專利名稱：含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和b族維生素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，尤指一種治療、預(yù)防或延緩高血壓及其相關(guān)疾病的化學藥組合物，屬于藥學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
原發(fā)性高血壓是最常見的慢性疾病之一，是引起嚴重的心血管病如心肌梗塞、腦卒中，以及腎臟疾病等的主要原因。高血壓病在我國患病率為27.2％，目前已有1.3億多患者，并且高血壓患病率的增加迅速(與1991年調(diào)查相比)，35～44歲人群高血壓患病率增長率男性為74％，女性為62％(顧東風，Jiang He，吳錫桂，et al.中國成年人高血壓患病率、知曉率、治療和控制狀況.中華預(yù)防醫(yī)學雜志，2003，37(2)84～89)。血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨立危險因素，血壓升高增加心力衰竭和腎臟疾病的危險。治療高血壓病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險，藥物降低血壓可以有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。
當前用于降壓的藥物主要為利尿藥、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑、鈣拮抗劑和α-受體阻滯劑。多數(shù)高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來達到控制血壓目標，兩種藥物可單獨處方或為固定劑量的復方制劑(中國高血壓防治指南起草委員會。中國高血壓防治指南.高血壓雜志，20008(1)94～102，103～112)。國際大規(guī)模臨床試驗證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用應(yīng)有協(xié)同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加。
在我國和美國高血壓的治療率分別為28.2％和59％，控制率分別僅為8.1％和34％(李艷芳，胡亦新，郭廣宏等.依那普利和氯沙坦對自發(fā)性高血壓大鼠同型半胱氨酸及一氧化氮水平的影響.中國循環(huán)雜志，2002；17(5)392～4)。可見，高血壓的藥物治療的降壓作用仍不能盡如人意。另外，雖然降低血壓達到目標血壓是關(guān)鍵，但靶器官保護是高血壓治療的最終目標。目前用于治療高血壓的藥物主要著眼于降壓效果，而對靶器官保護的效應(yīng)關(guān)注不夠。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是臨床控制高血壓最常用藥物，主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性，降低血管緊張素II和醛固酮的含量，同時能減少緩激肽降解，促進前列腺素釋放，也能抑制局部組織如腎臟、血管壁及腦內(nèi)ACE，舒張血管，降低總外周阻力，降低血壓，用于治療原發(fā)性高血壓。依那普利(enalapril)是一種非巰基長效ACE抑制劑，每日僅需口服一次，常用劑量為5～20mg，臨床廣泛用于治療輕、中度高血壓病。其他臨床常用的ACEI還包括卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)等。
ACEI降壓藥在臨床應(yīng)用上還存在一定問題，首先其降壓療效有一定限度，大量文獻報道總有效率僅為60％左右，40％無效或療效不顯著。與其它降壓藥相比，ACEI降壓藥的靶器官保護作用無明顯優(yōu)勢，2003年歐洲心臟病學會高血壓治療指南報道，在對包括46553名隨機患者的5個試驗研究中，比較ACEI與傳統(tǒng)藥物的療效，評價指標包括總死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗死和心力衰竭，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)ACEI在上述方面優(yōu)于老藥。高同型半胱氨酸血癥是高血壓發(fā)病的獨立危險因子，ACEI降壓藥也不能降低同型半胱氨酸的水平。
近年研究表明，葉酸缺乏飲食可引發(fā)大鼠高同型半胱氨酸血癥和動脈損傷(高奮，李靜梅，肖傳實.高同型半胱氨酸血癥影響左心室功能的實驗研究.中華心血管病雜志，2002；30(5)312)。血清葉酸水平與冠心病有顯著的負相關(guān)，增加葉酸攝入量可降低同型半胱氨酸水平，減少心血管病的死亡率，低血清葉酸鹽水平與致死性冠心病危險性升高有關(guān)(McCully KS.Homocysteine，vitamins，and prevention of vascular disease.Mil Med，2004；169(4)325～9)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服ACEI降壓藥存在的上述不足，提供一種在降壓療效和靶器官保護方面優(yōu)于ACEI，而毒性不增加的藥物組合物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類的含量為0.5～100mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。
