專利名稱：新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，發(fā)現(xiàn)它們是煙堿性乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學性質，本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)膽堿能系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關的各種疾病或障礙，與平滑肌收縮相關的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)-變性相關的疾病或障礙，與炎癥相關的疾病或障礙，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮癥狀。
背景技術：
內(nèi)源膽堿能神經(jīng)遞質乙酰膽堿通過兩種類型的膽堿能受體表現(xiàn)其生物學作用，蕈毒堿乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)。
完全確定的是蕈毒堿乙酰膽堿受體在對記憶和識別重要的大腦區(qū)域在量上占優(yōu)勢，而且目標在于開發(fā)治療與記憶相關的疾病的藥物的很多研究的焦點集中在蕈毒堿乙酰膽堿受體調節(jié)劑的合成。
但是，最近對開發(fā)nAChR調節(jié)劑的興趣有所顯現(xiàn)。一些疾病與膽堿能系統(tǒng)變性有關，例如早老性癡呆型老年癡呆，血管癡呆以及直接與酒精中毒相關的器質性腦損傷疾病引起的認知損傷。
WO 00/58311公開了用作煙堿α7受體亞型的抑制劑的1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷一4-羧酸和羧酰胺衍生物。沒有公開其他1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酮衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及提供新的煙堿受體的調節(jié)劑，這些調節(jié)劑用于治療與膽堿能受體、特別是煙堿乙酰膽堿α7受體亞型相關的疾病或障礙。
本發(fā)明的化合物還可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測試劑，特別是在體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)中，并且它們可以以標記的或沒有標記的形式使用。
在其第一方面，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此獨立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
第二方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學可接受的加成鹽，和至少一種藥學可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
從另一方面來看，本發(fā)明涉及本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學可接受的加成鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳動物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物中的用途，所述疾病、病癥或狀況對膽堿能受體的調節(jié)有應答。
另一方面，本發(fā)明提供治療、預防或減輕活動物體，包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對膽堿能受體的調節(jié)有應答，該方法包括對有此需要的活動物體施用治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
從下面的詳細描述和實施例，本發(fā)明的其他目的對于本領域技術人員是顯而易見的。
本發(fā)明的詳細公開二氮雜雙環(huán)芳基衍生物在第一方面，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物
其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此獨立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X代表CR3或N，其中R3代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R1和R2各自獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；或者R1和R2和它們所鍵合的碳原子一起形成苯并稠合的芳香碳環(huán)。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y各自獨立地代表CR2或N，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實施方案中，芳基選自苯基、茚基和萘基；和雜芳基代表芳香5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基團，選自呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-1-，3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑基-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基或者芳香雙環(huán)雜環(huán)基團，選自吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基，苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；和噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基。
在更優(yōu)選的實施方案中，芳基代表苯基；芳基-烷基代表芐基；和雜芳基代表呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；或者吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基。
在第三優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib，II或III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1，2或3。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式I，Ia，Ib，II或III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2。
在第四優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y之中至少一個代表N；而X和Y的另一個代表CR2；和n，R1和R2如上所述。
在第五優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式Ia或Ib的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其中，n和R1如上定義。
在第六優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式Ic或Id的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其中，R1如上定義。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-噁唑-5-基)-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮；其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其藥學可接受的加成鹽。
在第七優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R2和R3中的一個或兩個各自獨立地代表氫和/或鹵原子；并且R1和R2和R3的其余部分各自獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵代-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲?；被?苯基，2-乙酰基氨基-苯基，3-乙?；被?苯基，4-乙?；被?苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，4-苯氧基，3，5-二鹵代-苯氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基和/或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基。
在第八優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1和R2中的一個代表苯基或萘基；而R1和R2中的另一個代表氫。
