專利名稱：手性銅絡合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及手性銅絡合物、用手性鄰羥苯亞甲基配體制備它們的方法及用該絡合物作為催化劑不對稱合成環(huán)丙烷-羧酸化合物。
背景技術：
對于旋光活性環(huán)丙羧酸酯衍生物的制備方法，已知一種烯烴與重氮乙酸酯在某些鄰羥苯亞甲基氨基醇銅絡合物催化劑的存在下反應的方法(JP-A 59-225194)。
根據本發(fā)明，可以容易制備工業(yè)上適用的、包括旋光活性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的手性銅絡合物。所述絡合物對于在環(huán)丙烷化反應體系中可能含有的氧化物、這種氧化物的還原副作用更穩(wěn)定，在所述反應后可以改進的產率回收鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供1.通式(1)的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物 其中R1代表可以被選自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的烷基，可以被選自烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的芳烷基、芳基或環(huán)烷基，R2代表烷基、環(huán)烷基，或可以被選自烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的芳烷基或苯基，當X1代表硝基時，X2代表氫原子。
當X1代表氯原子時，X2代表氯原子，和當X1代表氫原子時，X2代表氟原子，和由“*”標示的碳原子是具有S或R構型的不對稱碳原子。
2.制備如上定義的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的方法，該方法包括使通式(2)的旋光活性的氨基醇 其中R1，R2和“*”如上定義，與通式(3)的2-羥基苯甲醛衍生物反應 其中X1和X2如上定義，3.從一價或二價銅化合物和如上定義的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物(1)制備手性銅絡合物，4.制備通式(1)’的手性銅絡合物的方法
其中R1和R2相同或不同并且獨立地代表烷基、芳烷基、苯基、2-甲氧基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基或2-辛氧基-5-叔丁基苯基；當X1代表硝基時，X2代表氫原子，當X1代表氯原子時，X2代表氯原子，和當X1代表氫原子時，X2代表氟原子，“*”標示的碳原子是具有S或R構型的不對稱碳原子，該方法包括使一種二價銅化合物在惰性有機溶劑中與通式(1)的手性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物反應 其中R1、R2、X1、X2和“*”分別如上定義，和5.制備通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法 其中R3、R4、R5、R6和R7定義如下，該方法包括通式(5)的前手性烯烴
其中R3、R4、R5和R6定義如下，與式(6)的重氮乙酸酯N2CHCO2R7(6)其中R7定義如下，在如第3或4項中定義的手性銅絡合物的存在下反應，其中R3、R4、R5和R6獨立地代表氫原子，鹵素原子，可以被鹵素原子或低級烷氧基取代的(C1-C10)烷基，(C4-C8)環(huán)烷基，可以被鹵素原子或低級烷氧基取代的芳基，烷氧基，R3和R4，或R5和R6可在它們的末端結合形成含有2-4個碳原子的亞烷基，和R3、R4、R5和R6之一代表可以被鹵素原子、烷氧基或烷氧羰基取代的烯基，其中烷氧基可以被一個或多個鹵素原子取代，條件是R3和R5相同時，R4和R6不相同，和R7代表含有1-8個碳原子的烷基，可以任選被低級烷基取代的環(huán)烷基，可以任選被低級烷基、低級烷氧基、苯氧基或鹵素原子取代的芐基，可以任選被低級烷基、低級烷氧基或苯氧基取代的苯基。
具體實施例方式
首先說明如上定義的通式(1)的旋光活性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物。
由R1代表的可以被選自烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的烷基實例包括可以被(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)取代的(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基)，
(C7-C11)芳烷氧基(例如芐氧基或萘甲氧基)，(C6-C11)芳氧基(例如苯氧基或萘氧基)和(C4-C6)環(huán)烷氧基(例如環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)。
所有可以被選自烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的芳烷基、芳基和環(huán)烷基的實例包括(C7-C11)芳烷基(例如芐基或萘甲基)，(C6-C10)芳基(例如苯基或萘基)，(C4-C6)環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，所有它們均可被上述基團取代。
由R2代表的烷基與如上定義的(C1-C8)烷基含義相同。
由R2代表的環(huán)烷基，以及可以被選自烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基的基團取代的芳烷基或苯基與如上定義的R1含義相同。
在通式(1)的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物中，R1和R2優(yōu)選烷基(如含有1-4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)，芳烷基(例如芐基)，芳基(例如苯基、2-甲氧基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基或2-辛氧基-5-叔丁基苯基)。
