)溶液用Celite過濾，并用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用水洗滌2次，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到3.67克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.0Hz)，3.76(s，3H)，4.0-4.2(b，2H)，6.31(s，1H)，6.5-6.7(m，4H)，6.73(d，1H，J＝7.0Hz)，7.1-7.3(m，1H)方法(III)在0℃下，在1小時內(nèi)，在213毫克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺，93毫克溴化銅(I)和1毫升乙腈的混合物中滴加57毫克亞硝酸t(yī)-基酯。將該混合物攪拌30分鐘，然后，在室溫下攪拌10小時。將該溶液倒入2％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到75毫克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]溴苯。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.2Hz)，3.77(s，3H)，6.31(s，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.59(s.1H)，6.6-6.7(m，1H)，6.86(d，1H，J＝6.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝9.0，8.7Hz)，7.54(d，1H，J＝8.8Hz)方法(IV)將75毫克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]溴苯，27毫克氰化銅和0.5毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在170到180℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在該混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到57毫克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]氰基苯。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.0Hz)，3.79(s，3H)，6.31(s，1H)，6.31(s，1H)，6.67(s，1H)，6.6-6.7(m，1H)，6.7-6.8(m，1H)，6.84(d，1H，J＝5.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝9.1，8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)方法(V)在0℃下，在由57毫克5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]氰基苯和0.6毫升氯仿組成的溶液中滴入48微升三溴化硼。加完后，將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫并攪拌1小時。將該混合物冷卻至0℃，加入1毫升甲醇。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘留物，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使pH值為4。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到36毫克3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}苯酚。
1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(q，3H，J＝1.0Hz)，6.32(s，1H)，6.3-6.5(b，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.87(d，1H，J＝5.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.3，8.1Hz)，7.51(d，1H，J＝8-4Hz)中間體制備實(shí)施例105-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺的制備在冰冷卻下，將由19.12克5-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯[本發(fā)明化合物4-19]和60毫升乙酸組成的溶液滴入由19克鐵粉，60毫升乙酸和6毫升水組成的溶液中。滴完后，將該混合物的溫度升至室溫并攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用氟鎂石過濾，并用乙酸乙酯稀釋。將稀釋液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到15.16克5-氟-2-{2-(甲氧羰基)甲氧基苯氧基}-4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-1-基]苯胺。
1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q，3H，J＝0.9Hz)，3.76(s，3H)，4.2-4.4(b，2H)，4.69(s，2H)，6.29(s，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.9-7.1(m，4H)中間體制備實(shí)施例11[2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A9-22]的制備方法(I)按中間體制備實(shí)施例5的方法(VI)的方法，由N-[4-氯-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯基]乙酰胺(由中間體制備實(shí)施例6的方法(III)制備)制備4-氯-2-氟-5(2-羥基苯氧基)苯胺[中間體化合物A3-4]。
1H-NNR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.76(bs，2H)，5.78(bs，1H)，6.41(d，1H，J＝8.3Hz)，6.7-6.9(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.09(d，1H，J-10.2Hz)方法(II)在4-氯-2-氟-5-(2-羥基苯氧基)苯胺[中間體化合物A3-4]，氯甲酸甲酯和四氫呋喃的混合物中滴加N，N-二甲基甲酰胺，將該混合物在室溫下攪拌。在反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，得到在2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯酚[中間體化合物A9-4]。
方法(III)將2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯酚[中間體化合物A9-4]溶于N，N-二甲基甲酰胺，然后，加入碳酸鉀，將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，在室溫下加入溴乙酸甲酯。將該混合物在60℃攪拌2小時，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到[2-(2-氯-4-氟-5-甲氧羰基氨基苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯[中間體化合物A9-22]。
下面將列出某些本發(fā)明化合物。具體化合物對應(yīng)表1到5中的化合物編號。
本發(fā)明化合物不限于這些列出的化合物。
化合物[I-1](化合物編號如表1中所示)表1











