專利名稱：使用蒸汽、在減壓下從溫度敏感的大網(wǎng)絡(luò)聚合物中除去孔隙原的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用蒸汽、在減壓下從溫度敏感或溫度穩(wěn)定的大網(wǎng)絡(luò)聚合物中除去孔隙原(porogen)的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及使用該改進(jìn)方法制造的樹脂和下游產(chǎn)品，其中包括，但不限于，在各種藥物加工步驟中使用該樹脂制造的藥物。
在藥物加工中使用各種大網(wǎng)絡(luò)樹脂。在藥物加工應(yīng)用使用樹脂之前，這些大網(wǎng)絡(luò)樹脂必須在制造過程中從樹脂中除去孔隙原。目前從大網(wǎng)絡(luò)聚合物中除去孔隙原的方法包括或者在完成聚合之后，在含水的反應(yīng)混合物中進(jìn)行聚合物的蒸餾，然后用溶劑洗滌，或用溶劑洗滌脫水的聚合物。目前的方法具有數(shù)個缺點(diǎn)。一個顯著的缺點(diǎn)包括使用大量溶劑，如甲醇洗滌樹脂，使得它們不含孔隙原。這給樹脂制造工藝引入很大的成本用于購買溶劑，接著隨后棄置和/或再生溶劑。另一缺點(diǎn)包括在反應(yīng)器中蒸餾孔隙原(到＜5％)；通過甲醇洗滌除去殘留的孔隙原(到＜600ppm)；大量使用甲醇用于除去孔隙原(廢液＝3.5kg甲醇/kg樹脂)；有限的孔隙原回收/循環(huán)(孔隙原廢液＝0.25kg孔隙原廢液/kg樹脂)；和使用衍生于動物的成分(明膠)，這會將非所需的動物病毒或其它微生物引入到最終產(chǎn)品內(nèi)。
以前嘗試?yán)谜羝岢タ紫对瓫]有成功，主要是因為使用在大氣壓或高于大氣壓下的飽和或過熱蒸汽所致。蒸汽溫度超過聚合物軟化或變形時的溫度，結(jié)果導(dǎo)致具有被破壞的表面和孔隙率損失的材料。這些被破壞的表面和孔隙率的損失使得樹脂不適合于它們所打算的目的和/或?qū)е滦阅芴卣鞯膰?yán)重下降。本發(fā)明通過使用低于所需聚合物的軟化點(diǎn)或樹脂聚合溫度的操作條件，從而消除了這些問題。
本發(fā)明提供一種制造大網(wǎng)絡(luò)樹脂珠粒的改進(jìn)方法。該改進(jìn)包括在真空下從樹脂珠粒中蒸汽汽提孔隙原，和非必要地，在蒸汽汽提操作之前稀釋(或成逐次地或連續(xù)地)，以便從含樹脂珠粒的母液中除去加工助劑。使用本發(fā)明除去的各種加工助劑包括例如，皂、鹽和分散劑。該方法包括使用真空將溫度維持在低于聚合溫度。
進(jìn)一步可以理解的是，本發(fā)明還提供使用此處所述的樹脂制造的下游產(chǎn)品。下游產(chǎn)品包括例如，藥物或其前體。例舉的藥物包括內(nèi)酰胺抗生素，其實(shí)例是頭孢菌素C；抗高血糖的藥物，其實(shí)例是胰島素；氨基糖苷，其實(shí)例是萬古霉素；和維生素B12及其衍生物。有效地除去孔隙原和其它物質(zhì)留下不含殘留甲醇或其它溶劑的較清潔樹脂，而所述溶劑可能干擾下游產(chǎn)品的加工或要求藥物制造商在使用樹脂之前進(jìn)行額外的清洗步驟。
在捕獲/釋放和純化發(fā)酵肉湯流體的工藝中還使用聚合物吸附樹脂。該工藝可含有細(xì)胞收獲步驟，接著超濾。然后通過聚合物吸附樹脂進(jìn)一步純化或凈化該流體。在凈化發(fā)酵肉湯之后，使之流過或者在樹脂固定床內(nèi)或者在模擬的樹脂移動床內(nèi)的聚合物吸附樹脂，以捕獲目標(biāo)分子。然后使用含水緩沖液、有機(jī)溶劑或其結(jié)合，從吸附樹脂中選擇性地洗脫吸附物，例如目標(biāo)分子。純化目標(biāo)分子，典型地從60-70％的起始純度變?yōu)椋?5-99％的目標(biāo)純度。在其它情況下，聚合物吸附樹脂用于進(jìn)一步純化不是基于發(fā)酵肉湯的藥物流體。在這些情況下，使用以上所述的程序純化例如半合成的抗生素。
