專利名稱：1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮化合物及其制備方法。
背景技術(shù)1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮是制備所謂COX-2-抑制劑，即具有鎮(zhèn)痛和消炎作用的藥劑的新原料(R.S.Friesen等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2777-2782；WO 98/03484)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備具有藥物作用的化合物的新原料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種技術(shù)上可行的制備上述原料的方法。
上述的目的由權(quán)利要求1所述的化合物和權(quán)利要求2所述的本發(fā)明方法加以解決。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法描述了一個(gè)四步法的最后一步，其中在第一步a)中，在催化劑的存在于于500-700℃將2-甲基-5-乙基吡啶轉(zhuǎn)化為2-甲基-5-乙烯基吡啶，在第二步b)中，先用臭氧后經(jīng)還原把2-甲基-5-乙烯基吡啶轉(zhuǎn)化為2-甲基吡啶-5-甲醛，在第三步c)中，用二烷基胺和氰化物把2-甲基吡啶-5-甲醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈，在最后一步d)中，在堿的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈與4-甲磺酰芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明方法的該實(shí)施方式的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是以工業(yè)上易得的2-甲基-5-乙基吡啶為原料。
步驟a)2-甲基-5-乙基吡啶脫氫生成2-甲基-5-乙烯基吡啶是文獻(xiàn)中已知的方法(例如A.Nenz等，Hydrocarbon Processing，47(11)，1968，139-144；US-A-2,769,773)。
在許多不同催化劑的存在下該反應(yīng)在500-700℃，優(yōu)選在600-700℃進(jìn)行。催化劑一般選自二氧化硅、硅膠、氧化鐵、氧化鋅、氧化鉻、亞鉻酸銅、氧化鎂、氧化鉀、氧化鋁或磷酸硼，可以使用單種物質(zhì)或它們的混合物，也可涂覆在載體上。例如使用涂覆在浮石載體上的氧化鋅催化劑可以得到良好的結(jié)果。另外，用水蒸汽或惰性氣體，優(yōu)選用水蒸汽稀釋2-甲基吡啶有利于上述反應(yīng)。
2-甲基-5-乙烯基吡啶可用簡(jiǎn)單的方法加以提純，例如先分離水相，然后進(jìn)行水蒸汽蒸餾或真空蒸餾。提純后的2-甲基-5-乙烯基吡啶可用于緊接的步驟b)。
步驟b)與臭氧的反應(yīng)宜在無機(jī)酸的存在下于-20℃到0℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-15℃到-5℃的溫度下進(jìn)行。硫酸或磷酸，特別是硫酸適用作上述的無機(jī)酸。水和/或極性溶劑適用作反應(yīng)介質(zhì)。C1-6醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇可用作極性溶劑。特別適用的是C1-6醇(如甲醇或乙醇)與水的混合物。對(duì)中間形成的臭氧復(fù)合物進(jìn)行還原處理，較好用堿金屬亞硫酸氫鹽處理，得到2-甲基-5-甲醛。
合適的堿金屬亞硫酸氫鹽是亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀。然而，也可以選用其它已知的還原劑，如甲硫醚、硫脲或亞磷酸三甲酯或在合適的催化劑存在下的氫。
在用堿金屬亞硫酸氫鹽進(jìn)行還原處理的優(yōu)選情況下，基本上在與臭氧化相同的條件下進(jìn)行，通常在-20℃至20℃，優(yōu)選在-10℃至0℃的溫度下進(jìn)行。
視下一步處理步驟而異，可形成2-甲基吡啶-5-甲醛或堿金屬亞硫酸氫鹽與2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，即1-羥基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸鹽。
如果需要分離2-甲基-5-甲醛，可以在pH約為4-5時(shí)用合適的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)選擇性萃取反應(yīng)混合物?；蛘邇?yōu)先形成堿金屬亞硫酸氫鹽與2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，然后在pH約為10時(shí)將其分解為2-甲基-5-甲醛。
