專利名稱：2－吡啶基－1h－苯并咪唑－4－酰胺型衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它們有很好的抗病毒效果(柯薩奇B3病毒)。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的日益提高，人們對身體健康越來越重視，同時用于預(yù)防和治療疾病藥物的開發(fā)和研究發(fā)展越來越快。
新西蘭奧克蘭藥科大學(xué)的William A.Denny等在J.Med.Chem.(1990.33.814-819)發(fā)表文章報(bào)道了如下結(jié)構(gòu)的系列化合物的制備，并指出其具有很好的抗腫瘤效果。
R1代表 Roger John Griffin等在專利US6100283中報(bào)道合成了如下結(jié)構(gòu)的系列化合物，并且指出它們是良好的PARP[多聚(ADP-核糖)聚合酶]抑制劑，具有優(yōu)良的抗癌效果。
以上兩篇文章都說明了苯并咪唑類衍生物有良好的生物活性。然而，以上兩篇文章雖然討論了苯并咪唑結(jié)構(gòu)中的2位取代基對藥性的影響，但對4位取代基的修飾對化合物藥性的影響沒見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在此基礎(chǔ)上在2-位引入堿性取代基吡啶基，它與蛋白質(zhì)的親和力加強(qiáng)，具有更好的生物活性，并且針對苯并咪唑4-位酰基的修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列化合物(其結(jié)構(gòu)通式如下)，并對其抗病毒(柯薩奇B3病毒)效果進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它們具有良好的抗病毒效果。
本發(fā)明的一種2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 式中X代表 Y代表 -CH2CH2OH， 其中，R可以分別代表F，Cl，Br，CH3，OH，NO2，H。
本專利以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過氨解、Hoffman降解、還原制備2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸與吡啶醛在醋酸銅作用下縮合得2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，最后2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸與二氯亞砜作用得到酰氯，再與胺縮合得到最終一系列產(chǎn)品2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的抗柯薩奇B3病毒活性進(jìn)行測試結(jié)果如下表所示
表中“-”表示樣品在最大無毒劑量無抗柯薩奇B3病毒活性。
IC50表示對病毒半數(shù)抑制濃度。
RBV為三唑核苷，由上表可見，2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有良好的抗柯薩奇B3病毒活性。


圖1為實(shí)施例12的產(chǎn)品的HMNR核磁譜圖。
圖2為實(shí)施例15的產(chǎn)品的HMNR核磁譜圖。
圖3為實(shí)施例22的產(chǎn)品的HMNR核磁譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1為基礎(chǔ)原料2，3-二氨基苯甲酸的合成。實(shí)施例2～4為中間體2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成。實(shí)施例5～22為目標(biāo)產(chǎn)物2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺系列衍生物的合成。
實(shí)施例12，3-二氨基苯甲酸的合成第一步，2-氨基乙?；?3-硝基苯甲酸的合成將30g3-硝基鄰二苯甲酸酐分批加入45ml的濃氨水中，加熱至60℃，保溫2小時。冷卻析出針狀結(jié)晶。結(jié)晶用稍過量的鹽酸酸化得白色固體，過濾干燥的產(chǎn)品2-氨基乙?；?3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成將13.9g的溴在0℃下滴入7.3g氫氧化鈉的100ml的水溶液中。然后加入17g2-氨基乙?；?3-硝基苯甲酸。加熱至80℃，反應(yīng)體系析出大量紅色固體。過濾，將紅色固體酸化得黃色產(chǎn)物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗產(chǎn)品可用熱水重結(jié)晶得黃色針狀晶體。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成將3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩爾的20％的氫氧化鈉水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的蘭尼鎳，加熱回流。然后滴入80％的水合肼(約1.5eq×1.1)至黃色完全消失，趁熱過濾掉蘭尼鎳。母液濃縮酸化的紅色2，3-二氨基苯甲酸2.3g。粗產(chǎn)品可用柱層析進(jìn)一步分離提純。
實(shí)施例2～42-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成實(shí)施例22-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成將1g2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml的甲醇中，在攪拌下滴加1.4g的4-吡啶醛的20ml甲醇溶液。然后將2.6g醋酸銅(Cu(Ac)2·H2O)的30ml水溶液滴入上面的反應(yīng)體系中，加熱回流2小時。趁熱過濾，濾餅用水洗。然后用50ml甲醇與2.5ml的濃鹽酸的混合液溶解濾餅，滴入稍過量的硫化鈉水溶液，加熱至沸騰。趁熱過濾掉硫化銅沉淀。母液加氫氧化鈉調(diào)弱酸性，加水稀釋，濃縮得粗產(chǎn)品，用柱層析純化得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。產(chǎn)率約56％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.34-7.38(t，1H)，7.86-7.87(d，1H)，7.94-7.96(d，1H)，8.26-8.27(d，2H)，8.75(s，2H).MSM+＝239.
