專利名稱：砜化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及砜化合物，它們是生產(chǎn)藥物、飼料添加劑或食品添加劑，例如視黃醇的有用中間體化合物，本發(fā)明還涉及生產(chǎn)砜化合物的生產(chǎn)方法和使用砜化合物生產(chǎn)視黃醇的方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)已公開了一種生產(chǎn)視黃醇的方法(US4825006)，通過使如下所示的式(6)的砜與由里哪醇通過許多步驟衍生的C10醛化合物反應(yīng)以得到C20羥基砜化合物，并將其通過許多步驟衍生。然而，人們?nèi)孕枰_發(fā)用于生產(chǎn)視黃醇的進一步改善的工業(yè)生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，視黃醇可通過使用新的砜化合物和容易獲得的C5烯丙基鹵化合物容易地得到。
本發(fā)明提供1.式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氫原子或羥基保護基團，和波浪線表示二砜化合物是E或Z幾何異構(gòu)體或它們的混合物；2.生產(chǎn)如上定義的式(1)的二砜化合物的方法，它包括使式(2)的烯丙基砜
其中Ar和波浪線具有如上述式(1)中定義的相同含義，與式(3)的烯丙基鹵化合物 其中X表示鹵素原子，R表示羥基保護基團和波浪線具有如上定義的相同含義，在堿存在下反應(yīng)，所述堿選自烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物，和選擇性地脫保護；3.生產(chǎn)視黃醇的方法，它包括使式(1)的二砜化合物 其中Ar、R1和波浪線具有如上定義的相同含義；與選自堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物的堿反應(yīng)，和選擇性地脫保護；4.式(2)的烯丙基砜化合物 其中Ar和波浪線具有如上定義的相同含義；5.生產(chǎn)如上定義的式(2)的烯丙基砜化合物的方法，它包括使式(4)的砜化合物
其中R、Ar和波浪線具有如上定義的相同含義，與式(5)的芳基亞磺酸鹽ArSO2M(5)其中Ar具有如上式(1)中定義的相同含義和M表示堿金屬，在鈀催化劑存在下反應(yīng)；和6.生產(chǎn)如上定義的式(4)的砜化合物的方法，它包括使式(6)的砜 其中Ar具有如上定義的相同含義，與式(3)的烯丙基鹵化合物 其中X、R和波浪線具有如上定義的相同含義，在堿存在下反應(yīng)，所述堿選自烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物或堿金屬氫化物。
具體實施例方式
如下描述式(1)-(6)中的取代基。
在本發(fā)明的描述中由R1或R表示的保護基團的實例包括，例如?；⒓坠柰榛?、四氫吡喃基、烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等)、1-乙氧基乙基、對甲氧基芐基、叔丁基、三苯甲基和烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。
?；膶嵗?，例如C1-C6鏈烷?；?，它可以被鹵素原子或烷氧基取代，和苯甲?；梢员畸u素原子、羥基、烷氧基、乙酰氧基、硝基等取代。
鹵素原子的實例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
可以被鹵素原子或烷氧基取代的C1-C6鏈烷?；木唧w實例包括，例如甲?；?、乙?；?、乙氧基乙酰基、氟乙?；⒍阴；?、三氟乙?；?、氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；?、溴乙?；?、二溴乙?；?、三溴乙?；?、丙酰基、2-氯丙酰基、3-氯丙?；?、丁?；?、2-氯丁?；?-氯丁?；?、4-氯丁酰基、2-甲基丁?；?、2-乙基丁酰基、戊酰基、2-甲基戊?；?-甲基戊?；?、己?；?、異丁酰基、異戊酰基、新戊酰基等。
可以被鹵素原子、羥基、烷氧基、乙酰氧基、硝基等取代的苯甲?；膶嵗ǎ绫郊柞；?、鄰氯苯甲?；?、間氯苯甲?；?、對氯苯甲酰基、鄰羥基苯甲?；?、間羥基苯甲?；?、對羥基苯甲?；?、鄰乙酰氧基苯甲酰基、鄰甲氧基苯甲?；?、間甲氧基苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基和對硝基苯甲?；?br> 甲硅烷基的實例包括，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
優(yōu)選的保護基團是酰基(例如乙?；?。
用“Ar”表示的未取代或取代的芳基的實例包括，例如苯基和萘基，被直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基、鹵素原子、硝基等取代的苯基或萘基。
C1-C5烷基的實例包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、叔戊基等。
C1-C5烷氧基的實例包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基等。
未取代或取代的芳基的具體實例包括，例如苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基和對硝基苯基等。優(yōu)選苯基、甲苯基等。