對(duì)于步驟c)中進(jìn)一步反應(yīng)特別優(yōu)選的是使用堿金屬亞硫酸氫鹽與2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，從而可以巧妙地避免分離較不穩(wěn)定的2-甲基吡啶-5-甲醛。
堿金屬亞硫酸氫鹽與2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物是新的化合物，沒有在文獻(xiàn)中公開過。因此，制備這種化合物的方法也是本發(fā)明的主題。該加成物用如下通式表示 式中M表示堿金屬。該加成物稱為1-羥基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸鹽。優(yōu)選的堿金屬M(fèi)是鈉和鉀。
步驟c)2-甲基吡啶-5-甲醛或堿金屬亞硫酸氫鹽與2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物按照Strecker合成法原理與氰化物和二烷基胺進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶)-乙腈。
HCN水溶液或堿金屬氰化物的水溶液可用作氰化物。特別合適的二烷基胺是C1-4二烷基胺，其中C1-4烷基具體表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。優(yōu)選的二烷基胺是二甲胺和二乙胺。
反應(yīng)溫度較好為0-30℃。
較好的是加入與水不混溶的溶劑，如甲苯或叔丁基甲醚。相應(yīng)N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈的后處理和分離可通過簡(jiǎn)單的相分離進(jìn)行。式III表示的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈是文獻(xiàn)中沒有公開過的新化合物 式中R1和R2相同或不同，并表示C1-4烷基。而且，它的制備方法也是本發(fā)明的主題。
如上所述，C1-4烷基表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。優(yōu)選的烷基是甲基或乙基。
步驟d)在堿的存在下通過與4-甲磺基芐基鹵反應(yīng)，N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈轉(zhuǎn)化為式I表示的最終產(chǎn)物。優(yōu)選的4-甲磺基芐基鹵是4-甲磺基芐基氯。
在這一步中，堿金屬氫氧化物水溶液，優(yōu)選是氫氧化鈉水溶液可用作堿。在這種情況下，需要加入常規(guī)的相轉(zhuǎn)移催化劑。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如是鹵化四烷基銨，如氯化四正丁基銨或溴化四正丁基銨。反應(yīng)溫度為40-70℃。較好的是加入與水不溶混的溶劑，如甲苯、二氯甲烷或叔丁基甲醚。
或者，且優(yōu)選將堿金屬醇鹽用作堿。合適的堿金屬醇鹽例如是叔丁醇鈉或鉀或叔戊醇鈉，優(yōu)選是叔丁醇鉀。醚如四氫呋喃可用作溶劑。本實(shí)施方式中的反應(yīng)溫度一般為15-25℃。
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮可按專業(yè)上常規(guī)的方法進(jìn)行分離，如先把反應(yīng)混合物酸化，然后例如用甲苯進(jìn)行萃取和分離。進(jìn)一步的提純例如可通過在乙腈中的重結(jié)晶進(jìn)行。
實(shí)施例1制備2-甲基-5-乙烯基吡啶用水將粒度為6-8毫米的浮石潤濕，然后與它干重25％的粉末狀氧化鋅混合，在濕潤狀態(tài)填充到反應(yīng)器中(管長為750毫米，管徑為60毫米)，然后在氮?dú)饬髦杏?50-700℃保持24小時(shí)。
在670-680℃和665毫巴的條件下使76毫升/小時(shí)2-甲基-5-乙基吡啶和87毫米/小時(shí)水蒸汽通過上述的催化劑。在反應(yīng)器的另一端得到含有40.6％重量2-甲基-5-乙烯基吡啶和56.3％重量2-甲基-5-乙基吡啶的產(chǎn)物流。按反應(yīng)的2-甲基-5-乙基吡啶計(jì)，產(chǎn)率達(dá)93.0％。
為了提純2-甲基-5-乙烯基吡啶，然后對(duì)該產(chǎn)物混合物進(jìn)行水蒸汽蒸餾(266毫巴，蒸餾頭溫度為59-60℃。
也可通過真空蒸餾提純2-甲基-5-乙烯基吡啶(20毫巴，溫度約為90℃)。
