專利名稱：R(－)－n－(4,4－二(3－甲基噻吩－2－基)?。?－烯基)－3－哌啶甲酸鹽酸鹽的改進(jìn)形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式，其制備方法及作為治療劑的應(yīng)用。
USP 5,010,090公開了一類顯示γ-氨基丁酸攝取(稱為GABA攝取)抑制性質(zhì)的新化合物，因此所述化合物對于用于治療癲癇及其它與GABA攝取相關(guān)的疾病是有價值的。
在本發(fā)明中，R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸的通用名被稱為硫加賓(INN)。
在USP 5,354,760中，硫加賓鹽酸鹽以其一水合物形式公開。
N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸及其可藥用衍生物的透皮給藥方法公開在WO 95/31976中。
但是，已經(jīng)顯示在常溫及干燥和黑暗條件下穩(wěn)定的一水合物在升高溫度下穩(wěn)定性差。一水合物在較高溫度從約50℃開始釋放水，結(jié)果在熔點80-85℃喪失所有水。一水合物的特點是用該化合物在制劑過程中非常不方便。描述在USP5,010,090(第8欄，第62行)中的另一個產(chǎn)物只能通過所述的精細(xì)手工操作用乙酸乙酯制備。
進(jìn)一步分析表明用該方法制備的這種產(chǎn)物中含有不需要量的結(jié)晶溶劑。
在該產(chǎn)物的分離中可以使用其它有機(jī)溶劑，但是，有機(jī)溶劑經(jīng)常形成籠形物(chlathrathes)，即硫化賓鹽酸鹽和各個有機(jī)溶劑的溶劑化物。
這些溶劑是不需要的，因為它們對人既有毒又可能引起與在藥物制劑中的其它成分的相互反應(yīng)，結(jié)果其劑型的穩(wěn)定性低。
還發(fā)現(xiàn)該化合物在使用的有機(jī)溶劑中特別易溶，這對于大規(guī)模生產(chǎn)非常不方便。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在特定條件下從水溶液可以獲得其無水合物形式，這種條件允許無水合物以高純度選擇性地形成并且回收。
硫加賓鹽酸鹽的無水合物是非吸濕的并且在正常儲存條件下對熱是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的無水合物特別適用于藥物制劑并且在使用的正常操作條件下是穩(wěn)定的。
硫加賓鹽酸鹽無水合物通過特定X-射線粉末衍射和典型KBr的結(jié)晶IR光譜表征。該無水合物的差示掃描量熱法(DSC)的譜圖僅顯示1個峰，表明該化合物的熔點為190-200℃。
本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶的無水硫加賓鹽酸鹽的方法，該方法包括從不低于0.55M鹽酸濃度，優(yōu)選不低于1.3M鹽酸濃度的鹽酸水溶液中結(jié)晶硫加賓鹽酸鹽。
硫加賓和鹽酸鹽的溶液通常在溫度高于50℃時制備。
結(jié)晶可以通過晶種開始，但是也可以省略，因為結(jié)晶可以同時開始。
通過常規(guī)方法如過濾或離心可以分離結(jié)晶。在干燥前可以用水或稀鹽酸沖洗結(jié)晶，干燥既可以在減壓也可以在常壓，室溫或較高溫度下進(jìn)行。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如本發(fā)明所述獲得的N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水合物形式解決了在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)中一水合物形式涉及的問題。本發(fā)明還提供了含有R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物通常采用口服給藥，但是，對于非腸道給藥，透皮給藥或緩釋給藥的可溶制劑也屬于本發(fā)明范圍。
該組合物通常以含有0.1-3000mg本發(fā)明化合物的單位劑量組合物的口服劑型存在。典型用于治療癲癇的口服給藥劑量將在每天1.0-500mg，優(yōu)選1-1000mg，更優(yōu)選1-100mg之間變化，每天1次或2-3次。
優(yōu)選的單位劑型包括片劑或膠囊的固體形式，溶液，懸浮液，乳液，酏劑的液體形式或以相同成分填充的膠囊，用于透皮給藥的貼劑或無菌可注射溶液形式。
本發(fā)明的藥物組合物可通過蓋倫藥學(xué)的常規(guī)方法制劑。
常規(guī)賦形劑是適用于非腸道或口服給藥而且不與活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)的可藥用有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。
這類載體的實例是水，鹽溶液，醇類，聚乙二醇，多羥基乙氧基化的蓖麻油，糖漿，花生油，橄欖油，明膠，乳糖，白土，蔗糖，瓊脂，果膠，阿拉伯樹膠，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，硬脂酸，脂肪酸單甘油酯及二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
藥物制劑可以是滅菌的，如果需要，可與輔劑如粘結(jié)劑，潤滑劑，防腐劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑和/或著色物質(zhì)等混合，這些物質(zhì)不與活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)。
對于非腸道應(yīng)用，特別適宜的是可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選活性化合物溶解在多羥基化的蓖麻油中的水性溶液。
對于口服給藥，特別適宜的是含有滑石和/或碳水化合物載體或粘結(jié)劑等的片劑，糖衣丸，或膠囊，載體優(yōu)選乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。當(dāng)可以使用甜味劑載體時，可以使用糖漿，酏劑等。