本發(fā)明額外的預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)是，在以如上所述的方式除去孔隙原之后，聚合物是干燥的并自由流動。這樣的重要性在于，具有干燥的聚合物是有利的，因為它之后可進(jìn)一步空氣過篩到所需的粒度范圍。使用以上的本發(fā)明省去了對濕的非自由流動聚合物進(jìn)行干燥的耗時和耗能的加工步驟，然后在干燥聚合物上進(jìn)行其它的加工步驟。本發(fā)明的單分散樹脂還提供額外的制造優(yōu)點(diǎn)，其中包括當(dāng)在各種應(yīng)用中使用時，壓降降低。
使用此處所述的方法不需要在廢水處理工廠對流出液使用生物處理。這導(dǎo)致每年數(shù)十萬美元范圍內(nèi)的顯著的成本節(jié)約。常規(guī)方法每一制造批料排放數(shù)千公斤的廢甲醇或其它孔隙原溶劑。然后需要對這些物質(zhì)進(jìn)行處理，而處理是昂貴的。使用本發(fā)明導(dǎo)致每次批料零(“0”)kg廢甲醇或其它孔隙原溶劑流向廢水處理工廠。該結(jié)果使本方法對環(huán)境有利。
在從聚合物中蒸汽汽提孔隙原之前，通過將珠粒漿料轉(zhuǎn)移到配有塔底篩網(wǎng)的汽提塔內(nèi)，并同時將稀釋水加入到轉(zhuǎn)移管道內(nèi)，從反應(yīng)漿料中分離聚合物珠粒。這種在線稀釋步驟有效地稀釋反應(yīng)漿料并降低溶液粘度，使之更容易從漿料中排出液體。
本發(fā)明與目前做法不同，目前做法是分批添加稀釋水到反應(yīng)漿料中，使聚合物飄浮到表面，然后將稀釋的反應(yīng)母液向下排放到珠粒的水平面處。目前技術(shù)的問題是非常耗時，因為珠粒典型地要求12小時以獲得所需的液體珠粒界面，以便人們可從珠粒中排出液體。此外，使用本發(fā)明導(dǎo)致這一母液稀釋步驟從24小時或更長的周期時間下降到約僅僅5小時的周期時間。使用蒸汽汽提導(dǎo)致蒸餾和溶劑洗滌的周期時間從30小時下降到僅僅約5小時，并另外還減少或省去了樹脂制造工藝中丙酮和/或甲醇洗滌(“溶劑洗滌”)的需要。這導(dǎo)致了快速、對環(huán)境有利的工藝，該工藝顯著降低了能耗，也顯著降低了有害廢液的量。
若母液在未經(jīng)任何類型的處理情況下直接被輸送到過濾器內(nèi)，則另一問題導(dǎo)致過濾器堵塞。在本發(fā)明再一變化實(shí)施方案中，制造樹脂珠粒的改進(jìn)方法包括通過用稀釋劑連續(xù)稀釋母液，從母液中除去加工助劑，以便在沒有堵塞過濾器的情況下從樹脂珠粒中除去加工助劑。
取決于產(chǎn)品和反應(yīng)混合物，在制備中，在殘留的漿料足夠稀以使得可能在過濾器內(nèi)脫水之前，可重復(fù)分批稀釋的步驟數(shù)次供溶劑洗滌。使用在線稀釋顯著降低了加工時間并改進(jìn)了生產(chǎn)率。例如，常規(guī)工藝包括下述步驟聚合-＞飄浮-＞過濾-＞干燥-＞篩分-＞再水合。通過使用在線稀釋步驟，省去了飄浮步驟，從而使總步驟數(shù)從6步下降到5步聚合-＞過濾-＞干燥-＞篩分-＞再水合。藉助蒸汽汽提，省去溶劑洗滌(“例如丙酮”)和干燥，使步驟從6步下降到下述4步的一種或多種的結(jié)合聚合-＞蒸汽汽提-＞篩分-＞再水合。本發(fā)明的額外優(yōu)點(diǎn)包括例如吸附樹脂改進(jìn)的產(chǎn)品質(zhì)量、改進(jìn)的加工能力和改進(jìn)的產(chǎn)率。