實(shí)施例2制備2-甲基吡啶-5-甲醛在11.92克2-甲基-5-乙烯基吡啶(含量為85％，85毫摩爾)、50毫升甲醇和10毫升水中滴加濃硫酸(9.81克，98毫摩爾)，使溫度不超過20℃。將該溶液冷卻至-12℃，然后通入臭氧/氧氣混合物(O2中含約5％O3，50升/小時(shí))，直到2-甲基-5-乙烯基吡啶完全反應(yīng)為止。小心滴加水(50毫升)和40％NaHSO3水溶液(22.7克，85毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至20℃，用30％NaOH(約32克，0.24摩爾)中和。在30-40℃蒸餾掉甲醇，然后為形成亞硫酸鹽加成物再加入22.7克40％NaHSO3溶液。攪拌30分鐘后再將pH調(diào)節(jié)至中性，然后用35毫升叔丁基甲醚萃取中性雜質(zhì)。水相用30％NaOH調(diào)節(jié)至pH 10，然后加入26.5克Na2CO3(0.25摩爾)。游離的醛用80毫升叔丁基甲醚萃取二次。濃縮掉溶劑后，得到9克2-甲基吡啶-5-甲醛，為淡黃色的油狀物。
1H-NMR(CDCl3) 2.66(s，3H)7.35(d，J＝8Hz，1H)8.07(dd，J＝8Hz和2.1Hz，1H)8.96(d，J＝2.1Hz，1H)10.08(s，1H)13C-NMR(CDCl3)24.98(CH3)123.72(C-5)129.32(C-3)135.88(C-4)151.87(C-2)164.87(C-6)190.51(C＝O)實(shí)施例3a制備N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(以2-甲基吡啶-5-甲醛為原料)在10-15℃同時(shí)將73.2克(1.25當(dāng)量)二乙胺和100.3克(1.15當(dāng)量)25％HCN溶液加入98.3克(1.0當(dāng)量)2-甲基吡啶-5-甲醛在200毫升水和200毫升甲苯中的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏校瑲v時(shí)1小時(shí)。在30℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。
分離上層的相，水相用100毫升甲苯萃取二次。合并有機(jī)相，然后除去甲苯。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色油狀物，產(chǎn)率為172.3克(90.1％)。
1H-NMR(CDCl3) 8.65(1H，s)；7.75(1H，d)；7.20(1H，d)；5.00(1H，s)；2.68(2H，m)；2.59(13H，s)；2.50(2H，m)；1.10(6H，t)；13C-NMR(CDCl3) 8.50(1H，s)；7.70(1H，d)；7.32(1H，d)；5.45(1H，s)；2.58(2H，m)；2.50(3H，s)；2.40(2H，m)；1.02(6H，t).
實(shí)施例3b制備N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(經(jīng)2-甲基吡啶-5-甲醛與亞硫酸氫鈉的加成物)按實(shí)施例2的方法以23.84克2-甲基-5-乙烯基吡啶(83.1％GC，166.2毫摩爾)為原料進(jìn)行臭氧化。在中性pH時(shí)萃取了雜質(zhì)后，將水相冷卻至15℃，然后加入21.94克二乙胺(0.3摩爾)，再加入9.8克NaCN(0.2摩爾)(加料時(shí)間都為10分鐘)。將此溶液在15℃攪拌4.5小時(shí)，然后用85毫升甲苯萃取三次。
將合并的萃取物濃縮，得到37.4克N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈，為橙色油狀物。該油狀物的純度為83.7(GC，％重量)，它含有0.34％醛。按2-甲基-5-乙烯基吡啶計(jì)，產(chǎn)率為92.7％。
1H-NMR(CDCl3) 1.08(t，6H)；2.50(m，2H)；2.58(s，3H)；2.65(m，2H)；5.00(s，1H)；7.18(d，J＝8Hz，1H)；7.74(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；8.66(d，J＝2Hz，1H).
實(shí)施例3c制備和鑒定2-甲基吡啶-5-甲醛與亞硫酸氫鈉的加成物加入亞硫酸鹽后用1H和13C-NMR檢測(cè)一個(gè)試樣。醛的NMR峰完全消失，而觀察到如下峰。
1H-NMR(DMSO-d6) 1.96(s，3H)；5.01(s，1H)；6.85(d，J＝8Hz，1H)；7.45(dd，J＝8和2Hz，1H)；7.93(d，J＝2Hz，1H).
13C-NMR(DMSO-d6) 20.23(CH3)；81.78(CH)；124.14(C-5)；130.02(C-3)；138.76(C-4)；143.08(C-2)；156.04(C-6).