在第九優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y兩者代表CR2，CR3或N，其中R2和R3各自獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者X代表N或CR2，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和Y代表N或CR3，其中R3與R1一起，與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在第十優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；R1和R2彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，苯基，苯基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中苯基，苯基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，式R′CONH-，R′SO2NH-和/或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香苯環(huán)，其中苯環(huán)可以任意地被烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基取代一次或兩次，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰胺基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫或鹵原子；和R4代表氫，烷基或鹵原子。
在第十一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R5和R6彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R4代表氫或烷基；R5代表氫，烷基或烷氧基；和R6代表氫，烷基或烷氧基。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并噁唑-2-基-甲酮；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
在第十二優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中
R1代表式-(烷基)m-Z-芳基，-(烷基)m-Z-雜芳基，或-C≡C-芳基的基團，其中m是0或1；和Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在第十三優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-CH2-Z-苯基，-CH2-Z-吡啶基或-C≡C-苯基的基團，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中苯基和吡啶基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
在第十四優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式I或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰氨基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫，烷基或鹵原子；和R3代表氫，烷基或鹵原子。
在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺?；?氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺?；被?苯基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺；環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{-4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
這里描述的兩個或多個實施方案的任意組合認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，烷基指一價飽和的，直鏈或支鏈的烴鏈。烴鏈優(yōu)選包含1-18個碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選1-6個碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-3-烷基，其特別可以是甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基指環(huán)狀烷基，優(yōu)選包含3-7個碳原子(C1-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基指如上定義的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基在如上定義的烷基上被取代。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的例子包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基指″烷基-O″基團，其中烷基如上定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基指″環(huán)烷基-O″基團，其中環(huán)烷基如上定義。
在本發(fā)明的上下文中，氰基-烷基指被CN取代的烷基，其中烷基如上定義。
在本發(fā)明的上下文中，鹵原子代表氟，氯，溴或碘，鹵代烷基指如這里定義的烷基，其中烷基被鹵原子取代一次或多次。因此三鹵代甲基代表例如三氟甲基，三氯甲基，和類似的三鹵原子取代的甲基。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷基包括三鹵代甲基，優(yōu)選CF3。
在本發(fā)明的上下文中，鹵代烷氧基指這里定義的烷氧基，其中烷氧基被鹵原子取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷氧基包括三鹵代甲氧基，優(yōu)選CF3O-。
在本發(fā)明的上下文中，芳基指單環(huán)或多環(huán)芳香烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的例子包括苯基，茚基，萘基，薁基，芴基和蒽基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳基是苯基。
在本發(fā)明的上下文中，芳基氧基指″芳基-O-″基團，其中芳基如上定義。本發(fā)明最優(yōu)選的芳基氧基是苯氧基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳基指芳香的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團，其環(huán)結構中有一個或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5-6元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；硒苯基，特別是硒苯-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；噁二唑基，特別是1，2，3-噁二唑基-4-基或5-基，或1，3，4-戊二唑-2-基；三唑基，特別是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特別是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的6元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
在本發(fā)明的上下文中，芳香雙環(huán)雜環(huán)基團指在其環(huán)結構中有一個或多個雜原子的雙環(huán)雜環(huán)基團。在本發(fā)明的上下文中，術語“雙環(huán)雜環(huán)基團”包括包含一個或多個雜原子的苯并稠合的五-和六元雜環(huán)環(huán)。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括中氮茚基，特別是中氮茚-2-，5-或6-基；吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-5-或6-基；嘌呤，特別是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基；2，3-二氮雜萘基，特別是2，3-二氮雜萘-6-或7-基；喹唑啉基，特別是喹唑啉-2-，6-或7-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特別是1，8-萘啶-2-，3-，6-或7-基；和蝶啶基，特別是蝶啶-2-，6-或7-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；和喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳基氧基指″雜芳基-O-″基團，其中雜芳基如上定義。