通式(1)的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的具體實例包括旋光活性的N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-辛氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)3-苯基-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-(4-異丙氧基苯基)-1-丙醇、N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-3-苯基-1-丙醇、
N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-3-苯基-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-(4-異丙氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-叔丁基-4-甲基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(4-叔丁基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-叔丁氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇等。所述旋光活性化合物在上述通式中相對于由“*”表示的碳原子既有S構型又有R構型。
下面將描述制備通式(1)的旋光活性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的方法，包括通式(2)的旋光活性的氨基醇與上述通式(3)的水楊醛衍生物反應。
在該方法中使用的式(2)的旋光活性的氨基醇包括那些具有如上定義的R1和R2的化合物，具體實例包括旋光活性的2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-異丙氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二苯基-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-異丙氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丁醇、2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-辛氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-(4-異丙氧基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇、2-氨基-1，2-二(2-叔丁基-4-甲基苯基)-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(4-叔丁基苯基)-1-丙醇、2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丙醇等。
旋光活性的氨基醇(2)與水楊醛衍生物(3)的反應通常在20-150℃，優(yōu)選50-120℃進行。
所述反應通常通過旋光活性的氨基醇與水楊醛衍生物(3)在有機溶劑中反應來進行，有機溶劑的實例包括芳香烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷等，醇溶劑如甲醇等，脂肪烴如己烷、庚烷、環(huán)己烷等，醚如乙醚、甲基-叔丁基醚等，酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，及其混合物。它們的用量無特別限制。
水楊醛衍生物的用量通常為每摩爾通式(2)的旋光活性的氨基醇使用1-2摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
通式(1)鄰羥苯亞甲基氨基醇通常與一價或二價銅化合物在溶劑中反應產生手性銅絡合物。
一價或二價銅化合物的實例包括含有2-15個碳原子的有機羧酸的銅鹽如乙酸銅、環(huán)烷酸銅、辛酸銅等，和銅鹽如氯化銅、溴化銅、硝酸銅、硫酸銅、甲磺酸銅、三氟甲磺酸銅、氰酸銅或碳酸銅，以及氧化銅和它們的混合物。
溶劑的實例包括鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，芳香烴如甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、甲基叔丁基醚等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，及其混合物。其用量不特別限制，通常每1重量份數銅化合物使用2-500重量份數的溶劑。在下一步環(huán)丙烷化中使用的通式(6)前手性烯烴也可以被用作溶劑。
通式(1)的旋光活性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的用量通常為每摩爾銅化合物0.5-5摩爾，優(yōu)選0.8-2.5摩爾。反應溫度通常為10-120℃，優(yōu)選20-100℃。
反應完成后，含有所要的手性銅絡合物的所得反應混合物可以溶液形式在下一步環(huán)丙烷化反應中使用，或者可以用水性堿溶液(例如碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液等)洗滌該反應混合物并蒸發(fā)得到所要的手性銅絡合物。
或者通過在溫度-50-30℃，優(yōu)選-10-20℃冷卻反應溶液可以沉淀所要銅絡合物，為綠色結晶。
通過加入脂肪烴溶劑(例如己烷或庚烷)也可以從反應溶液中將銅絡合物沉淀。溶劑用量為每1重量份數用于制備上述絡合物的溶劑0.05-50重量份數，優(yōu)選0.5-500重量份數。加完溶劑后，冷卻所得混合物至0-30℃。
通過過濾從反應混合物中可以分離所述手性銅絡合物的沉淀結晶，如果需要，用所述脂肪烴或芳香烴溶劑(例如芳香烴或脂肪烴溶劑如甲苯、己烷、庚烷等)進一步洗滌所收集的結晶。經過高效液相色譜或元素分析可以計算分離的結晶的產率或純度。
手性銅絡合物可以與通式(5)的前手性烯烴形成加合物。通過將分離的手性銅絡合物與通式(5)的前手性烯烴接觸或者用前手性烯烴作為制備手性銅絡合物的溶劑，可以得到所述加合物。該加合物可以被用作環(huán)丙烷化反應中的催化劑。