實(shí)施例32-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成按例2方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，產(chǎn)率約60％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.20-7.24(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.57-8.66(m，2H)，9.42(s，1H).MSM+＝239.
實(shí)施例42-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成按例2方法合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，產(chǎn)率約62％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.14-7.17(m，1H)，7.20-7.24(t，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.90-7.94(d，1H)，8.63-8.66(t，1H).MSM+＝239.
實(shí)施例5～142-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成實(shí)施例52-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成取0.2g的2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，加入5ml的氯化亞砜，加熱回流2小時。反應(yīng)完畢后，蒸掉多余的氯化亞砜。加入25ml的四氫呋喃攪拌制成懸濁液備用。將苯胺(1.1eq)與三乙胺(2eq)溶于15ml的二氯甲烷中，在攪拌下將上面制備好的懸濁液滴入其中。室溫?cái)嚢?小時。蒸干溶劑，加乙酸乙酯萃取。有機(jī)相分別用堿液和水洗滌，蒸干溶劑得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺。粗產(chǎn)品可以用柱層析進(jìn)一步純化，產(chǎn)率約92％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.13-7.17(t，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.86-7.90(t，3H)，8.01-8.03(d，1H)，8.20-8.22(d，2H)，8.84-8.85(d，2H)，12.05(s，1H).MSM+＝314.
實(shí)施例62-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氯苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對氯苯基)酰胺，產(chǎn)率約90％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.47-7.52(m，3H)，7.88-7.90(d，1H)，7.93-7.96(d，2H)，8.22-8.23(d，2H)，8.85(s，2H)，12.08(s，1H)，13.96(s，1H).MSM+＝348.
實(shí)施例72-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺，產(chǎn)率約92％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.54-3.57(q，2H)，3.63-3.67(q，2H)，4.96-4.98(t，1H)，7.39-7.43(t，1H)，7.77-7.79(t，1H)，7.90-7.93(t，1H)，8.18-8.19(d，2H)，8.80(s，1H)，10.09-10.12(t，1H)，13.75(s，1H).MSM+＝282.
實(shí)施例82-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺，產(chǎn)率約89％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.12-7.18(m，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.98-8.00(d，1H)，8.19-8.21(m，2H)，8.62-8.66(m，1H)，8.80-8.82(d，2H)，12.58(s，1H).MSM+＝332.
實(shí)施例92-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間溴苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間溴苯基)酰胺，產(chǎn)率約88％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMS0，400MHz)δ7.33-7.35(d，1H)，7.38-7.42(t，1H)，7.47-7.51(t，1H)，7.64-7.66(d，1H)，7.87-7.89(d，1H)，8.00-8.02(d，1H)，8.21-8.22(d，2H)，8.39(s，1H)，8.84-8.85(d，2H)，12.08(s，1H)，13.95(s，1H)MSM+＝393.
實(shí)施例102-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰甲基苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰甲基苯基)酰胺，產(chǎn)率約91％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ2.59(s，3H)，7.06-7.10(t，1H)，7.24-7.27(t，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.48-7.51(t，1H)，7.86-7.89(d，1H)，8.06-8.08(d，1H)，8.13-8.15(d，2H)，8.31-8.33(d，1H)，8.82-8.84(d，2H)，11.60(s，1H)，13.96(s，1H).MSM+＝326.
實(shí)施例112-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對硝基苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-對硝基苯基)酰胺，產(chǎn)率約87％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.50-7.54(t，1H)，7.91-7.93(d，1H)，8.04-8.06(d，1H)，8.14-8.17(d，2H)，8.23-8.25(m，2H)，8.31-8.34(m，2H)，8.85-8.87(m，2H)，12.48(s，1H)，14.00(s，1H).MSM+＝359.
實(shí)施例122-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-間羥基苯基)酰胺，產(chǎn)率約92％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMS0，400MHz)δ6.53-6.56(m，1H)，7.20-7.21(d，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.85-7.88(d，1H)，8.01-8.03(d，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.85-8.87(d，2H)，9.54(s，1H)，11.98(s，1H)，13.94(s，1H).MSM+＝330.