藥學可接受鹽本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以以適合想要的給藥的任何形式被提供。合適的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(即生理)可接受的鹽，和前體藥物或藥物前體形式。
藥學可接受加成鹽的例子包括但不限于，無毒無機酸和有機酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽，從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽，從硝酸衍生的硝酸鹽，從高氯酸衍生的高氯酸鹽，從磷酸衍生的磷酸鹽，從硫酸衍生的硫酸鹽，從甲酸衍生的甲酸鹽，從乙酸衍生的乙酸鹽，從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽，從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽，從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽，從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽，從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽，從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽，從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽，從庚酸衍生的庚酸鹽，從富馬酸衍生的富馬酸鹽，從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽，從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽，從乳酸衍生的乳酸鹽，從馬來酸衍生的馬來酸鹽，從丙二酸衍生的丙二酸鹽，從杏仁酸衍生的杏仁酸鹽，從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽，從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽，從苯二甲酸衍生的苯二甲酸鹽，從唾液酸衍生的唾液酸鹽，從山梨酸衍生的山梨酸鹽，從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽，從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽，從酒石酸衍生的酒石酸鹽，從對甲苯磺酸衍生的甲苯-對-磺酸鹽，等等。通過本領域公知的方法和本領域描述的方法可以形成這樣的鹽。
其他可能不被認為是藥學可接受的酸例如草酸，在制備用作獲得本發(fā)明的化合物及其藥學可接受酸加成鹽中的中間體的制備中可能是有用的。
本發(fā)明的化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽，例如包含羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明的化合物的藥學可接受陽離子鹽的例子包括但不限于包含陰離子的本發(fā)明化合物的鈉，鉀，鈣，鎂，鋅，鋁，鋰，膽堿，賴氨酸，和銨鹽等。這樣的陽離子可以通過本領域公知的方法和本領域描述的方法形成。
在本發(fā)明的上下文中，包含N的化合物的″鎓鹽″也包括在藥學可接受鹽中(氮雜-鎓鹽)。優(yōu)選的氮雜-鎓鹽包括烷基-鎓鹽，特別是甲基-和乙基-鎓鹽；環(huán)烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-鎓鹽；和環(huán)烷基烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-甲基-鎓鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鎓鹽包括根據(jù)下式I′在N′位產(chǎn)生的那些， 立體異構體本發(fā)明的化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。這些異構體的外消旋體和各異構體本身在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通過已知方法和技術能將外消旋形式拆分為旋光對映體。分離非對映形鹽的一條途徑是通過利用光活性酸，和通過用堿處理來釋放光學活性胺化合物。將外消旋體拆分為旋光對映體的另一種方法是以光學活性基質上的色譜法為基礎。因此能將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的旋光對映體，例如，通過例如d-或I-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽，或樟腦磺酸鹽)鹽的分級結晶。
也可以通過本發(fā)明的化合物與光學活性活化羧酸例如從(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸衍生的那些光學活性活化羧酸反應而形成非對映形酰胺，或者通過本發(fā)明的化合物與光學活性氯甲酸酯反應形成非對映形氨基甲酸酯等來拆分本發(fā)明的化合物。
拆分光學異構體的其他方法是本領域公知的。這樣的方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates.andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
從光學活性起始物也能制備光學活性化合物。
二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制備方法通過化學合成的常規(guī)方法，例如操作實施例中描述的那些方法，可以制備本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。本申請中描述的方法的起始物是公知的或者通過常規(guī)方法從商業(yè)上可獲得的化學品可以容易地制備。
利用常規(guī)方法也能將本發(fā)明的一種化合物轉化為本發(fā)明的另一種化合物。
通過常規(guī)方法可以分離這里描述的反應的終產(chǎn)物，例如通過萃取，結晶，蒸餾，色譜法等。
生物學活性本發(fā)明在于提供煙堿受體的新的配體和調節(jié)劑，所述配體和調節(jié)劑用于治療與膽堿能受體相關的疾病或障礙，特別是煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出出色的煙堿乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明的化合物可以特別是煙堿乙酰膽堿受體的激動劑、部分激動劑、拮抗劑和/或變構調節(jié)劑。
由于它們的藥學性質，本發(fā)明的化合物可以用于治療許多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關的疾病或障礙，與平滑肌收縮相關的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)退化相關的疾病或障礙，與炎癥相關的疾病或障礙，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮癥狀諸多疾病或病癥。
本發(fā)明的化合物還可以在各種診斷方法中用作診斷工具或檢測試劑，并且特別用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，并且它們可以是標記或沒有標記的形式。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的疾病、障礙或病癥。這樣的疾病或障礙包括焦慮，認知障礙，學習缺陷，記憶缺陷和機能障礙，早老性癡呆，注意力缺陷，注意力缺陷多動癥(ADHD)，帕金森病，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側索硬化，圖雷特綜合征，精神病，抑郁癥，躁狂，躁狂抑郁癥，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙(OCD)，恐慌，進食障礙例如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-癡呆，老年癡呆，periferic神經(jīng)病，孤獨癥，誦讀困難，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，癲癇，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，急性幻覺性躁狂，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛發(fā)癖和飛行時差。