式(1)的二砜化合物可例如通過使式(2)的烯丙基砜化合物與式(3)的烯丙基鹵化合物在堿存在下反應(yīng)得到，所述堿選自烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物。
在式(3)中由X表示的鹵素原子的實例通常包括氯原子、溴原子和碘原子。
式(3)的烯丙基鹵化合物的具體實例包括，例如其中X是溴原子和R是乙?；氖?3)的烯丙基鹵化合物。
烷基鋰的實例包括，例如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等。
堿金屬醇鹽的實例包括，例如堿金屬的C1-C5醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀等。
堿金屬氨化物的實例包括，例如氨化鋰、氨化鉀、氨化鈉、二異丙基氨化鋰、六甲基乙硅疊氮化鈉、六甲基乙硅疊氮化鉀、六甲基乙硅疊氮化鋰等。
堿金屬氫化物的實例包括，例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等。
堿金屬氫氧化物的實例包括，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。
選自烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物和堿金屬氫氧化物的任何堿可一起使用。例如，叔丁醇鈉和氫化鈉可一起使用。此外，叔丁醇鈉可在反應(yīng)混合物中由混合氫化鈉和叔丁醇就地制備，二異丙基氨化鋰可通過混合二異丙基胺和正丁基鋰制備。
可用于反應(yīng)的堿的量通常為每摩爾式(2)的烯丙基砜化合物0.5-3摩爾。
反應(yīng)通常在有機溶劑中進行?？梢允褂玫挠袡C溶劑的實例包括，例如，非質(zhì)子極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
醚溶劑，如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、苯甲醚等，烴(脂族或芳族)溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。溶劑可單獨地或作為混合物使用。
反應(yīng)溫度可設(shè)定在-78℃-所使用的溶劑的沸點的范圍內(nèi)。
如果需要，可使用任何合適的相轉(zhuǎn)移催化劑以促進反應(yīng)。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實例包括，如季銨鹽、季鏻鹽、锍鹽等，優(yōu)選季銨鹽。
季銨鹽的實例包括四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丙基氯化銨、四丁基氯化銨、四戊基氯化銨、四己基氯化銨、四庚基氯化銨、四辛基氯化銨、四(十六烷基)氯化銨、四(十八烷基)氯化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三丁基氯化銨、1-甲基吡啶鎓氯化物、1-十六烷基吡啶鎓氯化物、1，4-二甲基吡啶鎓氯化物、四(甲基-2-丁基)氯化銨、三甲基環(huán)丙基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丁基溴化銨、四戊基溴化銨、四己基溴化銨、四庚基溴化銨、四辛基溴化銨、四(十六烷基)溴化銨、四(十八烷基)溴化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、1-甲基吡啶鎓溴化物、1-十六烷基吡啶鎓溴化物、1，4-二甲基吡啶鎓溴化物、四(甲基-2-丁基)溴化銨、三甲基環(huán)丙基溴化銨、四甲基碘化銨、四丁基碘化銨、四辛基碘化銨、叔丁基乙基二甲基碘化銨、十四烷基三甲基碘化銨、十六烷基三甲基碘化銨、十八烷基三甲基碘化銨、芐基三甲基碘化銨、芐基三乙基碘化銨和芐基三丁基碘化銨等。
季鏻鹽的實例包括三丁基甲基氯化鏻、三乙基甲基氯化鏻、甲基三苯氧基氯化鏻、丁基三苯基氯化鏻、四丁基氯化鏻、芐基三苯基氯化鏻、十六烷基三甲基氯化鏻、十六烷基三丁基氯化鏻、十六烷基二甲基乙基氯化鏻、四苯基氯化鏻、三丁基甲基溴化鏻、三乙基甲基溴化鏻、甲基三苯氧基溴化鏻、丁基三苯基溴化鏻、四丁基溴化鏻、芐基三苯基溴化鏻、十六烷基三甲基溴化鏻、十六烷基三丁基溴化鏻、十六烷基二甲基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻、三丁基甲基碘化鏻、三乙基甲基碘化鏻、甲基三苯氧基碘化鏻、丁基三苯基碘化鏻、四丁基碘化鏻、芐基三苯基碘化鏻、十六烷基三甲基碘化鏻等。
锍鹽的實例包括二丁基甲基氯化锍、三甲基氯化锍、三乙基氯化锍、二丁基甲基溴化锍、三甲基溴化锍、二丁基甲基溴化锍、三甲基溴化锍、三乙基溴化锍、二丁基甲基碘化锍、三甲基碘化锍和三乙基碘化锍等。
可使用的該相轉(zhuǎn)移催化劑的量通常為每摩爾烯丙基砜化合物(2)約0.01-約0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-約0.1摩爾。
反應(yīng)優(yōu)選在不存在氧氣下，例如在氮氣或氬氣的惰性氣體氣氛中進行?？墒褂玫娜軇﹥?yōu)選在使用前脫氣?？寡趸瘎?，例如3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、維生素E、乙氧喹等可優(yōu)選加入反應(yīng)中。
在反應(yīng)完成后，式(1)的二砜化合物可通過常規(guī)后處理，例如萃取、結(jié)晶、各種色譜法和/或類似的方法分離。其中R1是氫原子的式(1)的二砜化合物可通過堿性氫氧化物的反應(yīng)生產(chǎn)，而保護基團R，例如乙?；诜磻?yīng)過程中被除去。此外，如果需要，保護基團可通過如下描述的用于生產(chǎn)視黃醇的合適方法脫保護。