通式[I-2]的化合物(化合物編號如表2中所示)表2











通式[I-3]的化合物(化合物編號如表3中所示)表3










通式[I-4]的化合物(化合物編號如表4中所示)表4



通式[I-5]的化合物(化合物編號如表5中所示)表5



下面將列出用于制備本發(fā)明化合物的典型的中間體。中間體的特征由下述結(jié)構(gòu)式和表6所示的定義取代基的副-編號共同限定。(例如，中間體A1-1為其中取代基X1，X2和A為表6中副-編號1所述基團(tuán)的通式[A1-]的化合物)。
式[A1-]的化合物 式[A2-]的化合物 式[A3-]的化合物 式[A4-]的化合物
式[A5-]的化合物 式[A6-]的化合物 式[A7-]的化合物
式[A8-]的化合物 式[A9-]的化合物 式[A10-]的化合物
式[A11-]的化合物 式[A12-]的化合物
表6




下面描述本發(fā)明化合物制劑實(shí)施例。其中，本發(fā)明化合物如表1到5中化合物編號所示，“份”表示“以重量計算的份”。
制劑實(shí)施例1將五十(50)份本發(fā)明化合物1-1到1-201，2-1到2-201，3-1到3-201，4-1到4-36和5-1到5-36，3份木素磺酸鈣，2份十二烷基硫酸鈉，和45份合成含水二氧化硅磨成細(xì)粉并混合，得到各可濕性粉末。
制劑實(shí)施例2將十(10)份本發(fā)明化合物1-1到1-201，2-1到2-201，3-1到3-201，4-1到4-36和5-1到5-36，14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚，6份十二烷基苯磺酸鈣，35份二甲苯，和35份環(huán)己酮混合，得到各可乳化濃縮液。
制劑實(shí)施例3將二(2)份本發(fā)明化合物1-1到1-201，2-1到2-201，3-1到3-201，4-1到4-36和5-1到5-36，2份合成含水二氧化硅，2份木素磺酸鈣，30份膨潤土，和64份高嶺土充分研磨并混合，加入水并充分捏合后，制粒并干燥，得到各顆粒劑。
制劑實(shí)施例4將二十五(25)份本發(fā)明化合物1-1到1-201，2-1到2-201，3-1到3-201，4-1到4-36和5-1到5-36，50份10％聚乙烯醇水溶液，和25份水混合，濕法研磨至平均顆粒直徑等于或小于5μm，得到各可流動制劑。
制劑實(shí)施例5將五(5)份本發(fā)明化合物1-1到1-201，2-1到2-201，3-1到3-201，4-1到4-36和5-1到5-36加入到40份10％聚乙烯醇水溶液中，使用均化器將該混合物乳化和分散至平均顆粒直徑等于小于10μm，然后，向所得混合物中加入55份水得到各濃縮乳劑。
下面描述本發(fā)明化合物作為除草劑活性組分的試驗(yàn)實(shí)施例。其中，本發(fā)明化合物如表1到5中化合物編號所示。
試驗(yàn)實(shí)施例1將一個直徑10厘米深10厘米的筒形塑料罐裝滿泥土，然后種植Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻，西來稗和大穗看麥娘。使試驗(yàn)植物在溫室中生長9天。然后，將化合物1-1，2-1，3-1，3-2，3-11和3-12按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液，然后用含噴霧劑的水稀釋到指定的量，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在試驗(yàn)植物的葉子上。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長7天，測定所使用的組合物的除草活性。結(jié)果顯示，當(dāng)化合物1-1，2-1，3-1，3-2，3-11和3-12的劑量分別為125g/ha時，Ivyleaf momingglory(Ipomoea hederacea)，白麻，西來稗和大穗看麥娘的生長被完全控制。
試驗(yàn)實(shí)施例2將一個直徑10厘米深10厘米的筒形塑料罐裝滿泥土，然后種植Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻和西來稗。然后，將化合物1-1，2-1和3-1按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液然后用水稀釋到指定的量，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在土壤表面。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長7天，測定所使用的組合物的除草活性。結(jié)果顯示，當(dāng)化合物1-1，2-1和3-1的劑量分別為500g/ha 時，Ivyleaf momingglory(Ipomoea hederacea)，白麻和西來稗的發(fā)芽被完全控制。
試驗(yàn)實(shí)施例3將一個直徑10厘米深10厘米的筒形塑料罐裝滿泥土，然后種植Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻和西來稗。使試驗(yàn)植物在溫室中生長9天。然后，將化合物3-16，3-20和3-198按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液然后按指定的量用含噴霧劑的水稀釋，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在試驗(yàn)植物葉的表面。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長7天，測定所使用的組合物的除草活性。結(jié)果顯示，當(dāng)化合物3-16，3-20和3-198的劑量分別為500g/ha時，Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻和西來稗的生長被完全控制。
試驗(yàn)實(shí)施例4將一個直徑10厘米深10厘米的筒形塑料罐裝滿泥土，然后種植Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻，西來稗和大穗看麥娘。然后，將化合物3-2，3-11，3-12，3-16，3-20和3-198按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液，然后用水稀釋到指定的量，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在泥土表面。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長7天，測定所使用的組合物的除草活性。當(dāng)化合物3-2，3-11，3-12，3-16，3-20和3-198的劑量分別為2000g/ha時，Ivyleafmomingglory(Ipomoea hederacea)，白麻，西來稗和大穗看麥娘的發(fā)芽被完全控制。
在下列試驗(yàn)實(shí)施例中，用0到10的指數(shù)，即，數(shù)字“0”，“1”，“2”，“3”，“4”，“5”，“6”，“7”，“8”，“9”或“10”，分11個級別評價除草活性，其中“0”表示測定時處理或未處理試驗(yàn)植物之間發(fā)芽或生長程度無差別或只有很小差別，“10”表示試驗(yàn)植物完全死亡或其萌芽或生長完全被抑制。
表7