所述ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類選自卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、貝那普利(Benarapril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、西拉普利(Cilazpril)、培多普利(perindopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普利(Spirapril)、咪達普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)和阿拉普利(Alacepril)及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。
通過試驗研究，ACEI的含量分別為卡托普利(12.5～100mg)、依那普利(2.5～40mg)、喹那普利(5～80mg)、貝那普利(2.5～40mg)、雷米普利(1.25～20mg)、福辛普利(10～80mg)、賴諾普利(2.5～80mg)、西拉普利(1.25～5mg)、培哚普利(2～16mg)、地拉普利(15～120mg)、莫昔普利(3.75～30mg)、螺普利(3～30mg)、咪達普利(2.5～40mg)、群多普利(0.5～4mg)、阿拉普利(12.5～100mg)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
這些藥物在本發(fā)明中更佳的治療有效量分別為卡托普利(25～100mg)、依那普利(5～40mg)、喹那普利(10～40mg)、貝那普利(5～40mg)、雷米普利(2.5～20mg)、福辛普利(10～40mg)、賴諾普利(5～40mg)、西拉普利(2.5～5mg)、培哚普利(4～8mg)、地拉普利(15～60mg)、莫昔普利(7.5～30mg)、螺普利(3～15mg)、咪達普利(2.5～10mg)、群多普利(0.5～2mg)、阿拉普利(25～100mg)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
所述維生素B6類物質(zhì)包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成該類化合物的物質(zhì)。
所述維生素B12類物質(zhì)包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及其他鈷胺素的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成鈷胺素的物質(zhì)。
所述葉酸類物質(zhì)包括葉酸、甲酰四氫葉酸鈣、L甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝物和可在體內(nèi)釋放/生成葉酸的物質(zhì)。
B族維生素類物質(zhì)在本發(fā)明中的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)的含量為0.2～10mg，維生素B12類物質(zhì)含量為0.1～2mg，維生素B6類物質(zhì)含量為0.5～50mg。其更佳的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)0.2～5mg，維生素B12類物質(zhì)0.25～2mg，維生素B6類物質(zhì)5～50mg。
本發(fā)明優(yōu)選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物其中ACEI選自依那普利(5～40mg)、貝那普利(5～40mg)、福辛普利(10～40mg)、雷米普利(2.5～20mg)、西拉普利(2.5～5mg)、培哚普利(4～8mg)及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種；B族維生素選自葉酸(0.2～5mg)、甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)、維生素B12(0.25～2mg)和維生素B6(5～50mg)中的一種或幾種。
所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為0.2～5mg。
所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為維生素B6；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為5～50mg。
所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為維生素B12；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉，B族維生素為B6；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為5～50mg。
所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉，B族維生素為B12；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為0.25～2mg。
所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為10～40mg，B族維生素的含量為0.2～5mg。
所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為B6；其中ACEI的含量為10～40mg，B族維生素的含量為5～50mg。