在一個變化實(shí)施方案中，在真空下實(shí)施本發(fā)明。在本發(fā)明的一個變化實(shí)施方案中，該工藝步驟使得溫度維持在低于100℃。這防止當(dāng)溫度為100℃或更高溫度時發(fā)生對樹脂珠粒的破壞。被防止的破壞包括殘留單體不受控制的后聚合，和會干擾樹脂珠粒吸附性能的軟化和/或?qū)χ榱１砻娴膿p壞。使用本發(fā)明方法消除的其它問題包括在施加蒸汽之后消除或顯著降低了孔隙的坍塌和珠粒與珠粒的聚集，其中珠粒通過聚合連接，從而形成大塊的珠?；騿蝹€非所需的大珠粒?？紫兜奶椭榱５木奂邔?dǎo)致性能特征差的樹脂產(chǎn)品。
調(diào)節(jié)真空以實(shí)現(xiàn)操作溫度不大于給定聚合物的聚合溫度，其中所述操作溫度通過常規(guī)方法經(jīng)驗地確定。例如，壓力可以是約150mm絕對汞柱，以維持60℃的溫度。進(jìn)一步例如，壓力可以是約350mm絕對汞柱，以維持80℃的溫度。可以理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可調(diào)節(jié)壓力以獲得不高于給定聚合物聚合溫度的所需溫度，并可經(jīng)驗地獲得所需范圍，例如可以在50-90℃范圍內(nèi)。可以理解，也可操縱其它變量，以便不發(fā)生孔隙的坍塌和/或珠粒的聚集。
實(shí)施例1使用甲苯作為孔隙原和明膠作為分散劑，以溶液聚合制備球形、標(biāo)稱650微米調(diào)和平均尺寸的大網(wǎng)絡(luò)二乙烯基苯/乙基乙烯基苯共聚物，以實(shí)現(xiàn)粒度控制。水相由DI水(97.4％)、明膠250A 30(0.3％)、硼酸(0.3％)、Padmac A(1.2％)、氯化鈣(0.7％)和氫氧化鈉(0.1％)組成。有機(jī)相由80％二乙烯基苯(29.9％)、Trigonox 21S催化劑(0.3％)和甲苯(69.8％)孔隙原組成。水相對有機(jī)相之比為1.3。在氮?dú)夥諊屑訜峄旌衔锏?0℃并保持12小時。在聚合之后，在大氣壓下加熱混合物并在88℃下保持12小時，以甲苯/水共沸物的形式除去大多數(shù)甲苯。在蒸餾之后，殘留在共聚物內(nèi)的甲苯基于共聚物干重為3％。
將共聚物和母液轉(zhuǎn)移到80℃的夾層過濾器的底部容器內(nèi)，在此使母液排出。降低容器內(nèi)的壓力到380mm絕對汞柱。將在2311mm絕對汞柱壓力下的飽和蒸汽引入到容器頂部。以1床體積/小時注入蒸汽8小時。冷凝并收集流出容器的蒸汽流。在冷凝液中觀察到有機(jī)層。
作為對比例，在蒸餾和隨后用水、甲醇然后再次用水洗滌之后，取得共聚物樣品。
通過甲醇萃取/帶有火焰離子化檢測器(FID)的氣相色譜法(GC)(“GC-FID”)分析共聚物樣品的殘留甲苯。該技術(shù)由混合共聚物與甲醇、分離甲醇、并注射甲醇到GC內(nèi)組成。比較所得的峰面積與用標(biāo)準(zhǔn)甲苯溶液獲得的峰面積。另外稱重共聚物樣品，然后在105℃下干燥過夜和再次稱重，以確定干燥時的損失。基于上述方法確定了每克干燥共聚物中小于200ppm的甲苯存在于這兩個樣品內(nèi)。
通過以固定速度泵送已知濃度的頭孢菌素C流過試驗共聚物的填充柱并檢測流出液隨時間流逝對UV的響應(yīng)，從而進(jìn)行動態(tài)頭孢菌素C的測試。對于檢測與珠粒內(nèi)擴(kuò)散問題相關(guān)的問題(如存在表層或大網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的壓縮或損壞)來說，1％滲透率(leakage)下的時間和相應(yīng)容量是有用的。僅僅通過觀察總?cè)萘繒e過這些問題，其中探針分子具有長的時間擴(kuò)散到聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)。
