專利名稱：一種合成1－乙?；?－(4－羥基苯基)哌嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成方法，特別是涉及一種合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法。
背景技術(shù)：
酮康唑(Ketoconazole)為高效低毒、口服有效的廣譜抗真菌藥物，其關(guān)鍵中間體之一是1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪。
Heeres.J等(1982年)在美國專利US4358449中公開了有關(guān)酮康唑及其類似物和中間體的合成方法，1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成方法大體如下N-(4-羥基苯基)哌嗪二氫溴酸鹽33.8份，醋酐11.2份，K2CO342份，1，4-二氧六環(huán)300份，攪拌回流3天，過濾蒸發(fā)溶劑，固體經(jīng)過處理得產(chǎn)品5.7份，產(chǎn)物mp為181.3℃，收率約27％。由于該方法產(chǎn)率低、處理過程繁瑣，1988年林寒芬等(醫(yī)藥工業(yè)，1988，1975)用鹵代烷和水為混合溶劑，將4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽在攪拌下加堿和醋酐室溫下反應(yīng)數(shù)小時分得粗品，乙醇精制即可得產(chǎn)品，產(chǎn)物mp為180-181℃，收率約72％。但是，應(yīng)用該方法制備時，室溫反應(yīng)4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽易于兩端?；碑a(chǎn)物難于除去。
另外，按文獻(xiàn)(Prelog V等collect Czech Chem.Commun 1975，40220；1934，6211；Poll CB等J.Org Chem.1958，231333)作為原料的4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的合成包括如下步驟由二乙醇胺和48％HBr加熱先溴化成二溴乙基氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環(huán)化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后用48％HBr脫去甲基而合成4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡便、經(jīng)濟(jì)并且收率較高的合成1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法。
本發(fā)明所提供的方法，是向4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)物。
其中，所述加入堿和醋酐進(jìn)行反應(yīng)的步驟包括(1)在冷卻攪拌下向所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入堿；(2)攪拌反應(yīng)20-40min，調(diào)節(jié)溶液pH8-9；(3)加熱到90-100℃回流反應(yīng)1-2h。
步驟(1)所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽、所述加入堿、所述醋酐與所述再加入堿的重量份數(shù)比為1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。調(diào)節(jié)4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液pH值所用的堿，和與醋酐同時加入到反應(yīng)體系中的堿，可以相同，也可以不同，通?？蛇x用碳酸鉀或碳酸鈉等。
所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽∶水∶醇的重量份數(shù)比為1∶1.5∶4-8；常用醇為甲醇、乙醇或丙醇。
所用的4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽可以購買得到，也可以采用下述方法合成先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環(huán)化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。采用該方法制備4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽能減少所用HBr濃度和用量，能降低成本，減少污染。
本發(fā)明以醇作為4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽制備1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的乙酰化溶劑，能減少或避免產(chǎn)生副產(chǎn)物，提高產(chǎn)品得率和純度；采用40％HBr代替現(xiàn)有技術(shù)中48％HBr來制備反應(yīng)原料4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，能降低成本，減少污染。本發(fā)明制備過程簡單，產(chǎn)率高，能達(dá)到80％以上。
具體實施例方式
本發(fā)明中，采用如下反應(yīng)式合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪 實施例1、1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成1、合成二溴乙基胺氫溴酸鹽在2000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺194ml(210g，2.0mol)，在冷卻攪拌下滴加40％HBr1050ml(約2.5小時加完)，將反應(yīng)瓶裝上分餾柱(高35cm)然后加熱至120-130℃，餾出生成的水(40小時收集500ml)。提高溫度至140-150℃蒸出過量的氫溴酸(bp124℃)至反應(yīng)液呈稠狀，稍冷后加丙酮攪勻，冷后析出晶體，濾集后用丙酮洗，抽干得319.7g(收率51.2％)，產(chǎn)物mp166-170℃。濾液減壓濃縮，析出結(jié)晶，經(jīng)丙酮重結(jié)晶得產(chǎn)物二溴乙基胺氫溴酸鹽27.5g，其mp142-148℃。
2、合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽在反應(yīng)瓶中加入二溴乙基胺氫溴酸鹽15.6g(0.05mol)加少許甲醇，然后加正丁醇40ml加熱溶解，再加對氨基苯甲醚6.19g(0.05mol)，于110℃左右攪拌回流6h，在繼續(xù)加熱和攪拌下分次加入無水碳酸鈉粉5.2g，加熱攪拌反應(yīng)6h，稍冷后將溶液傾出，在冰冷下結(jié)晶，濾集晶體用冷丙酮洗滌，得產(chǎn)物4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽7g，其mp216-222℃。瓶內(nèi)固體用水精制除去無機(jī)鹽也能獲得產(chǎn)物，合計約8g以上(收率60-66％)，產(chǎn)品mp218-219℃。