通式(1)’所示的含有通式(1)的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物的手性銅絡合物，其中R1和R2相同或不同，并且獨立代表烷基、芳烷基、苯基、2-甲氧基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基或2-辛氧基-5-叔丁基苯基，并且X1代表硝基時，X2代表氫原子，X1代表氯原子時，X2代表氯原子，或X1代表氫原子時，X2代表氟原子，可以結晶形式獲得。
下面將說明制備如上定義的通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法，該方法包括通式(5)的前手性烯烴與通式(6)的重氮乙酸酯在如此獲得的手性銅絡合物的存在下反應。
前手性烯烴中的R3、R4、R5或R6代表的烷氧基的實例包括含有1-3個碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
可以被鹵素原子或烷氧基取代的烷基的實例包括含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正-癸基，被鹵素原子如氟原子，氯原子，溴原子等取代的烷基，該鹵代烷基如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基等，被烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等取代的烷基。
由R3和R4，或R5和R6形成的亞烷基的實例包括含有2-4個碳原子的亞烷基如二亞甲基、三亞甲基或四亞甲基。
由R3、R4、R5代表的、可以被鹵素原子、烷氧基或烷氧羰基(其中烷氧基可以被一個或多個鹵素原子取代)的烯基的實例包括含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烯基如乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或己烯基，
鹵代鏈烯基，即被上述一個或多個鹵素原子取代的上述鏈烯基，如氯乙烯基、氯丙烯基、2，2-二氯乙烯基、2，2-二氟乙烯基等，烷氧基(C1-C3)羰基取代的烯基如2-甲氧基羰基-2-甲基乙烯基、2-乙氧基羰基-2-甲基乙烯基、2-(1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基羰基)-1-甲基乙烯基等。
前手性烯烴(5)的具體實例包括丙烯、1-丁烯、異丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、4-氯-1-丁烯、1-氯-2-甲基丙烯、2-戊烯，2-庚烯、2-甲基-2-丁烯、2，5-二甲基-2，4-己二烯、2-氯-5-甲基-2，4-己二烯、2-氟-5-甲基-2，4-己二烯、1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二烯、1，1，1-三氟-2-氯-5-甲基-2，4-己二烯、2-甲氧基羰基-5-甲基-2，4-己二烯、2-乙氧基羰基-5-甲基-2，4-己二烯、1，1-二氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二氯-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二氯-2，4-二甲基-1，3-戊二烯、2-甲基-2，4-己二烯、2，3-二甲基-2-戊烯、1，1，1-三氯-4-甲基-3-戊烯等。
1，1-二溴-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氯-1-氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氯-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-溴-4-甲基-1，3-戊二烯、2-(1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基羰基)-5-甲基-2，4-己二烯、1-甲氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、1-乙氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、1-丙氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-甲氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-乙氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-丙氧基-4-甲基-1，3-戊二烯、
1，1，1-三溴-4-甲基-3-戊烯、2-溴-2，2-二甲基-4-己烯、2-氯-2，5-二甲基-4-己烯、1-甲氧基-2-甲基-1-丙烯、1-乙氧基-2-甲基-1-丙烯、1-丙氧基-2-甲基-1-丙烯、1-甲氧基-3-甲基-2-丁烯、1-乙氧基-3-甲基-2-丁烯、1-丙氧基-3-甲基-2-丁烯、1，1-二甲氧基-3-甲基-2-丁烯、1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯、異亞丙基環(huán)丙烷、異亞丙基環(huán)丁烷、2-甲基-4-亞環(huán)戊烯基-2-丁烯、異亞丙基環(huán)戊烷等。
R3和R4，或R5和R6優(yōu)選表甲基。更優(yōu)選前手性烯烴是異丁烯和2，5-二甲基-2，4-己二烯。
在通式(6)的重氮乙酸酯中由R7代表的含有1-8個碳原子的烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基等。
可以任選被低級烷基取代的環(huán)烷基的實例包括環(huán)己基、1-基、d-基、金剛烷基。
在通式(6)中由R7代表的、可以任選被低級烷基、低級烷氧基或苯氧基取代的苯基的實例包括苯基、2-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基-2，6-二叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基等。