所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為B12；其中ACEI的含量為10～40mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為2.5～20mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為B6，其中ACEI的含量為2.5～20mg，B族維生素的含量為5～50mg。
所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為B12，其中ACEI的含量為2.5～20mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
所述ACEI選自西拉普利，B族維生素選自葉酸；其中ACEI的含量為2.5～5mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
所述ACEI選自培哚普利，B族維生素選自葉酸；其中ACEI的含量為4～8mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
本研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素單用有輕度降壓作用，當與ACEI合用時，能增強ACEI藥物的降壓作用。B族維生素單用對由高血壓引起的靶器官損害具有輕度保護作用，與ACEI藥物合用能增強其對高血壓引起靶器官損害的保護作用。
該藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔藥包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈吐橛秃透鞣N百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬酯酸甘油脂、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑，膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。
所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書?！敖M合藥盒”更適用于個體化用藥。
本發(fā)明應(yīng)用于預(yù)防、治療及延緩高血壓及其相關(guān)疾病，高血壓引起的靶器官損害包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中，及與高血壓密切相關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、主動脈夾層和糖尿病。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物可以提高ACEI降壓藥的療效，增強ACEI降壓藥的靶器官保護作用，減少眼底出血、心絞痛、心肌梗死、腦卒中、心功能衰竭、腎功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。另外還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
實施例1.藥物組合物制備處方馬來酸依那普利5.0g(馬來酸依那普利計)葉酸 0.2g淀粉 45.0g微晶纖維素45.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的馬來酸依那普利、葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例2.藥物組合物制備處方馬來酸依那普利10.0g(馬來酸依那普利計)葉酸 0.8g
淀粉45.0g微晶纖維素 45.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS)QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的馬來酸依那普利、葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例3.藥物組合物制備處方鹽酸貝那普利10.0g(鹽酸貝那普利計)葉酸0.4g淀粉45.0g微晶纖維素 35.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS)QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的鹽酸貝那普利、葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例4.藥物組合物制備處方福辛普利10.0g甲酰四氫葉酸鈣 1.0g淀粉45.0g微晶纖維素 35.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS)QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的福辛普利、甲酰四氫葉酸鈣過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混混勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例5.藥物組合物制備處方雷米普利10.0g葉酸5.0g乳糖30.0g微晶纖維素 15.0g淀粉20.0g羧甲淀粉鈉 5.0g硬脂酸鎂QS制成1000粒制備工藝按處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100℃左右分別干燥約2小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后，與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。