可以用常規(guī)制片技術(shù)制備的典型的片劑含有
本發(fā)明還提供治療哺乳動物包括人的與GABA攝取相關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用有效量的R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療癲癇及其它與GABA攝取相關(guān)的疾病的可藥用R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式。
實施例1硫加賓，鹽酸鹽(無水)在55℃，將100g硫加賓，鹽酸鹽一水合物溶解在700ml 0.2N鹽酸中。通過加入濃鹽酸將鹽酸的濃度調(diào)節(jié)至1.3N。在加入鹽酸過程中產(chǎn)物的結(jié)晶同時開始。在50℃連續(xù)攪拌17小時。濾出產(chǎn)物，并真空干燥得到95％的硫加賓，鹽酸鹽。
費歇爾(K.F.)＜1％水。
X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
實施例2硫加賓，鹽酸鹽(無水)在55℃，將每克硫加賓鹽酸鹽溶解在7ml 0.25N鹽酸中。通過加入濃鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至0.8N。然后將0.5g/l的晶種加到溶液中，將其在52℃攪拌18小時。濾出產(chǎn)物并室溫干燥，產(chǎn)率85％。
X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
實施例3硫加賓，鹽酸鹽(無水)將75g硫加賓鹽酸鹽一水合物溶解在613ml 65℃的水中。過濾溶液并加入37g稀釋在115g水中的濃鹽酸。
將溶液冷卻至52℃并攪拌過夜。
在濾出產(chǎn)物之前將懸浮液冷卻至40℃。用55g水沖洗濾餅兩次然后在30℃真空干燥。
K.F.0％水。
X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
DSC起始193℃。
HPLC純度99.9％。
實施例4硫加賓，鹽酸鹽(無水)
將10g硫加賓，鹽酸鹽一水合物與100ml 1N鹽酸在70℃攪拌。
將該混合物冷卻至室溫并攪拌過夜得到精細(xì)結(jié)晶的懸浮液。
濾出產(chǎn)物并用水洗滌然后在40℃真空干燥。
產(chǎn)量9g，約95％HPLC純度99.9％DSC(起始)197.8℃熱重分析(TGA)0.15％失重至160℃X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
實施例5硫加賓，鹽酸鹽(無水)向1L燒瓶中裝入50g硫加賓乙酯，750ml水和11g濃鹽酸。將該混合物加熱回流2小時，然后在4小時內(nèi)蒸餾出總量400ml的乙醇/水。將剩余溶液攪拌回流過夜。冷卻至55-60℃，然后在5分鐘內(nèi)加入37.5g濃鹽酸。將該溶液冷卻至50-52℃并在該溫度攪拌18小時。過濾收集所得沉淀并用20ml水洗滌。室溫真空干燥產(chǎn)物得到40.5g硫加賓，鹽酸鹽。
產(chǎn)率86％。
K.F.0.4％水。
X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
實施例6硫加賓，鹽酸鹽(無水)向1L燒瓶中裝入50g硫加賓乙酯，575ml水和25g濃鹽酸。將該混合物加熱回流1小時，然后在4小時內(nèi)蒸餾出總量200ml的乙醇/水。將反應(yīng)溶液冷卻至88℃然后再加入23.5g濃鹽酸。將溶液逐漸冷卻至室溫(22℃)并將反應(yīng)攪拌18小時。過濾收集所得沉淀并用20ml水洗滌。室溫真空干燥產(chǎn)物得到42.0g硫加賓，鹽酸鹽。
產(chǎn)率90％。
K.F.0.1％水。
X-射線與無水結(jié)晶形式一致。
權(quán)利要求
1.R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式。
2.基本上沒有結(jié)合的有機(jī)溶劑的R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式。
3.制備R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式的方法，該方法包括a)將硫加賓鹽酸鹽溶解在鹽酸水溶液中，b)從鹽酸水溶液中沉淀硫加賓鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶鹽及可藥用載體或稀釋劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其為劑量單元的形式，所述劑量單元含有約1.0-1500mg活性成分。
6.用于治療與GABA攝取相關(guān)性疾病治療有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物組合物。
7.權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽在制備治療與癲癇和其它GABA攝取相關(guān)性疾病的治療有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
8.一種治療哺乳動物的與GABA攝取相關(guān)性疾病治療有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽。
9.一種治療哺乳動物的與GABA攝取相關(guān)性疾病治療有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，包括施用根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了純的及穩(wěn)定的無水形式的R(－)－N－(4，4－二(3－甲基噻吩－2－基)?。?－烯基)－3－哌啶甲酸鹽酸鹽。
文檔編號C07D211/36GK1636565SQ20041009262
公開日2005年7月13日 申請日期1997年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者P·阿恩德特, H·B·佩特森, V·H·常, K·A·艾倫, M·H·查因 申請人:諾沃挪第克公司