式(1)的二砜化合物可通過一種方法轉(zhuǎn)化為視黃醇，該方法包括使式(1)的二砜化合物與選自堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物的堿反應(yīng)，和選擇性地脫保護。
用于上述生產(chǎn)式(1)的二砜化合物的方法的相同堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物和堿金屬氫氧化物可用于該反應(yīng)。
可使用的堿的量通常為每摩爾式(1)的二砜化合物2-40摩爾，優(yōu)選5-30摩爾，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物，優(yōu)選使用細粉堿金屬氫氧化物。
此外，式(1)的二砜化合物與堿的反應(yīng)優(yōu)選在低級醇或如上所述的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進行。
優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽，相轉(zhuǎn)移催化劑的合適量是每摩爾式(1)的二砜化合物0.01-0.2摩爾。
低級醇的實例包括，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚等。
可使用的低級醇的量通常是每摩爾式(1)的二砜化合物0.1-3摩爾。
在上述反應(yīng)中，可使用用于生產(chǎn)式(1)的二砜化合物的方法中的有機溶劑，優(yōu)選如上所述的烴溶劑。
反應(yīng)溫度通常在-30℃-所用溶劑的沸點的范圍，優(yōu)選約0-約50℃。
反應(yīng)優(yōu)選在不存在氧氣下，例如在氮氣或氬氣的惰性氣體氣氛中和避光進行?？墒褂玫娜軇﹥?yōu)選在使用前脫氣?？寡趸瘎?，例如3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、維生素E、乙氧喹等可優(yōu)選加入反應(yīng)中。
在反應(yīng)完成后，視黃醇可通過常規(guī)后處理、或?qū)в斜Ｗo羥基的視黃醇選擇性脫保護進行分離。
例如，可通過使具有?；鵕1的式(1)的二砜化合物與堿，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物等反應(yīng)得到視黃醇。
此外，視黃醇可例如通過合適的脫保護方法以便由得到的帶有保護的羥基的視黃醇除去保護基團R得到，該方法包括酸或堿處理、用四烷基氟化銨處理以除去甲硅烷基，或使用在《有機合成中的保護基團》，Greene，T.W.第3版，Wiley中公開的類似方法，其全部公開內(nèi)容列入本文作為參考。
如果需要，通常將視黃醇以保護的形式通過結(jié)晶、各種色譜法和/或類似的方法純化。保護的視黃醇可通過以常規(guī)方法引入任何合適的保護基團，例如乙酰基等生產(chǎn)(例如JP4-3391B，或上述參考文獻)。
隨后描述可用于生產(chǎn)式(1)的二砜化合物的式(2)的烯丙基砜化合物的生產(chǎn)方法。用于生產(chǎn)式(2)的烯丙基砜化合物的生產(chǎn)方法包括使式(4)的砜化合物與式(5)的芳基亞磺酸鹽在鈀催化劑存在下反應(yīng)。
在式(5)的芳基亞磺酸鹽中，M表示的堿金屬的實例包括，例如鋰、鈉或鉀。
在式(5)中，Ar表示的取代或未取代的芳基是如上所述的。
芳基亞磺酸鹽的實例包括，例如芳基亞磺酸鋰、鈉或鉀。其具體實例包括，例如苯亞磺酸鈉、1-萘亞磺酸鈉、2-萘亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?甲苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?氯苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?溴苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?碘苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?氟苯亞磺酸鈉、鄰-、間-或?qū)?硝基苯亞磺酸鈉和在上述亞磺酸鈉中用鋰或鉀替代鈉的亞磺酸鹽。
優(yōu)選苯亞磺酸鈉、苯亞磺酸鉀、對甲苯亞磺酸鈉、對甲苯亞磺酸鉀等。在反應(yīng)中可以使用含有結(jié)晶水的芳基亞磺酸鹽。
式(5)的芳基亞磺酸鹽的量通常為每摩爾砜(4)約1-約3摩爾。
鈀催化劑的實例包括，例如四(三苯基膦)鈀、烯丙基氯鈀二聚體、乙酸鈀、氧化鈀、氯化鈀、氫氧化鈀、丙酸鈀、二氯二(三苯基膦)鈀、二-μ-氯二(η-烯丙基)鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)鈀、二氯二(乙腈)鈀、二氯二(芐腈)鈀、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)鈀、二(乙酰丙酮)鈀、鈀炭等。
鈀催化劑的量通常為每摩爾式(4)砜化合物0.001mol％-20mol％。
在反應(yīng)中可使用合適的配體，配體的實例包括，例如磷配體，例如膦配體、亞磷酸鹽配體等。
膦配體的例子包括例如可帶有一個取代基的三芳基膦、三烷基膦和三(二烷基氨基)膦，等。亞磷酸鹽配體的實例包括三烷基亞磷酸鹽、三芳基亞磷酸鹽等。