實施例6.藥物組合物制備處方西拉普利 2.5g維生素B6 5.0g乳糖 30.0g微晶纖維素15.0g淀粉 20.0g羧甲淀粉鈉5.0g硬脂酸鎂 QS制成1000粒制備工藝按處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100℃左右分別干燥約2小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后，與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。
實施例7.藥物組合物制備處方培哚普利 4.0g維生素B121.0g淀粉 45.0g微晶纖維素 25.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na) 5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇)QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的培哚普利、維生素B12過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混混勻；
(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例8.藥物組合物制備處方福辛普利 10.0g葉酸 1.0g維生素B12 1.0g淀粉 45.0g微晶纖維素 35.0g羧甲淀粉鈉(CMS·Na)5.0g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS硬脂酸鎂(MS) QS制成1000片制備工藝(1)取處方量的福辛普利、葉酸、維生素B12過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS·Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混混勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥；(5)于顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例9.藥物組合物制備處方馬來酸依那普利 10.0g葉酸0.4gHPMC K15M(Methocel K15MCR) 30g乳糖20g微晶纖維素 20g5％聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇) QS滑石粉 QS
硬脂酸鎂(MS)QS制成1000片HPMCK15M為親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制活性藥物的擴散，達到緩釋目的，其中HPMCK15M可由不同用量的HPMCK4M或HPMCK100M代替，或與K100LV組合使用，以調(diào)整釋藥曲線。
實施例10.馬來酸依那普利與葉酸配伍的協(xié)同降壓作用用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，8～10周后大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動脈模型。將高血壓大鼠隨機分組，分別為模型組(給溶媒)、依那普利組(1mg/kg)、依那普利+葉酸1組(1+0.04)mg/kg、依那普利+葉酸2組(1+0.1)mg/kg、依那普利+葉酸3組(1+0.5)mg/kg、依那普利+葉酸4組(1+1)mg/kg、葉酸組(0.5mg/kg)，另設(shè)正常對照組。灌胃給藥，連續(xù)2周。分別測定給藥前和給藥后不同時間血壓，計算降壓百分率(SBP給藥前-SBP給藥后)/SBP給藥前×100，結(jié)果見表1。
結(jié)果表明葉酸單獨應(yīng)用對二腎一夾型高血壓大鼠有輕度降壓作用，平均降壓百分率率為0～3.2％。依那普利1mg/kg灌胃給藥，對二腎一夾型高血壓大鼠有顯著降壓作用，平均降壓百分率為17.6～24.9％；與葉酸合用后，平均降壓百分率率為17.6～29.6％。
結(jié)論葉酸與依那普利合用，可以增強依那普利的降壓作用，葉酸劑量在0.04～1.0mg/kg范圍內(nèi)作用相近。
實施例11.馬來酸依那普利+葉酸協(xié)同靶器官保護作用用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，14～15周后大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動物模型。隨機分組，設(shè)模型對照組，依那普利+葉酸(1+0.5mg/kg)、依那普利+葉酸(1+0.1mg/kg)、依那普利+葉酸(1+0.08mg/kg)、依那普利+葉酸(1+0.04mg/kg)、依那普利(1mg/kg)組、葉酸(0.08mg/kg)組，另取12只正常大鼠作為正常對照組。灌胃給藥，連續(xù)13～15周。分別測定24h尿α1微球蛋白、左室舒張期末壓(LVEDP)、等容舒張期時間常數(shù)(T)、室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。結(jié)果見表2。
