專利名稱：培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體及其合成方法，以及由該中間體合成培美曲塞二鈉鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種化合物及其制備工藝，更具體地，本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體及其合成方法，以及由該新中間體合成培美曲塞二鈉鹽的方法。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉鹽(Alimta，pemetrexates disodium)是一種新型葉酸類抗腫瘤化合物，多靶抗葉酸劑，它主要作用于DNA堿基合成酶系上，通過抑制多種DNA堿基合成酶(GARFT，DHFR，TS)來阻斷腫瘤細胞的DNA合成，從而達到抑制和消滅腫瘤細胞的目的。Alimta有效地解決了臨床治療中腫瘤對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的難題，是目前抗腫瘤藥物研究中具有代表性的新型藥物。在臨床研究中，Alimta對多種腫瘤顯示了強大的抑制活性，對多種以前難以治療的腫瘤也產(chǎn)生了很好的療效，如對腸癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌等都具有很好的治療作用，與cisplatin(qv)聯(lián)用治療間皮瘤。
現(xiàn)有技術(shù)中已有的培美曲塞二鈉鹽的合成路線主要有以下三種1.合成路線1可參見美國專利5,344,932(1994)；其它相關(guān)文獻還有J.Med.Chem.1992，35，4450-4454。但是該種合成方法工藝復雜，收率低。
2.Taylor教授對其合成又進行了改進(US 6,066,732(2000))。通過1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烷。再經(jīng)過堿和酸處理關(guān)環(huán)得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。所得苯甲酸衍生物與谷氨酸二乙酯縮合然后水解得Alimta。由化合物3到化合物5的反應收率為51.9％。
合成路線2
3.禮萊公司又發(fā)表了另外的合成路線，(US 6,262,262，2001；6,090,168，2000；6,013,828，2000)，選用對溴苯甲酸甲酯為原料，雖然對溴苯甲酸甲酯較對碘苯甲酸甲酯便宜，但是Heck反應的收率較低，溴化和隨后與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應的收率也比較低，到化合物5的總收率只有26.5％，比泰勒教授的合成路線2的收率33％低得多，合成路線如下合成路線3

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷，具有以下結(jié)構(gòu)式(9) 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還在于提供權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法，其是由1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進行麥克加成獲得的。
進一步的，在所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法中，將1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在PH 8-14的堿性條件下均相與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫于30～60℃反應，經(jīng)醋酸酸析得到所述的合成中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。
更進-步的，在所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法中，所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還在于提供由所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體(9)制備培美曲塞二鈉鹽的方法，將所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷經(jīng)堿和酸處理，得到關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，將該苯甲酸衍生物與谷氨酸二乙酯縮合然后水解得培美曲塞二鈉鹽。
進一步的，在制備培美曲塞二鈉鹽的方法中，以1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷為原料，水或水和乙醇為溶劑，PH 8-14的堿性條件下于30℃～60℃反應1～72小時；反應液冷卻至-50℃～10℃后滴加在同溫的質(zhì)子酸于PH 0.5-6中反應1～24小時，然后用堿液調(diào)節(jié)至PH 8-14后繼續(xù)反應0.5～12小時，最后滴加醋酸使4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中間體析出。
更進一步的，在所述的制備培美曲塞二鈉鹽的方法中，反應中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。并且，反應中所用的質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸、磷酸。
本發(fā)明在合成路線2的基礎(chǔ)上進行了創(chuàng)新，本發(fā)明包括用中間體1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在堿性條件下均相與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫于30～60℃反應，經(jīng)醋酸酸析得到新的合成中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)，所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，收率較高。
用這個中間體進行關(guān)環(huán)反應，可以更方便地得到4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，以化合物(9)為原料，水或水和乙醇為溶劑，堿性條件下于30℃～60℃反應1～72小時。反應液冷卻至-50℃～10℃后滴加在同溫的質(zhì)子酸中反應1～24小時，質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸、磷酸，然后用堿液調(diào)節(jié)至堿性后繼續(xù)反應0.5～12小時，最后滴加醋酸使產(chǎn)物析出。反應中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。該中間體為合成Alimta的關(guān)鍵中間體。通過使用中間體9成環(huán)反應的收率由原來的57％提高到75％，而且操作方便。
合成路線4 a2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶b.1.NaOH，2.H2SO4，3.NaOH，4.HOAc.
