專利名稱：去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與n－對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及光學純的去甲基苯環(huán)壬酯(2′-苯基-2′-環(huán)戊基-2′-羥基乙酸-9α-[3-氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬]酯)光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體形成的鹽及其制備方法，所述鹽是制備苯環(huán)壬酯(2′-苯基-2′-環(huán)戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬]酯)光學異構體的關鍵中間體。
背景技術：
鹽酸苯環(huán)壬酯(phencynonate hydrocloride，2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽，其結(jié)構如下式I所示) 是一種選擇性抗膽堿藥物，臨床用于防治暈車、暈船等各種運動病。CN1089838A和US6028198公開了鹽酸苯環(huán)壬酯作為抗暈動病(暈車、船、機等)藥物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公開了鹽酸苯環(huán)壬酯的制備方法；WO02067933公開了鹽酸苯環(huán)壬酯治療帕金森氏病/綜合征的用途以及其治療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈癥急性發(fā)作的用途。
在鹽酸苯環(huán)壬酯的分子結(jié)構中，含有α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基取代的手性碳原子，所以具有一對光學異構體，目前臨床應用的是其消旋體形式。初步研究表明，左旋苯環(huán)壬酯為抗膽堿作用的活性異構體，左旋體對大鼠大腦M受體親和力比右旋體高大約兩個數(shù)量級，左旋苯環(huán)壬酯抗檳榔堿引起的震顫和分泌作用比右旋體分別強18倍和21倍。
拆分法是制備手性藥物光學異構體最常用的方法。它的基本原理是，將待拆分的外消旋體與特定的光學活性試劑作用，形成非對映異構體的鹽，然后利用兩種非對映異構體的鹽的溶解度差異，通過重結(jié)晶的方法分離，得到光學純度的單一對映異構體。
苯環(huán)壬酯為堿性化合物，因此可以用手性酸如酒石酸、扁桃酸等拆分制備其光學異構體。但是研究發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)壬酯的叔氮結(jié)構堿性較弱，難以與酸性拆分試劑成鹽。而采取先制備去甲基苯環(huán)壬酯，使之與拆分試劑成鹽，拆分后再甲基化得到相應的苯環(huán)壬酯的光學異構體，則效果較好。申請人本人的一項中國專利申請200410029596.4涉及去甲基苯環(huán)壬酯及其制備方法和用途，但其中沒有涉及光學活性的去甲基苯環(huán)壬酯及其制備方法。
因此，需要尋找作為合成苯環(huán)壬酯光學異構體的關鍵性中間體的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體的有效制備途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供原料易得，反應條件溫和、立體選擇性高的合成去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體的方法和該方法中涉及的關鍵性中間體。
申請人經(jīng)過反復研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的酒石酸、扁桃酸等均不能有效拆分去甲基苯環(huán)壬酯，而使用手性酸氨基酸優(yōu)選N-對甲基苯磺酰谷氨酸則能夠有效地拆分去甲基苯環(huán)壬酯。因此，形成去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽成為去甲基苯環(huán)壬酯消旋體拆分過程中的關鍵性步驟。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及制備光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽的方法。
本發(fā)明的另一方面涉及光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體形成的鹽，它們可由下式(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV表示 本發(fā)明的再一方面涉及上述光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體形成的鹽作為中間體用于制備苯環(huán)壬酯光學異構體的用途。
根據(jù)本發(fā)明，上述式(-)·III(+)IV和(+)III·(-)IV鹽可以通過下列合成路線獲得在苯、甲苯、環(huán)己烷等溶劑中，于70-100℃下，使2，2，2-三氯乙氧甲酰氯與苯環(huán)壬酯消旋體的混合物一起加熱4-8小時，后加入Zn粉，脫去2，2，2-三氯乙氧甲酰氯，得到去甲基苯環(huán)壬酯(III)，使去甲基苯環(huán)壬酯(III)與N-對甲苯磺酰基谷氨酸的單一對映體成鹽，過濾，收集沉淀，將沉淀用甲醇、乙醇、異丙醇等為溶劑在50～80℃下反復重結(jié)晶(3～5次)，同時對母液進行回收處理，分別得到光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV。
得到的式(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV鹽用5～10％的KOH或者NaOH溶液分別進行堿化后，得到光學純的N-去甲基苯環(huán)壬酯的單一異構體(IIIa/IIIb)，后者再經(jīng)甲基化反應即可得到光學純的苯環(huán)壬酯對映異構體(Ia/Ib)。
上述制備式(-)·III(+)IV和(+)III·(-)IV鹽并進一步得到光學純的苯環(huán)壬酯對映異構體的反應路線可圖示如下