葉酸單用能獨立、輕度改善腎性高血壓大鼠心臟的舒張功能，抑制左心室肥厚。在改善心功能方面，葉酸組、單用馬來酸依那普利組及各水平聯(lián)合用藥組的LVEDP(反映心臟前負荷)、T值(反映心室等容舒張功能)均低于比模型組(未給藥組)。單用葉酸有獨立地、適度地降低LVEDP及T值作用，單用馬來酸依那普利及聯(lián)合用藥可以顯著地降低LVEDP及T值。同樣在抑制左心室肥厚的作用方面，在各用藥組間也觀察到了類似的結(jié)果。
表1馬來酸依那普利+不同劑量葉酸灌胃給藥連續(xù)2周，對二腎一夾型高血壓大鼠的降壓作用(降壓百分率)(x±s，n＝12)組別與劑量 藥 后(mg/kg) d1d3 d7 d10d14正常組 -1.1±9.3 -1.2±7.8 -0.3±1.8 1.0±7.8 0.6±2.3模型組 -1.3±5.4 1.2±5.11.4±4.4 1.9±3.9 2.4±5.21+1 17.6±4.2**19.7±3.7**23.3±3.7**25.4±4.2**29.2±5.1**1+0.5 18.6±2.7**19.7±4.2**24.7±4.0**24.6±2.7**29.6±2.5**1+0.1 17.1±4.7**20.1±2.9**25.7±3.3**24.5±4.5**28.4±3.1**1+0.04 19.5±2.4**18.2±3.0**24.3±3.2**23.6±3.6**26.4±4.5**1 18.3±4.1**17.6±3.3**22.5±4.6**24.9±4.9**23.3±5.8**葉酸0.5 -1.6±1.6 -1.4±2.3 1.3±2.5 3.2±1.7 2.5±1.4與模型組比較，**P＜0.01；表2馬來酸依那普利+葉酸灌胃給藥連續(xù)13～15周對腎性高血壓大鼠靶器官保護作用劑量 LVEDP -dp/dtmax( 左心重/體重 24h尿蛋白組別T(ms)(mg/kg) (mmHg) ×103mmHg/s) (mg/g) (μg)正常組 -1.0±1.4 8.5±1.24.8±0.91.92±0.23 17.3±3.8模型組 -12.9±4.06.1±1.69.2±1.32.87±0.19 39.5±11.9依那普利 1+0.5 3.6±2.8 7.9±1.15.0±0.61.98±0.34 24.7±8.1+葉酸 1+0.1 1.3±2.2 7.8±1.25.5±1.32.07±0.27 22.9±6.91+0.08 2.8±1.8 7.4±0.95.5±1.72.41±0.21 25.5±8.61+0.04 4.6±2.7 7.2±1.55.3±1.12.21±0.33 27.6±7.0依那普利 1 4.7±4.0 6.9±1.87.3±3.42.33±0.27 27.3±7.0葉酸 0.08 6.9±3.8 6.2±3.68.1±1.62.58±0.30 30.9±5.4高血壓大鼠腎臟損傷的指標用24小時尿α1微球蛋白表示，它是反映早期腎小管損傷的標記物。分析結(jié)果同樣支持葉酸組、單用馬來酸依那普利組及各水平聯(lián)合用藥組均較模型組的24小時尿α1微球蛋白含量顯著降低。其中聯(lián)合用藥組改善程度或降低水平最明顯。結(jié)論葉酸對腎性高血壓大鼠有獨立的、適度的降壓和靶器官保護的作用。馬來酸依那普利及馬來酸依那普利聯(lián)合配伍組對腎性高血壓大鼠有顯著的降壓和靶器官保護的作用，其中聯(lián)合配伍組對靶器官保護作用更強。
實施例12.鹽酸貝那普利與葉酸的協(xié)同降壓作用自發(fā)性高血壓大鼠購自中國科學院上海實驗動物中心，6周齡后大鼠血壓升高，8～10周齡后顯著升高，測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實驗。自發(fā)性高血壓大鼠，隨機分為7組，每組10只，分別為模型組(0.5％CMC-Na溶液)、鹽酸貝那普利組(1mg/kg)、葉酸組(0.5mg/kg)、鹽酸貝那普利+葉酸1組(1+1)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸2組(1+0.5)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸3組(1+0.08)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸4組(1+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對照組(n＝10)。藥物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃給藥，每天1次，連續(xù)2周。分別測定給藥第1、3、7、10、14天給藥后2小時測定大鼠血壓。結(jié)果見表3。
鹽酸貝那普利對自發(fā)性高血壓大鼠有顯著的降壓作用，平均最大降壓百分率為12.0±2.3％，葉酸單用對二腎一夾型高血壓大鼠有輕度降壓作用，平均最大降壓百分率為2.9±2.0％，兩者合用降壓作用增強，平均最大降壓百分率為15.9±3.7％。葉酸劑量在0.04～1mg/kg范圍內(nèi)作用相近。