在優(yōu)選的實施方案中，對其使用本發(fā)明的化合物的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的疾病、障礙或病癥是認知障礙，精神病，精神分裂癥和/或抑郁癥。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療與平滑肌收縮相關的疾病、障礙或病癥，包括驚厥性疾患，心絞痛，早產(chǎn)，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，早泄和勃起困難。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療內(nèi)分泌障礙，例如甲狀腺毒癥，嗜鉻細胞瘤，高血壓和心律不齊。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療神經(jīng)變性障礙，包括短暫缺氧癥和誘發(fā)性神經(jīng)變性。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性疾病，失調，或病癥，包括炎性皮膚疾患例如粉刺和酒渣鼻，克羅恩病，炎性腸病，潰瘍性結腸炎和腹瀉。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療急性，慢性或復發(fā)性輕度，中度甚至嚴重疼痛，以及由偏頭痛、手術后疼痛和幻肢疼痛引起的疼痛。所述疼痛可以特別是神經(jīng)病理性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或與外周神經(jīng)損傷相關的疼痛。
最后，本發(fā)明的化合物可以用于治療終止成癮物質的使用引起的脫癮綜合征。這樣的成癮物質包括含有煙堿的產(chǎn)物例如煙草，阿片樣物質例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜和苯并二氮雜樣藥物以及酒精。戒除成癮物質一般是創(chuàng)傷體驗，特征在于焦慮和挫折，憤怒，焦慮，難以集中精力，不安寧，心律減慢和食欲增大以及體重增加。
在上下文中，“治療”包括戒斷癥狀的治療、防止、預防和減輕，戒酒以及導致成癮物質的自主減少攝入的治療。
另一方面，本發(fā)明的化合物用作診斷劑，例如用于對各種組織中煙堿受體的鑒定和定位。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的新的藥物組合物。
在治療中使用的本發(fā)明的化合物可以以單純的(raw)化合物形式施用，但是優(yōu)選在與一種或幾種佐劑，賦形劑，載體，緩沖劑，稀釋劑，和/或其他常規(guī)制藥助劑一起的藥物組合物中引入任選以藥學可接受鹽形式存在的活性成分。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，或者其藥學可接受鹽或其衍生物和一種或幾種藥學可接受載體，和任選的在本領域公知和使用的其他治療和/或預防性成分的藥物組合物。載體必須與制劑的其他成分相容的意義上是″可接受的″，并且對其接受者是沒有害的。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過適合期望的治療法的任何常規(guī)途徑施用。優(yōu)選的給藥途徑包括口服，特別是以片劑，膠囊，糖衣丸，粉末劑，或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮，皮下，肌內(nèi)，或靜脈內(nèi)注射。本發(fā)明的藥物組合物通過本領域技術人員利用適合期望的制劑的標準方法和常規(guī)技術能制備。期望時，可以施用適合活性成分持續(xù)釋放的組合物。
本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物能以各種各樣的口服和腸胃外劑型給藥。對本領域技術人員顯而易見的是，下面的劑型可以包括作為活性成分的本發(fā)明的化合物或者本發(fā)明的化合物的藥學可接受的鹽。
期望時，可以施用適合活性成分持續(xù)釋放的組合物。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被分為含有合適量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，含有不連續(xù)量制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。還有，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是合適數(shù)量的包裝形式。
口服施用的片劑或膠囊和靜脈給藥和連續(xù)輸注的液體是優(yōu)選的組合物。
配制和給藥技術的進一步詳細說明可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治療有效劑量指減輕癥狀或狀況的活性成分的量。治療效力和毒性，例如ED50和LD50，可以通過細胞培養(yǎng)物或實驗動物標準藥學方法來測定。治療和毒性作用之間的劑量之比是治療指數(shù)，并且可以用LD50/ED50之比來表示。具有大治療指數(shù)的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量當然必須仔細考慮要治療的個體的年齡，體重和狀況，以及給藥途徑，劑型和給藥方案和期望的結果來調節(jié)。精確劑量當然應該由醫(yī)師確定。
實際劑量取決于要治療的疾病的性質和嚴重程度，并且在醫(yī)師的決定權限內(nèi)，并且可以隨著劑量與本發(fā)明的特定環(huán)境的因素而不同，產(chǎn)生期望的治療效果。然而，目前想到每個劑量含有大約0.1至大約500毫克，優(yōu)選大約1至大約100毫克，最優(yōu)選大約1至大約10毫克活性成分的藥物組合物適合治療處理。
活性成分可以以每天一次劑量或幾次劑量給藥。在某些情況下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.這樣低的一次劑量能得到令人滿意的結果。目前認為該劑量范圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。優(yōu)選的范圍是大約0.1微克/千克至大約10毫克/千克/天i.v.，和大約1微克/千克至大約100毫克/千克/天p.o.。
治療方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是有價值的煙堿受體調節(jié)劑，因此可用于治療涉及膽堿能機能障礙的疾病以及對nAChR調節(jié)劑作用有應答的疾病。
本發(fā)明另一方面提供用于治療、防止或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病，障礙或病癥對膽堿能受體的調節(jié)作用有應答，所述方法包括對有此需要的活動物體包括人施用有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
本發(fā)明的上下文中，術語“治療”覆蓋治療、防止、預防或減輕，術語“疾病”覆蓋與討論的疾病相關的病、疾病、障礙和病癥。
本發(fā)明涉及的優(yōu)選適應癥是上述的那些。
本發(fā)明現(xiàn)在涉及的是合適的劑量范圍是每天0.1至1000毫克活性成分，更優(yōu)選每天10至500毫克活性成分，特別是每天30至100毫克，通常取決于精確的給藥方式，給藥的形式，指導給藥的說明，涉及的受試者和涉及的受試者的體重，還有主管醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。
在某些情況下，以0.005毫克/千克i.v.和0.01毫克/千克p.o.這樣低的劑量能獲得令人滿意的結果。劑量范圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。優(yōu)選范圍是大約0.001至大約1毫克/千克i.v.，和大約0.1至大約10毫克/千克p.o.。
實施例參照下面的實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但是無論如何不是要限制權利要求書要求的本發(fā)明的范圍。
實施例1制備實施例涉及空氣靈敏試劑或中間體的所有反應都在氮氣和無水溶劑中進行。
1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)32.33克(200毫摩爾)的3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽溶解于75毫升的水中，并且向該溶液加入鹽酸羥胺(16.4克；236毫摩爾)和CH3CO2Na·3H2O(80克；588毫摩爾)。將混合物在70℃下攪拌1小時。然后NaCl(10克)溶解于混合物并且冷卻至0℃。將分離的晶體過濾并且小心干燥。獲得的粗產(chǎn)物3-奎寧環(huán)酮肟(大約30克)不用進一步純化即可在下面的合成步驟中使用。
將多磷酸(180克)加熱至100℃，并且分步加入粗3-奎寧環(huán)酮肟(30克)。反應混合物在30℃加熱20分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，并且加入50毫升水。小心將物質均勻化，將混合物倒入冰中(100克)。通過加入氫氧化鈉使混合物呈堿性(pH12)。用氯仿萃取混合物(2×400毫升)。萃取液用硫酸鈉干燥并且減壓去除溶劑。