實(shí)施例132-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰羥基苯基)酰胺，產(chǎn)率約90％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ6.82-8.86(t，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.45-7.50(t，1H)，7.84-7.86(d，1H)，8.03-8.05(d，1H)，8.32-8.34(m，2H)，8.57-8.59(t，2H)，8.81-8.83(d，2H)，10.38(s，1H)，12.43(s，1H)，13.88(s，1H).MSM+＝330.
實(shí)施例142-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧?；?4-苯酰氧基苯基))酰胺的合成按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧?；?4-苯酰氧基苯基))酰胺，產(chǎn)率約85％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.73(s，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.60-7.64(t，2H)，7.74-7.80(m，1H)，7.90-7.92(d，1H)，8.04-8.08(m，2H)，8.13-8.17(m，2H)，8.24-8.27(d，2H)，8.73-8.79(m，1H)，8.85-8.87(d，2H)，12.20(s，1H)，13.99(s，1H).MSM+＝492.
實(shí)施例15～18 2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成實(shí)施例152-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺的合成取0.2g的2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，加入5ml的氯化亞砜，加熱回流2小時。反應(yīng)完畢后，蒸掉多余的氯化亞砜。加入25ml的四氫呋喃攪拌制成懸濁液。然后將該懸濁液在攪拌的情況下滴入20ml的氨水中。室溫?cái)嚢?小時。蒸掉有機(jī)溶劑，加乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗滌，蒸干溶劑得2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺。粗產(chǎn)品可以用柱層析進(jìn)一步純化，產(chǎn)率約90％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.34-7.38(t，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.81-7.82(d，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.00-8.05(m，1H)，8.43-8.45(m，1H)，8.75-8.78(m，1H)，9.27-9.28(d，1H)，13.59(s，1H).MSM+＝238.
實(shí)施例162-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺，產(chǎn)率約88％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(CDCl3，400MHz)δ7.14-7.18(t，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.64-7.66(d，1H)，7.92-8.00(m，3H)，8.27-8.29(d，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.67-8.69(m，1H)，11.07(s，1H)，12.11(s，1H).MSM+＝314.
實(shí)施例172-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的合成按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺，產(chǎn)率約87％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.80-7.83(d，1H)，8.02-8.04(d，1H)，8.12-8.16(t，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.64-8.68(t，1H)，8.80-8.81(d，1H)，12.52(s，1H)，13.84(s，1H).MSM+＝332.
實(shí)施例182-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺的合成按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺，產(chǎn)率約86％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.52-3.57(q，2H)，3.63-3.67(q，2H)，4.98-5.00(t，1H)，7.34-7.38(t，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.69-7.72(d，1H)，7.87-7.90(d，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.76-8.77(m，1H)，10.14-10.16(t，1H)，13.62(s，1H).MSM+＝282.
實(shí)施例19～22 2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成實(shí)施例192-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺的合成按例16合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺，產(chǎn)率約93％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.35-7.40(t，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.87-7.90(d，1H)，8.56-8.59(m，1H)，8.71-8.72(d，1H)，9.26(s，1H)，9.40(s，1H)，13.60(s，1H).MSM+＝238.
實(shí)施例202-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺，產(chǎn)率約91％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.13-7.16(t，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，7.84-7.90(m，3H)，8.00-8.02(d，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.76-8.77(d，1H)，9.47(s，1H)，12.12(s，1H)，13.80(s，1H).MSM+＝314.
實(shí)施例212-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺的合成按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-鄰氟苯基)酰胺，產(chǎn)率約86％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.12-7.16(m，1H)，7.22-7.25(t，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.83-7.86(d，1H)，7.92-7.95(d，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.43-8.46(d，1H)，8.63-8.66(t，1H)，8.73-8.76(d，1H)，12.48(s，1H)，13.64(s，1H).MSM+＝322.
實(shí)施例222-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺的合成按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羥乙基)酰胺，產(chǎn)率約89％。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.52-3.56(q，2H)，3.63-3.65(q，2H)，4.92-4.84(t，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.60-7.63(t，1H)，7.74-7.76(d，1H)，7.88-7.93(t，1H)，8.5-8.59(m，1H)，8.71-8.73(d，1H)，9.45(s，1H)，10.11-10.14(t，1H)，13.57(s，1H).MSM+＝282.
權(quán)利要求
1.一種2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 式中X代表 X Y代表 -CH2CH2OH， 其中，R可以分別代表F，Cl，Br，CH3，OH，NO2，H。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2－吡啶基－1H－苯并咪唑－4－酰胺型衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖其中，R可以分別代表F，Cl，Br，CH
文檔編號C07D401/00GK1634918SQ20041008429
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者羅先金, 程俊, 修乃云, 李祥斌 申請人:上海交通大學(xué)