上述合成路線中用到的手性酸N-對甲基苯磺酰谷氨酸的光學異構體可由光學活性的谷氨酸(生化試劑，購自北京化學試劑公司)與對甲苯磺酰氯反應制得。
具體來說，光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV的制備方法包括以下步驟(a)采用2，2，2-三氯乙氧甲酰氯和Zn粉使苯環(huán)壬酯的消旋體脫去氮甲基，得到去甲基苯環(huán)壬酯；(b)使步驟(a)得到的去甲基苯環(huán)壬酯與N-對甲苯磺酰基谷氨酸的其中一種單一對映體成鹽，過濾收集沉淀，反復重結(jié)晶后，得到去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(-)III·(+)IV或(+)III·(-)IV；(c)將步驟(b)中過濾后的母液蒸干，堿化后相應得到(+)-去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體或(-)-去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體；(d)將步驟(c)得到的(+)-去甲基苯環(huán)壬酯或(-)去甲基苯環(huán)壬酯再與N-對甲苯磺酰基谷氨酸的另一種單一對映體成鹽，則相應得到去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(+)III·(-)IV或(-)III·(+)IV。
進一步地，將得到的(-)III·(+)IV或(+)III·(-)IV分別進行堿化處理后，相應得到光學純的N-去甲基苯環(huán)壬酯的單一對映異構體，進而可以得到相應的苯環(huán)壬酯光學異構體，并且，由此獲得的苯環(huán)壬酯光學異構體的光學純度大于98％。
具體實施例方式
下面用實施例具體說明本發(fā)明，這些實施例不應理解為任何意義上的對本發(fā)明的限制。
實施例1 2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[N-(2，2，2-三氯乙氧基甲?；?-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(II)的合成將10g(25mmol)2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(I)加于80mL乙醚中，滴加氨水堿化，使I轉(zhuǎn)化成游離堿溶于乙醚中，水洗，干燥后減壓蒸去乙醚；向殘留物中加入無水20mL苯，減壓蒸干；重復三次。最后將游離堿溶于30mL無水苯，向此溶液中加入8.3g 2，2，2-三氯乙氧甲酰氯于20mL苯的溶液，再加入無水碳酸鉀300mg，于85℃油浴中攪拌加熱5小時，冷卻后濾去固體，將濾液減壓蒸干。用乙醚40mL溶解殘留物，依次用稀氨水和水洗滌，以無水碳酸鉀干燥后，減壓蒸去溶劑，得12.2g微黃色透明粘膠狀物式II化合物，收率94％。元素分析C24H30NO5Cl3理論值％C55.56，H5.83，N2.70；實驗值％C54.62，H5.86，N2.73。質(zhì)譜(FAB)m/z(％)518(M+-1，14.67)，317(18.00)，175(100.00)。
實施例2 2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(III)的制備將11g(21mmol)式II化合物溶于乙酸乙酯30mL中，加入25mL90％的乙酸溶液，攪拌下分多次加入7g鋅粉，保持溫度50℃；加完鋅粉后，于40℃水浴中攪拌加熱2小時。再加入90％25mL乙酸溶液，5g鋅粉。于50℃水浴中攪拌加熱12小時。硅膠薄層檢測，反應基本完全。濾去固體，用乙醇洗滌。合并濾液，減壓蒸干，加入乙醚150mL，用5％氫氧化鈉溶液堿化，使游離堿溶于乙醚。分出醚層，用水洗至中性，以無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，得微黃色固體，用甲醇重結(jié)晶，得5.3g無色結(jié)晶式III化合物，收率73％，熔點124-126℃。元素分析C21H29NO3，理論值％C73.44，H8.51，N4.08；實驗值％C73.49H8.66，N3.96。1H-NMRδ(ppm，CD3Cl)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，4.63(s，1H)，3.86(s，1H)，2.96-3.19(m，5H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s，1H)，1.32-1.69(m，14H)。
實施例3 L-(+)-N-對甲基苯磺酰谷氨酸[(+)IV]的制備將14.7g(0.1mol)L-(+)-谷氨酸溶于2N的氫氧化鈉100m中，用水浴加熱約70℃，攪拌下約半小時以上分批加入對甲基苯磺酰氯22.8g(0.12mol)。不斷滴加氫氧化鈉溶液，保持pH≥9，保持溫度70℃反應攪拌一個小時。冷卻至室溫，冰鹽浴冷卻至0℃以下，滴加濃鹽酸至pH＝3左右。用300ml乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并，加熱回流，活性炭脫色，過濾。無水氯化鈣干燥，過濾，用無水乙酸乙酯洗滌干燥劑。濃縮溶液至80ml，冰鹽冷卻，析出結(jié)晶，得到27.7g(+)IV化合物，收率92％。 (室溫，乙酸乙酯，c＝1.10)，熔點130-132℃。
實施例4 D-(-)-N-對甲基苯磺酰谷氨酸[(-)IV]的制備參照實施例3的方法，由D-(-)-谷氨酸與對甲基苯磺酰氯反應得到(-)IV化合物。 (室溫，乙酸乙酯，c＝1.20)，熔點130-132℃。
實施例5(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIa)的制備將6.8g(0.02mol)2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(III)消旋體化合物溶解于200mL50℃無水乙醇中，滴加6.0g(0.02mol)(+)-N-對甲苯磺?；劝彼岬臒o水乙醇((+)IV)(50mL)溶液。滴加完畢后，反應液冷至室溫，放置過夜。過濾，收集沉淀，其為(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(+)-N-對甲基苯磺?；劝彼猁}(-)III·(+)IV。所得的鹽用乙醇重結(jié)晶(10mL/g)，重復重結(jié)晶步驟直至旋光值穩(wěn)定。