其具體實例包括，例如三苯基膦、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、二環(huán)己基苯基膦、二環(huán)己基鄰甲苯基膦、二環(huán)己基間甲苯基膦、二環(huán)己基對甲苯基膦、二環(huán)己基鄰苯甲醚基膦、二環(huán)己基鄰聯(lián)苯基膦、二金剛烷基正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三間甲苯基膦、三對甲苯基膦和三(二甲基氨基)膦、三苯基亞磷酸鹽、三對甲苯基亞磷酸鹽、三間甲苯基亞磷酸鹽、三鄰甲苯基亞磷酸鹽、三甲基亞磷酸鹽、三乙基亞磷酸鹽、三異丙基亞磷酸鹽、三叔丁基亞磷酸鹽、三(十三烷基)亞磷酸鹽、三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸鹽等。磷配體可單獨地加入不含有磷配體的鈀催化劑中。
可用的磷配體的量通常在每摩爾鈀金屬1mol％-20mol％范圍內(nèi)。
在該方法中，堿化合物或酸化合物優(yōu)選用作輔助試劑以有助于更平穩(wěn)地反應(yīng)，從而可降低昂貴的鈀的用量。
胺的實例包括，例如單-、二-、或三-(C2-C6)烷基胺、仲或叔環(huán)胺、伯、仲或叔芳基胺。
其具體實例包括，例如乙胺、正丙基胺、異丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、正己基胺、環(huán)己基胺、苯胺、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯胺、4-正丁基苯胺、二乙胺、二異丙基胺、二正丁基胺、二正己基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-正丁基苯胺、N-甲基-對甲氧基苯胺、二苯基胺、三乙胺、三正丙基胺、三異丙基胺、N，N-二異丙基乙胺、三正丁基胺、三異丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基嗎啉、三苯基胺和乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
酸化合物的實例包括羧酸(例如C1-C3羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸等)、鹵素-或硝基-取代的苯甲酸，例如對硝基苯甲酸、對氯苯甲酸等。
在上述反應(yīng)中，通常使用有機溶劑。所使用的溶劑的實例包括，例如醚溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、苯甲醚等，醇溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等、非質(zhì)子極性溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基膦三酰胺、環(huán)丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等和烴(脂族或芳族)溶劑，例如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯等。它們可單獨地或作為混合物使用。
反應(yīng)可選擇性地在-78℃-所使用的溶劑的沸點的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選約20-約100℃。烯丙基砜衍生物(2)可通過在反應(yīng)后進行常規(guī)后處理，例如用水洗滌、萃取、結(jié)晶和各種色譜法生產(chǎn)。
式(4)的砜化合物可通過如下方法生產(chǎn)，該方法包括使式(6)的砜化合物與式(3)的烯丙基鹵化合物在選自烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物或堿金屬氫化物的堿存在下反應(yīng)。
上述方法中所述的烷基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物或堿金屬氫化物可用于該反應(yīng)。優(yōu)選的堿是烷基鋰(例如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等)。
堿金屬氫化物優(yōu)選與輔助試劑一起使用，輔助試劑包括，例如醇，例如正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、叔戊醇等，胺，例如苯胺、二異丙基胺等，砜，例如二甲基砜等，亞砜，例如二甲基亞砜等和它們的混合物。輔助試劑的量通常為每摩爾砜(6)0.1-3摩爾，輔助試劑可用作為溶劑。
此外，陰離子活化試劑，例如冠醚、四甲基乙二胺等可加入反應(yīng)中，或可加入烯丙基鹵活化試劑，例如碘化鈉、四丁基碘化銨等。
可使用的堿的量通常是每摩爾砜(6)約0.5-約3摩爾。
在上述反應(yīng)中，通常使用有機溶劑，上述用于式(1)的二砜化合物的生產(chǎn)方法的溶劑可用于該反應(yīng)中。
反應(yīng)優(yōu)選在不存在氧氣下，例如在氮氣或氬氣的惰性氣體氣氛中進行。可使用的溶劑優(yōu)選在使用前脫氣。抗氧化劑，例如3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、維生素E、乙氧喹等可優(yōu)選加入反應(yīng)中。
在反應(yīng)完成后，式(4)的砜化合物可通過常規(guī)后處理，例如萃取、結(jié)晶、色譜法等分離。
式(6)的砜可根據(jù)Chem.Lett.479(1975)中所述容易地生產(chǎn)，式(3)的烯丙基鹵化合物可通過USP4175204中描述的方法容易地生產(chǎn)。