產(chǎn)物1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮和1，3-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮混合物的產(chǎn)率是19.02克(68％)。從80毫升二噁烷中結晶出異構體的混合物，得到1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12克；18％)。從濾液中蒸餾掉溶劑，將殘余物經(jīng)急驟層析(用丙酮)，得到1，3-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮(8.91克32％)。
1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[J.Med.Chem.1993362311-2320](中間體化合物)1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12克；36毫摩爾)溶解于四氫呋喃(50毫升)，向溶液中加入氫化鋁鋰2.28克(60毫摩爾)，并且將反應混合物回流36小時。將反應混合物冷卻至室溫之后，滴加水(2.3毫升)并且過濾混合物。通過減壓蒸餾從濾液中去除溶劑。用Kugelrohr(0.5mBar，70℃)蒸餾形成的物質。標題化合物的產(chǎn)率是3.11克(68％)。
3-溴-2-糠酸(中間體化合物)-70℃下，向3-溴呋喃(51.0克；0.347摩爾)和THF(250毫升)的混合物加入二異丙基氨基鋰(191毫升；0.382摩爾；2M庚烷/THF/乙基苯溶液)。混合物在-70℃下攪拌1小時。加入固體二氧化碳(100.3克；2.28mol)，并且攪拌混合物，直到二氧化碳逸出。加入水(50毫升)之后加入鹽酸水溶液(380毫升；2M)。蒸發(fā)四氫呋喃。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。用氫氧化鈉水溶液萃取合并的乙醚相(3×100毫升；2M)。水相在冰上冷卻并且用鹽酸水溶液(100毫升；10M)酸化。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。蒸發(fā)合并的乙醚相。產(chǎn)率36克(54％)。
Mp.118.5℃。
方法A(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A1)
室溫下，將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.50克；4.0毫摩爾)，2-糠酰氯(0.52毫克；4.0毫摩爾)，二異丙基乙胺(1.02克；7.9毫摩爾)和1，2-二甲氧基乙烷(25毫升)的混合物攪拌過夜。產(chǎn)物沉淀成鹽酸鹽并過濾，并且用1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)洗滌。產(chǎn)率0.84克(82％)。Mp.279-283℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A2)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-溴-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。加入氫氧化鈉水溶液(10毫升；1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3×10毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)，在硅膠上進行色譜法，得到標題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp.192.7-196.4℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A3)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-硝基-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.242.6-251.0℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A4)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.298.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A5)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.236.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A6)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(4-氯苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.272.5-274.7℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A7)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.216.3-219.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A8)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.224-230℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A9)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從8-甲氧基-2-苯并糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.241-246℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A10)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-噁唑酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.＞160℃(分解)。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A11)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從2-苯并糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.264℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A12)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-甲基-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.225.8-227.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A13)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從4，5-二溴-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.250.9-254.3℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A14)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.201℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A15)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-硝基-4-甲基苯基)-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.199℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A16)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-甲基-2-苯并糠酰氯制備標題化合物(方法B)。Mp.260-276℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A17)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-碳酰氯制備標題化合物。Mp.280-290℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A18)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-碳酰氯制備標題化合物。Mp.124℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A19)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-碳酰氯制備標題化合物。Mp.176℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A20)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-溴-2-糠酰氯制備標題化合物(方法B，從3-溴-2-糠酸制備)。Mp.157.4-159.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A21)根據(jù)方法A，從5-(2-苯基乙炔基)-2-糠酰氯制備標題化合物。Mp.166.3-168.3℃。