表3鹽酸貝那普利+不同劑量的葉酸灌胃給藥連續(xù)2周，對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用(降壓百分率)(x±s，n＝10)組別與劑量藥 后(mmHg) d1 d3 d7 d10 d14正常組 -2.5±4.6 -2.3±5.7 -1.7±2.8 -0.8±4.1 0.6±3.7模型組 -1.5±2.2 -1.7±3.1 -1.6±3.0 -1.7±2.6 -0.9±2.21+1 6.9±3.3**8.4±3.8**13.8±2.7**15.9±3.7 14.5±3.0**1+0.57.1±2.8**8.5±3.4**12.2±2.5**14.7±2.3**15.8±3.3**1+0.08 7.1±4.5*7.9±3.1**14.4±2.2**15.7±3.7**14.9±2.0**1+0.04 7.5±2.5**9.6±2.6**7.5±2.8**11.8±2.6**12.6±2.4**17.3±2.3**8.0±1.6**11.1±1.8**9.7±1.6**12.0±2.3**葉酸0.5 -0.8±1.8 -1.0±1.5 0.7±0.8 1.1±1.2*2.9±2.0*與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；實施例13.鹽酸貝那普利+葉酸對高血壓大鼠的靶器官協(xié)同保護作用自發(fā)性高血壓大鼠購自中國科學院上海實驗動物中心，8周齡后大鼠血壓升高，15周齡后顯著升高，測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實驗。自發(fā)性高血壓大鼠，隨機分為7組，每組10只，分別為模型組(0.5％CMC-Na溶液)、鹽酸貝那普利組(1mg/kg)、葉酸組(0.5mg/kg)、鹽酸貝那普利+葉酸1組(1+1)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸2組(1+0.5)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸3組(1+0.08)mg/kg、鹽酸貝那普利+葉酸4組(1+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對照組(n＝10)。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)13～15周。分別測定24h尿α1微球蛋白、左室舒張期末壓(LVEDP)、等容舒張期時間常數(shù)(T)、室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。結(jié)果見表4。
葉酸單用能獨立、輕度改善自發(fā)性高血壓大鼠心臟的舒張功能，抑制左心室肥厚。在改善心功能方面，葉酸組、單用鹽酸貝那普利組及各水平聯(lián)合用藥組的LVEDP(反映心臟前負荷)、T值(反映心室等容舒張功能)均低于比模型組(未給藥組)。單用葉酸有獨立地、適度地降低LVEDP及T值作用，單用鹽酸貝那普利及聯(lián)合用藥可以顯著地降低LVEDP及T值。同樣在抑制左心室肥厚的作用方面，在各用藥組間也觀察到了類似的結(jié)果。
高血壓大鼠腎臟損傷的指標用24小時尿α1微球蛋白表示，它是反映早期腎小管損傷的標記物。分析結(jié)果同樣支持葉酸組、單用鹽酸貝那普利組及各水平聯(lián)合用藥組均較模型組的24小時尿α1微球蛋白含量顯著降低。其中聯(lián)合用藥組改善程度或降低水平最明顯。結(jié)論葉酸對自發(fā)性高血壓大鼠有獨立的、適度的降壓和靶器官保護的作用。鹽酸貝那普利及鹽酸貝那普利配伍葉酸組對自發(fā)性高血壓大鼠有顯著的降壓和靶器官保護的作用，其中聯(lián)合配伍組對靶器官保護作用更強。
表4鹽酸貝那普利+葉酸灌胃給藥連續(xù)13～15周對自發(fā)性高血壓大鼠靶器官保護作用劑量LVEDP -dp/dtmax( 左心重/體重 24h尿蛋白組別T(ms)(mg/kg) (mmHg) ×103mmHg/s) (mg/g) (μg)正常組- -2.8±2.4 10.5±3.8 6.9±3.8 2.12±0.44 27.9±8.6模型組- 9.9±6.05.5±3.712.2±4.43.01±0.25 95.9±21.1貝那普利1+0.5 2.9±3.68.2±4.46.8±3.6 2.42±0.44 54.9±18.2+葉酸 1+0.1 2.3±3.46.8±4.07.5±3.0 2.38±0.31 42.6±20.11+0.08 4.1±2.37.0±3.96.9±3.7 2.31±0.21 50.8±18.91+0.04 3.9±6.76.2±4.55.3±2.0 2.41±0.33 67.4±17.0貝那普利1 5.7±4.07.3±3.87.3±2.8 2.47±0.27 60.3±27.3葉酸0.088.2±4.09.0±3.611.1±6.22.66±0.45 75.3±25.4
實施例14.福辛普利+維生素B6配伍的協(xié)同降壓、靶器官保護作用自發(fā)性高血壓大鼠購自中國科學院上海實驗動物中心，6周齡后大鼠血壓升高，8～10周齡后顯著升高，15周齡測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實驗。隨機分組，每組12只，分別為模型組、福辛普利組(1mg/kg)、維生素B6組(1mg/kg)、福辛普利+維生素B6 1組(1+5)mg/kg、福辛普利+維生素B6 2組(1+1)mg/kg、福辛普利+維生素B6 3組(1+0.5)mg/kg，另設(shè)正常對照組(n＝12)。藥物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃給藥，每天1次，連續(xù)14周。分別測定給藥前、給藥后第5、9、14周血壓，末次給藥后收集24小時尿液，測定24h尿α1微球蛋白、室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。結(jié)果見表5、表6。
連續(xù)給藥14周期間，總計有6只高血壓大鼠死亡，給藥組與模型組間無明顯差異。與給藥前相比，模型組大鼠血壓輕度增加，而福辛普利+維生素B6組和單用福辛普利組，給藥第5周、9周、14周后血壓顯著下降，較模型組有顯著差異(P＜0.01)。模型組、維生素B6 1mg/kg、福辛普利1mg/kg組、福辛普利+維生素B6組(1+0.5)mg/kg、(1+1)mg/kg、(1+5)mg/kg第14周平均降壓百分率分別為-11.0±2.9％、-2.3±3.8％、10.3±3.8％、12.8±5.2％、12.7±3.1％、15.3±5.0％。表明維生素B6有輕度的降壓作用，單用福辛普利及不同水平聯(lián)合用藥的降壓效果更顯著。另外，聯(lián)合用藥組較單用福辛普利組有更明顯的降壓作用。