在直徑2.54cm具有活塞的夾層玻璃塔內(nèi)使用50cc試驗共聚物，使凈空區(qū)(freeboard)最小，并混合。在5℃、pH2.8下，向塔內(nèi)以1床體積/小時注入10000ppm頭孢菌素C溶液。采用其中檢測到100ppm頭孢菌素C時的點(diǎn)定義為1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)，連續(xù)分析流出液。然后將1％動態(tài)容量定義為一直至觀察到1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)時注入到試驗共聚物體積內(nèi)的頭孢菌素的總重量。
測試使用減壓蒸汽汽提將其中殘留的孔隙原除去的共聚物的動態(tài)頭孢菌素C的吸收量，并發(fā)現(xiàn)1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)的容量為44g/L。作為比較，測試使用甲醇洗滌將其中殘留的孔隙原除去的共聚物的動態(tài)頭孢菌素C的吸收量，并發(fā)現(xiàn)1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)的容量為44g/L。
實(shí)施例2如同實(shí)施例1一樣，使用甲苯作為孔隙原和明膠作為分散劑，以溶液聚合制備球形、標(biāo)稱650微米調(diào)和平均尺寸的大網(wǎng)絡(luò)二乙烯基苯/乙基乙烯基苯共聚物，以實(shí)現(xiàn)粒度控制。聚合之后殘留在共聚物內(nèi)的甲苯基于共聚物干重為45％。
將共聚物和母液轉(zhuǎn)移到80℃的夾層過濾器的底部容器內(nèi)，在此使母液排出。降低容器內(nèi)的壓力到380mm絕對汞柱。將在2311mm絕對汞柱壓力下的飽和蒸汽引入到容器頂部。以1床體積/小時注入蒸汽5小時。冷凝并收集流出容器的蒸汽流。在冷凝液中觀察到有機(jī)層。
作為對比例，在聚合和隨后用水、甲醇、然后再次用水洗滌之后，取得共聚物樣品。通過甲醇萃取/帶有火焰離子化檢測器(FID)的氣相色譜法(GC)(“GC-FID”)分析共聚物樣品的殘留甲苯。每克干燥共聚物中小于200ppm的甲苯存在于這兩個樣品內(nèi)。
測試使用減壓蒸汽汽提將其中殘留的孔隙原除去的共聚物的動態(tài)頭孢菌素C的吸收量，并發(fā)現(xiàn)1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)的容量為68g/L。作為比較，測試使用甲醇洗滌將其中殘留的孔隙原除去的共聚物的動態(tài)頭孢菌素C的吸收量，并發(fā)現(xiàn)1％轉(zhuǎn)折點(diǎn)的容量為40g/L。
實(shí)施例3使用鄰二甲苯和甲基異丁基甲醇(“MIBC”)作為孔隙原和纖維素作為分散劑，以溶液聚合制備球形、標(biāo)稱75微米調(diào)和平均尺寸的大網(wǎng)絡(luò)二乙烯基苯/乙基乙烯基苯共聚物，以實(shí)現(xiàn)粒度控制。水相由DI水(98.9％)、甲基羥基纖維素(0.5％)、硼酸(0.4％)、月桂基硫酸鈉(0.01％)和氫氧化鈉(0.2％)組成。有機(jī)相由80％二乙烯基苯(35.4％)、過氧化苯甲酰催化劑(0.7％)、鄰二甲苯(29.0％)和甲基異丁基甲醇(34.9％)孔隙原組成。水相對有機(jī)相之比為1.3。在氮?dú)夥諊屑訜峄旌衔锏?0℃并保持12小時。在12小時之后加熱混合物到100℃并保持5小時。
典型地，隨后通過將共聚物和母液轉(zhuǎn)移到較大容器內(nèi)用水稀釋并混合該混合物、中止攪拌、使共聚物飄浮、從容器底部排出部分液體，和重復(fù)該操作直到達(dá)到甲基羥基纖維素的目標(biāo)濃度，從而得到濃度為0.025％的甲基羥基纖維素(以使得液體易于流過過濾器排出)。然而，作為優(yōu)越的替代方案，在該實(shí)施例中，通過泵送共聚物/母液漿料流過水也被泵送到其中的管道，將共聚物和母液轉(zhuǎn)移到80℃的夾層過濾器的底部容器內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)稀釋(0.025％甲基羥基纖維素)和混合。