方法B3-溴-2-糠酸(中間體化合物)-70℃下，向3-溴呋喃(51.0克；0.347摩爾)和THF(250毫升)的混合物加入二異丙基氨基鋰(191毫升；0.382摩爾；2M庚烷/THF/乙基苯溶液)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時。加入固體二氧化碳(100.3克；2.28摩爾)，并且攪拌混合物，直到二氧化碳逸出。加入水(50毫升)之后加入鹽酸水溶液(380毫升；2M)。蒸發(fā)四氫呋喃。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。用氫氧化鈉水溶液萃取合并的乙醚相(3×100毫升；2M)。水相在冰上冷卻并且用鹽酸水溶液(100毫升；10M)酸化。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。蒸發(fā)合并的乙醚相。產(chǎn)率36克(54％)。
Mp.118.5℃。
5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(中間體化合物)通過將5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(1.0克；4.3毫摩爾)和亞硫酰氯(10毫升)的混合物攪拌回流2小時來制備標題化合物。將混合物蒸發(fā)并且用無水甲苯共蒸發(fā)。酰氯不用進一步純化即可使用。
方法C(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C1)氫氣下，將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.70克；1.9毫摩爾)，披鈀炭(400毫克；5％)和乙醇(30毫升)的混合物攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)率0.44克(74％)。通過加入富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp.227.8℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C2)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。Mp.201.1-207.3℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C3)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。Mp.184.9-188.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C4)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。Mp.179℃。
方法D
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙酰基氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(化合物D1)室溫下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和二氯甲烷(10毫升)的混合物滴加溶解于二氯甲烷(2毫升)的乙酸酐(133毫克；1.3毫摩爾)。將混合物攪拌4小時。加入氫氧化鈉水溶液(20毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×20毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的混合物和2％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，其為游離堿。Mp.113℃(分解)。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙?；被交?-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物D2)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp.178.9-185.0℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰基氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物D3)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp.216℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺游離堿(化合物D4)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標題化合物。Mp.264℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺三氟乙酸鹽(化合物D5)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和三氟乙酸酐制備標題化合物。Mp.219℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺富馬酸鹽(化合物D6)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和異丁酸酐制備標題化合物。Mp.223℃。
方法E(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺?；?氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮游離堿(化合物E1)室溫下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.5克；1.6毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)，甲磺酰氯(2.12克；18.4毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(5毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×5毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物和1％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，是游離堿。產(chǎn)率20毫克(3％)。Mp.189℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺富馬酸鹽(化合物E2)
根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和丙烯酰氯(1.6當量)制備標題化合物。Mp.220℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺富馬酸鹽(化合物E3)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，二異丙基乙胺(2當量)和苯甲酰氯(1.5當量)制備標題化合物。Mp.254℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺?；被?苯基]-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物E4)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，二異丙基乙胺(2當量)和苯磺酰氯(1.5當量)制備標題化合物。Mp.201-203℃。
環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺富馬酸鹽(化合物E5)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，環(huán)丙烷羰基氯制備標題化合物。Mp.254℃。
方法F(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲?；被交?-呋喃-2-基-甲酮(化合物F1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.50克；1.6毫摩爾)和甲酸乙酯(30毫升)的混合物攪拌回流9天。將混合物蒸發(fā)。加入氫氧化鈉水溶液(20毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×20毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物和1％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，是游離堿。產(chǎn)率0.29克(53％)。Mp.236℃。