表5福辛普利+維生素B6灌胃給藥對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的降壓百分率(％)( x±s，n＝10～12)劑量連續(xù)給藥組別(mg/kg) 5周 9周 14周正常- -2.8±9.2-5.3±8.3 -4.3±5.9模型- -5.5±2.8-8.1±4.8 -11.0±2.9福辛普利+ 1+5 15.2±5.0**15.9±6.7**15.3±5.0**維生素B6 1+1 14.2±5.4**14.2±3.8**12.7±3.1**1+0.5 14.0±3.5**14.7±4.3**12.8±5.2**福辛普利 1 13.1±3.7**10.6±3.5**10.3±3.8**維生素B6 1 -1.3±4.1-0.8±4.9*-2.3±3.8**與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01維生素B6單用能獨立、輕度改善自發(fā)性高血壓大鼠腎功能、抑制左心室肥厚。福辛普利組及各水平聯(lián)合用藥組的大鼠24小時尿α1微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型組(未給藥組)。
表6福辛普利+維生素B6灌胃給藥連續(xù)14周對自發(fā)性高血壓大鼠靶器官保護作用(主要指標變化率％)劑量 左心重/體重24h尿蛋白組別(mg/kg) (mg/g) (μg)正常組- 2.12±0.33 37.3±8.8模型組- 3.17±0.29 109.5±31.91+5 33.2↓ 50.5↓福辛普利1+1 37.9↓ 40.2↓+維生素B61+0.05 26.0↓ 45.1↓福辛普利 1 26.4↓ 36.1↓維生素B6 1 8.1↓ 11.9↓實施例15.雷米普利+維生素B12配伍的協(xié)同降壓、靶器官保護作用用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，14～15周后大鼠血壓升高超過150mmHg以上為高血壓動脈模型。隨機分組，每組12只，設(shè)模型對照組，雷米普利(1mg/kg)組、雷米普利+維生素B12 1組(1+0.2mg/kg)、雷米普利+維生素B12 2組(1+0.1mg/kg)、雷米普利+維生素B12 3組(1+0.05mg/kg)、維生素B12組(0.1mg/kg)組，另取12只正常大鼠作為正常對照組。灌胃給藥，連續(xù)13周。分別測定給藥前、給藥后第5、9、13周血壓，末次給藥后收集24小時尿液，測定24h尿α1微球蛋白、室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。結(jié)果見表7、表8。
與給藥前相比，模型組大鼠血壓輕度增加，而雷米普利+維生素B12組和單用雷米普利組，給藥第5周、9周、13周后血壓顯著下降，較模型組有顯著差異(P＜0.01)。表明維生素B12有輕度的降壓作用，單用雷米普利及不同水平聯(lián)合用藥的降壓效果更顯著。另外，聯(lián)合用藥組較單用雷米普利組有更明顯的降壓作用。
維生素B12單用能獨立、輕度改善自發(fā)性高血壓大鼠腎功能、抑制左心室肥厚。雷米普利組及各水平聯(lián)合用藥組的大鼠24小時尿α1微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型組(未給藥組)。
表7雷米普利+維生素B12灌胃給藥對腎性高血壓大鼠血壓的降壓百分率(％)(x±s，n＝10～12)
劑量 連續(xù)給藥組別(mg/kg)5周 9周 13周正常 --1.8±7.3 -4.3±6.6 -3.8±6.4模型 --4.3±3.2 -5.3±5.7 -8.0±3.2雷米普利+ 1+0.2 12.2±3.2**11.9±6.1**13.3±4.3**1+0.1 13.2±5.8**12.9±4.8**12.7±5.2**維生素B12 1+0.05 10.0±2.5**14.0±3.3**11.6±2.2**雷米普利 1 10.1±2.1**9.6±3.1**9.3±4.2**維生素B12 0.1-2.3±3.2 -6.8±6.9*-10.3±4.3**與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01表8 雷米普利+維生素B12灌胃給藥連續(xù)13周對腎性高血壓大鼠靶器官保護作用(主要指標變化率％)劑量 左心重/體重24h尿蛋白組別(mg/kg)(mg/g) (μg)正常組 - 2.01±0.45 10.3±4.0模型組 - 3.33±0.49 129.1±41.31+0.2 43.0↓ 40.1↓雷米普利1+0.1 30.4↓ 29.3↓+維生素B121+0.05 36.3↓ 35.1↓雷米普利 1 20.4↓ 26.3↓維生素B12 0.1 3.1↓2.9↓
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于具有下述結(jié)構(gòu)。
2.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由ACEI物質(zhì)和權(quán)利要求1所述的化合物組成。