3、合成4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽反應(yīng)瓶中加入回收40％HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽39g(0.143mol)，裝上分餾柱(高35cm)加熱回流，緩緩餾出水約88ml，再提高溫度至124℃持續(xù)蒸鎦6h，然后將反應(yīng)液減壓濃縮至稠狀，稍冷后加丙酮50ml，搖勻、冷卻，濾集結(jié)晶用丙酮洗滌得產(chǎn)物4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽38g(收率78.6％)，其mp280℃(分解)。
4、合成1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪反應(yīng)瓶中加入4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽10.5g(0.031mol)，加水15ml溶解后加乙醇60ml，在冰冷攪拌下分次加入碳酸鉀粉至CO2氣體減少后加醋酐9.6ml，碳酸鉀粉6.3g，攪拌30min；然后調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH8-9，加熱到90-100℃回流反應(yīng)2小時，冷卻后結(jié)出固體，水洗至中性得產(chǎn)物1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪，其熔點(diǎn)mp180-182℃，產(chǎn)率85％以上。樣品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后其mp190-193℃。
以苯-丙酮(0.6∶0.4)為展開劑對產(chǎn)物進(jìn)行薄層層析，其Rf值為0.82；元素分析C12H16N2O2計算值(％)C65.45，H7.27，N12.73；實測值(％)C65.60，H7.44，N12.58；紅外光譜IR(KBr)cm-13150(寬中強(qiáng)，締合OH)，2960，2920，1360(CH3)，1620(強(qiáng)，NCOCH3中C＝O)，1575，1500，1470(Ar環(huán))。
證明所得產(chǎn)物正確。
實施例2、1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成采用與實施例1步驟4相同的方法，其中，用100ml甲醇代替乙醇，用5.25g碳酸鈉代替碳酸鉀，其余反應(yīng)物及用量均不變；在90-100℃回流反應(yīng)1小時后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率80％，產(chǎn)物熔點(diǎn)mp186-192℃。
實施例3、1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成采用與實施例1步驟4相同的方法，其中，用80ml丙醇代替乙醇，碳酸鉀用量為7.35g，其余反應(yīng)物及用量均不變；在90-100℃回流反應(yīng)1小時后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率80％，產(chǎn)物熔點(diǎn)mp在190℃左右。
權(quán)利要求
1.一種合成1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法，是向4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述加入堿和醋酐進(jìn)行反應(yīng)的步驟包括(1)在冷卻攪拌下向所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入堿；(2)攪拌反應(yīng)20-40min，調(diào)節(jié)溶液pH8-9；(3)加熱到90-100℃回流反應(yīng)1-2h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(1)所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽、所述加入堿、所述醋酐與所述再加入堿的重量份數(shù)比為1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述加入堿和/或所述再加入的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽∶水∶醇的重量份數(shù)比為1∶1.5∶4-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述醇為甲醇、乙醇或丙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基胺氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環(huán)化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基胺氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環(huán)化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成1－乙?；?－(4－羥基苯基)哌嗪的方法，涉及化合物合成方法。本發(fā)明所提供的方法，是向4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)物。本發(fā)明以醇作為4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽制備1－乙?；?－(4－羥基苯基)哌嗪的乙?；軇軠p少或避免產(chǎn)生副產(chǎn)物，提高產(chǎn)品得率和純度；采用40％HBr代替現(xiàn)有技術(shù)中48％HBr來制備反應(yīng)原料4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，能降低成本，減少污染。本發(fā)明制備過程簡單，產(chǎn)率高，能達(dá)到80％以上。
文檔編號C07D295/16GK1616440SQ200410080520
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者李魯, 童曾壽 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所