方法G(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮氯甲基鎓氯化物鹽(化合物G1)5℃下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和二氯甲烷(10毫升)的混合物滴加溶解于二氯甲烷(20毫升)中的異硫代氰酸乙酯(182毫克；2.09毫摩爾)。將混合物在5℃下攪拌4小時并且在室溫下攪拌11小時。將溶劑體積減小至三分之一，并過濾分離固體產(chǎn)物。Mp.＞300℃。
方法HN-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺甲基鎓碘化物(化合物H1)-70℃下，將N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(175毫克；0.479毫摩爾)和二氯甲烷(10毫升)的混合物攪拌。加入溶解于二氯甲烷(5毫升)中的碘甲烷(68毫克(0.479毫摩爾)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時。讓混合物升至室溫并且蒸發(fā)，用乙醚研制。產(chǎn)率0.15克(62％)。Mp.230-246℃。
方法IN-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物
(化合物I1)室溫下，將N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(175毫克；0.479毫摩爾)和間-氯過氧苯甲酸(165毫克；0.958毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物攪拌15小時。將粗混合物蒸發(fā)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在硅膠上進行色譜法，得到標題化合物。
產(chǎn)率180毫克(99％)。Mp.162℃。
實施例2大鼠腦內(nèi)3H-α-環(huán)蛇毒素結合的體內(nèi)抑制在這個實施例中，測定本發(fā)明的化合物與煙堿受體α7-亞型結合的親和性。
α-環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科Bungarus multicinctus蛇毒液中分離的一種肽。它對神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉煙堿受體有高親和性，其中它起著有效拮抗劑作用。3H-α-環(huán)蛇毒素標記腦中發(fā)現(xiàn)的α7-亞型異構型和神經(jīng)肌肉接合處中的α1異構型形成的煙堿乙酰膽堿受體。
組織制備在0-4℃下進行制備。使用Ultra-Turrax勻漿器，在15毫升含有118mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH7.5)的20mM Hepes緩沖液中將來自雄性Wistar大鼠(150-250克)的大腦皮質勻化10秒種。將組織懸浮液以27,000x克離心10分鐘。棄除上清液，并且通過在20毫升新鮮緩沖液中以27,000x克離心10分鐘將沉淀洗滌兩次，然后將最后的沉淀重新懸浮于含有0.01％BSA(每克原始組織35毫升)的新鮮緩沖液中，并且用于結合分析。
分析向25微升分析溶液和25微升3H-α-環(huán)蛇毒素(2nM，最終濃度)加入500微升等份的勻漿，混合，并且在37℃下溫育2小時。使用(-)-煙堿(1mM，最終濃度)測定非特異性結合。溫育之后，向樣品加入5毫升含有0.05％PEI的冰冷卻Hepes緩沖液，并且直接倒入WhatmanGF/C玻璃纖維過濾器(預先在0.1％PEI中浸透至少6小時)抽吸，并且立刻用2×5毫升冰冷卻緩沖液洗滌。
通過常規(guī)液體閃爍計數(shù)法測定過濾器上放射性的量。特異性結合是總結合減去非特異性結合。
IC50(將3H-α-環(huán)蛇毒素的特異性結合抑制50％時的被分析物質的濃度)給出實驗值。
下面表1中給出這些實驗的結果。
表13H-α-環(huán)蛇毒素結合的抑制

權利要求
1.式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y，彼此獨立地，代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3，和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
2.權利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1，2或3。
3.權利要求1-2任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中芳基選自苯基，茚基和萘基；和雜芳基代表芳香5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基團，選自呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-1-，3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑基-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；或者芳香雙環(huán)雜環(huán)基團，選自吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基，苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；和噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基。
4.權利要求1-2任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中芳基代表苯基；芳基-烷基代表芐基；和雜芳基代表呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；或者吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基。
5.權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y之中至少一個代表N；X和Y的另一個代表CR2；和n，R1和R2如權利要求1所定義。
6.權利要求5的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-噁唑-5-基)-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮；其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其藥學可接受的加成鹽。
7.權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R2和R3中的一個或兩個各自獨立地代表氫和/或鹵原子；和R1以及R2和R3的其余部分各自獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵代-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰基氨基-苯基，2-乙?；被?苯基，3-乙?；被?苯基，4-乙酰基氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺酰基-氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，4-苯氧基，3，5-二鹵代-苯氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基和/或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基。
8.權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y兩者代表CR2，CR3或N，其中R2和R3各自獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者X代表N或CR2，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和Y代表N或CR3，其中R3與R1一起，與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