降低容器內(nèi)的壓力到380mm絕對汞柱。將在2311mm絕對汞柱壓力下的飽和蒸汽引入到容器頂部。以1床體積/小時注入蒸汽5小時。所取出的共聚物是干燥并自由流動的。對于該物質(zhì)來說，這是有利的，因為相當(dāng)?shù)挠帽礈爝^的材料典型地用水漂洗，然后干燥，以允許尺寸分級。
通過二氯甲烷萃取(“DCM”)/帶有火焰離子化檢測器(FID)的氣相色譜法(GC)(“GC-FID”)，分析共聚物樣品的殘留鄰二甲苯和MIBC。該技術(shù)由混合共聚物與DCM、分離DCM、并注射DCM到GC內(nèi)組成。比較所得的峰面積與用標(biāo)準(zhǔn)溶液獲得的峰面積。另外稱重共聚物樣品，然后在105℃下干燥過夜和再次稱重，以確定干燥時的損失。對于每克干樹脂，存在小于0.5％的鄰二甲苯和小于0.1ppm的MIBC。
通過以固定速度泵送已知濃度的胰島素流過試驗聚合物的填充柱并檢測流出液隨時間流逝對UV的響應(yīng)(在280nm下)，從而進(jìn)行動態(tài)胰島素容量的測試。對于檢測與珠粒內(nèi)擴(kuò)散問題相關(guān)的問題(如存在表層或大網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的壓縮或損壞)來說，1％滲透率下的時間和相應(yīng)的胰島素容量是有用的。僅僅通過觀察總的胰島素容量會錯過這些問題，其中探針分子具有長的時間擴(kuò)散到聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)。測試細(xì)節(jié)如下。
在測試中使用的試劑·Milli-Q水或等價物·三氟乙酸(TFA)(Sigma #T-6508)或等價物·牛胰島素(Sigma #I 5500)·試驗柱，它具有在0.8至1.8之間的不對稱性和對于不保留探針分子的M級樹脂來說，效率＞2500塊板/米(對于C級樹脂來說，效率＞1000塊板/米，和對于S級樹脂來說，效率＞5000塊板/米)所使用的設(shè)備·Varian ProStarTM210溶劑傳送器(或商購的等價泵)·SpectraflowTM783吸收檢測器(或商購的等價物)·Agilent ChemstationTMInterface和數(shù)據(jù)獲取與分析軟件(或商購的等價物)Agilent Digital Liguid Flowmeter OptiflowTM1000(BodmanH1000)或等價物如下進(jìn)行典型的前沿(frontal)吸附曲線和樣品計算在具有特氟隆蓋的1/2加侖琥珀色玻璃容器內(nèi)，通過混合1.0cc或1，1cc小瓶TFA到1L Milli-QTM水(使用具有刻度的量筒)中，制備水/TFA溶液。通過在稱量紙上稱取1.25g胰島素并轉(zhuǎn)移到1L瓶內(nèi)制備胰島素溶液。添加250g水/TFA溶液并溶解在其中。設(shè)定分光光度計到291nm，和測量并記錄5.0mg/cc溶液的UV吸光度INF＝AU，5.0mg/cc在291下的該值用作INF值，以計算總?cè)萘俊?br> 如下進(jìn)行前沿測試用水/TFA溶液填充泵送/測試體系內(nèi)的第一容器。用胰島素溶液填充第二容器。將所制備的試驗柱連接到泵上。在2cc/分鐘下，用20cc的水/TFA溶液漂洗試驗柱。關(guān)掉泵并將泵送原料轉(zhuǎn)換到胰島素溶液。流速設(shè)定為2cc/分鐘。在開始流動之前，將水/TFA溶液從入口管線移動到試驗柱，從而用胰島素溶液替代它。設(shè)定SpectraflowTM783檢測器，以便在291nm處監(jiān)控柱子的流出液，并將檢測器調(diào)零。同時設(shè)定泵和ChemstationTM數(shù)據(jù)獲取體系。