實施例本發(fā)明將借助于實施例解釋，但它不構(gòu)成對發(fā)明的限制。
實施例1
Ts＝對甲苯磺?；鶎?24mg(2mmol)叔丁醇鉀在6mlN，N-二甲基甲酰胺(MDF)中的溶液冷卻到-60℃，隨后在20秒內(nèi)滴加585mg(2mmol)砜(I)在DMF(4ml)中的溶液。隨后在相同的溫度下在5分鐘內(nèi)滴加215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(4ml)中的溶液，在相同的溫度下攪拌3小時。在反應(yīng)后，反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后，蒸餾除去溶劑以得到粗黃色油狀產(chǎn)物。高效液相色譜法分析顯示分別以71.2％和15.4％的收率得到砜化合物(III)和(IV)。
砜(III)1H-NMRδ(CDCl3)0.73(3H，s)，0.99(3H，s)，1.25-1.64(7H，m)，1.97-2.04(8H，m)，2.37(3H，m)，2.54-2.96(3H，m)，3.74-3.87(1H，m)，4.37(2H，d，J＝7Hz)，5.29(1H，t，J＝7Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，d，J＝8Hz)砜(IV)1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，s)，1.04(3H，s)，1.22-1.57(4H，m)，1.30(3H，s)，2.00(3H，s)，2.03-2.24(2H，m)，2.33(1H，br.S)，2.42(3H，m)，2.59(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)，2.99(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)，3.91(1H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，d，J＝7Hz)，5.40(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝8Hz)實施例2將224mg(2mmol)叔丁醇鉀在6mlDMF中的溶液冷卻到-20℃，隨后在20秒內(nèi)滴加585mg(2mmol)砜(I)在DMF(4ml)中的溶液，隨后保持5分鐘，然后冷卻到-60℃。隨后在相同的溫度下在5分鐘內(nèi)滴加215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后，蒸餾除去溶劑以得到粗黃色油狀產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物的量用HPLC測量顯示砜化合物(III)的收率為99.5％。
實施例3將116mg(1.2mmol)叔丁醇鈉在6mlDMF中的溶液冷卻到0℃，隨后在20秒內(nèi)滴加876mg(3mmol)砜(I)在DMF(4ml)中的溶液，得到的混合物在相同的溫度下保持5分鐘，冷卻到-20℃。隨后在相同的溫度下在5分鐘內(nèi)滴加215mg(1mmol，96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。隨后，蒸餾除去溶劑以得到粗黃色油狀產(chǎn)物。HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為65.9％。
實施例4向冷卻到-60℃的585mg砜(I)在6ml四氫呋喃的溶液中在20秒內(nèi)滴加濃度為0.96mol/l的六甲基乙硅疊氮化鈉的四氫呋喃溶液1.16ml(1.2mmol)，在相同的溫度下保持30分鐘。隨后在相同的溫度下在5分鐘內(nèi)向其中滴加215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液傾入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濾液得到黃色油狀產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為70.0％。
實施例5通過用1.0mol/l的二異丙基氨化鋰的THF溶液代替0.96mol/l的六甲基乙硅疊氮化鈉的THF溶液，以類似于實施例4進行實驗，在該實驗中得到的黃色油狀產(chǎn)物的HPLC分析顯示砜衍生物(III)的收率為59.4％。
實施例6將80mg(2mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)加入DMF(5ml)中，向其中加入88.9mg(1.2mmol)叔丁醇鈉，在50℃攪拌2小時。在相同的溫度下向其中加入585mg(2mmol)砜(I)和4mg(0.02mmol)3，5-二叔丁基-4-羥基甲基(BHT)在3mlDMF中的溶液后，攪拌3分鐘，隨后冷卻到-20℃，在1分鐘內(nèi)向其中加入215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(2ml)中的溶液，在相同的溫度下保持2小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濾液得到粗黃色油狀產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物用HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為59.5％。