在獲得了4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中間體以后，使其再與谷氨酸二乙酯縮合，然后水解，即可得培美曲塞二鈉鹽產(chǎn)物，該步驟的具體方法可參見Taylor等，US6,066,732(2000)。
具體實施例方式
實施例11-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷的合成將0.1摩爾1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和0.1摩爾2，6-二氨基-4(3H)氧代嘧啶加入反應瓶，再加入NaOH水溶液，在50-60℃條件下保溫反應至原料消失。冷卻，加AcOH調(diào)pH＝5-6，析出沉淀，抽濾得到的濾餅即為所需產(chǎn)品1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。收率80％，Bp＝180℃(dec)，1HNMR1.680-2.143(2H，m，m)，2.501-2.682(2H，m，m)，3.441(H，m)，4.753-4.990(2H，m，m)，6.490(2H，s)，6.952(2H，s)，6.948(2H，d)，7.808(2H，d)。
實施例24-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的合成將上述所得化合物9加入反應瓶，再加入氫氧化鈉溶液攪拌至固體溶解。在50℃保溫反應2小時。配制8N硫酸并冷卻至0℃以下。攪拌并控制反應溫度低于0℃，將上述反應液滴加入酸中，然后繼續(xù)反應3小時。用氧化鈉溶液將反應液的pH值調(diào)至8，繼續(xù)反應1小時。滴加冰醋酸生成沉淀，濾出的固體即為所需產(chǎn)品。4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。收率75％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.83(t，2H，Bz-CH2-)，2.96(t，2H，Ph-CH2-)，6.08(s，2H，NH2)，6.31(s，1H，C＝CH-)，7.28，7.83(AA’BB’，d，d，4H，C6H4)，10.21(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH-C＝O)，將上述制備的苯甲酸衍生物與谷氨酸二乙酯縮合然后水解可得培美曲塞二鈉鹽。
權(quán)利要求
1.一種培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷，具有以下結(jié)構(gòu)式(9)
2.權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，其是由1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)和2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進行麥克加成獲得的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，將1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)在PH 8-14的堿性條件下均相與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫于30～60℃反應，經(jīng)醋酸酸析得到所述的合成中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(9)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，1-硝基-4-(4-羧基苯基)-1-丁烯(8)與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1-10。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
6.由權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體制備培美曲塞二鈉鹽的方法，其特征在于，將所述的培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷經(jīng)堿和酸處理，得到關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)，將該苯甲酸衍生物與谷氨酸二乙酯縮合然后水解得培美曲塞二鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備培美曲塞二鈉鹽的方法，其特征在于，以1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷為原料，水或水和乙醇為溶劑，PH 8-14的堿性條件下于30℃～60℃反應1～72小時；反應液冷卻至-50℃～10℃后滴加在同溫的質(zhì)子酸于PH 0.5-6中反應1～24小時，然后用堿液調(diào)節(jié)至PH 8-14后繼續(xù)反應0.5～12小時，最后滴加醋酸使4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸中間體析出。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備培美曲塞二鈉鹽的方法，其特征在于，反應中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備培美曲塞二鈉鹽的方法，其特征在于，反應中所用的質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸、磷酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體1－硝基－2－(2，6－二氨基－4－(3H)氧代嘧啶－5－基)－4－(4－羧基苯基)－1－丁烷。本發(fā)明還公開了該化合物的制備方法，以及使用該中間體合成培美曲塞二鈉鹽的方法。應用本發(fā)明的新中間體進行培美曲塞二鈉鹽的合成，獲得的產(chǎn)物收率高，并且操作工藝簡單。
文檔編號C07D487/00GK1800169SQ200410099368
公開日2006年7月12日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者毛振民, 劉增路, 朱高軍, 彭敏 申請人:上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 上海交通大學, 上海醫(yī)藥(集團)有限公司