在通式(6)中由R7代表的、可以任選被低級烷基、低級烷氧基、苯氧基或鹵素原子取代的芐基的實例包括3-苯氧基芐基、2-甲基-3-苯基芐基、2，3，5，6-四氟芐基、2，3，5，6-四氟-4-甲基芐基等。
在環(huán)烷基或苯基上可以存在的低級烷基的實例包括(C1-C4)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在苯基上可以存在的低級烷氧基的實例包括(C1-C4)烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
優(yōu)選(C1-C6)烷基。
可以任選被低級烷基、低級烷氧基或苯氧基取代的苯基，如苯基、2-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基-2，6-二叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、環(huán)己基、1-基、d-基和2，3，5，6-四氟芐基和3-苯氧基芐基。
通式(6)的重氮乙酸酯的具體實例包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸正丙基酯、重氮乙酸叔丁基酯、重氮乙酸苯基酯、重氮乙酸1-基酯、重氮乙酸4-甲基-2，6-二叔丁基苯基酯、重氮乙酸2，3，5，6-四氟芐基酯、重氮乙酸3-苯氧基芐基酯等。
所述通式(6)的重氮乙酸酯是市售的或者可以通過已知方法如相應的氨基酸酯與從亞硝酸鈉和無機酸制備的重氮化試劑反應制備。
通式(5)的前手性烯烴與通式(6)的重氮乙酸酯在所制備的手性銅絡合物催化劑存在下的反應通常通過將通式(6)的重氮乙酸酯加到銅絡合物催化劑和前手性烯烴(5)及任選溶劑的混合物中進行。如上所述，該反應可以在還原劑如苯肼等的存在下進行。
通式(5)的前手性烯烴的用量通常為每摩爾通式(6)的重氮乙酸酯使用1摩爾或更多。其上限沒有特別限制，例如可以大大過量使用以便作為反應溶劑。
銅絡合物催化劑的用量通常為根據銅相對于通式(6)的重氮乙酸酯使用0.001-5摩爾％，優(yōu)選0.03-1摩爾％。
所用溶劑的實例包括鹵代烴如1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，脂肪烴如己烷、庚烷、環(huán)己烷等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，及其混合物?；蛘撸梢允褂们笆中韵N(5)作為溶劑。
溶劑用量通常為每1重量份數的重氮乙酸酯(6)使用2-50重量份數，優(yōu)選3-30重量份數。
反應溫度通常為-20-150℃，優(yōu)選-10-120℃。另外，該反應通常在惰性氣氛下如氮氣等中進行，惰性氣體可以含有，例如5％或更少氧氣。另外，該反應可以在過量的過氧化物存在下進行，例如，在不會產生明顯副作用的反應中，每摩爾銅絡合物使用20摩爾或更少，優(yōu)選10摩爾或更少的過氧化物。
反應完成后，可以通過蒸餾等分離通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯衍生物，如果需要，其可以進一步經過酯水解等，或者可以通過例如蒸餾、柱色譜法等進一步純化。
通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯的實例包括旋光活性的2-甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸基酯，2-甲基環(huán)丙烷羧酸(4-甲基-2，6-二叔丁基苯基)酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸基酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(4-甲基-2，6-二叔丁基苯基)酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2，2-二甲基-3-(3-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，
2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸(4-甲基-2，6-二叔丁基苯基)酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸(3-苯氧基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸基酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸(4-甲基-2，6-二叔丁基苯基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸(3-苯氧基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二溴-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸基酯，
2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸(4-甲基-2，6-二叔丁基苯基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸(3-苯氧基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，2，2-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸正丙基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丙基酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸異丁基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸環(huán)己基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸基酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸4-甲基-2，6-二叔丁基苯基酯，2，2-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸(3-苯氧基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基芐基)酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-(4-氯苯基)-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-三氟甲基-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯等。