實施例7將40mg(1mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)加入DMF(5ml)中，向其中加入99.1mg(1mmol)叔丁醇鈉，在40℃下攪拌。在相同的溫度下向其中加入585mg(2mmol)砜(I)和4mg(0.02mmol)3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)在3ml DMF中的溶液后，攪拌20分鐘，隨后冷卻到-20℃，攪拌30分鐘。在1分鐘內(nèi)向其中加入215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(2ml)中的溶液，在相同的溫度下保持2小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濾液得到粗黃色油狀產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物用HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為59.6％。
實施例8將48mg(1.2mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)加入二甲基亞砜(1ml，DMSO)中，在室溫下攪拌3小時。在相同的溫度下向其中滴加585mg(2mmol)砜(I)在DMSO(6ml)中的溶液，攪拌1小時。在1分鐘內(nèi)向其中滴加211mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMSO(2ml)中的溶液，在相同的溫度下在攪拌下保持5分鐘。在反應(yīng)后，在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濾液得到粗黃色油狀產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物用HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為37.6％。
實施例9向溶解在DMF(6ml)中并冷卻到0℃的116mg(1.2mmol)叔丁醇鈉的溶液中，在20秒內(nèi)滴加585mg(2mmol)砜(I)在DMF(4ml)中的溶液和22mg(0.1mmol)15-冠-5，保持5分鐘。隨后在5分鐘內(nèi)向其中加入215mg(1mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(4ml)中的溶液，在相同的溫度下攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)濾液得到粗黃色油狀產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物用HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為69.6％。
實施例10以類似于實施例9的方法進行實驗，只是用38mg四丁基碘化銨代替15-冠-5，得到的粗產(chǎn)物用HPLC分析顯示砜化合物(III)的收率為65.2％。
實施例11 Ts＝對甲苯磺?；蛉芙庠贒MF(5ml)中并冷卻到-20℃的116mg(1.2mmol)叔丁醇鈉的溶液中滴加585mg(2mmol)砜(I)在DMF(4ml)中的溶液，在相同的溫度下攪拌5分鐘。在將溶液冷卻到-30℃后，向其中滴加269mg(1mmol)烯丙基鹵(V)在DMF(2ml)中的溶液，攪拌2.5小時。在反應(yīng)后，將水加入反應(yīng)溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)濾液得到粗黃色油狀產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物用薄層硅膠色譜法純化以69.5％的收率得到砜化合物(VI)。
砜(VI)
1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，s)，1.08(3H，s)，1.39(3H，s)，1.39-1.70(4H，m)，2.03(3H，s)，2.00-2.22(2H，m)，2.41(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)，3.05(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)，3.93(1H，t，J＝7Hz，4.70(2H，d，J＝7Hz)，5.51(1H，t，J＝7Hz，7.27-8.04(9H，m)實施例12 Ts＝對甲苯磺?；诘獨鈿夥罩袑?mg氯化鈀(0.05mmol)和178mg(1mmol)對甲苯亞磺酸鈉懸浮在2ml甲醇中，在向其中加入62mg(0.2mmol)亞磷酸三苯酯和211mg(0.5mmol，純度98.3％)砜(III)在四氫呋喃(2ml)中的溶液后，在室溫下攪拌1.5小時，將混合物溫?zé)岬?0℃，攪拌5.5小時。在反應(yīng)后，向其中加入水和飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示烯丙基砜化合物(VII)的收率為89.1％。
