專利名稱：培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的一步法合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備工藝，更具體地，本發(fā)明涉及一步法生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉鹽即Alimta(pemetrexates disodium)，是一種可用于抗癌的藥物。Alimta是新型葉酸類抗腫瘤化合物，多靶抗葉酸劑，它主要作用于DNA堿基合成酶系上，通過(guò)抑制多種DNA堿基合成酶(GARFT，DHFR，TS)來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA合成，從而達(dá)到抑制和消滅腫瘤細(xì)胞的目的。Alimta有效地解決了臨床治療中腫瘤對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的難題，是目前抗腫瘤藥物研究中具有代表性的新型藥物。在臨床研究中，Alimta對(duì)多種腫瘤顯示了強(qiáng)大的抑制活性，對(duì)多種以前難以治療的腫瘤也產(chǎn)生了很好的療效，如對(duì)腸癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌等都具有很好的治療作用，與cisplatin(qv)聯(lián)用治療間皮瘤。
目前，用于合成Alimta的常用方法主要有以下幾種合成路線1該路線可參考美國(guó)專利5,344,932(1994)；以及J.Med.Chem.1992，35，4450-4454中所描述的。但是，該方法存在的缺陷是合成方法復(fù)雜，收率低。
其后，Taylor教授對(duì)其合成又進(jìn)行了改進(jìn)(US Patent 6，066，732(2000)。通過(guò)1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應(yīng)得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烷。再經(jīng)過(guò)堿和酸處理關(guān)環(huán)得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。所得苯甲酸衍生物與谷氨酸二乙酯縮合然后水解得Alimta。由化合物3到化合物5需要二步反應(yīng)，總收率為51.87％，因?yàn)榛衔?是通過(guò)Heck反應(yīng)制備，成本高。兩步反應(yīng)損失近50％的收率，大大增加了Alimta的生產(chǎn)成本。
合成路線2 后來(lái)，禮萊公司又發(fā)表了另外的合成路線，(US Patent 6262262，2001；6090168，2000；6013828，2000.)，選用對(duì)溴苯甲酸甲酯為原料，雖然對(duì)溴苯甲酸甲酯較對(duì)碘苯甲酸甲酯便宜，但是Heck反應(yīng)的收率較低，溴化和隨后與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應(yīng)的收率也比較低，到化合物5的總收率只有26.5％，比Taylor教授的合成路線2的收率33％低得多，合成路線如下合成路線3
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中生產(chǎn)Alimta技術(shù)路線復(fù)雜、收率低、成本高的缺點(diǎn)，本發(fā)明作了改進(jìn)，通過(guò)一步法制備Alimta的關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，從而簡(jiǎn)化Alimta的生產(chǎn)工藝，提高收率。
因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產(chǎn)工藝，以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯為原料，以水或水和乙醇為溶劑，在PH 8-14的堿性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫反應(yīng)，然后將反應(yīng)液冷卻，滴加至質(zhì)子酸中于PH 0.5-6反應(yīng)，再在反應(yīng)液中加入堿液調(diào)節(jié)至堿性PH 8-14繼續(xù)反應(yīng)，最后滴加醋酸使產(chǎn)物析出。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進(jìn)行保溫反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～60℃，保溫時(shí)間為1～72小時(shí)。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，反應(yīng)液冷卻后滴加在同溫的質(zhì)子酸中反應(yīng)，其溫度為-50℃～10℃，反應(yīng)時(shí)間1～24小時(shí)。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，堿液調(diào)節(jié)PH值為堿性，調(diào)節(jié)后繼續(xù)反應(yīng)0.5～12小時(shí)。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，反應(yīng)中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
更特別的，在本發(fā)明所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝中，反應(yīng)中所用的質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