3.一種含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類的含量為0.5～100mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類選自卡托普利、依那普利、喹那普利、貝那普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、西拉普利、培多普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪達普利、群多普利、阿拉普利及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為0.2～5mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為維生素B6；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為5～50mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為馬來酸依那普利或依那普利拉，B族維生素為維生素B12；其中ACEI的含量為5～40mg，B族維生素的含量為0.25～2mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉；B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉；B族維生素為B6；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為5～50mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI為鹽酸貝那普利或貝那普利拉；B族維生素為B12；其中ACEI的含量為5～40mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣；其中ACEI的含量為10～40mg，B族維生素的含量為0.2～5mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為B6；其中ACEI的含量為10～40mg，B族維生素的含量為5～50mg。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自福辛普利，B族維生素為B12；其中ACEI的含量為10～40mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素類的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣，其中ACEI的含量為2.5～20mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素類的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為B6，其中ACEI的含量為2.5～20mg；B族維生素的含量為5～50mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素類的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自雷米普利，B族維生素為B12，其中ACEI的含量為2.5～20mg；B族維生素的含量為0.25～2mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素類的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自西拉普利，B族維生素選自葉酸；其中ACEI的含量為2.5～5mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素類的藥物組合物，其特征在于所述ACEI選自培哚普利，B族維生素選自葉酸；其中ACEI的含量為4～8mg；B族維生素的含量為0.2～5mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求3至19中任何一項所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。
21.根據(jù)權(quán)利要求3至20中任何一項所述的含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物用于預(yù)防、治療及延緩高血壓及其相關(guān)疾病，高血壓引起的靶器官損害包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中，及與高血壓密切相關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、主動脈夾層和糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中ACEI及其活性代謝產(chǎn)物或鹽類的含量為0.5～100mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。本發(fā)明的優(yōu)點是該藥物組合物可以提高ACEI降壓藥的療效，增強ACEI降壓藥的靶器官保護作用，減少眼底出血、心絞痛、心肌梗死、腦卒中、心功能衰竭、腎功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。另外還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用。
文檔編號C07F9/6584GK1587270SQ20041007105
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者陳光亮, 徐希平 申請人:安徽省生物醫(yī)學研究所