9.式II代表的權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；R1和R2彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，苯基，苯基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中苯基，苯基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，式R′CONH-，R′SO2NH-和/或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香苯環(huán)，其中苯環(huán)可以任意地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基取代一次或兩次，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
10.權利要求9的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰胺基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫或鹵原子；和R4代表氫，烷基或鹵原子。
11.式III代表的權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學可接受加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R5和R6彼此獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基。
12.權利要求11的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R4代表氫或烷基；R5代表氫，烷基或烷氧基；和R6代表氫，烷基或烷氧基。
13.權利要求11的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并噁唑-2-基-甲酮；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
14.權利要求1-4任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-(烷基)m-Z-芳基，-(烷基)m-Z-雜芳基，或-C≡C-芳基的基團，其中m是0或1；和Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
15.權利要求14的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-CH2-Z-苯基，-CH2-Z-吡啶基或-C≡C-苯基的基團，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中苯基和吡啶基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
16.權利要求15的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
17.權利要求1-16任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2。
18.權利要求1-2任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰氨基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺酰基-氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫，烷基或鹵原子；和R3代表氫，烷基或鹵原子。
19.權利要求18的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其是(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺酰基)氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺酰基氨基)苯基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺；環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；其對映異構體或者其對映異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽。
20.含有治療有效量的權利要求1-19任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學可接受的加成鹽以及至少一種藥學可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
21.權利要求1-19任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學可接受加成鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病、障礙或病癥對膽堿能受體的調節(jié)有應答。
22.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關。
23.根據(jù)權利要求22的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是焦慮，認知障礙，學習缺陷，記憶缺陷和機能障礙，早老性癡呆，注意力缺陷，注意力缺陷多動癥，帕金森病，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側索硬化，圖雷特綜合征，抑郁癥，躁狂，躁狂抑郁癥，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙(OCD)，恐慌，進食障礙例如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-癡呆，老年癡呆，periferic神經(jīng)病，孤獨癥，誦讀困難，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，癲癇，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，急性幻覺性躁狂，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛發(fā)癖和飛行時差。
24.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮相關，包括驚厥性疾患，心絞痛，早產(chǎn)，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，早泄和勃起困難。
25.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥，嗜鉻細胞瘤，高血壓和心律不齊。
26.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括短暫缺氧癥和誘發(fā)性神經(jīng)變性。
27.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是炎性疾病，包括炎性皮膚疾患例如粉刺和酒渣鼻，克羅恩病，炎性腸病，潰瘍性結腸炎和腹瀉。
28.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是急性、慢性或復發(fā)性輕度、中度甚至嚴重疼痛，以及神經(jīng)病理性疼痛和由偏頭痛、手術后疼痛和幻肢疼痛引起的疼痛，神經(jīng)病理性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或與外周神經(jīng)損傷相關的疼痛。
29.根據(jù)權利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與終止成癮物質的使用引起的脫癮綜合征相關，所述的成癮物質包括含有煙堿的產(chǎn)物例如煙草，阿片樣物質例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜和苯并二氮雜樣藥物以及酒精。
30.治療、防止或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對膽堿能受體的調節(jié)作用有應答，所述方法包括對有此需要的活動物體施用治療有效量的權利要求1-19任一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及被發(fā)現(xiàn)為煙堿乙酰膽堿受體的膽堿能配體的新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。由于它們的藥理學性質，本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關的各種疾病或障礙，與平滑肌收縮相關的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)－變性相關的疾病或障礙，與炎癥相關的疾病或病癥，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮癥狀。
文檔編號C07D221/00GK1738820SQ200480002423
公開日2006年2月22日 申請日期2004年2月4日 優(yōu)先權日2003年2月27日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·約恩森, P·K·阿林 申請人:神經(jīng)研究公司