本發(fā)明在前述合成路線2的基礎(chǔ)上，對(duì)合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，本發(fā)明包括用中間體1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)在堿性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應(yīng)，一步得到Alimta的關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)。由這個(gè)關(guān)鍵中間體與谷氨酸二乙酯反應(yīng)，然后水解得Alimta。由化合物3到化合物5只需一步反應(yīng)，總收率為約為75％，比按照原有的合成路線獲得的收率提高了23.13％?？s短了合成路線，提高收率，降低成本，能夠更好地適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的合成路線如下 a2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶 b1.NaOH；2.H2SO4；3.NaOH；4.HOAc本發(fā)明反應(yīng)的工藝條件是以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)為原料，水或水和乙醇為溶劑，堿性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶于30℃～60℃反應(yīng)1～72小時(shí)。1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10，反應(yīng)液冷卻至-50℃～10℃后滴加在同溫的質(zhì)子酸中反應(yīng)1～24小時(shí)，質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸、磷酸，然后用堿液調(diào)節(jié)至堿性后繼續(xù)反應(yīng)0.5～12小時(shí)，最后滴加醋酸使產(chǎn)物析出。反應(yīng)中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
在獲得了中間體產(chǎn)物4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸以后，使其再與谷氨酸二乙酯縮合，然后水解，即可得培美曲塞二鈉鹽產(chǎn)物，該步驟的具體方法可參見(jiàn)Taylor等，US 6,066,732(2000)。
具體實(shí)施例方式
0.1摩爾對(duì)-1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯和0.1摩爾2，6-二氨基-4-(3H)-(3H)氧代嘧啶加入反應(yīng)瓶，加入氫氧化鈉溶液攪拌。在50-60℃條件下保溫反應(yīng)72小時(shí)。配制稀硫酸并冷卻至0℃以下。攪拌并控制反應(yīng)液溫度低于0℃，將上述反應(yīng)液滴加入酸中，然后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。用氫氧化鈉溶液將反應(yīng)液的pH值調(diào)至8，繼續(xù)反應(yīng)9小時(shí)。滴加冰醋酸生成沉淀，濾出的固體即為所需產(chǎn)品，4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。
經(jīng)計(jì)算，通過(guò)上述的實(shí)驗(yàn)條件和路線，獲得的收率為75％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)62.83(t，2H，Bz-CH2-)，2.96(t，2H，Ph-CH2-)，6.08(s，2H，NH2)，6.31(s，1H，C＝CH-)，7.28，7.83(AA’BB’，d，d，4H，C6H4)，10.21(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH-C＝O)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產(chǎn)工藝，其特征在于，以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯為原料，以水或水和乙醇為溶劑，在PH 8-14的堿性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫反應(yīng)，然后將反應(yīng)液冷卻，滴加至質(zhì)子酸于PH 0.5-6中反應(yīng)，再在反應(yīng)液中加入堿液調(diào)節(jié)至PH值8-14繼續(xù)反應(yīng)，最后滴加醋酸使產(chǎn)物析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝，其特征在于，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝，其特征在于，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進(jìn)行保溫反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～60℃，保溫時(shí)間為1～72小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝，其特征在于，反應(yīng)液冷卻后滴加在同溫的質(zhì)子酸中反應(yīng)，其溫度為-50℃～10℃，反應(yīng)時(shí)間1～24小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，堿液調(diào)節(jié)PH值為堿性，調(diào)節(jié)后繼續(xù)反應(yīng)0.5～12小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，反應(yīng)中所用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，反應(yīng)中所用的質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)，公開(kāi)了一種一步法生產(chǎn)培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體4－[2－(2－氨基－4－(3H)氧代－7H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酸的生產(chǎn)工藝。1－硝基－4－(4－甲氧羰基苯基)－1－丁烯或1－硝基－4－(4－乙氧羰基苯基)－1－丁烯與2，6－二氨基－4－(3H)氧代嘧啶通過(guò)一步法反應(yīng)工藝，直接得到制備培美曲塞二鈉鹽的關(guān)鍵中間體4－[2－(2－氨基－4－(3H)氧代－7H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酸。從而縮短了合成路線，提高了收率。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1800183SQ20041009938
公開(kāi)日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者毛振民, 劉增路, 朱高軍, 彭敏 申請(qǐng)人:上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 上海交通大學(xué), 上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司