使200cc試驗溶液流過試驗柱進(jìn)入200cc的容量瓶內(nèi)。200cc的收集時間為98.5至101.5分鐘。拆卸該柱并清洗該體系。如下測定動態(tài)容量或1％滲透容量如下測定在UV曲線上的mAU0和mAUmax。測定mAU0并且它是定義為介于開始分析和剛好發(fā)生顯著偏離之前之間的曲線基線上的三點(diǎn)平均值。mAUmax是曲線上的平臺，在該平臺上信號的變化小于1％。達(dá)到1％滲透率(t1％)的時間定義為檢測器的響應(yīng)達(dá)到1％程度時的時間，這根據(jù)下式[(mAUmax-mAU0)×0.01]+mAU0來計算。然后根據(jù)[t1％×5(mg/cc)×2(cc/分鐘)]/(柱內(nèi)樹脂cc)來計算動態(tài)容量。
如下測量總?cè)萘客ㄟ^下式測量在分光光度計上試驗的柱中所收集的流出液的吸光度由[(1-EFF/INF)×1000]/(柱內(nèi)樹脂cc)給出總?cè)萘?。樣品的動態(tài)容量計算如下所述mAU0＝45.7 mAUmax＝506.2；在1％滲透率下的檢測器響應(yīng)[(506.2-45.7)×0.01]+45.7＝50.3；當(dāng)出現(xiàn)1％響應(yīng)時的時間＝33.8分鐘(從曲線上讀出)；動態(tài)容量＝[33.8×5(mg/cc)×2(cc/分鐘)]/4.8cc柱內(nèi)樹脂＝70mg/cc。樣品的總?cè)萘繙y量如下所述INF＝0.57AU，5.0mg/cc，在291下的EFF＝0.275AU，在291nm下的INF；總?cè)萘浚絒(1-0.275/0.57)×1000]/(4.8cc柱內(nèi)樹脂)＝108mg/cc。實(shí)施例共聚物的動態(tài)容量為73mg/cc。通過比較，發(fā)現(xiàn)如上所述制備的，但成批用水稀釋，用丙酮和水洗滌的樣品的動態(tài)容量為68mg/cc。
本發(fā)明省去了溶劑的使用，但仍保持或改進(jìn)了產(chǎn)品的性能。下表示出了在實(shí)施例1和2中材料的孔徑分布。使用真空蒸汽汽提沒有導(dǎo)致孔隙坍塌，并通過生成所需直徑的增加的孔隙體積而改進(jìn)了孔徑分布。
表1孔隙體積(cc/g)孔徑 僅洗滌 蒸餾并洗滌 蒸餾并汽提 僅汽提0-150A 0.853 0.842 0.768 0.830150-250A 0.799 0.701 0.591 0.497250-350A 0.009 0.159 0.355 0.515表2進(jìn)行蒸汽汽提研究得到頭孢菌素C的結(jié)果。以下列出了結(jié)果樣品 達(dá)到1％滲透率時的容量DVB/EVB 650微米僅MeOH洗滌40DVB/EVB 650微米蒸餾/MeOH洗滌 44DVB/EVB 650微米蒸餾/蒸汽汽提 44DVB/EVB 650微米僅蒸汽汽提68表2描述了相對于首先蒸餾除去大多數(shù)孔隙原，然后用甲醇洗滌除去剩余孔隙原的典型產(chǎn)品，真空蒸汽汽提材料的頭孢菌素C的優(yōu)越動態(tài)容量。它還表明僅僅真空蒸汽汽提過的共聚物預(yù)料不到地較高的頭孢菌素C容量。
表3通過氮?dú)饪锥确y定樣品的總孔隙率。以下列出了結(jié)果樣品孔隙率(cm3/g)DVB/EVB 650微米僅MeOH洗滌 1.685DVB/EVB 650微米蒸餾/MeOH洗滌 1.727DVB/EVB 650微米蒸餾/蒸汽汽提 1.741DVB/EVB 650微米僅蒸汽汽提 1.866表3描述了以下結(jié)果使用真空蒸汽汽提沒有負(fù)面影響共聚物的孔結(jié)構(gòu)，并且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用真空蒸汽汽提有利地改良了共聚物的孔結(jié)構(gòu)，得到了更好的性能特征。