烯丙基砜衍生物(VII)0.75(3H*70/100，s)，0.98(3H*70/100，s)，0.78(3H*30/100，s)，1.00(3H*30/100，s)，1.15(3H，s)，1.26-1.61(7H，m)，1.98(3H*70/100，s)，2.00(3H*30/100，s)，2.44(3H，s)，2.55(3H，s)，2.57-3.06(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.82-3.87(1H，t，J＝8Hz)，5.18-5.23(1H，t，J＝8Hz)，7.26-7.35(4H，m)，7.66-7.73(4H，m)實施例13將9mg氯化鈀(0.05mmol)、54mg(0.2mmol)三苯基膦、250mg(1mmol)對甲苯亞磺酸鈉四水合物和211mg(0.5mmol，純度98.3％)砜化合物(III)懸浮在3ml甲醇和3ml甲苯中，在60℃下攪拌4小時。在反應(yīng)后，將水加入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過渡，蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示烯丙基砜化合物(VII)的收率為78％。
實施例14將9mg氯化鈀(0.05mmol)和254mg(1mmol)對甲苯亞磺酸鈉四水合物懸浮在甲醇(1ml)中，在向其中加入52mg(0.2mmol)三苯基膦、211mg(0.5mmol，純度98.3％)砜化合物(III)和60mg(1mmol)乙酸在甲苯(3ml)中的溶液，在60℃攪拌3小時。在反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入水和飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示烯丙基砜化合物(VII)的收率為76.9％。
實施例15將2.6mg氯化鈀(0.015mmol)、156mg(0.6mmol)三苯基膦和452mg(1.8mmol)對甲苯亞磺酸鈉四水合物懸浮在甲醇(1ml)中，向其中加入46mg(0.45mmol)三乙胺和甲苯(3ml)，在60℃攪拌10小時。在反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示烯丙基砜化合物(VII)的收率為74％。
實施例16將4.9mg氯化鈀(0.028mmol)、151.6mg(0.61mmol)對甲苯亞磺酸鈉四水合物、211.9mg(99.6％，0.5mmol)砜化合物(III)、124.3mg(0.2mmol)亞磷酸三(十三烷基)酯和16.2mg(0.16mmol)三乙胺溶解在甲醇(1ml)和甲苯(3ml)，在60℃攪拌6小時。在反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的HPLC分析顯示烯丙基砜化合物(VII)的收率為83％。
實施例17
Ts＝對甲苯磺?；鶎?7mg(0.49mmol)叔丁醇鈉在DMF(6ml)中的溶液冷卻到0℃，在5秒內(nèi)向其中滴加196mg(0.38mmol)烯丙基砜化合物(VII)在DMF(3ml)中的溶液，在相同的溫度下保持2分鐘。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到-60℃和在20秒內(nèi)向其中滴加88mg(0.41mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)物混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，溶液用無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗黃色產(chǎn)物，用HPLC分析顯示二砜(VIII)的收率為92.8％。
二砜化合物(VIII)1H-NMRδ(CDCl3)0.66-1.69(21H，m)，1.91-2.04(3H，m)，1.91-2.04(2H，m)，2.43(3H，s)，2.45(3H，s)，2.52-3.11(2H，m)，3.58-3.94(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，4.86-4.94(1H，m)，5.18-5.38(1H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.65-7.79(4H，m)實施例18將19mg(0.48mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)溶解在DMF(6ml)中，冷卻到0℃。在20秒內(nèi)向其中滴加190mg(0.37mmol)烯丙基砜化合物(VII)在DMF(3ml)中的溶液，保持20分鐘。隨后在5分鐘內(nèi)向其中滴加88mg(0.41mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，在攪拌下在室溫下放置3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。溶液用無水硫酸鎂干燥，并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗黃色產(chǎn)物，用HPLC分析顯示二砜(VIII)的收率為94.8％。
實施例19在室溫下在20秒內(nèi)向21mg(0.53mmol)氫氧化鈉和4.5mg(0.02mmol)芐基三乙基氯化銨在DMF(6ml)中的溶液中滴加211mg(0.41mmol)烯丙基砜化合物(VII)在DMF(3ml)中的溶液，在相同的溫度保持20分鐘。隨后在20秒內(nèi)向其中滴加88mg(0.41mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。溶液用無水硫酸鎂干燥，并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗黃色產(chǎn)物，用HPLC分析顯示二砜(VIII)的收率為60.8％。