將所得鹽置于180mL無水乙醚中，加入5％氫氧化鉀溶液堿化，分離乙醚層，水洗，干燥回收乙醚，得到(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIa)1.7g，回收率50％。
(室溫，乙醇，c＝0.4)，熔點138-139℃。
實施例6(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIb)的制備將實施例5中制備(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(+)-N-對甲基苯磺?；劝彼猁}(-)III·(+)IV得到的母液蒸干，用5％氫氧化鉀溶液堿化后得到粗品(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯，再用如實施例4制備的(-)-N-對甲苯磺?；劝彼?(-)IV)作為拆分試劑，按照實施例5的方法，得到(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(-)-N-對甲基苯磺?；劝彼猁}(+)III·(-)IV，重復重結(jié)晶步驟值至旋光值穩(wěn)定后，堿化并分離得到光學純的(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIb)1.9g，回收率55％。 (室溫，乙醇，c＝0.4)，熔點138-139℃。
實施例7(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ia)的制備將0.97g(2.8mmol)(-)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIa)溶于30mL無水乙醇中與8mL無水乙醚的混合溶液，加入0.2mL(3.2mmol)碘甲烷和1g無水碳酸鉀，室溫攪拌3小時后，追加0.5mL碘甲烷，繼續(xù)攪拌12小時，過濾，濾液減壓回收溶劑，乙醚溶解殘留物，水洗干燥，回收溶劑得到無色粘稠液體，加入5mL 2N鹽酸溶液使之成鹽，冰浴靜置3小時，得到式Ia化合物，產(chǎn)量0.98g，產(chǎn)率89％，熔點209-210℃。 (室溫，CHCl3，c＝0.3)。1H-NMRδ(ppm，CD3Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。
實施例8(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ib)的制備參照實施例7的方法，(+)-2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(IIIb)與碘甲烷反應得到式Ib化合物。熔點209-210℃。 (室溫，CHCl3，c＝0.3)。1H-NMRδ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。
權利要求
1.光學純的(-)-去甲基苯環(huán)壬酯與L-(+)-對甲苯磺?；劝彼岬柠}，其由下式表示
2.光學純的(+)-去甲基苯環(huán)壬酯與D-(-)-對甲苯磺?；劝彼岬柠}，其由下式表示
3.權利要求1或2的所述的光學純的去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與對甲苯磺?；劝彼峁鈱W異構體的鹽(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV的制備方法，包括(a)采用2，2，2-三氯乙氧甲酰氯和Zn粉使苯環(huán)壬酯的消旋體脫去氮甲基，得到去甲基苯環(huán)壬酯；(b)使步驟(a)得到的去甲基苯環(huán)壬酯與N-對甲苯磺酰基谷氨酸的其中一種單一對映體成鹽，過濾收集沉淀，反復重結(jié)晶后，得到去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(-)III·(+)IV或(+)III·(-)IV；(c)將步驟(b)中過濾后的母液蒸干，堿化后相應得到(+)-去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體或(-)-去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體；(d)將步驟(c)得到的(+)-去甲基苯環(huán)壬酯或(-)去甲基苯環(huán)壬酯再與N-對甲苯磺?；劝彼岬牧硪环N單一對映體成鹽，則相應得到去甲基苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽(+)III·(-)IV或(-)III·(+)IV。
4.權利要求3的方法，其中步驟(b)中光學純的去甲苯環(huán)壬酯光學異構體與N-對甲基苯磺酰谷氨酸光學異構體的鹽是通過3-5次重結(jié)晶獲得的。
5.權利要求1或2所述的化合物作為制備苯環(huán)壬酯光學異構體的中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及去甲基苯環(huán)壬酯(2′－苯基－ 2′－環(huán)戊基－2′－羥基乙酸－9α－[3－氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬]酯)光學異構體與手性酸形成的鹽(－)III·(+)IV或(+)III·(－)IV及其制備方法。所述鹽是制備苯環(huán)壬酯(2′－苯基－2′－環(huán)戊基－2′－羥基乙酸－9α－[N－甲基－3－氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬]酯)光學異構體的關鍵中間體。由此獲得的苯環(huán)壬酯光學異構體的光學純度大于98％。
文檔編號C07C69/732GK1781904SQ20041009615
公開日2006年6月7日 申請日期2004年11月30日 優(yōu)先權日2004年11月30日
發(fā)明者仲伯華, 劉河, 劉克良 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所