試驗(yàn)實(shí)施例5將一個直徑18.5厘米深15厘米的筒形塑料罐裝滿泥土，然后種植繁縷。使試驗(yàn)植物在溫室中生長29天。然后，將化合物1-2和化合物A按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液然后用含噴霧劑的水稀釋到指定的量，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在試驗(yàn)植物葉的表面。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長9天，測定除草活性。試驗(yàn)結(jié)果如下列表8所示。
表8

試驗(yàn)實(shí)施例6
將一個塑料罐(27厘米×19厘米×7厘米)中裝滿泥土，然后種植石茅高粱，法氏狗毛草，西來稗，馬唐，Broadleaf signalgrass(Brachiaria platyphylla)和光軸野麥草。使試驗(yàn)植物在溫室中生長25天。然后，將化合物3-11，4-22，B和C按制劑實(shí)施例2制備成可乳化濃縮液，然后用含噴霧劑的水稀釋到指定的量，并按每公頃1000升的比例用噴霧器將稀釋液均勻地噴灑在試驗(yàn)植物葉的表面。施藥后，使試驗(yàn)植物在溫室中生長4天，測定除草活性。試驗(yàn)結(jié)果如下列表9所示(在表9中，試驗(yàn)植物按下表方式表示)。
石茅高粱J，法氏狗毛草GF，西來稗B馬唐LC，Broadleaf signalgrassBC光軸野麥草W表9

權(quán)利要求
1.式[XXXII]苯胺化合物 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R17表示氧或硫；R4表示氫或甲基；R5表示C1到C6烷基；C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基；X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素；X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基。
2.權(quán)利要求1的尿嘧啶化合物，其中苯環(huán)上W的取代位置在R17的鄰位。
3.[2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸甲酯。
4.[2(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯。
5.式[XXXIV]化合物 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R17表示氧或硫；R4表示氫或甲基；R5表示C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基；R18表示C1到C6烷基或苯基；X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素；X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基。
6.權(quán)利要求5的尿嘧啶化合物，其中苯環(huán)上W的取代位置在R17的鄰位。
7.式[XXXIII]化合物 其中，W表示氧，硫，亞氨基或C1到C3烷基亞氨基；R17表示氧或硫；R4表示氫或甲基；R5表示C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，X1表示鹵素，氰基，或硝基；X2表示氫或鹵素，X3和X4各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，C1到C6烷基，C1到C6鹵代烷基，C3到C6鏈烯基，C3到C6鹵代鏈烯基，C3到C6炔基，C3到C6鹵代炔基，C1到C6烷氧基C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，C1到C6鹵代烷氧基，C1到C6烷氧羰基C1到C6烷氧基或氰基。
8.權(quán)利要求7的尿嘧啶化合物，其中苯環(huán)上W的取代位置在R17的鄰位。
全文摘要
本發(fā)明涉及式[I]尿嘧啶化合物其中，W表示氧、硫，亞氨基或C
文檔編號C07C217/90GK1572786SQ20041006184
公開日2005年2月2日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月7日
發(fā)明者遠(yuǎn)山芳伴, 實(shí)光穣, 后藤友彥 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社