實施例20在室溫下在20秒內(nèi)向冷卻到0℃的46mg(0.82mmol)氫氧化鉀和4.5mg(0.02mmol)芐基三乙基氯化銨在DMF(6ml)中的溶液中滴加211mg(0.41mmol)烯丙基砜化合物(VII)在DMF(3ml)中的溶液，在相同的溫度保持20分鐘。隨后在20秒內(nèi)向其中滴加88mg(0.41mmol，純度96％)烯丙基鹵(II)在DMF(3ml)中的溶液，攪拌3小時。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。溶液用無水硫酸鎂干燥，并過濾。蒸發(fā)濾液得到粗黃色產(chǎn)物，用HPLC分析顯示二砜(VIII)的收率為68.1％。
實施例21 Ts＝對甲苯磺?；?92mg(0.3mmol)二砜化合物(VIII)在甲苯(2ml，BHT含量300ppm)中的溶液中加入500mg(9mmol)95％氫氧化鉀，向其中加入19mg甲醇(0.6mmol)和3mg(0.015mmol)芐基三乙基氯化銨，在30℃下攪拌1小時。在反應(yīng)后，將飽和氯化鈉水溶液傾入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥的溶液并蒸發(fā)得到粗視黃醇紅色油狀物。得到的粗視黃醇用常規(guī)方法乙酰基化，用HPLC分析顯示視黃醇乙酸酯(IX)的收率為63.3％。
實施例22向256mg(0.4mmol)二砜化合物(VIII)在已烷(2ml，BHT含量300ppm)中的溶液中加入240mg(4mmol)95％氫氧化鉀、7mg甲醇(0.2mmol)和4mg(0.02mmol)芐基三乙基氯化銨，在30℃下攪拌18小時。在反應(yīng)后，將飽和氯化鈉水溶液傾入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥的溶液并蒸發(fā)得到粗視黃醇紅色油狀物。得到的粗視黃醇用常規(guī)方法乙?；肏PLC分析顯示視黃醇乙酸酯(IX)的收率為91.3％。
實施例23向256mg(0.4mmol)二砜化合物(VIII)在甲苯(2ml，BHT含量300ppm)中的溶液中加入240mg(4mmol)95％氫氧化鉀、27mg甲醇(0.8mmol)和4mg(0.02mmol)芐基三乙基氯化銨，在40℃下攪拌11小時。在反應(yīng)后，將飽和氯化鈉水溶液傾入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥的溶液并蒸發(fā)得到粗視黃醇紅色油狀物。得到的粗視黃醇用常規(guī)方法乙?；?，用HPLC分析顯示視黃醇乙酸酯(IX)的收率為89.3％。
實施例24向256mg(0.4mmol)二砜化合物(VIII)在二異丙基醚(2ml，BHT含量300ppm)中的溶液中加入240mg(4mmol)95％氫氧化鉀、27mg甲醇(0.8mmol)和4mg(0.02mmol)芐基三乙基氯化銨，在30℃下攪拌16小時。在反應(yīng)后，將飽和氯化鈉水溶液傾入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥的溶液并蒸發(fā)得到粗視黃醇紅色油狀物。得到的粗視黃醇用常規(guī)方法乙?；?，用HPLC分析顯示視黃醇乙酸酯(IX)的收率為94.7％。
權(quán)利要求
1.式(4)的砜化合物 其中Ar表示可以被直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基、硝基和鹵素原子取代的苯基或萘基，R表示氫原子或者羥基保護基團，和波浪線表示該砜化合物是E或Z幾何異構(gòu)體或它們的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的砜化合物，其中Ar表示可以被直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基、硝基和鹵素原子取代的苯基或萘基，R表示羥基保護基團，和波浪線表示該砜化合物是E或Z幾何異構(gòu)體或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的砜化合物，該砜化合物為下式的砜化合物 其中Ts表示對甲苯磺酰基，R1表示氫原子，和波浪線表示該砜化合物是E或Z幾何異構(gòu)體或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的砜化合物，該砜化合物為下式的砜化合物 其中Ar表示可以被直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基、硝基和鹵素原子取代的苯基或萘基，和R1表示氫原子。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(4)的砜化合物，其中Ar表示可以被直鏈或支鏈C1－C5烷基、直鏈或支鏈C1－C5烷氧基、硝基和鹵素原子取代的苯基或萘基，R表示氫原子或者羥基保護基團，和波浪線表示該砜化合物是E或Z幾何異構(gòu)體或它們的混合物。
文檔編號C07C317/12GK1660799SQ20041010224
公開日2005年8月31日 申請日期2001年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月18日
發(fā)明者高橋壽也, 世古信三, 木村和峰, 土井孝之, 紺矢直人 申請人:住友化學(xué)株式會社