實(shí)施例4a.
制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(NaOH水溶液用作堿)提供41.07克(89.1％，1.00當(dāng)量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈、30毫升甲苯和10.0克C鹽(Cellite)。在15分鐘內(nèi)加入72克(5當(dāng)量)50％NaOH水溶液，使溫度保持20℃。將反應(yīng)混合物加熱至45℃。在強(qiáng)烈攪拌下加入第一部分0.32克溴化四正丁基銨。
然后立即加入含有0.32克溴化四正丁基銨和44.52克(1.2當(dāng)量)4-甲磺酰芐基氯的甲苯(200毫升)溶液中，歷時(shí)1.5小時(shí)。加料一半后，加入第三份0.32克溴化四正丁基銨。在45℃將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌6小時(shí)。
將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入100毫升水和100毫升甲苯。過濾并用25毫升甲苯洗滌殘?jiān)?，分相。水相?0毫升甲苯萃取二次。用380毫升1N HCl萃取合并的有機(jī)相。用29.6克50％NaOH水溶液中和至pH4.5后，結(jié)晶出標(biāo)題產(chǎn)物。過濾懸浮液，產(chǎn)物用100毫升水洗滌二次，用80毫升異丙醇/水(1∶1)洗滌二次，最后在20℃/20毫巴的條件下干燥。
得到40.19克(76.4％)標(biāo)題產(chǎn)物，含量為99.0％。
熔點(diǎn)為182-183℃1H-NMR(CDCl3) 9.15(1H，s)；8.18(1H，d)；7.92(2H，d)；7.47(2H，d)；7.30(1H，d)；4.39(2H，s)；3.04(3H，s)；2.63(3H，s).
實(shí)施例4b制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(醇鹽，無水)在20℃將48.16克(84.5％，1.00當(dāng)量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈的四氫呋喃(20毫升)溶液在30分鐘內(nèi)加入38.58克(1.7當(dāng)量)叔丁醇鉀的四氫呋喃(60毫升)溶液中。然后在20-25℃立即加入42.59克(1.03當(dāng)量)4-甲磺酰芐基氯的四氫呋喃(60毫升)溶液中，歷時(shí)1.5小時(shí)。
在20℃攪拌0.5小時(shí)后，用100毫升水稀釋該反應(yīng)混合物，然后在1小時(shí)內(nèi)用180毫升2N HCl將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH 2。在20℃再攪拌0.5小時(shí)后，用10克30％NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH3。在20℃攪拌1小時(shí)后，過濾該懸浮液，產(chǎn)物用150毫升水洗滌二次，用100毫升水/異丙醇(1∶1)洗滌二次。在20℃/20毫巴干燥后，得到53.72克(92％)標(biāo)題產(chǎn)物。它的純度為99.1％。
熔點(diǎn)為182-183℃1H-NMR(CDCl3) 9.15(1H，s)；8.18(1H，d)；7.92(2H，d)；7.47(2H，d)；7.30(1H，d)；4.39(2H，s)；3.04(3H，s)；2.63(3H，s).
權(quán)利要求
1.式I表示的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制備方法 其特征在于在堿的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈與4-甲磺酰芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生式I的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮產(chǎn)物，其中所述的堿是堿金屬醇鹽，且在15-25℃的溫度和有機(jī)溶劑存在下使用，所述的烷基是C1-C4烷基，且是相同或不同的。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的4-甲磺酰芐基鹵是4-甲磺酰芐基氯。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于將所述的乙腈加入到堿金屬醇鹽的無水懸浮液中。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的堿金屬醇鹽選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鈉。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的堿金屬醇鹽是叔丁醇鉀。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是醚。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的醚是四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備COX－2抑制劑的新原料，即1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮的制備方法。該方法包括在堿的存在下使N，N－二烷基氨基－(6－甲基－3－吡啶基)－乙腈與4－甲磺酰芐基鹵反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D213/53GK1583723SQ20041006994
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2000年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月14日
發(fā)明者E·安布魯斯特, Y·貝薩德, D·庫, J·E·勒雷舍, R·普羅萊斯, J·P·羅杜伊特 申請(qǐng)人:隆薩股份公司