在分離通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯衍生物后，在殘余物中含有的通式(1)的旋光活性的鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物可以通過將殘余物經過結晶處理、柱色譜法等被回收。
實施例利用下列實施例說明本發(fā)明，但是并不意味著限制本發(fā)明。
實施例1
將1.60g(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，0.98g2-羥基-5-硝基苯甲醛和30ml甲苯在氮氣氣氛下混合，并將該混合物在80℃攪拌1小時。然后蒸出甲苯，接著結晶得到1.35g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇。產率74％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，3.62(s，6H)，5.26(s，1H)，5.66(s，1H)，6.65-7.27(m，8H)，7.52-7.67(m，2H)，8.03-8.10(m，3H)實施例2將66.12g2，5-二甲基-2，4-己二烯和4μg苯肼加到用氮氣吹掃的100mlSchlenk管中，在80℃下2小時內，分別向其中滴加從3.59mg乙酸銅一水合物和17.46mg(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇制備的銅絡合物的甲苯溶液，和含有2.28g重氮乙酸乙酯的9.9g2，5-二甲基-2，4-己二烯溶液。然后將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。氣相色譜分析所得反應混合物說明2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯的產率為97.4％，順式/反式比例是59/41。液相色譜分析表明(+)-反式異構體的旋光純度是56％e.e，(+)-順式異構體的旋光純度是50％e.e。
減壓濃縮反應混合物得到一種殘余物，將其用液相色譜分析。在殘余物中殘留的N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的回收率是22％(相對于所用的(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇)。
對比例1根據類似實施例2的方法，所不同的是用14.60mg(R)-N-鄰羥苯亞甲基-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替17.46mg(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，以96.2％產率制得2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。順式/反式比例是60/40。(+)-反式異構體的旋光純度是35％e.e，(+)-順式異構體的旋光純度是36％e.e.。
另外，N-鄰羥苯亞甲基-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的回收率是5％(相對于所用的N-5-鄰羥苯亞甲基-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇)。
實施例3通過類似實施例1的方法，所不同的是用1.12g 2-羥基-3，5-二氯苯甲醛代替0.98g2-羥基-5-硝基苯甲醛，獲得2.00g(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇。產率78％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.35(d，3H，J＝6.6Hz)，3.56(d，6H)，5.14(q，1H)，5.54(s，1H)，6.71-7.28(m，9H)，7.50-7.69(m，2H)，7.98(s，1H)實施例4將2.0g(R)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇，1.47g2-羥基-5-硝基苯甲醛和30ml甲醇混合，將該混合物在80℃攪拌1小時。然后冷卻混合物至20℃并過濾收集沉淀的結晶。用甲醇洗滌收集的結晶并干燥得到3.22g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇，產率97.2％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.29(d，3H，J＝6.6Hz)，2.61(s，1H)，4.65(q，1H，J＝6.6Hz)，6.82-6.89(m，1H)，7.20-7.54(m，10H)，8.12-8.15(m，2H)，8.26(s，1H)元素分析實測值C70.1％H5.4％N7.4％計算值C70.2％H5.3％N7.5％實施例5將66.12g2，5-二甲基-2，4-己二烯和4μg苯肼加到用含有濃度1％氧氣的氮氣吹掃的100ml Schlenk管中，并將該混合物在80℃攪拌30分鐘。在相同溫度下2小時內，分別滴加從3.59mg乙酸銅一水合物和8.73mg(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇制得的銅絡合物的甲苯溶液，和含有2.28g重氮乙酸乙酯的9.9g 2，5-二甲基-2，4-己二烯溶液。然后將混合物在相同溫度下保持攪拌30分鐘。氣相色譜分析所得反應混合物表明2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯的產率為93.5％，順式/反式比例是59/41。(+)-反式異構體的旋光純度是56％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是49％e.e。