表4以下列出了在線稀釋和真空蒸汽汽提研究得到的胰島素結(jié)果樣品 達(dá)到1％滲透率時的容量DVB/EVB 75微米在線稀釋真空蒸汽汽提 73mg/ccDVB/EVB 75微米std分批稀釋丙酮洗滌 69mg/cc表4描述了相對于分批稀釋，使用在線稀釋的胰島素的優(yōu)越動態(tài)容量，和相對分批稀釋和丙酮洗滌，使用在線稀釋和真空蒸汽汽提二者的胰島素的優(yōu)越動態(tài)容量。
在本發(fā)明另一變化實(shí)施方案中，樹脂是吸附樹脂，和非必要地由不使用動物衍生的產(chǎn)品制造，例如，不含明膠。不含明膠的事實(shí)排除了微生物污染物的潛在危險，從而獲得最終藥物，并生成高度所需的產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有優(yōu)異的性能特征，同時又沒有動物衍生的病原體的任何危險。本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員會意識到可在沒有脫離本發(fā)明的中心精神和范圍的情況下改良和改變此處所述的實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.一種制造大網(wǎng)絡(luò)樹脂珠粒的改進(jìn)方法，所述改進(jìn)包括在真空下，從所述樹脂珠粒中蒸汽汽提孔隙原。
2.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在所述蒸汽汽提之前進(jìn)行稀釋，從含有所述樹脂珠粒的母液中除去加工助劑。
3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括使用所述真空維持溫度低于聚合溫度。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述加工助劑選自皂、鹽和分散劑。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述樹脂是吸附樹脂。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述方法不使用動物衍生的產(chǎn)品。
7.使用權(quán)利要求1的改進(jìn)方法制造的樹脂。
8.一種下游產(chǎn)品，其在制造工藝中使用權(quán)利要求7的樹脂制造所述產(chǎn)品。
9.權(quán)利要求8的下游產(chǎn)品，其是藥物或其前體。
10.權(quán)利要求9的下游產(chǎn)品，其中所述藥物或其前體選自頭孢菌素C和胰島素。
11.一種制造樹脂珠粒的改進(jìn)方法，所述改進(jìn)包括通過用稀釋劑連續(xù)稀釋所述母液，從母液中除去加工助劑，以便在不堵塞過濾器的情況下，從所述樹脂珠粒中除去所述加工助劑。
12.一種制造大網(wǎng)絡(luò)樹脂珠粒的改進(jìn)方法，所述改進(jìn)包括使用真空，在低于所述樹脂珠粒的變形溫度下，從所述樹脂珠粒中汽提孔隙原。
全文摘要
本發(fā)明涉及制造樹脂的改進(jìn)方法，它包括在真空下從聚合物中蒸汽汽提孔隙原。非必要地，該方法包括稀釋以除去加工助劑，和低壓蒸汽汽提以有效地除去孔隙原。本發(fā)明制造吸附樹脂，和不含動物衍生產(chǎn)品的吸附樹脂。另一方面，本發(fā)明提供使用該改進(jìn)方法制造的樹脂，和在制造下游產(chǎn)品所使用的制造工藝中使用該樹脂制造的下游產(chǎn)品。下游產(chǎn)品是藥物或其前體，和非必要地是頭孢菌素C和胰島素。
文檔編號C07D501/28GK1626566SQ200410092910
公開日2005年6月15日 申請日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者B·羅森鮑姆 申請人:羅姆和哈斯公司