對比例2根據類似實施例5的方法，所不同的是用7.83mgN-鄰羥苯亞甲基-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替8.73mgN-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇)制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率89.3％，順式/反式比例是60/40。(+)-反式異構體的旋光純度是34％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是35％e.e.。
實施例6通過類似實施例5的方法，所不同的是反應在0.066g氫過氧化枯烯氧化劑存在下進行，并且用實施例5的氮氣吹掃過的100ml Schlenk管制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率95.8％，順式/反式比例是58/42。(+)-反式異構體的旋光純度是61％e.e，(+)-順式異構體的旋光純度是53％e.e.。
對比例3根據類似對比例2的方法，所不同的是反應在0.066g氫過氧化枯烯氧化劑存在下進行，并且用對比例2的氮氣吹掃過的100ml Schlenk管制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率94.2％，順式/反式比例是60/40。(+)-反式異構體的旋光純度是36％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是36％e.e.。
實施例7根據類似實施例6的方法，所不同的是在實施例6中的氫過氧化枯烯的用量在此是0.26g，制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率81.1％，順式/反式比例是59/41。(+)-反式異構體的旋光純度是46％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是38％e.e.。
對比例4根據類似對比例3的方法，所不同的是在對比例3中的氫過氧化枯烯的用量在此是0.26g，制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率8.5％，順式/反式比例是59/41。(+)-反式異構體的旋光純度是21％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是20％e.e.。
實施例8
通過類似實施例2的方法，所不同的是用5.22mg(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇制備2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。產率94.2％，順式/反式比例是60/40。(+)-反式異構體的旋光純度是65％e.e.，(+)-順式異構體的旋光純度是60％e.e.。
實施例9將66.12g 2，5-二甲基-2，4-己二烯和4μg苯肼加到用氮氣吹掃的100mlSchlenk管中，在80℃下2小時內，分別滴加從含有5％重量金屬銅的22.9mg環(huán)烷酸銅/甲苯溶液和7.53mgN-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇制備的銅絡合物的甲苯溶液和含有2.28g重氮乙酸乙酯的9.9g2，5-二甲基-2，4-己二烯溶液。然后將混合物在相同溫度下保持攪拌30分鐘。氣相色譜分析所得反應混合物。2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯的產率為96.3％，順式/反式比例是61/39。液相色譜分析(+)-反式異構體的旋光純度是52％e.e，(+)-順式異構體的旋光純度是44％e.e.。
實施例10將3.8g(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，2.0g2-羥基-3-氟苯甲醛和22g甲苯混合并溫熱至80℃然后在該溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑得到結晶，向其中加入12g甲苯后，在80℃下溫熱溶解結晶，向其中加入6g庚烷并冷卻至室溫。過濾收集沉淀的結晶，用3g甲苯和1.5g庚烷混合溶劑洗滌，干燥得到4.37g(R)-N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，為淡黃色粉末。產率80.7％。Mp.116-118℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.34(d，3H)，3.56(d，6H)，5.14(q，1H)，5.49(s，1H)，6.47-7.26(m，9H)，7.56-7.68(m，2H)，8.16(s，1H).
實施例11將0.97g(R)-2-氨基-1，1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇和0.33g 2-羥基-5-硝基苯甲醛溶解在20ml乙醇和20ml甲苯混合溶劑中，并回流1小時，蒸發(fā)反應混合物得到1.2g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇，為淡黃色粉末。產率94.9％。Mp.67.9℃。[α]546-380°(c＝0.1％氯仿)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ0.87-0.93(m，6H)，1.15(s，9H)，1.29-1.31(m，4H)，1.33(s，9H)，1.36(s，3H)，1.46-1.56(m，4H)，3.72-3.85(m，4H)，6.63-8.05(m，9H)，8.57(s，1H).
元素分析實測值C71.5％H8.1％N4.6％計算值C72.2％H8.2％N4.4％實施例12用類似實施例5的方法，所不同的是用9.2mg(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替8.73g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(甲氧基苯基)-1-丙醇，獲得2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。
產率94.4％，順式/反式比例是60/40。反式異構體的旋光純度是58％e.e.，順式異構體的旋光純度是53％e.e.。
實施例13用類似實施例5的方法，所不同的是用8.19mg(R)-N-(3-氟鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替8.73g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(甲氧基苯基)-1-丙醇，獲得2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。
產率93.6％，順式/反式比例是60/40。反式異構體的旋光純度是46％e.e.，順式異構體的旋光純度是43％e.e.。
實施例14用類似實施例7的方法，所不同的是用12.6mg(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇代替8.73g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，得到2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。
產率91.3％，順式/反式比例是56/44。反式異構體的旋光純度是51％e.e.，順式異構體的旋光純度是35％e.e.。
實施例15
將在實施例11中制備的0.52g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基-苯基)-1-丙醇，0.164g乙酸銅一水合物和40ml甲苯裝入100ml玻璃燒瓶中，將所得混合物在80℃反應1小時。冷卻至室溫后，將反應溶液轉移至分液漏斗中并與30ml氫氧化鈉水溶液充分混合，然后靜置并分離。用去離子水兩次洗滌分離的相，并蒸發(fā)有機相得到0.53g銅絡合物，為綠色粉末。
分解溫度110-130℃，[α]546+314°(c＝0.1％氯仿)。
元素分析實測值C66.9％H7.4％N3.8％Cu7.66％實施例16將6.9mg在實施例15中制備的銅絡合物，10ml乙酸乙酯和1.1mg苯肼裝入用氮氣吹掃的、安裝磁攪拌器的50ml Sclenk玻璃管式反應器中，得到催化劑溶液。將5ml催化劑溶液和3.5g異丁烯裝入用氮氣吹掃的100ml不銹鋼高壓釜中，在40℃下2小時內，向所得溶液中加入10ml含有重氮乙酸乙酯(含量是20mmol)的甲苯溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘后，冷卻反應溶液。氣相色譜分析2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)-環(huán)丙烷羧酸乙酯的含量。
產率91％。
水解所得酯后，該酸被衍生為其1-基酯，測定旋光純度為87％e.e.。
實施例17將9.8g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，4.0g乙酸銅一水合物和550g甲苯裝入1000ml玻璃燒瓶中并在80℃反應1小時。冷卻至室溫后，將8.7g 28(wt)％甲醇鈉加到其中并攪拌10分鐘。然后將反應混合物與200g水混合并通過分液漏斗分離。蒸發(fā)分離的油相得到11.2g銅絡合物，為綠色粉末。
分解溫度158-165℃，[α]546+927°(C＝0.1％氯仿)。
元素分析實測值 C60.1％H4.9％N5.2％Cu10.4％實施例18將實施例17中獲得的0.5g銅絡合物，100g 2，5-二甲基-2，4-己二烯裝入100ml玻璃燒瓶中，并在80℃攪拌下反應1小時。冷卻反應混合物后沉淀出綠色固體。過濾收集沉淀結晶并干燥得到0.4g加合物，為綠色粉末。
實測值C61.1％H5.3％N5.0％Cu11.7％計算值C60.8％H5.3％N5.1％Cu11.5％(以兩分子銅絡合物和一分子2，5-二甲基-2，4-己二烯的加合物計算)實施例19將實施例18中獲得的5.53mg加合物，66.1g2，5-二甲基-2，4-己二烯，和4μg苯肼裝入用氮氣吹掃的Schlenk管中，在2小時內向反應混合物中滴加含有2.3g重氮乙酸乙酯的9.9g 2，5-二甲基-2，4-己二烯溶液并在相同溫度保持攪拌30分鐘。通過氣相色譜分析所得反應混合物。以產率97.2％獲得2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷-羧酸酯。反式/順式比例是58/42。反式異構體和順式異構體的旋光純度分別是62.5％e.e.和53.2％e.e.。
實施例20將19.6g(44.9mmol)(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，8.96g(44.9mmol)乙酸銅，和160g甲苯在燒瓶中混合，并在80℃攪拌下反應1小時。將反應溶液冷卻至10℃并沉淀藍—綠色結晶。過濾收集沉淀的結晶，用50g冷甲苯洗滌，并在室溫干燥以產率82.0％得到19.1g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物。
實施例21將19.6g(44.9mmol)(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，8.96g(44.9mmol)乙酸銅，和160g甲苯在燒瓶中混合，并在80℃攪拌下反應1小時。將100g正庚烷加到反應溶液中以沉淀藍—綠色結晶。將沉淀的反應混合物冷卻至10℃并過濾收集結晶。用100g正庚烷洗滌收集的結晶，并在室溫干燥以產率99.0％得到22.1g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物。
實施例22根據類似實施例21的方法，所不同的是用0.415g(0.901mmol)(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇代替(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，并使用0.180g(0.910mmol)乙酸銅，10g甲苯，10g正庚烷用于沉淀結晶，用10g正庚烷洗滌結晶，以產率97.9％得到0.46g(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物。
實施例23根據類似實施例21的方法，所不同的是用0.376g(1.00mmol)(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇代替(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇，并使用0.20g(1.0mmol)乙酸銅，10g甲苯，10g正庚烷作為不良溶解性溶劑，用10g正庚烷洗滌結晶，以產率99.1％得到0.434g(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇的銅混合物。
實施例24將33.06g(300mmol)2，5-二甲基-2，4-己二烯，4.97mg(0.01mmol)(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物裝入用氮氣吹掃的100ml Schlenk管中，并向其中加入4μg苯肼。在2小時內，向反應混合溶液中加入1.14g(10mmol)重氮乙酸乙酯，并在相同溫度攪拌30分鐘。通過氣相色譜分析反應溶液表明菊酸酯的產率是97.6％，反式/順式比為58/42。高效液相色譜分析表明反式異構體和順式異構體的旋光純度分別是63％e.e.和57％e.e.。
實施例25根據類似實施例24的方法，所不同的是用5.22g(0.01mmol)(R)-N-(3，5-二氯鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物代替4.97mg(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的銅絡合物，結果以產率97.6％制備菊酸酯，其中反式-順式比例是60/40，反式—異構體是61％e.e.，順式—異構體是56％e.e.。
比較例將1.0g(2.56mmol)(R)-N-(5-硝基鄰羥苯亞甲基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇和0.511g(2.56mmol)乙酸銅在5g甲苯中混合，并在80℃攪拌下反應1小時。然后向其中加入50g正庚烷并冷卻至10℃，其沒有產生沉淀的產物并且仍保持澄清溶液。
權利要求
1.一種通式(1)’的手性銅絡合物和通式(5)的前手性烯烴的加合物 其中R1和R2相同或不同，并且獨立地代表C1-8烷基、C7-11芳烷基、苯基、2-甲氧基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基，或2-辛氧基-5-叔丁基苯基；當X1代表硝基時，X2是氫原子，當X1代表氯原子時，X2是氯原子，和當X1代表氫原子時，X2是氟原子，和由“*”標示的碳原子是具有S或R構型的不對稱碳原子， 其中R3、R4、R5和R6獨立地代表氫原子，鹵素原子，可以被鹵素原子或C1-3烷氧基取代的C1-10烷基，C4-8環(huán)烷基，C1-3烷氧基，R3與R4，或R5與R6可在它們的末端結合形成含有2-4個碳原子的亞烷基，或R3、R4、R5和R6之一代表可以被鹵素原子、C1-3烷氧基或C1-3烷氧羰基取代的C2-10烯基，其中C1-3烷氧基可以被一個或多個鹵素原子取代，條件是R3和R5相同時，R4和R6不相同。
2.根據權利要求1的加合物，其中通式(5)的前手性烯烴是2，5-二甲基-2，4-己二烯或異丁烯。
3.一種制備通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法； 其中R3、R4、R5、R6和R7定義如下，該方法包括以下步驟使一種二價銅化合物在惰性有機溶劑中與通式(1)的手性鄰羥苯亞甲基氨基醇化合物反應 其中R1和R2相同或不同，并且獨立地代表C1-8烷基、C7-11芳烷基、苯基、2-甲氧基苯基、2-叔丁氧基-5-叔丁基苯基，或2-辛氧基-5-叔丁基苯基；當X1代表硝基時，X2是氫原子，當X1代表氯原子時，X2是氯原子，和當X1代表氫原子時，X2是氟原子，和由“*”標示的碳原子是具有S或R構型的不對稱碳原子，以產生式(1)’的手性銅絡合物 其中R1、R2、X1、X2和“*”分別具有與上述相同的含義，和通式(5)的前手性烯烴 其中R3、R4、R5和R6定義如下，與通式(6)的重氮乙酸酯N2CHCO2R7(6)其中R7定義如下，在如上所述的手性銅絡合物的存在下反應，其中R3、R4、R5和R6獨立地代表氫原子，鹵素原子，可以被鹵素原子或C1-3烷氧基取代的C1-10烷基，C4-8環(huán)烷基，C1-3烷氧基，R3與R4，或R5與R6可在它們的末端結合形成含有2-4個碳原子的亞烷基，或R3、R4、R5和R6之一代表可以被鹵素原子、C1-3烷氧基或C1-3烷氧羰基取代的C2-10烯基，其中C1-3烷氧基可以被一個或多個鹵素原子取代，條件是R3和R5相同時，R4和R6不相同，和R7代表C1-8烷基，環(huán)己基、1-基、d-基或adanmantyl基，可以任選被低級烷基、低級烷氧基、苯氧基或鹵素原子取代的芐基，或可以任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯氧基取代的苯基。
4.根據權利要求3的方法，其中R7代表含有1-6個碳原子的烷基或可任選被C14烷基、C1-4烷氧基或苯氧基取代的苯基。
5.根據權利要求3或4的方法，其中通式(5)的前手性烯烴是2，5-二甲基-2，4-己二烯或異丁烯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(1)’的手性銅絡合物和式(5)的前手性烯烴的加合物，以及制備通式(4)的旋光活性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法。
文檔編號C07C251/24GK1616465SQ20041008521
公開日2005年5月18日 申請日期2001年1月25日 優(yōu)先權日2000年1月25日
發(fā)明者上玉利正史, 鈴鴨剛夫, 山本三千男, 萩谷弘壽, 板垣誠 申請人:住友化學工業(yè)株式會社